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親水性スペーサーリンカーを含有する結合体
説明

親水性スペーサーリンカーを含有する結合体

本明細書に記載されているものは、病原性細胞集団により引き起こされる疾患状態の治療に使用するための、親水性スペーサーリンカーを含有する細胞表面受容体結合薬剤送達結合体を使用した標的化薬剤送達に使用される、組成物及び方法である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式:
B−L−A
〔式中、Bは、標的細胞受容体に結合する受容体結合リガンドであり、Lは、1つ以上の親水性スペーサーリンカーを含むリンカーであり、そしてAは、望ましくは細胞に送達される、診断、治療又は画像化剤である〕
で示される化合物。
【請求項2】
薬剤Aが、治療剤、診療剤又は画像化剤である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
薬剤Aが、癌を治療するための治療剤である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
結合リガンドBが、葉酸受容体結合リガンドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
結合リガンドBが、葉酸である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのポリヒドロキシル基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、少なくとも3つのポリヒドロキシル基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、主に、炭素、水素及び酸素から形成され、約3:1以下又は約2:1以下の炭素/酸素比を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、主に、炭素、水素及び窒素から形成され、約3:1以下又は約2:1以下の炭素/窒素比を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、少なくとも3つのポリヒドロキシル基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上のアスパラギン酸若しくは1つ以上のグルタミン酸、又は、少なくとも1つのアスパラギン酸及び少なくとも1つのグルタミン酸を含む、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上のベータアミノアラニンを含む、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上の二価1,4−ピペラジンを含み、1,4−ピペラジンの少なくとも一部が、結合リガンド(L)のうちの少なくとも1つと薬剤(A)のうちの少なくとも1つとを連結する原子の鎖に含まれている、請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのアルギニンを含む、請求項10に記載の化合物。
【請求項15】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上のトリアゾール結合ポリヒドロキシル基含有リンカーを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上のアミド結合ポリヒドロキシル基含有リンカーを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、1つ以上のEDTA誘導体を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化1】

〔式中、mは、それぞれの場合に1〜約8から独立して選択される整数であり、pは、1〜約10から選択される整数であり、そしてnは、それぞれの場合に1〜約3から独立して選択される整数であり、一つの態様において、mは、独立して、それぞれの場合に1〜約3である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化2】

〔式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル又はアリールアルキルであり、mは、1〜約3の整数であり、nは、1〜約5の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化3】

〔式中、nは、2〜約5の整数であり、pは1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約4の整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化4】

〔式中、nは、r以下であり、例えばrが2又は3である場合、nは、それぞれ、1若しくは2、又は1、2若しくは3である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化5】

〔式中、n及びrは、それぞれ、1〜約3から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化6】

を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化7】

〔式中、n、m及びrは、整数であり、それぞれ独立して、それぞれの場合に1〜約5から選択される〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化8】

〔式中、n及びrは、整数であり、それぞれ独立して、それぞれの場合に1〜約5から選択され、そしてpは、1〜約4から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化9】

〔式中、nは、1〜約3から選択される整数であり、そしてmは、1〜約22から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化10】

〔式中、n及びrは、整数であり、それぞれ独立して、それぞれの場合に1〜約5から選択され、そしてpは、1〜約4から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化11】

〔式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル又はアリールアルキルであり、mは、1〜約3の整数であり、nは、1〜約5の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化12】

〔式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル又はアリールアルキルであり、mは、1〜約3から独立して選択される整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3の整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項30】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化13】

〔式中、nは、それぞれの場合に0〜約3から独立して選択される整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化14】

〔式中、nは、それぞれの場合に1〜約3から独立して選択される整数であり、一つの態様において、整数nは、それぞれの場合に独立して1又は2であり、別の態様において、整数nは、それぞれの場合に1である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項32】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化15】

〔式中、nは、それぞれの場合に1〜約3から独立して選択される整数であり、例示的には、nは、独立して、それぞれの場合に1又は2である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項33】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化16】

〔式中、上記に記載されているように、nは、2〜約5の整数であり、pは1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約4の整数である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
リンカーLが、放出型リンカーを更に含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
リンカーLが、放出型ジスルフィドリンカーを更に含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項36】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化17】

〔式中、mは、1〜約3から独立して選択される整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選択される整数であり、一つの変形態様において、整数nは、3又は4であり、別の変形態様において、整数pは、3又は4であり、別の変形態様において、整数rは1である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項37】
親水性スペーサーリンカーのうちの少なくとも1つが、下記からなる群より選択される式:
【化18】

〔式中、mは、1〜約3から独立して選択される整数であり、nは、1〜約6の整数であり、pは、1〜約5の整数であり、そしてrは、1〜約3から選択される整数であり、一つの変形態様において、整数nは、3又は4であり、別の変形態様において、整数pは、3又は4であり、別の変形態様において、整数rは1である〕
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項38】
(a)有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、及び(b)その担体、並びに場合により(c)その希釈剤及び/又は賦形剤、を含む、医薬組成物。
【請求項39】
疾患又は状態を画像化する、治療する、又は診断するために、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物を含む医薬組成物を使用する方法であって、画像化、治療又は診断が、受容体結合リガンドBに結合することができる受容体を発現又は過剰発現している細胞を標的にすることを含む方法。

【図1】
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【図2】
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【図3A】
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【図3B】
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【図6A】
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【図6B】
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【図7A】
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【図7B】
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【図8A】
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【図8B】
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【図9】
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【図10A】
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【図10B】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図4A】
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【図4B】
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【図5A】
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【図5B】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【公表番号】特表2010−531363(P2010−531363A)
【公表日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−515048(P2010−515048)
【出願日】平成20年6月25日(2008.6.25)
【国際出願番号】PCT/US2008/068093
【国際公開番号】WO2009/002993
【国際公開日】平成20年12月31日(2008.12.31)
【出願人】(504389588)エンドサイト,インコーポレイテッド (16)
【Fターム(参考)】