説明

複素環置換された環状尿素誘導体、その調製及びキナーゼ阻害剤としてのその薬学的使用

本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、Vが複素環基を表す式(I)の新規生成物に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規環状尿素誘導体、これらを調製する方法、医薬品としてのこれらの使用、これらを含有する薬学的組成物並びにタンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節され得る病気を予防及び治療するためのこのような誘導体の薬学的使用に関する。
【0002】
本発明は、タンパク質キナーゼに対して阻害的効果を有する新規環状尿素誘導体に関する。
【0003】
本発明の生成物は、このため、タンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節可能な病気を予防又は治療するために特に使用され得る。
【背景技術】
【0004】
タンパク質キナーゼの阻害及び制御は、特に、多数の固形腫瘍を治療するための強力な新しい作用機序を構成する。本特許出願の生成物が治療できるこのような病気は、このため、最も具体的には、固形腫瘍である。
【0005】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Fltl−3、FAK、Src、AbI、cKit、cdkl−9、Auroral−2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK−I、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2及びEGFR。
【0006】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。IGF1、cdc7、オーロラ−2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2及びEGFR。タンパク質キナーゼIGF1−R(インシュリン成長因子−1受容体)が特に示される。
【0007】
タンパク質キナーゼFAKも示される。
【0008】
タンパク質キナーゼAKTも示される。
【0009】
本発明は、このため、腫瘍治療に使用され得る、IGF−1Rの新規阻害剤に特に関する。
【0010】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規FAK受容体阻害剤に特に関する。
【0011】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規FAKT受容体阻害剤に特に関する。
【0012】
癌は、なお、既存の治療が明確に不十分な疾病である。ある種のタンパク質キナーゼ(特に、IGF−1R(インシュリン成長因子1受容体))は、多くの癌において重要な役割を果たしている。このようなタンパク質キナーゼの阻害剤は、特に、腫瘍の増殖又は生存を抑制するための、癌の化学療法において重要である可能性を秘めている。このため、本発明は、このようなタンパク質キナーゼを阻害する新規生成物の同定に関する。
【0013】
タンパク質キナーゼは、細胞外媒介物質又は環境の変化の何れかに応答して、細胞の活性化、増殖及び分化を調節するシグナル伝達現象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、セリン及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ並びにチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼという2つの群に属する[S.K. Hanks and T. Hunter,FASEB. J.,1995,9,pages 576−596]。セリン/スレオニンキナーゼは、例えば、タンパク質キナーゼCのイソフォーム[A.C. Newton,J. Biol. Chem.,1995,270,pages 28495−28498]及びサイクリン依存性キナーゼの群、例えば、cdc2[J. Pines,Trends in Biochemical Sciences,1995,18,pages 195−197]である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体(例えば、上皮増殖因子(EGF)受容体)[S. Iwashita and M. Kobayashi,Cellular Signalling,1992,4,pages 123−132]、及びサイトゾルキナーゼ、例えば、p56tck、p59fYN及びZAP−70及びキナーゼcsk[C.Chan et al, Ann.Rev.Immunol.,1994,12,pages555−592]を含む。
【0014】
キナーゼタンパク質活性の異常に高いレベルは、異常な細胞機能に起因する多くの疾病に関与していると考えられる。これは、例えば、酵素の突然変異、過剰発現若しくは不適切な活性化又はサイトカイン若しくは増殖因子の過剰もしくは過少産生に関連し、キナーゼの上流又は下流のシグナル伝達にも関わっているキナーゼ活性を調節するための機序の不全から、直接又は間接に生じ得る。これらのケース全てにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果の期待を与える。
【0015】
インシュリン様増殖因子に対する1型受容体(IGF−I−R)は、第一にIGFIに結合し、これより低い親和性でIGFII及びインシュリンにも結合するチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。 IGF1のその受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己リン酸化及び細胞基質のリン酸化(主な基質:IRS1及びShc)をもたらす。そのリガンドによって活性化された受容体は、正常な細胞中では、分裂促進活性を誘導する。しかしながら、IGF−I−Rは、「異常な」増殖において重要な役割を果たしている。
【0016】
幾つかの臨床報告は、ヒトの癌の発生におけるIGF−Iルートの重要な役割を強調している。
【0017】
すなわち、IGF−I−Rは、しばしば、腫瘍の多くの種類(乳癌、大腸癌、肺癌、肉腫など)で過剰発現することが見出されており、その存在は、しばしば、より浸潤性の表現型を伴う。
【0018】
循環するIGF1の高濃度は、前立腺癌、肺癌及び乳癌のリスクと強く相関している。
【0019】
さらに、インビボと同様、インビトロでも、形質転換された表現型を確立及び維持するためにIGF−1−Rが必要であることが広く文献に記載されている[Baserga R,Exp. Cell. Res.,1999,253,pages 1−6]。IGF−I−Rのキナーゼ活性は、幾つかの発癌遺伝子(EGFR、PDGFR、SV40ウイルスの巨大T抗原、活性化されたRas、Raf及びv−Src)の形質転換活性にとって不可欠である。正常な繊維芽細胞中でのIGF−I−Rの発現は、新生物表現型を誘導し、次いで、この誘導がインビボで腫瘍の形成をもたらす。IGF−I−Rの発現は、基質非依存性の増殖において重要な役割を果たしている。IGF−I−Rは、化学療法によって誘導された及び放射線によって誘導されたアポトーシス並びにサイトカインによって誘導されたアポトーシスにおける保護物質であることも示されている。さらに、ネガティブドミナントによる内在性IGF−I−Rの阻害、三重螺旋の形成又はアンチセンス配列の発現は、インビトロでの形質転換活性の抑制及び動物モデルでの腫瘍増殖の低減をもたらす。 活性の調節が望まれるキナーゼとして、FAK(局所接着キナーゼ)も好ましいキナーゼである。
【0020】
FAKは、インテグリン(細胞接着のヘテロ二量体受容体のファミリー)によって伝達されるシグナルを伝達する上で重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。FAK及びインテグリンは、付着プラークとして知られている膜周囲構造中に共存している。FAkの活性化及びそのチロシン残基のリン酸化、特に、チロシン397の自己リン酸化は、インテグリンの細胞外リガンドへの結合に依存しているため、細胞接着の間に誘導されることが、多くの細胞種において示されている[Kornberg L,et al. J. Biol. Chem. 267(33):23439−442(1992)]。 FAKのチロシン397の自己リン酸化は、そのSH2ドメインを介して、別のチロシンキナーゼであるSrcに対する結合部位を示す[Schaller et al. MoI. Cell. Biol. 14:1680−1688 1994;Xing et al. MoI. Cell. Biol. 5:413−421 1994]。 Srcは、次いで、FAKのチロシン925をリン酸化することができ、このため、アダプタータンパク質Grb2を動員し、細胞増殖の調節に関与するras及びMAPキナーゼ経路の活性化をある種の細胞中で誘導する[Schlaepfer et al Nature;372:786−791 1994;Schlaepfer et al Prog. Biophy. MoI. Biol. 71:435− 478 1999;Schlaepfer and Hunter,J. Biol. Chem. 272:13189−13195 1997]。
【0021】
FAKの活性化は、このため、jun NH2末端キナーゼ(JNK)シグナル伝達経路を誘導し、細胞を細胞周期のG1期へ進行させることが可能である[Oktay et al,J. Cell. Biol. 145:1461−1469 1999]。ホスファジチルイノシトール−3−OHキナーゼ(PI3−キナーゼ)は、FAKのチロシン397にも結合し、この相互作用は、PI3−キナーゼの活性化に必要である可能性がある[Chen and Guan,Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91:10148−10152 1994;Ling et al J. Cell. Biochem. 73:533−544 1999]。FAK/Src複合体は、様々な基質、例えば、繊維芽細胞中のパキシリン及びp130CASをリン酸化する[Vuori et al MoI. Cell. Biol. 16:2606−2613 1996]。
【0022】
多くの研究の結果が、FAK阻害剤が癌を治療する上で有用であり得るという仮説を裏付けている。研究は、FAKがインビトロでの細胞増殖及び/又は生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、CHO細胞中では、p125FAKの過剰発現がG1のSへの移行の加速を誘導することを一部の著者が示しており、pI25FAKは細胞増殖を促進することを示唆している[Zhao J.−H et al J. Cell Biol.143:1997−2008 1998]。他の著者は、FAKアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、それらの接着を失い、アポトーシスへと移行することを示している(Xu et al,Cell Growth Differ. 4:413−418 1996)。FAKは、インビトロで細胞の遊走を促進することも示されている。このため、FAKの発現を欠損する繊維芽細胞(FAKの「ノックアウト」マウス)は、丸い形態及び走化性シグナルに応答した細胞遊走の欠損を示し、これらの欠損は、FAKの再発現によって抑制される[DJ.Sieg et al,J. Cell Science 112:2677−91 1999]。FAKのC末端ドメイン(FRNK)の過剰発現は、接着細胞の伸展を遮断し、インビトロで細胞遊走を低減する[Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 :538−540 1996]。CHO若しくはCOS細胞中又はヒト星状細胞腫細胞中でのFAKの過剰発現は、細胞の遊走を促進する。インビトロで、多数の細胞種において、細胞の増殖及び遊走を促進することにFAKが関与していることは、新生物プロセスにおけるFAKの潜在的な役割を示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞中でのFAKの発現の誘導後に、インビボでの腫瘍細胞の増殖が増加することを効果的に示している[Cary L.A. et al J. Cell Sci.109:1787−94 1996 ;Wang D et al J. Cell Sci.113:4221−4230 2000]。さらに、ヒト生検に対する免疫組織化学的研究は、FAKが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸の癌、悪性黒色腫、脳癌及び肺癌中で過剰発現されていることを示しており、FAKの発現のレベルは、最も浸潤性が高い表現型を有する腫瘍に直接相関している。[Weiner TM,et al Lancet. 342 (8878):1024−1025 1993;Owens et al Cancer Research. 55:2752−2755 1995;Maung K. et al Oncogene 18:6824−6828 1999;Wang D et al J. Cell Sci. 113 :4221−4230 2000]。
【0023】
タンパク質キナーゼAKT(PKBとしても知られる。)及びホスホイノシチジド3−キナーゼ(PI3K)は、膜受容体を活性化する増殖因子からシグナルを伝達する細胞シグナル伝達経路に関与している。
【0024】
この伝達経路は、数多くの細胞機能:アポトーシスの制御、転写及び翻訳の調節、グルコース代謝、血管新生並びにミトコンドリアの完全性に関わっている。最初、代謝応答を制御するインシュリン依存性シグナル伝達経路の重要な成分として同定されたセリン/スレオニンキナーゼAKTは、次いで、増殖因子によって誘導された生存において重要な役割を果たす媒介物質として同定された。AKTは、細胞種及び腫瘍細胞の一定数の中で、様々な刺激によって誘導されたアポトーシスによる死を阻害することが可能であることが示された。これらの知見に従って、AKTは、所定のセリン残基のリン酸化によって、BAD、GSK3D、カスパーゼ−9及びフォークヘッド転写因子を不活化し、IKKalpha及びe−NOSを活性化できることが示された。研究された41のヒト腫瘍細胞株のうち11のヒト腫瘍細胞株中で、タンパク質BADが過剰リン酸化されていることが見出されたことに注目することは興味深い。さらに、低酸素は、PI3K/AKT経路を活性化することによって、及びHRE「低酸素応答性要素」として知られているHIF−1(低酸素誘導因子−1)転写因子の結合配列を巻き込むことによって、Ha−rasで形質転換された細胞中でのVEGFの誘導を調節することが示された。
【0025】
AKTは、癌の病理において極めて重要な役割を果たしている。AKTの増幅及び/又は過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば、胃癌(AKT1の増幅)、卵巣癌、乳癌又は膵臓癌(AKT2の増幅及び過剰発現)並びにエストロゲン受容体が欠損した乳癌アンドロゲン非依存性前立腺癌(AKT3の過剰発現)において報告されている。さらに、AKTは、全てのPTEN(−/−)腫瘍中で恒常的に活性化されており、PTENホスファターゼは、腫瘍の多くの種類、例えば、卵巣、前立腺、子宮内膜、神経膠芽腫及び悪性黒色腫中の変異によって欠失又は不活化されている。 AKTは、bcr−ablの発癌活性化にも関与している。(参考文献:Khawaja A.,Nature 1999,401,33−34;Cardone et al Nature 1998,282,1318−1321;Kitada S. et al,Am J Pathol 1998 Jan;152(1) :51−61;Mazure NM et al Blood 1997,90,3322−3331;Zhong H. et al Cancer Res. −2000,60,1541−1545)。
【0026】
本発明の1つの主題は、このため、式(I)の生成物である。
【0027】
【化7】

【0028】
(式中
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ;アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アシル;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)を表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)から選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル(ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシの中から選択される1つ以上の基によって、場合によってこれ自体が置換される。);−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記環状基は並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0029】
上記式(I)において、Yoは、それゆえ、水素を表すことが可能である。
【0030】
本発明の1つの主題は、このように、上記一般式(I)の生成物である。
【0031】
【化8】

【0032】
(式中:
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素からアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全ての上記環状基は、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)が、水素を表しハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0033】
本発明の主題は、より具体的には、式(Ia)に対応する上記式(I)の生成物である。
【0034】
【化9】

【0035】
(式中:
pは、整数0から2までを表し、
Vaは、O、N、NR4a及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Ya及びY1aの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員若しくは6員のヘテロアリール基又は9員ないし11員の縮合複素環基を表し;
Ya及びY1a(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YaおよびY1aのうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5aR6a;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子、1ないし3個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;フッ素原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYa及びY1aのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;CN;アルケニル;アルコキシ;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;CF3;場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール;−S(O)nCF3;SO2CHF2;SO2CF2CF3 S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル;CONR5aR6a;
R1aは、Oを表し;
R2a、R2a’、R3a、R3a’は、水素及びアルキルを表し、置換基R2a、R2a’、R3a及びR3a’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する3員ないし6員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基(これらの基は全て、場合によっては置換される。)を形成するできることが理解され;
Aaは、単結合;アルキレン基;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Baは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基(これらの基は、Y2aの値から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されている。)を表し;
Y2aは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR9a;OCOR8a;NR5aR6a;CONR5aR6a;S(O)n−R5aR6a;NHCOR8a;−NR10a−CO−NR5aR6a NH−S(O)nR8a;NH−S(O)nCF3;NH−SO2−NR5aR6a(これらの基は全て、場合によっては置換されている。)を表し;
R4aは、水素原子;アルキル;シクロアルキル又はフェニル(全て場合によっては置換されている。)を表し;
R5a及びR6a(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5a及びR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4aから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9a;−C(=O)−R8a;−NR11aR12a;−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−C(=O)−R8a;−N(R10a)−C(=O)−OR9a;N(R10a)−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−S(O)n−R8a;−S(O)n−R8a;−N(R10a)−S(O)n−NR11aR12a及び−S(O)n−NR11aR12a基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し;
R8aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9aは、R8の値及び水素を表し;
R10aは、水素又はアルキルを表し;
R11a及びR12a(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し;
あるいは、R11a及びR12aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し;
式(Ia)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0036】
式(I)およびその後の生成物において、表記されている用語は、以下の意味を有する。
【0037】
−「ハル」、「ハロ」又はハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
【0038】
−「アルキル基」又は「アルク」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、tert−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル基から選択される、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【0039】
より具体的には、6個以下の炭素原子を含有するアルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、直鎖又は分岐したペンチル及び直鎖又は分岐したヘキシル基が挙げられる。
【0040】
−「アルケニル基」という用語は、例えば、以下の値:エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、1−プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、n−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルから選択される、12個以下の炭素原子、好ましくは、4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【0041】
より具体的に挙げられるアルケニルの値には、値アリル又はブテニルがある。
【0042】
−「アルキニル基」という用語は、例えば、以下の値:エチニル、プロピニル又はプロパルギル、ブチニル、n−ブチニル、i−ブチニル、3−メチル−2−ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルから選択される、12個以下の炭素原子、好ましくは、4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体を表す。
【0043】
より具体的に挙げられるアルキニルの値には、プロパルギル値がある。
【0044】
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級又は三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基から選択される、12個以下の炭素原子、好ましくは、6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体も表す。
【0045】
−「アルコキシカルボニル基」又はアルキル−O−CO−という用語は、アルキル基が上記意味を有する、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基が含まれる。
【0046】
−「アルキレンジオキシ基」又は−O−アルキレン−O−という用語は、アルキレン基が上記意味を有する、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシ基が含まれる。
【0047】
−「アルキルスルフィニル基」又はアルキル−SO−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは4個の炭素原子を含有する、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【0048】
−「アルキルスルホニル基」又はアルキル−SO2−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは4個の炭素原子を含有する、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【0049】
−「アルキルスルホニルカルバモイル基」又はアルキル−SO2−NH−C(=O)という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは4個の炭素原子を含有する、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【0050】
−「アルキルチオ」又はアルキル−S−という用語は、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオ基を表す。
【0051】
−「シクロアルキル基」という用語は、3員ないし10員の単環式又は二環式の炭素環基を表し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を表す。
【0052】
−「−O−シクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル基が上記意味を有する基を表す。
【0053】
−「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも1つの二重結合を含有する3員ないし10員の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を表し、特に、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル基を表す。
【0054】
−「シクロアルキルアルキル基」という用語は、シクロアルキル及びアルキルが上記値から選択される基を表す。この基は、このため、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル基を表す。
【0055】
−「アシル基」又は−r−CO−という用語は、基rが水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基を表す、12個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、これらの基は上記値を有し、表記のように場合によっては置換される。挙げられる例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基、あるいは、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイルが含まれる。
【0056】
−「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−O−基を意味する。挙げられる例には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基が含まれる。
【0057】
−「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−NH−基を意味する。
【0058】
−「アリール基」という用語は、縮合炭素環からなる不飽和単環式基又は不飽和基を表す。挙げられるこのようなアリール基の例には、フェニル又はナフチル基が含まれる。
【0059】
より具体的には、フェニル基が挙げられる。
【0060】
−「アリールアルキル」という用語は、場合によって置換されてもよい上記アルキル基と同じく上記されている場合によっては置換されてもよいアリールの組み合わせから得られる基を意味する。挙げられる例には、ベンジル、フェニルエチル、2−フェネチル、トリフェニルメチル又はナフタレンメチル基が含まれる。
【0061】
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)で分断された、最大6員である、飽和炭素環基(ヘテロシクロアルキル)又は不飽和炭素環基(ヘテロアリール)を表す。
【0062】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル及びチオアゾリジニル基が含まれ、これらの基は全て、場合によっては置換されてもよい。
【0063】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基に含まれるのは、場合によっては置換されてもよいピペラジニル、場合によっては置換されてもよいピペリジル、場合によっては置換されてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル及びチオアゾリジニル基である。より具体的には、場合によっては置換されてもよい、モルホリニル、ピロリジル及びピペラジニル基も挙げられる。
【0064】
−「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル残基が上記意味を有する基を意味する。
【0065】
−挙げられる5員のヘテロアリール基には、2−フリルなどのフリル基、2−チエニル及び3−チエニルなどのチエニル基、及びピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−又は4−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル基がある。特に挙げられる6員のヘテロアリール基には、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルなどのピリジル基並びにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びテトラゾリル基である。
【0066】
−硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも1個の複素原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、挙げられる例には、3−ベンゾチエニルなどのベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル及びナフチリジニルが含まれる。
【0067】
より具体的に挙げられる縮合ヘテロアリール基には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル及びチエニル基及びトリアゾリル基があり、これらの基は、ヘテロアリール基に対して表記されているように場合によって置換される。
【0068】
「環状アミン」という用語は、1つの炭素原子が窒素原子で置換されたシクロアルキル基を表し、シクロアルキル基は、上記意味を有し、並びにO、S、SO2、N及びNR4(R4は上記定義のとおり)から選択される1つ以上の他の複素原子を含有することが可能であり;このような環状アミンの例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル及びテトラヒドロキノリル基が挙げられる。
【0069】
「患者」という用語は、ヒトを表し、他の哺乳動物も表す。
【0070】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで、代謝機構(加水分解など)を介して、式(I)の生成物へと変換され得る生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式(I)の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によって、その親分子へと変換され得る。あるいは、カルボキシル基を含有する式(I)の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと変換され得る。
【0071】
例として挙げることができる、ヒドロキシル基を含有する式(I)の生成物のエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−p−トリル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルが含まれる。
【0072】
特に有用である、ヒドロキシル基を含有する式(I)の生成物のエステルは、「Bundgaard et. al.,J. Med. Chem. ,1989,32,page 2503−2507によって記載されたエステルなど、酸残基から調製され得る。これらのエステルには、特に、置換された(アミノメチル)安息香酸エステル、ジアルキルアミノメチル安息香酸(2つのアルキル基は一緒に連結されてもよく、又は酸素原子で、もしくは場合によって置換された窒素原子(すなわち、アルキル化された窒素原子)で寸断されてもよい。)、あるいは(モルホリノメチル)安息香酸エステル(例えば、3−又は4−(モルホリノメチル)安息香酸エステル)及び(4−アルキル−ピペラジン−1−イル)安息香酸エステル(例えば、3−又は4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)安息香酸エステル)が含まれる。
【0073】
式(I)の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の様々な基と塩を形成し、又はエステル化されることができ、挙げられる非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【0074】
−塩にされた化合物(salification compound)としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの1当量などの無機塩基、又は、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はN−メチルグルカミンなどの有機塩基。
【0075】
−エステル化化合物としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基(これらのアルキル基は、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基のように、例えば、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基で置換されることができる。)。
【0076】
「エステル化されたカルボキシル」という用語は、例えば、アルキルオキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルなど)の基を意味する。
【0077】
メトキシメチル又はエトキシメチル基;アシルオキシアルキル基(ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチルなど);アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基(メトキシカルボニルオキシメチル又はエチル基及びイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はエチル基など)などの容易に切断可能なエステル残基により形成される基も挙げられる。
【0078】
このようなエステル基の例は、例えば、欧州特許EP 0 034 536号に見出すことができる。
【0079】
「アミド化されたカルボキシル」という用語は、上記定義の種類−CONR5R6の基を意味する。
【0080】
「アルキルアミノ基」という用語は、直鎖又は分岐した、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ基を意味する。4個以下の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく、このアルキル基は、上記アルキル基から選択することができる。
【0081】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノ基を意味する。前述のように、上記リストから選択される4個以下の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい。
【0082】
基NR5R6又はNR11R12は、さらなる複素原子を含んでもよく、又は含まなくてもよい複素環も表し得る。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基を挙げることができる。ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基が好ましい。
【0083】
「塩にされたカルボキシル」という用語は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニムの一当量と形成される塩を意味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基と形成される塩も挙げることができる。ナトリウム塩が好ましい。
【0084】
式(I)の生成物が酸と塩を形成し得るアミノ基を含む場合には、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは自明である。例えば、塩化水素酸又はメタンスルホン酸を用いて得られる塩が挙げられる。
【0085】
式(I)の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキサール酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸など)、アルキルジスルホン酸(例えば、メタンジスルホン酸又はα,β−エタンジスルホン酸など)、アリールモノスルホン酸(ベンゼンスルホン酸など)及びアリールジスルホン酸により形成される塩であり得る。
【0086】
立体異性は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位置にあり得る一置換されたシクロヘキサン及びエタン誘導体の想定可能な様々な回転立体構造など、同一の構造式を有するが、その様々な基が空間的に異なって配置されている化合物の異性として、その広義の意味で定義され得ることが想起され得る。しかしながら、二重結合上又は環上での、固定された置換基の異なる空間的配置に起因する立体異性の別の種類が存在し、これはしばしば、幾何異性又はシス−トランス異性と称される。「立体異性体」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味で使用され、このため、上記全ての化合物に関わる。
【0087】
本発明の主題は、特に、pが整数0を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか1つを有する、上記定義の式(I)の生成物である。
【0088】
本発明の主題は、特に、pが整数1を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか1つを有する、上記定義の式(I)の生成物である。
【0089】
本発明の主題は、特に、pが整数2を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が上記定義の値を有する、上記定義の式(I)の生成物である。
【0090】
本発明の主題は、特に、式(Ib)に対応する上記定義の式(I)又は(Ia)の生成物である。
【0091】
【化10】

【0092】
(式中
Vbは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インドール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル(Yb及びY1bの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される。)を表し;
Yb及びY1b(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YbおよびY1bのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5bR6b;1ないし6個の炭素原子を含有し、1つ以上のFによって場合によっては置換されるアルキル;1つ以上のメチル基又は1つ以上のFで場合によっては置換される3員ないし6員のシクロアルキル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員又は6員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYb及びY1bのうち他方は、同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;NR5bR6b;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3−;−S−CF2−CF2−CF3;−S−アルク−O−アルク−;−S−アルク−OH−;−S−アルク−CN;−S−アルク−ヘテロシクロアルキル;アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され;
R2及びR2b’は、水素及びアルキルを表し、又は2つの置換基R2b及びR2b’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、3から6個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり;
Abは、単結合、アルキレン基;;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bbは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;;3−又は4−キノリル;アザインドリル;キナゾリル;インダゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し;これらの基は、Ybの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2bは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;フェニル;ヘテロアリール;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルク;−S(O)n−シクロアルキル;COOR9;−OCOR8;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−R5R6;−NHCOR8−NR10b−CO−NR5bR6b及びNH−S(O)nR8を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており、
R4bは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
R5b及びR6b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5b及びR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4bから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、1ないし4個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、CF3、ニトロ、フェニル、カルボキシル(遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基NR11bR12b、NR11bR12b、−C(=O)−R9b、−NR11bR12b又は−C(=O)−NR11bR12bでアミド化されている。)から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており、
R8bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し;
R9b(R8bとは同一であってもよく、又は異なってもよい。)は、水素及びR8bの値を表し;
R11b及びR12b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R11b及びR12bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式(Ib)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ib)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0093】
本発明の主題は、特に、式(Ic)に対応する上記定義の式(I)、(Ia)又は(Ib)の生成物である。
【0094】
【化11】

【0095】
(式中
Vcは、Yc及びY1cの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し;
Yc及びY1c(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YcおよびY1cのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5cR6c;アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル;シクロプロピル又はシクロブチル、特に、1−メチル−シクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロブチルなど;ジ(C2−C4−アルキル)アミノ;フッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル;1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され;
並びにYc及びY1cのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;NR5cR6c;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され;
R2及びR2c’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し;
Acは、単結合、−O−又は−CH2を表し;
Bcは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;3−又は4−キノリル;アザインドリル及びキナゾリル;インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Y2cの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2cは、水素;ハロゲン;アルキル;シクロアルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;NH2;NHアルク;N(アルク)2;NH−フェニル−;NH−ヘテロアリール;NH−CO−R5c;NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NR5cR6c及びフェニルを表し;全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており;
R5c及びR6c(同一又は別異であり得る。)は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R5c及びR6cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、OH、アルク、Oアルク、OCF3、S(O)n−CF3、CF3、NH2、NHアルク及びN(アルク)2から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Ic)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ic)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0096】
特に、R5c及びR6c(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、アルキル及びフェニル基は、場合によっては置換されており、あるいは、R5c及びR6cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアゼチジン基から選択される環状基を形成する。
【0097】
特に、Bcは、3−又は4−ピリジル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルピリミジニル及び3−又は4−キノリルから選択される複素環基を表す。
【0098】
最も具体的には、Bcは、Y2cの値から選択される1つ以上の基で場合によっては置換される、4−ピリジル及び4−キノリル基を表す。
【0099】
本発明の主題は、特に、式(Id)に対応する上記式(I)の生成物である。
【0100】
【化12】

【0101】
(式中
Vdは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Yd及びY1d(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらに、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2d及びR2d’(同一又は別異であり得る。)は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
Adは、単結合又はCH2を表し;
Bdは、ハロゲン、−OH、アルク、−Oアルク、−CO2H、−CO2アルク、−NH2、NHアルク、N(アルク)2、−CF3、−OCF3及びフェニル、NH−フェニル;NH−ヘテロアリール NH−CO−フェニル、NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NH−アルキル;NH−CO−NH−ジアルキル;NH−CO−NH−フェニルから選択される1つ以上の基Y2dで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し;アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【0102】
本発明の主題は、
Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;ジチアゾール;イミダゾール;オキサゾール;イソオキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル;1,2,3,4−テトラヒドロキノリルを表し;
Vが含有することができる原子Sが、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、並びにYおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の、又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;−アルキル−CO−ピペラジニル(これ自体がアルキルによって場合によって置換される。);フェニル;O−フェニル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基及びフェニル基(これ自体1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、アリール又はヘテロアリール(これら自体ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシから選択される1つ以上の基によって場合によって置換される。)で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、ハロゲン、−NH2、−NH−アルキル及びN(アルク)2(アルキルは、1つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。)の中から選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基;−NH−CO−N(アルク)2;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、N(アルク)2、CO2H、CO2エチル及びCO−N(アルク)2から選択される同一又は異なる1つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−NH−フェニル、−NH−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクロアルキル、−NH−CO−フェニル及び−NH−CO−ヘテロアリールを表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に上記定義の式(I)の生成物である。
【0103】
より具体的には、式(I)の生成物において、R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、水素及びベンゾチエニルで場合によっては置換されるアルキルから選択されることが可能である。
【0104】
より具体的には、式(I)の生成物において、Bは、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基(ピリミジニルはNH2によって場合によって置換され、及びピリジルは、ハロゲンによって場合によって置換される。);−NH−CH2−CF3;−NH−CO−N(アルク)2;−NH−ピリジル;−NH−チアゾリル;ハロゲン、アルキル及びアルコキシから選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、−NH−ピリミジニル及び−NH−ピラゾリル;アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2エチル、N(アルク)2(ex42)及びCO−N(アルク)2から選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、フェニル及び−NH−フェニル;アルコキシから選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によって置換される、−NH−CO−フェニル及び−NH−CO−ピリジルを表すことが可能である。
【0105】
別の実施形態によって、Bは、F、Cl、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、NH2、NHアルク及びN(アルク)2から選択される1つ以上の基で場合によって置換される、4−キノリル又は4−ピリジル基、並びにフェニル、NH−フェニル;NH−ヘテロアリール NH−CO−フェニル、NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NH−アルキル;NH−CO−NH−ジアルキル(アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合によって置換されている。)を表す。
【0106】
最も具体的には、Bは、F、Cl、OH;NH2及びOCH3から選択される1つ又は2つの基で置換された、4−ピリジル及び4−キノリル基を表す。
【0107】
本発明の主題は、
Vは、上記定義の全ての値から選択され、
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に、上記定義の式(I)の生成物である。
【0108】
本発明の主題は、最も具体的には、
Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方が、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらには、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素およびアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、上記定義の式(I)の生成物である。
【0109】
特に、Vは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾールを表し;これらの基は全て、上記のように、場合によっては置換されている。
【0110】
最も具体的なVは、2,3−ジヒドロ−1H−インドール及びピラゾールを表す。
【0111】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記定義の式(I)の生成物を具体的に挙げることができる。
【0112】
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【0113】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記定義の式(I)の生成物をより具体的に挙げることができる。
【0114】
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【0115】
一般式Iの化合物は、Y’及びY1’がY及びY1について記載された意味を有する一般式1の複素環式アミノ化合物を、まず、
【0116】
【化13】

ホスゲン、ジホスゲン若しくはトリホスゲンと反応させることにより、又はカルボニルジイミダゾール若しくは同種の試薬により活性化させることにより、反応中間体、例えばイソシアナート2又はカルボニルイミダゾール誘導体3へと変換することによって調製することが可能である。
【化14】

【0117】
これらの誘導体は、例えば、−20℃と溶媒の還流温度で、トルエン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの不活性有機溶媒中で調製される。好ましい溶媒は、トルエン及び1,2−ジクロロエタンであり、好ましい反応温度は、添加の間、−20から+5℃までであり、反応の完結のための還流温度である。この反応は、塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。 一般式2の反応誘導体を単離することが可能であるが、好ましくは、適宜、溶媒の交換後、さらなる精製を行わずに、さらなる反応のために中間体が使用される。
【0118】
ZがCOOR又はCNである一般式4の構造単位との中間体の反応は、例えば、トルエン、クロロベンゼン、THF、ジオキサン又は酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。この反応は、例えば、トリエチルアミン又はカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。反応性中間体2又は3の、一般式4のアミノ誘導体との最初の結合及び、中心複素環を形成するためのこれに続く環閉鎖は、好ましくは1つの段階で実施される。
【0119】
【化15】

【0120】
しかしながら、あるいは、より高い沸騰溶媒又は水性無機酸中で、一般式5の開放鎖中間体を加熱することによって、第二の段階で中央複素環を形成することも可能である。
【0121】
【化16】

【0122】
ZがCNである場合には、一般式Iaの生成物(R1=N)が得られ、水性無機酸の作用を通じて、一般式Ibの化合物へと変換することが可能である。
【0123】
【化17】

【0124】
変数が一般式Iの化合物について上記された意味を有する、このようにして得られた一般式Ia及びIbの化合物は、当業者に公知の誘導化反応によってを一般式Iの化合物へ変換することが可能である。
【0125】
一般式Iの化合物への別のアプローチは、反応中間体を得るために、構造単位4を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させることによって提供される。この反応は、好ましくは、−20℃と室温の間の温度で、例えば、トルエン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの不活性有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて実施される。THFが、特に好ましい溶媒である。次いで、例えば、DMF、トルエン、1,2−ジクロロエタン又はTHFなどの溶媒中、例えば、一般式6の誘導体(4の、カルボニルジイミダゾールとの反応から得られる。)などの中間体を、一般式1の複素環式アミノ化合物と反応させる。開放鎖中間体は、好ましくは、一般式Ia及びbの化合物へと直接環状化され、これは、当業者に公知のさらなる誘導化反応によって、一般式Iの化合物へと変換することが可能である。
【0126】
【化18】

【0127】
一般式Iaの化合物は、さらに、一般式2及び3の化合物を、一般式7の構造単位と反応させることによって得ることが可能である。
【0128】
【化19】

【0129】
次いで、一般式8の得られた誘導体は、Hal−A’−B’−Y’ハロゲン化物又は類似の反応性の関連試薬(A’、B’及びY’はA、B及びYについて述べられた意味を有し、並びに当業者に公知の慣用法によって取得可能である。)の作用によって、一般式Iaの化合物へと変換される。
【0130】
反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、酢酸エチル又はアセトンなどの有機溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施される。ジメチルホルムアミド及び炭酸セシウムが使用される。
【0131】
式(I)の化合物を合成するための全ての反応は、それ自体、当業者に周知であり、文献、例えば、「Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Thieme−Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York」に記載されている手順、又はこれらに類する手順に従い、標準的な条件下で実施することが可能である。
【0132】
プロセス中又はプロセス後に、幾つかの中間体化合物又は式(I)の幾つかの化合物は、式(I)の幾つか(又は他の)化合物を得るために変換することができ、そのため、式(I)の生成物又はその他の生成物を得るために、これらの生成物は、所望であれば、以下の変換の1つ以上へ、任意の順序で供することができる。
【0133】
a)酸官能基をエステル化するための反応、
b)エステル官能基を酸官能基へと鹸化するための反応、
c)アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化のための反応、
d)ケトン官能基の、オキシム官能基への変換のための反応、
e)遊離の、又はエステル化されたカルボキシル官能基を、アルコール官能基へと還元するための反応、
f)アルコキシ官能基を、ヒドロキシル官能基へと変換し、あるいは、ヒドロキシル官能基を、アルコキシ官能基へと変換するための反応、
g)アルコール官能基の、アルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化のための反応、
h)ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
i)ニトロ化合物の、アミノ化合物への還元のための反応、
j)保護された反応性官能基によって保持され得る保護基を除去するための反応、
k)対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との又は塩基にとの鹸化のための反応、
l)ラセミ形態を、分割された生成物へと分割するための反応。
【0134】
このようにして得られた式(I)の前記生成物は、あらゆる想定可能なラセミ、鏡像異性又はジアステレオマー異性体形態である。
【0135】
置換基を他の置換基へと変換するためのこのような反応を、出発材料に対して行うこともでき、及び上記プロセスに記されている反応に従って合成を継続する前に、上記のように中間体に対して行うこともできることが注目され得る。
【0136】
上記反応のある種の化合物によって保持され得る様々な反応性官能基は、必要であれば、保護されることができ、これらは、例えば、適切な保護基で保護され得る、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。反応性官能基の保護の例の以下の非網羅的なリストを挙げることができる。
【0137】
−ヒドロキシル基は、例えば、tert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルなどのアルキル基で保護され得る、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る、
−ホルミル基などのアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールなどの環状又は非環状ケタール又はチオケタールの形態で、保護され得る、
−上記生成物の酸官能基は、所望であれば、室温で、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下、例えば、塩化メチレン中で、一級又は二級アミンでアミド化されることができ、
−酸官能基は、例えば、ベンジルエステル若しくはtert−ブチルエステル、又はペプチド化学において公知のエステルなど、容易に切断可能なエステルとともに形成されるエステルの形態で保護され得る。
【0138】
上記これらの反応a)ないしk)は、例えば、以下に記載されているように実施され得る。
【0139】
a)上記生成物は、所望であれば、存在可能なカルボキシル基上において、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得るエステル化反応を受けることができる。
【0140】
b)エステル官能基の上記生成物の酸官能基への可能な変換は、所望であれば、特に、例えば、メタノール中などのアルコール溶媒中で水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムを用いて、又は塩酸若しくは硫酸を用いて酸又はアルカリ加水分解によって、当業者に公知の通常の条件下で実施され得る。
【0141】
c)アルキル基が場合によっては1つ以上のハロゲン原子、特にフッ素で置換されている上記生成物中に存在し得るアルキルチオ基は、例えば、所望であれば、室温で、例えば、過酢酸又はm−クロロ過安息香酸などの過酸を用いて、あるいは、例えば、塩化メチレン又はジオキサンなどの溶媒中でオゾン、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、当業者に公知の通常の条件下で、対応するスルホキシド又はスルホン官能基へと変換され得る。 スルホキシド官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の等モル混合物を用いて促進され得る。 スルホン官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の過剰の混合物を用いて促進され得る。
【0142】
d)ケトン官能基をオキシムへ変換するための反応は、特に、室温で又は加熱しながら、例えばエタノールなどのアルコール中での、場合によってO−置換されたヒドロキシルアミンの存在下での反応など、当業者に公知の通常の条件下で行われ得る。
【0143】
e)上記生成物の存在可能な遊離の又はエステル化されたカルボキシル基は、所望であれば、当業者に公知の方法によってアルコール官能基へと還元され得る。存在可能なエステル化されたカルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法によって、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、アルコール官能基へと還元され得る。上記生成物の存在可能な遊離カルボキシル基は、所望であれば、特に水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基へと還元され得る。
【0144】
f)上記生成物中に存在可能な、特にメトキシなどのアルコキシ官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、還流しながら、例えば塩化メチレンなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩を用いて、又は水若しくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基へと変換され得る。
【0145】
g)上記生成物の存在可能なアルコール官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下での酸化によって、例えば、アルデヒドを得るための酸化マンガンの作用によって、又は酸を入手するためのJonesの試薬の作用によって、アルデヒド又は酸官能基へと変換され得る。
【0146】
h)上記生成物中の存在可能なニトリル官能基は、所望であれば、「J. Organometallic Chemistry.,−33,337(1971) KOZIMA S. et al.」という論文中に記載されている方法の表記どおりに、例えば、ニトリル官能基上への金属アジド(アジ化ナトリウム又はアジ化トリアルキルスズ)の付加環化などによって、テトラゾリルへと変換され得る。カルバマートを尿素へと変換するための反応、特にスルホニルカルバマートをスルホニル尿素へと変換するための反応は、例えば、適切なアミンの存在下で、例えば、トルエンなどの溶媒の還流点で、実施され得ることを注目し得る。上記反応は、表記のとおり、あるいは、適宜、当業者に公知の他の一般的な方法に従って、実施され得ることが理解される。
【0147】
i)当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えば、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解を介して、あるいは、触媒的水素添加を介して、例えば、上述されている保護基などの保護基の除去を実施し得る。フタルイミド基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。 使用し得る様々な保護基の一覧は、例えば、欧州特許BF 2,499,995号に見出すことができる。
【0148】
j)上記生成物は、所望であれば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、無機酸若しくは有機酸を用いる、又は無機塩基若しくは有機塩基を用いる塩にする反応に供され得る。
【0149】
k)上記生成物の存在可能な光学的に活性な形態は、当業者に公知の通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって調製され得る。
【0150】
可能な反応性官能基は、ヒドロキシル官能基又はアミノ官能基である。これらの官能基を保護するためには、通常の保護基が使用される。挙げられる例には、アミノ基に対する以下の保護基:tert−ブチル、tert−アミル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。挙げられるヒドロキシル基に対する保護基には、ホルミル、クロロアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリルなどの基が含まれる。
【0151】
上記一覧は限定的なものではないこと、及び、例えば、ペプチド化学において公知である他の保護基が使用され得ることが自明である。このような保護基の一覧は、フランス特許第2 499 995号に記載されており、その内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。保護基を除去するための可能な反応は、前記特許第2 499 995に記載されているとおりに行われる。
【0152】
保護基の除去の好ましい方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸から選択される酸を用いた酸加水分解である。塩酸が好ましい。
【0153】
>C=NH基の、ケトン基への加水分解のための可能な反応も、好ましくは、例えば還流しながら、塩酸水溶液などの酸を用いて行われる。
【0154】
塩酸を用いたtert−ブチルジメチルシリル基の除去の例は、以下の実施例において記載されている。
【0155】
−遊離のOH基の可能なエステル化は、標準的な条件下で行われる。例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、酸又は官能性誘導体(例えば、無水酢酸などの無水物)を、使用し得る。COOH基の可能なエステル化又は加塩化は、当業者に公知の標準的な条件下で実施される。
【0156】
−COOH基の可能なアミド化は、標準的な条件下で行われる。酸の官能性誘導体(例えば、対照的又は混合無水物)に対して、一級アミン又は二級アミンを使用し得る。
【0157】
本発明の式(I)の生成物は、公知の方法の、特に、例えば、「R.C. Larock in:Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989」によって記載されている方法など、文献に記載されている方法の適用又は適合によって調製され得る。
【0158】
以下に記載されている反応では、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基が最終生成物中に所望されるが、式(I)の生成物を合成するための反応においてこれらが関与することが所望されない場合には、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基を保護することが必要であり得る。 慣用の保護基は、例えば、例えば「“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons, 1991」に、T.W. Greene及びP.G.M. Wutsによって記載されているものなど、通常の標準的な慣行に従って使用され得る。
【0159】
一般式1の複素環式アミノ化合物は、幾つかの事例では市販されており、又は文献に記載されており、又は当業者に公知の変換によって、文献に開示されている誘導体から取得することが可能である。前駆体4は、例えば、市販されている一般式OHC−A’’−B’−Y’のアルデヒドの還元的アミノ化によって取得することが可能であり、一般式7のアミノ酸誘導体又はアミノニトリルを用いた慣用の方法によって調製される。
【0160】
本発明の生成物は、有利な薬理学的特性が与えられる。本発明の生成物は、特に、タンパク質キナーゼに対する阻害的特性を有する。
【0161】
これらのタンパク質キナーゼとしては、特に、IGF1Rが挙げられる。
【0162】
FAKも挙げられる。AKTも挙げられる。
【0163】
このため、これらの特性によって、本発明の一般式(I)の生成物は、悪性腫瘍を治療するための医薬品として使用可能となる。
【0164】
式(I)の生成物は、獣医学の分野でも使用され得る。
【0165】
本発明の1つの主題は、医薬品としての、一般式(I)の薬学的に許容される生成物の使用である。
【0166】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品として使用である。
【0167】
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【0168】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品として使用である。
【0169】
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【0170】
これら生成物は、非経口的、口内、経舌、直腸又は局所経路を介して投与され得る。
【0171】
本発明の主題は、一般式(I)の医薬品の少なくとも1つを、活性成分として含有することを特徴とする薬学的組成物でもある。
【0172】
これらの組成物は、注射可能な溶液又は懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、坐薬、クリーム、軟膏及びローションの形態であり得る。これらの薬学的形態は、通常の方法に従って調製される。活性成分は、水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物又は植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び防腐剤など、これらの組成物中で通常使用される賦形剤中に取り込まれ得る。
【0173】
通常の用量(治療される個体及び検討される病気に従って変動する。)は、例えば、ヒトでは、経口的に、10mg/日から500mg/日までであり得る。
【0174】
本発明は、このため、複数のタンパク質キナーゼの、特に1つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、上記式(I)の生成物の、又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0175】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0176】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼが、以下の群:IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1−3、FAK、Src、Abl、cKit、cdk1−9、オーロラ1−2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK−I、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0177】
より具体的には、このようなタンパク質キナーゼは、以下の群:IGF1、cdc7、オーロラ1−2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される。
【0178】
本発明は、特に、このように、タンパク質キナーゼがIGF1Rである、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0179】
本発明は、タンパク質キナーゼがFAKである、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【0180】
本発明は、タンパク質キナーゼがAKTである、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【0181】
本発明は、タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関し、哺乳動物中でのこの使用にも関する。
【0182】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼの活性の脱制御を特徴とする疾病、特に哺乳動物中のこのような疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式(I)の生成物の、又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0183】
本発明は、以下の群:血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0184】
本発明は、このように、腫瘍疾病を治療するための医薬品を調製するための、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0185】
本発明は、特に、癌を治療するための医薬品を調製するための、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0186】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、固形腫瘍の治療及び細胞毒性薬に対して耐性である癌の治療において興味深い。
【0187】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫の治療に関する。
【0188】
本発明は、さらにより具体的には、乳癌、大腸の癌及び肺癌の治療において興味深い。
【0189】
本発明は、癌化学療法用の医薬品を調製するための、上記式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【0190】
癌化学療法用の本発明の医薬品として、本発明の式(I)の生成物は、単独で、又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて、あるいは、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【0191】
本発明は、このように、特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、上記薬学的組成物に関する。
【0192】
本発明は、特に、このように、癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する上記薬学的組成物に関する。
【0193】
このような治療剤は、一般的に使用されている抗癌剤であり得る。
【0194】
タンパク質キナーゼの公知の阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール,2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−ベンジルアミノ−9−メチルプリン、オロムシン(olomucine)、グリベック及びイレッサを挙げることができる。
【0195】
本発明の式(I)の生成物は、このように、抗増殖剤と組み合わせても有利に使用され得る。このような抗増殖剤の例として(但し、このリストに限定されない。)、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、COX−2阻害剤、MMP阻害剤、mTOR阻害剤、抗新生物性代謝拮抗物質、白金化合物、タンパク質キナーゼの活性を低減する化合物並びに抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホナート(biphosphonate)およびトラスツズマブを挙げることができる。
【0196】
挙げられる例には、抗微小管剤、例えばタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、DNAインターカレート剤、例えばシスプラチン、トポイソメラーゼに対して相互作用する薬剤、例えばカンプトテシン及び誘導体、アンスラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、代謝拮抗薬、例えば5−フルオロウラシル及び誘導体などが含まれる。
【0197】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼ阻害剤としての(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩である。)、およびこれらのプロドラッグに関する。
【0198】
本発明は、特に、IGF1R阻害剤としての上記式(I)の生成物に関する。
【0199】
本発明は、FAK阻害剤としての上記式(I)の生成物にも関する。
【0200】
本発明は、AKT阻害剤としての上記式(I)の生成物にも関する。
【0201】
本発明は、より具体的には、IGF1R阻害剤としての、上記式(IA)の生成物に関する。
【0202】
その調製が従う実施例は、上記式(I)の生成物であり、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0203】
(実施例1)
5−イソプロピル−3−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1,2−ジクロルエタン20mL中のジホスゲン550mg(2.8mmol)を、−20℃にて、1,2−ジクロルエタン20mL中の2−アミノ−4−フェニルチアゾール198mg(1.1mmol)の溶液で処理した。混合物を室温にし、次いで5時間還流した。溶媒を蒸発し、残油をTHF40mL中に採取した。THF20mL中の3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル250mg(2.25mmol)を添加し、混合物を10時間還流した。溶媒を蒸発し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物48mgを生成した。
MS(ES+)=m/e=393
HPLC保持時間[分]=1.54
【0204】
(実施例2)
5−イソプロピル−3−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジホスゲン1.1g(5.6mmol)、5−フェニル−ピリジン−2−イルアミン383mg(2.25mmol)及び3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−酪酸メチルエステルを使用して、実施例1に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:46mg
MS(ES+)=m/e=387
HPLC保持時間[分]=1.43
【0205】
(実施例3)
5−イソプロピル−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−アミノ−6−フルオロベンゾチアゾール757mg(4.5mmol)、ジホスゲン1.3g(6.6mmol)、6−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−(4H)−オン500mg(2.57mmol)、3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル571mg(2.57mmol)及びTHFの代わりにジオキサンを使用して、実施例1に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:675mg
MS(ES+)=m/e=411
HPLC保持時間[分]=1.49
【0206】
(実施例4)
5−イソプロピル−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
0℃にて、THF10mL中の1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミン462.1mg(3.14mmol)で、THF8mL中の、カルボニルジイミダゾール616mg(3.8mmol)及びイミダゾール31mg(0.45mmol)を処理し、1時間撹拌した。3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.25mmol)を添加し、混合物を還流下で3時間撹拌した。一晩放置した後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物135mgを得た。
MS(ES+)=m/e=364
HPLC保持時間[分]=1.10
【0207】
(実施例5)
5−イソプロピル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−キノリン−2−イル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
イミダゾール31mg(0.45mmol)、カルボニルジイミダゾール988mg(3.82mmol)、2−アミノキノリン454mg(3.15mmol)及び3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.249mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量:660mg
MS(ES+)=m/e=361
HPLC保持時間[分]=1.21
【0208】
(実施例6)
5−イソプロピル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
カルボニルジイミダゾール616mg(3.8mmol)、イミダゾール31mg(0.45mmol)、5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−ベンズイミダゾール632mg(3.14mmol)、3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.25mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:380mg
MS(ES+)=m/e=418
HPLC保持時間[分]=1.14
【0209】
(実施例7)
3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
カルボニルジイミダゾール4.0g(24.5mmol)、イミダゾール0.44g(6.5mmol)、2−アミノ−5−ブロモピリジン3.5g(20.2mmol)及び2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル3.0g(14.4mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:900mg
MS(ES+)=m/e=375
HPLC保持時間[分]=0.96
【0210】
(実施例8)
5,5−ジメチル−3−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
カルボニルジイミダゾール778mg(4.8mmol)、イミダゾール73mg(1.08mmol)、2−アミノ−4−フェニルチアゾール592mg(3.36mmol)及び2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル489mg(2.35mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:1000mg
MS(ES+)=m/e=379
HPLC保持時間[分]=1.37
【0211】
(実施例9)
5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル5.1g(25mmol)を、テトラヒドロフラン102mL中で溶解し、0℃にて、カルボニルジイミダゾール4.46g(27.5mmol)で処理した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。この溶液のアリコート2mLを、7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン115mg(0.5mmol)に加え、DMF1mL中で溶解し、50℃で15時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発した。残留物を、酢酸エチル20mL中に採取し、5%NaHCO溶液20mL及び5%NaCl溶液20mLで洗浄した。相を分離し、有機層をChromabond XTRで乾燥させ、溶媒を蒸発した。調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により原産物を精製した。収量:7.7mg
MS(ES+)=m/e=432
HPLC保持時間[分]=1.45
【0212】
(実施例10)
5,5−ジメチル−3−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−アミノ−5−N−プロピルスルホニルベンズイミダゾール120mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量:43.5mg
MS(ES+)=m/e=441.15
HPLC保持時間[分]=0.96
【0213】
(実施例11)
5,5−ジメチル−3−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
5−フェノキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン113mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物:30.1mg
MS(ES+)=m/e=427.16
HPLC保持時間[分]=1.31
【0214】
(実施例12)
5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−キノリン−3−イル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−アミノキノリン72mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物:32.2mg
MS(ES+)=m/e=346.14
HPLC保持時間[分]=0.96
【0215】
(実施例13)
3−[5−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルスルファニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン129mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:37.4mg
MS(ES+)=m/e=460.09
HPLC保持時間[分]=1.24
【0216】
(実施例14)
5,5−ジメチル−3−(5−モルホリン−4−イル−4H−1,2,4−トリアオゾール−3−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−アミノ−5−モルホリノ−1,2,4−トリアゾール84.6mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:50.8mg
MS(ES+)=m/e=371.17
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.70(d,2H);7.55(d,2H);4.20(d,2H);3.65(m,4H);3.22(m,4H);1.58(s,6H)
【0217】
(実施例15)
5,5−ジメチル−3−(5−モルホリン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
5−モルホリン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミン84.1mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:13.3mg
MS(ES+)=m/e=372.16
HPLC保持時間[分]=0.75
【0218】
(実施例16)
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
7−アミノ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン96.6mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:33mg
MS(ES+)=m/e=395
HPLC保持時間[分]=1.15
【0219】
(実施例17)
5,5−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン6mL中の、ジ−イミダゾール−1−イル−メタノン344mg及びイミダゾール18mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の2−アミノ−4−メチル−チアゾール300mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル320mgを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で2時間撹拌した後、溶液を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を得た。生成物:575mg
MS(ES+):m/e=367
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=9.03(d,1H);8.38(d,1H);8.18(d,1H);7.97(t,1H);7.89(d,1H);7.84(t,1H);7.32(s,1H);5.26(s,2H);2.38(s,3H);1.50(s,6H)
【0220】
(実施例18)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:45mg
MS(ES+):m/e=421
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.42(s,1H);8.34(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.87(d,1H);7.81(t,1H);5.26(s,2H);1.50(s,6H)
【0221】
(実施例19)
3−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:246mg
MS(ES+):m/e=409
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.33(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.85(d,1H);7.81(t,1H);7.28(s,1H);5.23(s,2H);1.48(s,6H);1.30(s,9H)
【0222】
(実施例20)
5,5−ジメチル−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:195mg
MS(ES+):m/e=367
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.99(d,1H);8.35(d,1H);8.16(d,1H);7.95(t,1H);7.83(m,2H);7.48(s,1H);5.25(s,2H);2.48(s,3H);1.50(s,6H)
【0223】
(実施例21)
3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。米国特許出願2003134836のPaolo Pevarello et al.により発表された方法に従い、2−アミノ−イソプロピル−1,3−チアゾールを調製した。収量:204mg
MS(ES+):m/e=395
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.33(d,1H);8.15(d,1H);7.92(t,1H);7.78(m,2H);7.52(s,1H);5.23(s,2H);3.26(m,1H);1.48(s,6H);1.30(d,6H)
【0224】
(実施例22)
3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン300mgを使用することにより、次の化合物を実施例17と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。収量:65mg
MS(ES+):m/e=390
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.94(d,1H);8.29(d,1H);8.13(d,1H);7.89(t,1H);7.76(t,1H);7.68(d,1H);6.15(s,1H);5.20(s,2H);3.63(s,3H);1.87(m,1H);1.47(s,6H);0.87(m,2H);0.65(m,2H)
【0225】
(実施例23)
3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−20℃にて、トルエン2mL中のトリホスゲン426mgの溶液へ、トルエン1mL中の5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン200mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を80℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン2mL中で溶解し、トルエン1mL中の2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル371mgを添加した。生じた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、分離した固体をろ過し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、ろ液を精製した。溶液を凍結乾燥させて固体を得、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を得た。収量:8mg
MS(ES+)=m/e=392
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=13.80(s,1H);8.89(d,1H);8.27(d,1H);8.09(d,1H);7.83(t,1H);7.72(t,1H);7.55(d,1H);6.13(s,1H);5.13(s,2H);1.41(s,6H);1.30(s,9H)
【0226】
(実施例24)
3−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
a)5−ニトロインドール1gを使用することにより、Allan E.Hydorn、J.Org.Chem.、1967、32(12)、4100−4101で発表された方法に従い、N―アセチル−5−ニトロインドールを調製した。
【0227】
b)N−アセチル−5−アミノインドール:N−アセチル−5−ニトロインドール840mg、硫酸バリウムの10%パラジウム100mg及びエタノール10mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物をエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。収量:590mg MS(ES+):m/e=175
上記水素化の副生成物として、1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン160mgを得た。収量:160mg MS(ES+):m/e=177
c)2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、N−アセチル−5−アミノインドール300mgを使用することにより、表題化合物を実施例17と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。生成物:130mg
MS(ES+):m/e=427
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.90(d,1H);8.43(d,1H);8.29(d,1H);8.10(d,1H);7.96(d,1H);7.85(t,1H);7.73(m,2H);7.68(d,1H);7.42(d,1H);6.85(d,1H);5.18(s,2H);2.69(s,3H);1.46(s,6H)
【0228】
(実施例25)
3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
a)実施例24に記載されているとおり、N−アセチル−5−ニトロインドールの触媒還元により、1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンを調製した。
【0229】
b)出発物質として1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン160mgを使用することにより、実施例17と同様に表題化合物を調製した。この場合、更に、酢酸エチル/エタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。
収量:9mg
MS(ES+):m/e=429
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.88(d,1H);8.25(d,1H);8.10(m,2H);7.83(t,1H);7.70(t,1H);7.60(d,1H);7.33(s,1H);7.23(d,1H);5.13(s,2H);4.15(t,2H);3.19(t,2H);2.18(s,3H);1.43(s,6H)
【0230】
(実施例26)
3−(1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール1mL中の3−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン20mgの溶液へ、水酸化カリウム2.6mgを添加し、生じた混合物を室温で1時間撹拌した。ろ過により、生成物を単離し、アセトニトリル2mL及び水5mL中で溶解して、凍結乾燥させ、白い固体を生成した。収量:9mg
MS(ES+):m/e=385
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=11.30(s,1H);8.88(d,1H);8.27(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.61(m,2H);7.48(d,1H);7.45(t,1H);7.13(dd,1H);6.51(s,1H);5.15(s,2H);1.44(s,6H)
【0231】
(実施例27)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
米国特許出願6114365、Daniel Elbaum et al.により発表された方法に従い、1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンを調製した。2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン100mgを使用することにより、表題化合物を実施例17と同様に調製した。収量:28mg
MS(ES+):m/e=457
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.34(d,1H);8.14(d,1H);8.08(s,1H);7.93(t,1H);7.77(m,2H);7.49(d,1H);7.12(d,1H);5.23(s,2H);3.93(s,2H);2.19(s,3H);1.45(s,6H);1.35(s,6H)
【0232】
(実施例28)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
処理バイアル内にて、3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン230mgを、水5mL及び2N塩酸水溶液5mL中に溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、120℃で15分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0。1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
MS(ES+):m/e=414
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.34(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.69(t,1H);7.73(d,1H);7.18(d,1H);6.78(m,2H);5.20(s,2H);3.32(s,2H);1.44(s,6H);1.28(s,6H)
YMCのJ‘Sphere H80(302.1mm、4μ、80A)カラムを使用し、Waters1525ポンプ、Waters2488検出器及び多重化ESI−TOF質量分析計(Micromass MUX−LCT)でLC/UV/MS実験を行なった。UVデータは、220nm及び254nmにて記録された。グラジエント分離の場合、流速1mL/分で、95:5(0分)ないし5:95(3.4分)ないし5:95(4.4分)の比率で、HO+0.05%TFAとACN+0.05%TFAを混合する。
【0233】
以下の実施例29〜70の調製は、従って、上述のとおり式(I)の生成物であるが、本発明を限定することなく、本発明を例示する。以下、実施例29ないし70の合成に対する一般方法を説明する。
【0234】
段階A及びB:
1,1’−カルボニルジイミダゾール5.17mmol及びイミダゾール0.86mmolを、THF10mL中で溶解し、0℃に冷却した。適量のTHF(5〜10mL)中の芳香族アミン(4.31mmol)の溶液を、15分間にわたって添加した。反応混合物を室温にし、更に2時間撹拌した。次いで、Net3 4.3mmol及び2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル酸塩酸塩4.3mmolを添加し、反応が完了するまで、生じた混合物を撹拌する。溶媒の蒸発後、粗生成物は、次の段階に対して十分純粋である。
【0235】
段階C:
段階2の生成物3mmolを、ジオキサン5mL及び2N HCl5mLの混合物中で溶解し、3時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、生じた物質は、次の段階に対して十分純粋である。
【0236】
段階D:
段階Cから得たヒダントイン0.317mmol及び2−クロロ−4−クロロメチル−ピリジン0.634mmolを、DMF5mL中で溶解し、CsCO1427mmolの添加後、生じた混合物を3時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、ヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。
【0237】
段階E:
段階4の生成物0.1mmol及びあらゆるアミン0.15mmol、アミド又は尿素を、ジオキサン5mL中で溶解した。CsCO0.38mmol及びキサントホス0.012mmol並びにPd(Oac)0.01mmolの添加後、生じた混合物を、4〜12時間120℃に加熱する。TLCにより反応をモニターする。反応の完了後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、HPLCシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は9%〜65%である。
【0238】
段階F:
段階4の生成物0.39mmol及び対応する酸0.43mmolを、DMF5mL中で溶解し、Pd(PPh0.09mmol及び1N NaCO0.9mLを添加し、反応が完了するまで(TLCによりモニター)、生じた混合物を100℃に加熱する。溶媒を蒸発し、HPLCシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は20%〜70%である。
【0239】
(実施例29)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、2−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたM+H+=500.24
LC/MS保持時間[分]=1.33
【0240】
(実施例30)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=499.25
LC/MS保持時間[分]=1.36
【0241】
(実施例31)
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノピラジンと使用する。
測定されたM+H+=436.22
LC/MS保持時間[分]=1.28
【0242】
(実施例32)
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリジンと使用する。
測定されたM+H+=435.22
LC/MS保持時間[分]=1.34
【0243】
(実施例33)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、4−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=499.25
LC/MS保持時間[分]=1.23
【0244】
(実施例34)
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、N,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=493.26
LC/MS保持時間[分]=1.26
【0245】
(実施例35)
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、N,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=493.26
LC/MS保持時間[分]=1.26
【0246】
(実施例36)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C及びDを使用する。
測定されたM+H+=441.17
LC/MS保持時間[分]=1.95
【0247】
(実施例37)
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=435.22
LC/MS保持時間[分]=1.34
【0248】
(実施例38)
3−(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=513.26
LC/MS保持時間[分]=1.22
【0249】
(実施例39)
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−3−メトキシ−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=556.26
LC/MS保持時間[分]=1.52
【0250】
(実施例40)
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−4−メトキシ−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=556.26
LC/MS保持時間[分]=1.47
【0251】
(実施例41)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=560.26
LC/MS保持時間[分]=1.21
【0252】
(実施例42)
N−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例40の50mgを、エタノール5mL中に溶解し、濃HCl5mLを添加する。生じた混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌する。溶媒を真空蒸発して、生成物を収集する。
測定されたM+H+=514.25
LC/MS保持時間[分]=1.21
【0253】
(実施例43)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=516.26
LC/MS保持時間[分]=1.39
【0254】
(実施例44)
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−2−メトキシ−イソニコチンアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=557.24
LC/MS保持時間[分]=1.76
【0255】
(実施例45)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシアニリンとともに使用する。
測定されたM+H+=528.25
LC/MS保持時間[分]=1.57
【0256】
(実施例46)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=528.26
LC/MS保持時間[分]=1.39
【0257】
(実施例47)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノチアゾールとともに使用する。
測定されたM+H+=505.2
LC/MS保持時間[分]=1.37
【0258】
(実施例48)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3,4,5トリメトキシアニリンとともに使用する。
測定されたM+H+=588.27
LC/MS保持時間[分]=1.52
【0259】
(実施例49)
4−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたM+H+=554.27
LC/MS保持時間[分]=1.3
【0260】
(実施例50)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリミジンとともに使用する。
測定されたM+H+=500.24
LC/MS保持時間[分]=1.34
【0261】
(実施例51)
N−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例42と同様の方法を使用し、実施例44から開始する。
測定されたM+H+=514.24
LC/MS保持時間[分]=1.26
【0262】
(実施例52)
3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾールから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=452.19
LC/MS保持時間[分]=1.22
【0263】
(実施例53)
3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾールから開始し、段階B、C及びDを使用する。
測定されたM+H+=393.11
LC/MS保持時間[分]=1.59
【0264】
(実施例54)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,2,2−トリフルオロエチルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=504.22
LC/MS保持時間[分]=1.49
【0265】
(実施例55)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例33から開始する。
測定されたM+H+=457.23
LC/MS保持時間[分]=1.04
【0266】
(実施例56)
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。
測定されたM+H+=570.27
LC/MS保持時間[分]=1.42
【0267】
(実施例57)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例40の50mgを、エタノール5mL中に溶解し、濃HCl5mLを添加する。生じた混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発して、生成物を収集した。
測定されたM+H+=486.25
LC/MS保持時間[分]=1.24
【0268】
(実施例58)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例46から開始する。
測定されたM+H+=486.26
LC/MS保持時間[分]=1.02
【0269】
(実施例59)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンは、実施例42と同様の反応条件である。
測定されたM+H+=471.24
LC/MS保持時間[分]=1.29
【0270】
(実施例60)
4−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンは、実施例42と同様の反応条件となる。
測定されたM+H+=512.27
LC/MS保持時間[分]=1.09
【0271】
(実施例61)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例47から開始する。
測定されたM+H+=462.18
LC/MS保持時間[分]=1.12
【0272】
(実施例62)
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ−N,N−ジメチル−ベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=569.29
LC/MS保持時間[分]=1.26
【0273】
(実施例63)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例29から開始する。
測定されたM+H+=458.23
LC/MS保持時間[分]=0.95
【0274】
(実施例64)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例30から開始する。
測定されたM+H+=457.24
LC/MS保持時間[分]=1
【0275】
(実施例65)
3−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
実施例42と同様の方法を使用し、実施例62から開始する。
測定されたM+H+=527.28
LC/MS保持時間[分]=1.02
【0276】
(実施例66)
5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたM+H+=472.25
LC/MS保持時間[分]=1.26
【0277】
(実施例67)
3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEをN,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=465.26
LC/MS保持時間[分]=1.29
【0278】
(実施例68)
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸
実施例56の50mgを、EtOH5mL中に溶解し、1N NaOH1mLで処理した。生じた混合物を50℃に2時間加熱し、溶媒を真空中で除去し、生成物を収集する。
測定されたM+H+=542.24
LC/MS保持時間[分]=1.3
【0279】
(実施例69)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−N,N−ジメチルアミノフェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたM+H+=526.28
LC/MS保持時間[分]=1.4
【0280】
(実施例70)
3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。生じた3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルを、実施例68に記載どおり処理し、実施例70を取得する。
測定されたM+H+=514.25
LC/MS保持時間[分]=1.39
【0281】
(実施例71a)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン10mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン838mg及びイミダゾール58mgの溶液へ、テトラヒドロフラン5mL中の1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン880mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で90分間撹拌した後、トリエチルアミン0.60mL及び2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩661mgを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で2時間撹拌した後、溶液を70℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で取り除き、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:920mg
測定されたM+H+=316
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.50(s,1H);7.93(s,1H);7.33(d,1H);6.97(dd,1H);3.90(s,2H);2.17(s,3H);1.50(s,6H);1.33(s,6H)
【0282】
(実施例71)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン5mL中のジフェニルホスフィノ−ポリスチレン630mg(樹脂結合トリフェニルホフィン、負荷2.2mmol/g)及び(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノール157mgの懸濁液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート301mgを、注射器によりゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン0.5mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン100mgの溶液を添加した。生じた混合物を、16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。減圧下で溶媒を除去し、更に、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:3mg
測定されたM+H+=422
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.02(s,1H);7.93(d,1H);7.83(m,2H);7.36(d,1H);7.04(d,1H);6.92(s,1H);6.87(d,1H);4.53(s,2H);3.93(s,2H);2.17(s,3H);1.44(s,6H);1.34(s,6H)
【0283】
(実施例72a)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
N,N−ジメチルホルムアミド1mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン50mgの溶液へ、水素化ナトリウム4mgを添加した。室温で5分間撹拌した後、4−(ブロモメチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン138mgの30%溶液を添加した。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成した。
収量:43mg
測定されたM+H+=554
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.58(d,1H);8.00(s,1H);7.35(d,1H);7.26(d,1H);7.02(d,1H);4.54(s,2H);3.91(s,2H);3.28(s,3H);2.15(s,3H);1.43(s,6H);1.33(s,6H)
【0284】
(実施例72)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン40mgをジクロロメタン2mL中に溶解し、3−クロロ−過安息香酸30mgを添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で処理した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮した後、処理バイアル内にて、ジオキサン1mL及びアンモニアの30%水溶液1mLの混合物中で、残留物を溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、120℃で30分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合した画分を蒸発した後、アセトニトリル2mL及び水5mLの混合物中で、残留物を溶解した。
収量:11.2mg
MS(ES+):m/e=423
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.17(d,1H);8.00(s,1H);7.34(d,1H);7.04(d,1H);6.60(m,3H);4.40(s,2H);3.91(s,2H);2.17(s,3H);1.41(s,6H);1.33(s,6H)
【0285】
(実施例73)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
N,N−ジメチルホルムアミド2mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン100mg、炭酸セシウム516mg及び4−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩80mgの懸濁液を、80℃で4時間撹拌した。炭酸セシウム250mg及び4−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩40mgを添加した後、反応混合物を80℃で2時間再度撹拌した。室温に冷却した後、分離したものをろ過し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、ろ過液を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
収量:108.5mg
MS(ES+):m/e=407
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.72(d,2H);8.05(s,1H);7.76(d,2H);7.37(d,1H);7.07(d,1H);4.78(s,2H);3.93(s,2H);2.18(s,3H);1.41(s,6H);1.33(s,6H)
【0286】
(実施例74)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
処理バイアル内にて、3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン45mgを、ジオキサン0.5mL及び塩酸の1N水溶液0.5mLの混合物中に溶解した。バイアルをテフロン隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに置いた。反応混合物を、120℃で15分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。生成物を含有する混合画分を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮して、白い固体を生成した。
収量:58mg
MS(ES+):m/e=365
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.75(d,2H);7.81(d,2H);7.14(d,1H);6.70(d,1H);6.66(s,1H);4.80(s,2H);3.29(s,2H);1.40(s,6H);1.26(s,6H)
【0287】
(実施例75)
1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
出発物質として3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン45mgを使用することにより、次の化合物を実施例A003403576と同様に調製した。
収量:30mg
MS(ES+):m/e=381
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.25(d,1H);7.18(d,1H);6.75(m,2H);6.71(s,1H);4.49(s,2H);3.31(s,2H);1.42(s,6H);1.27(s,6H)
【0288】
(実施例76a)
1,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
N,N−ジメチルホルムアミド4mL中の3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール400mgの溶液へ、カリウムtert−ブトキシド350mg及びヨードメタン443mgを、0℃にて添加した。1時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロ−メタン及び水の混合物中で溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を生成した。
収量:110mg
測定されたM+H+=
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.50(d,1H);7.23(m,2H);3.20(s,2H);2.80(s,3H);1.27(s,6H)
【0289】
(実施例76b)
1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミン
1,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール100mg、10%炭素上パラジウム15mg及びメタノール2mLの混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物をエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、更なる精製を行なわず、次の反応で残留物を直接使用した。
収量:90mg
測定されたM+H+=
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=6.61(d,1H);5.85(dd,1H);5.75(d,1H);4.68(s,2H);2.92(s,2H);2.49(s,3H);1.15(s,6H)
【0290】
(実施例76c)
3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
硫酸28mL及び硝酸2mLの混合物中の3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド5gの溶液を、室温で撹拌した。48時間の撹拌後、硝酸2mLを添加し、溶液を室温で更に2時間撹拌した。混合物を氷水へ添加し、生じた沈殿物をろ過により収集して、追加の水で洗浄した。トルエン50mLを使用し、残留物を2度同時蒸発した。
収量:6.54g
測定されたM+H+=288
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=9.19(s,1H);8.75(d,1H);8.32(d,1H);1.93(s.6H)
【0291】
(実施例76d)
3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン
3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド7.8g、10%炭素上パラジウム1.18g、メタノール中の塩酸の8N溶液60mL及びメタノール240mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、更に10%炭素上パラジウム0.5gを添加し、懸濁液を1.5バールの水素圧下で16時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に残留物を分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明な溶液を蒸発し、白い固体を得た。
収量:2.94g
測定されたM+H+=212
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.53(d,1H);7.07(d,1H);6.95(s,1H);6.00(s,2H);1.78(s,6H)
【0292】
(実施例76e)
3−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジクロロ−エタン5mL中のジホスゲン466mgの溶液へ、−20℃にて、ジクロロ−エタン2mL中の3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン200mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を60℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をジクロロ−メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液10mLを添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して蒸発した後、残留物を、テトラヒドロフラン5mL中に溶解し、テトラヒドロフラン3mL中の2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル243mgを添加した。生じた溶液を、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン10mL中に固体を懸濁した。沈殿物をろ過により収集し、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成得た。
収量:10mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.87(d,1H);8.39(s,1H);8.27(d,1H);8.18(d,1H);8.13(d,1H);8.08(d,1H);7.83(t,1H);7.68(m,2H);5.16(s,2H);1.93(s,6H);1.48(s,6H)
【0293】
(実施例77)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミン90mgを出発物質として使用することにより、次の化合物を実施例A003410455と同様に調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより精製を行なった。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:18mg
測定されたM+H+=429
H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.88(d,1H);8.25(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.56(d,1H);7.09(d,1H);6.65(dd,1H);6.54(d,1H);5.13(s,2H);3.11(s,2H);2.73(s,3H);1.40(s,6H);1.27(s,6H)
【0294】
(実施例78a)
2−(2,4−ジニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
硫酸14mL及び硝酸1mLの混合物中の、2−メチル−2−フェニル−プロピオン酸エチルエステル1gの溶液を、室温で4時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮し、黄色の固体を得た。n−ヘプタン/ジクロロ−メタンの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量:560mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.69(d,1H);8.53(dd,1H);8.10(d,1H);4.02(q,2H);1.65(s,6H);1.12(t,3H)
【0295】
(実施例78b)
6−アミノ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
2−(2,4−ジニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル560mg、10%炭素上パラジウム31mg及びメタノール10mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:250mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=10.00(s,1H);6.85(d,1H);6.12(m,2H);5.01(s,2H);1.15(s,6H)
【0296】
(実施例78c)
3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン2mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン110mg及びイミダゾール6mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の6−アミノ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン100mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル103mgを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で16時間撹拌した後、溶液を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:7.5mg
測定されたM+H+=429
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=10.50(s,1H);8.87(d,1H);8.25(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.63(d,1H);7.42(d,1H);7.07(d,1H);7.01(s,1H);5.14(s,2H);1.43(s,6H);1.29(s,6H)
【0297】
(実施例79a)
3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
0℃にて、硫酸10mL中の3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシドの溶液へ、アニソール0.41gを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮した後、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量:0.74g
測定されたM+H+=243
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.56(s,1H);8.52(d,1H);8.37(s,1H);8.02(d,1H);1.58(s,6H)
【0298】
(実施例79b)
2,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルホルムアミド2mL中の3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド200mgの溶液へ、水素化ナトリウム19.8mgを0℃で添加した。0℃にて10分間撹拌した後、ヨードメタン176mgを添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合画分を蒸発し、白い固体を得た。
収量:195mg
測定されたM+H+=257
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.70(s,1H);8.58(dd,1H);8.13(d,1H);2.79(s,3H);1.53(s,6H)
【0299】
(実施例79c)
2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン
2,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド190mg、10%炭素上パラジウム24mg及びメタノール10mLの混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下でろ過液を濃縮し、白い固体を得た。
収量:160mg
測定されたM+H+=227
H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.33(d,1H);6.87(dd,1H);6.79(d,1H);5.67(s,2H);2.65(s,3H);1.36(s,6H)
【0300】
(実施例79d)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン6mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン142mg及びイミダゾール8mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン165mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル132mgを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、70℃で3時間溶液を加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明の溶液を蒸発して、残留物を生成し、アセトニトリル10mL及び水5mL中で溶解した。凍結乾燥させて、白い泡状物を生成した。
収量:27mg
測定されたM+H+=479
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.87(d,1H);8.27(d,1H);8.09(m,2H);7.95(d,1H);7.88(dd,1H);7.82(t,1H);7.69(m,2H);5.15(s,2H);2.77(s,3H);1.52(s,6H);1.47(s,6H)
【0301】
出発物質
2−クロロ−4−クロロメチルピリジンの合成:
2−クロロ−4−メチルピチルピリジン10gを、CHCN50mL中で溶解し、85℃に加熱した。次いで、N−クロロスクシンイミド32g及びAIBN1.6gの混合物を、5分間にわたり添加する。生じた混合物を2時間還流し、続いて、溶媒を真空除去して、残留物をCHCl100mLで処理し、水で2度洗浄した。有機相を収集し、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発した後に取得した残留物を溶解した(80℃、100mTorr)。収率79%。
【0302】
WO2002066470及びWO2004014871中にて、1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンの合成を説明する。
【0303】
1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンの合成と同様に、1−(7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノンの合成を実行する。
【0304】
(実施例80)
5−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−3(1H−インダゾール−5−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
Rapp PolymereのPolystyrene AM RAM樹脂1g(0.73mmol)を、DMF中の10%ピペリジン20mLで30分間処理し、Fmoc保護基を除去して、樹脂結合遊離アミンをもたらした。次いで、Fmoc−D−3−ベンゾチエニルアラニン0.388g(0.88mmol)、pyBOP0.458g(0.88mmol)及びDIEA0.305mL(1.75mmol)のカップリング混合物で処理した後、樹脂をDMF6×8mLで洗浄し、室温で15分間振盪した。続いて、樹脂をDMF4×8mLで洗浄し、DMF中の10%ピペリジン10mLで30分間処理した。樹脂をDMF4×8mL、DCM2×10mL、メタノール2×10mLで洗浄し、空気中で乾燥させた。乾燥した樹脂を1:1のテトラメチルオルトホルメート(TMOF)及びTHFの混合物3×10mLで洗浄し、続いて、THF中の1:1TMOF5mL内の4−ピラジン−カルボキシアルデヒド0.413mL(4.38mmol)で処理し、室温で15時間撹拌した。樹脂をTHF中の1:1TMOF3×8mLで洗浄し、THF中の1.0M NaCNBH3100mL、メタノール10mL及び酢酸1mLからなる既に調製した溶液20mLで処理した。樹脂の懸濁液を室温で6時間撹拌した。次いで、メタノール1×10mL、DMF中の30%酢酸3×10mL、メタノール1×10mL、DCM3×10mL、メタノール1×10mL、DCM3×10mLで樹脂を洗浄し、最終洗浄をメタノール1×10mLで行なった後、樹脂を空気中で乾燥させた。並行して、1H−インダゾール−5−イルアミン0.591g(4.44mmol)をDCM10mL中に溶解し、氷水浴上で冷却した後、トルエン中の20%ホスゲン4mLで処理し、1時間撹拌したDIEA0.775mLで処理した。生じた溶液を減圧下で蒸発し、揮発性成分を除去した。その後、樹脂をDCM15mL、DIEA0.636mL中に溶解し、官能性樹脂に添加して、続いて室温で15時間撹拌した。完成した樹脂をDCM1×10mL、DMF3×10mL、DCM2×10mL、メタノール2×10mL、DCM2×10mL及びメタノール2×10mLで洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、95:5のTFA:HO6mLで処理し、24時間撹拌した。樹脂をろ過し、追加のTFA:HOの混合物5mLで洗浄した。混合したろ過液を真空で蒸発乾固した。粗残留物を、調製用HPLCにより精製し、最終生成物をLC/MSにより特徴付けた。所望の画分を凍結乾燥させ、目的化合物0.022gを得た。
MS(ES+):m/e=453
【0305】
(実施例81)
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した:
実施例21の生成物..............0.2g
完成錠剤重量に対する賦形剤............1g
(賦形剤の内容:乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
【0306】
(実施例82)
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した:
実施例27の生成物..............0.2g
完成錠剤重量に対する賦形剤............1g
(賦形剤の内容:乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
【0307】
医薬組成物:上記の実施例81及び82は、本発明を例示しており、本発明の式(I)における他の好適な生成物を用いて、同様の調製を行なうことができ、本発明の一部を構成し得ることを理解されるものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の生成物。
【化1】

(式中
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ;アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アシル;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)を表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)から選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル(ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシの中から選択される1つ以上の基によって、場合によってこれら自体が置換される。);−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記環状基は並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項2】
Vが、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方が、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pが、整数0、1及び2を表し;
R1が、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)が、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aが、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bが、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2が、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4が、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)が、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基が全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全ての上記環状基は、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nが、整数0から2までを表し、
R8が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9が、R8の値及び水素を表し;
R10が、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)が、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12が、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13が、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある
請求項1に記載の式(I)の生成物。
【請求項3】
式(Ia)に対応する、請求項1又は2の何れかに記載の式(I)の生成物。
【化2】

(式中:
pは、整数0から2までを表し、
Vaは、O、N、NR4a及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Ya及びY1aの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員若しくは6員のヘテロアリール基又は9員ないし11員の縮合複素環基を表し;
Ya及びY1a(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YaおよびY1aのうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5aR6a;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子、1ないし3個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;フッ素原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYa及びY1aのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;CN;アルケニル;アルコキシ;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;CF3;場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール;−S(O)nCF3;SO2CHF2;SO2CF2CF3 S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル;CONR5aR6a;
R1aは、Oを表し;
R2a、R2a’、R3a、R3a’は、水素及びアルキルを表し、置換基R2a、R2a’、R3a及びR3a’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する3員ないし6員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基(これらの基は全て、場合によっては置換される。)を形成するできることが理解され;
Aaは、単結合;アルキレン基;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Baは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基(これらの基は、Y2aの値から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されている。)を表し;
Y2aは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR9a;OCOR8a;NR5aR6a;CONR5aR6a;S(O)n−R5aR6a;NHCOR8a;−NR10a−CO−NR5aR6a NH−S(O)nR8a;NH−S(O)nCF3;NH−SO2−NR5aR6a(これらの基は全て、場合によっては置換されている。)を表し;
R4aは、水素原子;アルキル;シクロアルキル又はフェニル(全て場合によっては置換されている。)を表し;
R5a及びR6a(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5a及びR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4aから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9a;−C(=O)−R8a;−NR11aR12a;−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−C(=O)−R8a;−N(R10a)−C(=O)−OR9a;N(R10a)−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−S(O)n−R8a;−S(O)n−R8a;−N(R10a)−S(O)n−NR11aR12a及び−S(O)n−NR11aR12a基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し;
R8aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9aは、R8の値及び水素を表し;
R10aは、水素又はアルキルを表し;
R11a及びR12a(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し;
あるいは、R11a及びR12aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し;
式(Ia)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項4】
pが整数0を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし3の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし3の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
【請求項5】
pが整数1を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし4の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし4の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
【請求項6】
pが整数2を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし5の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし5の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
【請求項7】
式(Ib)に対応する、請求項1ないし6に記載の式(I)又は(Ia)の生成物。
【化3】

(式中
Vbは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インドール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル(Yb及びY1bの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される。)を表し;
Yb及びY1b(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YbおよびY1bのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5bR6b;1ないし6個の炭素原子を含有し、1つ以上のFによって場合によっては置換されるアルキル;1つ以上のメチル基又は1つ以上のFで場合によっては置換される3員ないし6員のシクロアルキル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員又は6員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYb及びY1bのうち他方は、同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;NR5bR6b;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3−;−S−CF2−CF2−CF3;−S−アルク−O−アルク−;−S−アルク−OH−;−S−アルク−CN;−S−アルク−ヘテロシクロアルキル;アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され;
R2及びR2b’は、水素及びアルキルを表し、又は2つの置換基R2b及びR2b’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、3から6個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり;
Abは、単結合、アルキレン基;;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bbは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;;3−又は4−キノリル;アザインドリル;キナゾリル;インダゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し;これらの基は、Ybの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2bは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;フェニル;ヘテロアリール;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルク;−S(O)n−シクロアルキル;COOR9;−OCOR8;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−R5R6;−NHCOR8−NR10b−CO−NR5bR6b及びNH−S(O)nR8を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており、
R4bは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
R5b及びR6b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5b及びR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4bから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、1ないし4個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、CF3、ニトロ、フェニル、カルボキシル(遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基NR11bR12b、NR11bR12b、−C(=O)−R9b、−NR11bR12b又は−C(=O)−NR11bR12bでアミド化されている。)から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており、
R8bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し;
R9b(R8bとは同一であってもよく、又は異なってもよい。)は、水素及びR8bの値を表し;
R11b及びR12b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R11b及びR12bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式(Ib)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ib)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項8】
式(Ic)に対応する、請求項1ないし7に記載の式(I)、(Ia)又は(Ib)の生成物。
【化4】

(式中
Vcは、Yc及びY1cの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し;
Yc及びY1c(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YcおよびY1cのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5cR6c;アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル;シクロプロピル又はシクロブチル、特に、1−メチル−シクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロブチルなど;ジ(C2−C4−アルキル)アミノ;フッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル;1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され;
並びにYc及びY1cのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;NR5cR6c;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され;
R2及びR2c’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し;
Acは、単結合、−O−又は−CH2を表し;
Bcは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;3−又は4−キノリル;アザインドリル及びキナゾリル;インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Y2cの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2cは、水素;ハロゲン;アルキル;シクロアルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;NH2;NHアルク;N(アルク)2;NH−フェニル−;NH−ヘテロアリール;NH−CO−R5c;NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NR5cR6c及びフェニルを表し;全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており;
R5c及びR6c(同一又は別異であり得る。)は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R5c及びR6cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、OH、アルク、Oアルク、OCF3、S(O)n−CF3、CF3、NH2、NHアルク及びN(アルク)2から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Ic)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ic)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項9】
式(Id)に対応する、請求項1ないし8の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
【化5】

(式中
Vdは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Yd及びY1d(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらには、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2d及びR2d’(同一又は別異であり得る。)は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
Adは、単結合又はCH2を表し;
Bdは、ハロゲン、−OH、アルク、−Oアルク、−CO2H、−CO2アルク、−NH2、NHアルク、N(アルク)2、−CF3、−OCF3及びフェニル、NH−フェニル;NH−ヘテロアリール NH−CO−フェニル、NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NH−アルキル;NH−CO−NH−ジアルキル;NH−CO−NH−フェニルから選択される1つ以上の基Y2dで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し;アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項10】
請求項1ないし9の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
【化6】

(式中
Vは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;ジチアゾール;イミダゾール;オキサゾール;イソオキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル;1,2,3,4−テトラヒドロキノリルを表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、並びにYおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の、又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;−アルキル−CO−ピペラジニル(これ自体がアルキルによって場合によって置換される。);フェニル;O−フェニル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、アリール又はヘテロアリール(これら自体ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシから選択される1つ以上の基によって場合によって置換される。)で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、ハロゲン、−NH2、−NH−アルキル及びN(アルク)2(アルキルは、1つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。)の中から選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基;−NH−CO−N(アルク)2;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、N(アルク)2、CO2H、CO2エチル及びCO−N(アルク)2から選択される同一又は異なる1つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−NH−フェニル、−NH−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクロアルキル、−NH−CO−フェニル及び−NH−CO−ヘテロアリールを表し;
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
【請求項11】
Vが、請求項1ないし10の何れか1項に記載の値から選択され、
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素及びアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基をあらわし;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項1ないし10の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
【請求項12】
Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方が、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらに、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素およびアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項1ないし11の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
【請求項13】
以下に名称が挙げられている、請求項1ないし12の何れか一項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)。
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【請求項14】
以下に名称が挙げられている、請求項1ないし12の何れか一項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)。
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
【請求項15】
医薬品としての、請求項1ないし14の何れか1項に記載されている式(I)の生成物及びこれらのプロドラッグ(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。)。
【請求項16】
医薬品としての、請求項1ないし15に記載されている式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の生成物及びこれらのプロドラッグ(式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。)。
【請求項17】
医薬品としての、請求項13又は14に記載された生成物及びこれらのプロドラッグ、並びにこれらの生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩。
【請求項18】
活性成分として、請求項15ないし17に記載されている医薬品の少なくとも1つを含有する薬学的組成物。
【請求項19】
特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項20】
癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する、請求項19に記載の薬学的組成物。
【請求項21】
複数のタンパク質キナーゼの、特に1つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、請求項1ないし20のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項22】
タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項1ないし20のに記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項23】
タンパク質キナーゼが以下の群:IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1−3、FAK、Src、Abl、cKit、cdk1−9、オーロラ1−2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK−I、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される、請求項1ないし22のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項24】
タンパク質キナーゼが以下の群:IGF1、cdc7、オーロラ1−2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される、請求項1ないし23のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項25】
タンパク質キナーゼがIGF1Rである、請求項1ないし24のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項26】
タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項1ないし25のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項27】
タンパク質キナーゼが哺乳動物中に存在する、請求項1ないし26のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項28】
タンパク質キナーゼの活性の脱制御によって特徴付けられる疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし27のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項29】
予防又は治療されるべき疾病が哺乳動物中に存在する、請求項1ないし28に記載の式(I)の生成物の使用。
【請求項30】
以下の群:血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし29の何れか1項に記載されている式(I)生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項31】
腫瘍疾病を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし30のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項32】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし31のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項33】
治療されるべき疾病が充実性腫瘍の癌である、請求項1ないし31に記載の式(I)の生成物の使用。
【請求項34】
治療されるべき疾病が細胞毒性薬に対して耐性がある癌である、請求項1ないし33に記載の式(I)の生成物の使用。
【請求項35】
乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫である癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし34のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項36】
治療されるべき疾病が乳癌、大腸の癌又は肺癌である、請求項1ないし35に記載の式(I)の生成物の使用。
【請求項37】
癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項1ないし36のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項38】
単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項1ないし37のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項39】
単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせてあるいは他の治療剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製のための、請求項1ないし37のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項40】
治療剤が一般的に使用される抗癌剤であり得る、請求項1ないし39に記載の式(I)の生成物の使用。
【請求項41】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての、請求項1ないし39の何れか1項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)及びこれらのプロドラッグ。
【請求項42】
IGF1R阻害剤としての、請求項1ないし41の何れか1項に記載されている式(I)の生成物。
【請求項43】
IGF1R阻害剤としての、請求項1ないし42に記載の式(Id)の生成物。

【公表番号】特表2008−508229(P2008−508229A)
【公表日】平成20年3月21日(2008.3.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−523039(P2007−523039)
【出願日】平成17年7月25日(2005.7.25)
【国際出願番号】PCT/EP2005/008721
【国際公開番号】WO2006/010642
【国際公開日】平成18年2月2日(2006.2.2)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(500152119)アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Fターム(参考)】