親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物
【課題】親水性薬物を含有する水性組成物において、該薬物の薬物作用部位への移行性を改善し、低用量で所望の薬効を発現させ、薬剤使用時の安全性を向上させること。
【解決手段】親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物。当該水性組成物は、多価アルコールをさらに含有することが好ましく、また、ベンザルコニウムハロゲン化物はベンザルコニウム塩化物であることが好ましい。
【解決手段】親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物。当該水性組成物は、多価アルコールをさらに含有することが好ましく、また、ベンザルコニウムハロゲン化物はベンザルコニウム塩化物であることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物に関する。該水性組成物は、薬物作用部位への薬物移行性を改善したものである。
【背景技術】
【０００２】
薬物を点眼液などの水性組成物とするためには、薬物の溶解性や調剤後の組成物の安定性といった数多くの検討すべき課題が存在する。それらの課題の中で、特に重要な課題として、所望の薬効を、出来る限り低用量で発揮させるために、薬物作用部位への薬物移行性を改善することが挙げられる。
【０００３】
薬物の水性組成物の例として、たとえば、米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書（特許文献１）には、アデノシン誘導体を含有し、グリセリンを配合した等張力の点眼液が記載され、該アデノシン誘導体が緑内障の治療に有用であることが記載されている。米国特許第５７１０１８２号明細書（特許文献２）には、緑内障治療剤を含有し、グリセリンおよびベンザルコニウム塩化物を配合した眼科用組成物が記載されている。欧州特許出願公開第９０９５５８号明細書（特許文献３）には、クロマン誘導体を含有し、浸透圧調整剤を配合した低浸透圧の点眼剤が記載され、クロマン誘導体の角膜移行性が改善したことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５７１０１８２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第９０９５５８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
親水性薬物を含有する水性組成物において、該薬物の薬物作用部位への移行性を改善することは、低用量での所望の薬効の発現および薬剤使用時の安全性の向上に繋がるため、非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者等は、親水性薬物の薬物作用部位への移行性を改善することについて鋭意研究した。その結果、該薬物を有効成分として含有し、ベンザルコニウムハロゲン化物を配合した水性組成物であって、かつ、該水性組成物の浸透圧を低浸透圧、即ち、浸透圧比を０．５以下とした水性組成物とすることにより、目的とする親水性薬物の薬物作用部位への移行性が改善することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
本発明は、
（１）親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物、
（２）多価アルコールをさらに含有する、前記（１）に記載の水性組成物、
（３）ベンザルコニウムハロゲン化物がベンザルコニウム塩化物である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（４）親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（５）親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下であって、かつ、該親水性薬物がアデノシン誘導体若しくはヌクレオシド誘導体またはその塩である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（６）親水性薬物が下記式（１）で表される化合物またはその塩である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
【０００８】
【化１】
【０００９】
（７）ベンザルコニウムハロゲン化物の濃度が０．０５ｗ／ｖ％以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（８）浸透圧比が０．３以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（９）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールからなる群より選択される少なくともいずれかである、前記（２）に記載の水性組成物、
（１０）多価アルコールがグリセリンである、前記（２）に記載の水性組成物、
（１１）多価アルコールの濃度が５ｗ／ｖ％以下である、前記（２）に記載の水性組成物、
（１２）水性組成物が注射剤、輸液、点鼻剤または点眼剤である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（１３）注射剤が眼科用注射剤である、前記（１２）に記載の水性組成物、
（１４）水性組成物が点眼剤である、前記（１２）に記載の水性組成物、
（１５）点眼剤が緑内障または高眼圧症治療用点眼剤である、前記（１４）に記載の水性組成物、
に関する。
【００１０】
尚、前記（１）から（１５）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、医薬として有用な、親水性薬物の薬物作用部位への移行性を改善した水性組成物を提供する。該薬物の薬物作用部位への移行性の改善により低用量（低濃度）で所望の薬効を発揮できる。よって、該薬物およびその分解物に起因する副作用の低減効果が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の水性組成物に配合される親水性薬物としては、親水性薬物であれば特に制限はない。好ましくは、分配係数としてのＣＬｏｇＰが３以下で規定される薬物が挙げられ、より好ましくは、分配係数としてのＣＬｏｇＰが−５〜３、さらに好ましくはＣＬｏｇＰが−３〜２で規定される薬物が挙げられる。好ましい具体例としては、プロスタグランジン類；アテノロール（ＣＬｏｇＰ：−０．１１）、カルテオロール（ＣＬｏｇＰ：１．２９）などのβ受容体遮断薬；ブリモニジン（ＣＬｏｇＰ：１．４９）などのα２受容体作動薬；ブナゾシン（ＣＬｏｇＰ：２．１０）などのα１受容体遮断薬；ピロカルピン（ＣＬｏｇＰ：−０．２０）などの副交感神経作動薬；ブリンゾラミド（ＣＬｏｇＰ：０．３３）などの炭酸脱水酵素阻害剤；Ｙ−３９９８３（ＣＬｏｇＰ：１．７７）などのＲｈｏキナーゼ阻害剤；下記式（１）で表される化合物（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）（ＣＬｏｇＰ：−０．６１）などのヌクレオシド誘導体；などの緑内障治療薬若しくは眼圧下降作用を有する化合物またはその塩が挙げられる。より好ましい具体例としては国際公開第２００３／０２９２６４号パンフレット、米国特許ＵＳ７２１４６６５号明細書、米国特許出願公開第２００７／２３２５５９号明細書、国際公開第２００６／０１５３５７号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００４０８８８号明細書、米国特許第７６０５１４３号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２５３６４７号明細書、米国特許第５５９３９７５号明細書、米国特許第６３８７８８９号明細書、米国特許第６５１４９４９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１００１６９号明細書、国際公開第２００６／０１５３５７号パンフレット、国際公開第２００６／１０１９２０号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１８２０１８号明細書、国際公開第２００３／０２９２６４号パンフレット、国際公開第２００３／０１１１４６号パンフレット、国際公開第２００５／１０７４６３号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０５３８８１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３０９３０号明細書、米国特許第５２７８１５０号明細書、米国特許第６４０３５６７号明細書、米国特許第６６４２２１０号明細書、米国特許第６２３２２９７号明細書、米国特許第６５３１４５７号明細書、米国特許第５９３９５４３号明細書などに記載された公知のアデノシン誘導体（塩、水和物などを含む）やヌクレオシド誘導体（塩、水和物などを含む）などが挙げられ、さらにより好ましくは、米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書に記載された公知のアデノシン誘導体またはヌクレオシド誘導体を、特に好ましくは、下記式（１）で表される化合物（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）またはその塩を挙げることができる。
【００１３】
【化２】
【００１４】
なお、ＣＬｏｇＰとは、化学物質の１−オクタノール／水系の分配係数の対数を計算により求めた値であり、その詳細は特開２００９−２９８８７８号公報などに記載されている。本発明では、ＢｉｏＢｙｔｅ社製のソフトウェアＣｌｏｇＰ（Ｖｅｒ ４．３）により算出した値を示している。
【００１５】
また、親水性薬物の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はなく、該親水性薬物の種類、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重に応じて適宜その含有量を調整することができ、好ましくは０．０００００１〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％である。
【００１６】
さらに、親水性薬物が前記式（１）で表される化合物またはその塩である場合も、その薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はない。たとえば、前記式（１）で表される化合物またはその塩を緑内障治療のために使用するのであれば、その量は好ましくは０．０００００１〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００００１〜１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０００１〜０．３ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは０．００３〜０．１ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１７】
また、親水性薬物が塩の形態をとる場合、その塩とは、通常、医薬として使用される塩であれば特に制限はない。たとえば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩などが挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などとの塩が挙げられ、四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの塩が挙げられ、ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどとの塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどとの塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウムなどとの塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛などとの塩が挙げられ、有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の水性組成物に配合される多価アルコールは、２個以上のアルコール性水酸基をその分子内に有する、医薬品の添加物として使用可能な多価アルコールであれば特に制限はない。具体例としては、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられ、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールを、特に好ましくはグリセリンを挙げることができる。また、それらの多価アルコールを２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
また、多価アルコールの配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、さらに好ましくは０．０１〜２．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％である。
【００２０】
さらに、その多価アルコールがグリセリンである場合も、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、さらに好ましく０．０１〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは、０．０５〜１．１ｗ／ｖ％である。
【００２１】
本発明の水性組成物に配合されるベンザルコニウムハロゲン化物は、医薬品の添加物として使用可能なベンザルコニウムハロゲン化物であれば特に制限はなく、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウムフッ化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンザルコニウムヨウ化物が挙げられ、中でも、親水性薬物の移行性や安全性の観点から、ベンザルコニウム塩化物が好ましい。ベンザルコニウム塩化物の具体例としては、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｃｌで表される化学構造を有し、そのＲがＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であるものまたはそれらの混合物である。好ましくは、ＲがＣ１２Ｈ２５であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアンモニウム塩化物、ＲがＣ１４Ｈ２９であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルミリスチルアンモニウム塩化物若しくはＲがＣ１６Ｈ３３であるＮ−ベンジル−Ｎ−セチルジメチルアンモニウム塩化物またはこれらの混合物である。
【００２２】
また、ベンザルコニウムハロゲン化物の配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響やその防腐効力を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは０．００１〜０．０３ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜０．０２ｗ／ｖ％である。
【００２３】
本発明の水性組成物の浸透圧比は０．５以下（但し、０となることはない。）であり、好ましくは０．４以下（但し、０となることはない。）、より好ましくは０．０１〜０．４であり、さらに好ましくは０．１〜０．３であり、特に好ましくは０．２〜０．３である。
【００２４】
また、本発明における浸透圧比とは、水性組成物の生理食塩水に対する浸透圧比を意味する。なお、その値は通常の方法により測定することができる。たとえば、第十五改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）の項に記載の方法に従い測定することができる。
【００２５】
通常、水性組成物の浸透圧比は、水性組成物中に含まれる薬物および添加物の配合量の影響を少なからず受ける。本発明では、浸透圧に影響を与えるそれらの各物質の配合量を適宜調整することで、浸透圧比を前記の範囲に調整することができる。
【００２６】
本発明の水性組成物は、前記の浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤などが挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。本発明の水性組成物に配合される多価アルコールは、非イオン性等張化剤として機能してもよく、親水性薬物の安定性や親水性薬物の移行性の観点で多価アルコールを用いるのが好ましい。
【００２７】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５などが挙げられ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などが挙げられ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールなどが挙げられる。好ましい例としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油およびステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられ、特に好ましい例としては、ポリソルベート８０が挙げられる。
【００２８】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酢酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、ε‐アミノカプロン酸、トロメタモールなどが挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどが挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなどが挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２９】
緩衝剤の配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５〜０．５である。
【００３０】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００３１】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。
【００３２】
本発明の水性組成物のｐＨは、４．０〜８．０、好ましくは５．５〜６．５が望ましい。
【００３３】
本発明の水性組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限はない。たとえば、注射剤、輸液、点鼻剤、眼科用水性組成物（眼科用注射剤、点眼剤）などを挙げることができる。好ましくは、眼科用水性組成物（眼科用注射剤、点眼剤）を、特に好ましくは点眼剤を挙げることができる。
【００３４】
本発明の水性組成物は、医薬品として使用するのに十分な安定性を有する。本発明の水性組成物が適用可能な疾患に特に制限はない。たとえば、緑内障または高眼圧症などの眼疾患を挙げることができる。
【００３５】
本発明の水性組成物の投与回数は、所望の薬効を奏するのに十分な回数であれば特に制限はなく、該親水性薬物の種類、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重に応じて適宜選択できる。たとえば、緑内障治療用点眼剤の場合、１回量１〜数滴（たとえば、１〜３滴、好ましく１滴）を１日１〜数回（たとえば、１〜６回）点眼投与することができる。
【００３６】
本発明の水性組成物の調製方法は、汎用されている方法で調製することができる。
親水性薬物の房水への薬物移行性試験、眼圧下降効果試験、親水性薬物の安定性試験、製剤例については、後述の実施例１〜４の項で説明する。
【００３７】
以下、親水性薬物の房水への薬物移行性試験、眼圧下降効果試験、親水性薬物の安定性試験、製剤例（実施例１〜４）を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
＜実施例１：親水性薬物の房水への薬物移行性試験＞
本発明の水性組成物（以下、「本発明製剤」ともいう）および比較対象の水性組成物（以下、「比較製剤」ともいう）を用いて、親水性薬物の房水移行性について検討をした。尚、親水性薬物として、前記式（１）で示される化合物、すなわち（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）―９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）（以下、「本化合物」ともいう）を使用した。
【００３９】
（１−１）本発明製剤および比較製剤の調製
・本発明製剤１（ベンザルコニウム塩化物（以下、「ＢＡＫ」ともいう） ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
濃グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．０１ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液５ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウムおよび塩酸をそれぞれ適量加え、製剤のｐＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．０１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤とした。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）の項に順じ浸透圧を測定して算出した。
【００４０】
本発明製剤１の調製方法と同様の方法にて、表１に示す本発明製剤および比較製剤を調製した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
（１−２）試験方法
上記（１−１）で調製した各製剤をＪＷ系雄性白色ウサギに単回点眼したときの、点眼後１および２時間における房水中の本化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定した（１時点４眼）。
【００４３】
（投与方法および測定方法）
１）各製剤を角膜上にマイクロマンで５０μＬ点眼した。点眼後、約３０秒間保持した。
２）所定時間に無麻酔下で、ウサギを固定器に入れた状態で耳静脈よりペントバルビタール製剤（商品名：ソムノペンチル注射液）約４ｍＬを注入して致死させた。
３）眼球を突出させ、生理食塩液で洗浄した後、房水を採取した。
４）採取した房水は、１眼あたり５０μＬを使用して前処理を行なった後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定し、４眼の平均値を結果に示した。
【００４４】
（１−３）試験結果
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定した結果（Ｃｍａｘ）を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
（１−４）考察
表２に示したとおり、本発明製剤１〜８における本化合物の房水移行性は、比較製剤１〜３に対して、顕著に向上した。以上から、本発明製剤は、親水性薬物の薬物作用部位への移行性が顕著に向上させたことが分かる。
【００４７】
＜実施例２：眼圧下降効果試験＞
本発明における親水性薬物の房水移行性の向上と実際の薬効、すなわち、眼圧下降効果との関係について検討した。
【００４８】
（２−１）本発明製剤９および比較製剤４の調製
・本発明製剤９（ＢＡＫ ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、１０ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液０．０５ｍＬ、本化合物０．１ｇを加え溶解させた。さらに、水酸化ナトリウムを適量加え、製剤のpＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９とした。
【００４９】
・比較製剤４（ＢＡＫ ０ｗ／ｖ％ 等張）
グリセリン２．４ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．１ｇを加え溶解させた。さらに、水酸化ナトリウムそれぞれ適量加え、製剤のpＨを６．０付近とするとともに、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４とした。
【００５０】
（２−２）試験方法
０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９または０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４を２０μＬずつ単回点眼した時の眼圧下降効果を検討した。また、実験動物として、カニクイザル（性別：雄性、一群６から８匹）を使用した。
【００５１】
（投与方法および測定方法）
１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物の眼圧測定眼に一滴点眼し、局所麻酔を行なった。
２）各被験製剤点眼直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
３）各被験製剤を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。
４）各被験製剤点眼後２時間、４時間および６時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示した。
【００５２】
（２−３）試験結果
各製剤点眼群の最大眼圧下降幅を表３に示す。最大眼圧下降幅は初期眼圧からの下降した眼圧の最大値の平均で示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】
表３において、本発明製剤９は６匹の最大眼圧下降幅の平均値を、比較製剤４は８匹の最大眼圧下降幅の平均値を示す。
【００５５】
（２−４）考察
表３から明らかなように、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９は０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４に対して優れた眼圧下降効果を示した。以上から、本発明製剤は、比較製剤４に対して強い眼圧下降効果が得られる。
【００５６】
＜実施例３：親水性薬物の安定性試験＞
（３−１）本発明製剤の調製
・本発明製剤１０（ＢＡＫ ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
濃グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．０９ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液５ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウムおよび塩酸をそれぞれ適量加え、製剤のpＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．０９ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤とした。
【００５７】
（３−２）試験方法
上記本発明製剤１０を５℃、２５℃、４０℃で６ヵ月保存した後、本化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、残存率を算出した。
【００５８】
（３−３）試験結果
試験結果を表４に示す。
【００５９】
【表４】
【００６０】
（３−４）考察
表４から明らかなように、０．０９ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤１０は、５℃、２５℃および４０℃で６ヶ月後安定な結果を示した。以上から、本発明製剤は、優れた安定性を担保できる。
【００６１】
＜処方例＞
実施例１の調製方法に準じて下記の製剤を得た。なお、下記製剤例の各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
【００６２】
（製剤例１）
本化合物 ０．００１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例２）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例３）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例４）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．３９ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２
ｐＨ ６
（製剤例５）
本化合物 ０．１ｇ
マンニトール ０．７６ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例６）
本化合物 ０．１ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
なお、前記製剤例１〜６における各成分、すなわち、本化合物、多価アルコール、ベンザルコニウムハロゲン化物（ベンザルコニウム塩化物）およびその他の添加物の配合量や配合比は、本発明の浸透圧比となる範囲内で、適宜調整することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物に関する。該水性組成物は、薬物作用部位への薬物移行性を改善したものである。
【背景技術】
【０００２】
薬物を点眼液などの水性組成物とするためには、薬物の溶解性や調剤後の組成物の安定性といった数多くの検討すべき課題が存在する。それらの課題の中で、特に重要な課題として、所望の薬効を、出来る限り低用量で発揮させるために、薬物作用部位への薬物移行性を改善することが挙げられる。
【０００３】
薬物の水性組成物の例として、たとえば、米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書（特許文献１）には、アデノシン誘導体を含有し、グリセリンを配合した等張力の点眼液が記載され、該アデノシン誘導体が緑内障の治療に有用であることが記載されている。米国特許第５７１０１８２号明細書（特許文献２）には、緑内障治療剤を含有し、グリセリンおよびベンザルコニウム塩化物を配合した眼科用組成物が記載されている。欧州特許出願公開第９０９５５８号明細書（特許文献３）には、クロマン誘導体を含有し、浸透圧調整剤を配合した低浸透圧の点眼剤が記載され、クロマン誘導体の角膜移行性が改善したことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５７１０１８２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第９０９５５８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
親水性薬物を含有する水性組成物において、該薬物の薬物作用部位への移行性を改善することは、低用量での所望の薬効の発現および薬剤使用時の安全性の向上に繋がるため、非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者等は、親水性薬物の薬物作用部位への移行性を改善することについて鋭意研究した。その結果、該薬物を有効成分として含有し、ベンザルコニウムハロゲン化物を配合した水性組成物であって、かつ、該水性組成物の浸透圧を低浸透圧、即ち、浸透圧比を０．５以下とした水性組成物とすることにより、目的とする親水性薬物の薬物作用部位への移行性が改善することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
本発明は、
（１）親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物、
（２）多価アルコールをさらに含有する、前記（１）に記載の水性組成物、
（３）ベンザルコニウムハロゲン化物がベンザルコニウム塩化物である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（４）親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（５）親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下であって、かつ、該親水性薬物がアデノシン誘導体若しくはヌクレオシド誘導体またはその塩である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（６）親水性薬物が下記式（１）で表される化合物またはその塩である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
【０００８】
【化１】
【０００９】
（７）ベンザルコニウムハロゲン化物の濃度が０．０５ｗ／ｖ％以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（８）浸透圧比が０．３以下である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（９）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールからなる群より選択される少なくともいずれかである、前記（２）に記載の水性組成物、
（１０）多価アルコールがグリセリンである、前記（２）に記載の水性組成物、
（１１）多価アルコールの濃度が５ｗ／ｖ％以下である、前記（２）に記載の水性組成物、
（１２）水性組成物が注射剤、輸液、点鼻剤または点眼剤である、前記（１）または（２）に記載の水性組成物、
（１３）注射剤が眼科用注射剤である、前記（１２）に記載の水性組成物、
（１４）水性組成物が点眼剤である、前記（１２）に記載の水性組成物、
（１５）点眼剤が緑内障または高眼圧症治療用点眼剤である、前記（１４）に記載の水性組成物、
に関する。
【００１０】
尚、前記（１）から（１５）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、医薬として有用な、親水性薬物の薬物作用部位への移行性を改善した水性組成物を提供する。該薬物の薬物作用部位への移行性の改善により低用量（低濃度）で所望の薬効を発揮できる。よって、該薬物およびその分解物に起因する副作用の低減効果が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の水性組成物に配合される親水性薬物としては、親水性薬物であれば特に制限はない。好ましくは、分配係数としてのＣＬｏｇＰが３以下で規定される薬物が挙げられ、より好ましくは、分配係数としてのＣＬｏｇＰが−５〜３、さらに好ましくはＣＬｏｇＰが−３〜２で規定される薬物が挙げられる。好ましい具体例としては、プロスタグランジン類；アテノロール（ＣＬｏｇＰ：−０．１１）、カルテオロール（ＣＬｏｇＰ：１．２９）などのβ受容体遮断薬；ブリモニジン（ＣＬｏｇＰ：１．４９）などのα２受容体作動薬；ブナゾシン（ＣＬｏｇＰ：２．１０）などのα１受容体遮断薬；ピロカルピン（ＣＬｏｇＰ：−０．２０）などの副交感神経作動薬；ブリンゾラミド（ＣＬｏｇＰ：０．３３）などの炭酸脱水酵素阻害剤；Ｙ−３９９８３（ＣＬｏｇＰ：１．７７）などのＲｈｏキナーゼ阻害剤；下記式（１）で表される化合物（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）（ＣＬｏｇＰ：−０．６１）などのヌクレオシド誘導体；などの緑内障治療薬若しくは眼圧下降作用を有する化合物またはその塩が挙げられる。より好ましい具体例としては国際公開第２００３／０２９２６４号パンフレット、米国特許ＵＳ７２１４６６５号明細書、米国特許出願公開第２００７／２３２５５９号明細書、国際公開第２００６／０１５３５７号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００４０８８８号明細書、米国特許第７６０５１４３号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２５３６４７号明細書、米国特許第５５９３９７５号明細書、米国特許第６３８７８８９号明細書、米国特許第６５１４９４９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１００１６９号明細書、国際公開第２００６／０１５３５７号パンフレット、国際公開第２００６／１０１９２０号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１８２０１８号明細書、国際公開第２００３／０２９２６４号パンフレット、国際公開第２００３／０１１１４６号パンフレット、国際公開第２００５／１０７４６３号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０５３８８１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３０９３０号明細書、米国特許第５２７８１５０号明細書、米国特許第６４０３５６７号明細書、米国特許第６６４２２１０号明細書、米国特許第６２３２２９７号明細書、米国特許第６５３１４５７号明細書、米国特許第５９３９５４３号明細書などに記載された公知のアデノシン誘導体（塩、水和物などを含む）やヌクレオシド誘導体（塩、水和物などを含む）などが挙げられ、さらにより好ましくは、米国特許出願公開第２０１０／００９３７７０号明細書に記載された公知のアデノシン誘導体またはヌクレオシド誘導体を、特に好ましくは、下記式（１）で表される化合物（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）またはその塩を挙げることができる。
【００１３】
【化２】
【００１４】
なお、ＣＬｏｇＰとは、化学物質の１−オクタノール／水系の分配係数の対数を計算により求めた値であり、その詳細は特開２００９−２９８８７８号公報などに記載されている。本発明では、ＢｉｏＢｙｔｅ社製のソフトウェアＣｌｏｇＰ（Ｖｅｒ ４．３）により算出した値を示している。
【００１５】
また、親水性薬物の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はなく、該親水性薬物の種類、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重に応じて適宜その含有量を調整することができ、好ましくは０．０００００１〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％である。
【００１６】
さらに、親水性薬物が前記式（１）で表される化合物またはその塩である場合も、その薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はない。たとえば、前記式（１）で表される化合物またはその塩を緑内障治療のために使用するのであれば、その量は好ましくは０．０００００１〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００００１〜１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０００１〜０．３ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは０．００３〜０．１ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１７】
また、親水性薬物が塩の形態をとる場合、その塩とは、通常、医薬として使用される塩であれば特に制限はない。たとえば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩などが挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などとの塩が挙げられ、四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの塩が挙げられ、ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどとの塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどとの塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウムなどとの塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛などとの塩が挙げられ、有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の水性組成物に配合される多価アルコールは、２個以上のアルコール性水酸基をその分子内に有する、医薬品の添加物として使用可能な多価アルコールであれば特に制限はない。具体例としては、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられ、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールを、特に好ましくはグリセリンを挙げることができる。また、それらの多価アルコールを２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００１９】
また、多価アルコールの配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、さらに好ましくは０．０１〜２．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％である。
【００２０】
さらに、その多価アルコールがグリセリンである場合も、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、さらに好ましく０．０１〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは、０．０５〜１．１ｗ／ｖ％である。
【００２１】
本発明の水性組成物に配合されるベンザルコニウムハロゲン化物は、医薬品の添加物として使用可能なベンザルコニウムハロゲン化物であれば特に制限はなく、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウムフッ化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンザルコニウムヨウ化物が挙げられ、中でも、親水性薬物の移行性や安全性の観点から、ベンザルコニウム塩化物が好ましい。ベンザルコニウム塩化物の具体例としては、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｃｌで表される化学構造を有し、そのＲがＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であるものまたはそれらの混合物である。好ましくは、ＲがＣ１２Ｈ２５であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアンモニウム塩化物、ＲがＣ１４Ｈ２９であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルミリスチルアンモニウム塩化物若しくはＲがＣ１６Ｈ３３であるＮ−ベンジル−Ｎ−セチルジメチルアンモニウム塩化物またはこれらの混合物である。
【００２２】
また、ベンザルコニウムハロゲン化物の配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響やその防腐効力を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以下（但し、０ｗ／ｖ％となることはない。）、より好ましくは０．００１〜０．０３ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜０．０２ｗ／ｖ％である。
【００２３】
本発明の水性組成物の浸透圧比は０．５以下（但し、０となることはない。）であり、好ましくは０．４以下（但し、０となることはない。）、より好ましくは０．０１〜０．４であり、さらに好ましくは０．１〜０．３であり、特に好ましくは０．２〜０．３である。
【００２４】
また、本発明における浸透圧比とは、水性組成物の生理食塩水に対する浸透圧比を意味する。なお、その値は通常の方法により測定することができる。たとえば、第十五改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）の項に記載の方法に従い測定することができる。
【００２５】
通常、水性組成物の浸透圧比は、水性組成物中に含まれる薬物および添加物の配合量の影響を少なからず受ける。本発明では、浸透圧に影響を与えるそれらの各物質の配合量を適宜調整することで、浸透圧比を前記の範囲に調整することができる。
【００２６】
本発明の水性組成物は、前記の浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤などが挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。本発明の水性組成物に配合される多価アルコールは、非イオン性等張化剤として機能してもよく、親水性薬物の安定性や親水性薬物の移行性の観点で多価アルコールを用いるのが好ましい。
【００２７】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５などが挙げられ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などが挙げられ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールなどが挙げられる。好ましい例としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油およびステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられ、特に好ましい例としては、ポリソルベート８０が挙げられる。
【００２８】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酢酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、ε‐アミノカプロン酸、トロメタモールなどが挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどが挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなどが挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２９】
緩衝剤の配合濃度（配合量）は、薬物、他の添加物および／または浸透圧比への影響を考慮して適宜その配合濃度（配合量）を調整することができるが、好ましくは５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５〜０．５である。
【００３０】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００３１】
本発明の水性組成物は、上述した浸透圧比となる範囲内で医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。
【００３２】
本発明の水性組成物のｐＨは、４．０〜８．０、好ましくは５．５〜６．５が望ましい。
【００３３】
本発明の水性組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限はない。たとえば、注射剤、輸液、点鼻剤、眼科用水性組成物（眼科用注射剤、点眼剤）などを挙げることができる。好ましくは、眼科用水性組成物（眼科用注射剤、点眼剤）を、特に好ましくは点眼剤を挙げることができる。
【００３４】
本発明の水性組成物は、医薬品として使用するのに十分な安定性を有する。本発明の水性組成物が適用可能な疾患に特に制限はない。たとえば、緑内障または高眼圧症などの眼疾患を挙げることができる。
【００３５】
本発明の水性組成物の投与回数は、所望の薬効を奏するのに十分な回数であれば特に制限はなく、該親水性薬物の種類、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重に応じて適宜選択できる。たとえば、緑内障治療用点眼剤の場合、１回量１〜数滴（たとえば、１〜３滴、好ましく１滴）を１日１〜数回（たとえば、１〜６回）点眼投与することができる。
【００３６】
本発明の水性組成物の調製方法は、汎用されている方法で調製することができる。
親水性薬物の房水への薬物移行性試験、眼圧下降効果試験、親水性薬物の安定性試験、製剤例については、後述の実施例１〜４の項で説明する。
【００３７】
以下、親水性薬物の房水への薬物移行性試験、眼圧下降効果試験、親水性薬物の安定性試験、製剤例（実施例１〜４）を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
＜実施例１：親水性薬物の房水への薬物移行性試験＞
本発明の水性組成物（以下、「本発明製剤」ともいう）および比較対象の水性組成物（以下、「比較製剤」ともいう）を用いて、親水性薬物の房水移行性について検討をした。尚、親水性薬物として、前記式（１）で示される化合物、すなわち（４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）―９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）（以下、「本化合物」ともいう）を使用した。
【００３９】
（１−１）本発明製剤および比較製剤の調製
・本発明製剤１（ベンザルコニウム塩化物（以下、「ＢＡＫ」ともいう） ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
濃グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．０１ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液５ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウムおよび塩酸をそれぞれ適量加え、製剤のｐＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．０１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤とした。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）の項に順じ浸透圧を測定して算出した。
【００４０】
本発明製剤１の調製方法と同様の方法にて、表１に示す本発明製剤および比較製剤を調製した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
（１−２）試験方法
上記（１−１）で調製した各製剤をＪＷ系雄性白色ウサギに単回点眼したときの、点眼後１および２時間における房水中の本化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定した（１時点４眼）。
【００４３】
（投与方法および測定方法）
１）各製剤を角膜上にマイクロマンで５０μＬ点眼した。点眼後、約３０秒間保持した。
２）所定時間に無麻酔下で、ウサギを固定器に入れた状態で耳静脈よりペントバルビタール製剤（商品名：ソムノペンチル注射液）約４ｍＬを注入して致死させた。
３）眼球を突出させ、生理食塩液で洗浄した後、房水を採取した。
４）採取した房水は、１眼あたり５０μＬを使用して前処理を行なった後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定し、４眼の平均値を結果に示した。
【００４４】
（１−３）試験結果
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で測定した結果（Ｃｍａｘ）を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
（１−４）考察
表２に示したとおり、本発明製剤１〜８における本化合物の房水移行性は、比較製剤１〜３に対して、顕著に向上した。以上から、本発明製剤は、親水性薬物の薬物作用部位への移行性が顕著に向上させたことが分かる。
【００４７】
＜実施例２：眼圧下降効果試験＞
本発明における親水性薬物の房水移行性の向上と実際の薬効、すなわち、眼圧下降効果との関係について検討した。
【００４８】
（２−１）本発明製剤９および比較製剤４の調製
・本発明製剤９（ＢＡＫ ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、１０ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液０．０５ｍＬ、本化合物０．１ｇを加え溶解させた。さらに、水酸化ナトリウムを適量加え、製剤のpＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９とした。
【００４９】
・比較製剤４（ＢＡＫ ０ｗ／ｖ％ 等張）
グリセリン２．４ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．１ｇを加え溶解させた。さらに、水酸化ナトリウムそれぞれ適量加え、製剤のpＨを６．０付近とするとともに、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４とした。
【００５０】
（２−２）試験方法
０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９または０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４を２０μＬずつ単回点眼した時の眼圧下降効果を検討した。また、実験動物として、カニクイザル（性別：雄性、一群６から８匹）を使用した。
【００５１】
（投与方法および測定方法）
１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物の眼圧測定眼に一滴点眼し、局所麻酔を行なった。
２）各被験製剤点眼直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。
３）各被験製剤を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。
４）各被験製剤点眼後２時間、４時間および６時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示した。
【００５２】
（２−３）試験結果
各製剤点眼群の最大眼圧下降幅を表３に示す。最大眼圧下降幅は初期眼圧からの下降した眼圧の最大値の平均で示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】
表３において、本発明製剤９は６匹の最大眼圧下降幅の平均値を、比較製剤４は８匹の最大眼圧下降幅の平均値を示す。
【００５５】
（２−４）考察
表３から明らかなように、０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤９は０．１ｗ／ｖ％の本化合物を含む比較製剤４に対して優れた眼圧下降効果を示した。以上から、本発明製剤は、比較製剤４に対して強い眼圧下降効果が得られる。
【００５６】
＜実施例３：親水性薬物の安定性試験＞
（３−１）本発明製剤の調製
・本発明製剤１０（ＢＡＫ ０．００５ｗ／ｖ％ 低張［浸透圧比：０．２５］）
濃グリセリン０．４７ｇに精製水９０ｍＬを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム０．１５ｇ、本化合物０．０９ｇを加え溶解させた。さらに、０．１ｗ／ｖ％ ＢＡＫ溶液５ｍＬを加え攪拌し、水酸化ナトリウムおよび塩酸をそれぞれ適量加え、製剤のpＨを６．０付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとし、０．０９ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤とした。
【００５７】
（３−２）試験方法
上記本発明製剤１０を５℃、２５℃、４０℃で６ヵ月保存した後、本化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、残存率を算出した。
【００５８】
（３−３）試験結果
試験結果を表４に示す。
【００５９】
【表４】
【００６０】
（３−４）考察
表４から明らかなように、０．０９ｗ／ｖ％の本化合物を含む本発明製剤１０は、５℃、２５℃および４０℃で６ヶ月後安定な結果を示した。以上から、本発明製剤は、優れた安定性を担保できる。
【００６１】
＜処方例＞
実施例１の調製方法に準じて下記の製剤を得た。なお、下記製剤例の各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
【００６２】
（製剤例１）
本化合物 ０．００１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例２）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例３）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．４７ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例４）
本化合物 ０．１ｇ
グリセリン ０．３９ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２
ｐＨ ６
（製剤例５）
本化合物 ０．１ｇ
マンニトール ０．７６ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
（製剤例６）
本化合物 ０．１ｇ
プロピレングリコール ０．３２ｇ
ベンザルコニウム塩化物 ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
浸透圧比 ０．２５
ｐＨ ６
なお、前記製剤例１〜６における各成分、すなわち、本化合物、多価アルコール、ベンザルコニウムハロゲン化物（ベンザルコニウム塩化物）およびその他の添加物の配合量や配合比は、本発明の浸透圧比となる範囲内で、適宜調整することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物。
【請求項２】
多価アルコールをさらに含有する、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
ベンザルコニウムハロゲン化物がベンザルコニウム塩化物である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項５】
親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下であって、かつ、該親水性薬物がアデノシン誘導体若しくはヌクレオシド誘導体またはその塩である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項６】
親水性薬物が下記式（１）で表される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【化１】
【請求項７】
ベンザルコニウムハロゲン化物の濃度が０．０５ｗ／ｖ％以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項８】
浸透圧比が０．３以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項９】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールからなる群より選択される少なくともいずれかである、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１０】
多価アルコールがグリセリンである、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１１】
多価アルコールの濃度が５ｗ／ｖ％以下である、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１２】
注射剤、輸液、点鼻剤または点眼剤である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項１３】
注射剤が眼科用注射剤である、請求項１２に記載の水性組成物。
【請求項１４】
点眼剤である、請求項１２に記載の水性組成物。
【請求項１５】
点眼剤が緑内障または高眼圧症治療用点眼剤である、請求項１４に記載の水性組成物。
【請求項１】
親水性薬物およびベンザルコニウムハロゲン化物を含有し、浸透圧比が０．５以下である水性組成物。
【請求項２】
多価アルコールをさらに含有する、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
ベンザルコニウムハロゲン化物がベンザルコニウム塩化物である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項５】
親水性薬物の分配係数としてＣＬｏｇＰが３以下であって、かつ、該親水性薬物がアデノシン誘導体若しくはヌクレオシド誘導体またはその塩である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項６】
親水性薬物が下記式（１）で表される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【化１】
【請求項７】
ベンザルコニウムハロゲン化物の濃度が０．０５ｗ／ｖ％以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項８】
浸透圧比が０．３以下である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項９】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールからなる群より選択される少なくともいずれかである、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１０】
多価アルコールがグリセリンである、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１１】
多価アルコールの濃度が５ｗ／ｖ％以下である、請求項２に記載の水性組成物。
【請求項１２】
注射剤、輸液、点鼻剤または点眼剤である、請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項１３】
注射剤が眼科用注射剤である、請求項１２に記載の水性組成物。
【請求項１４】
点眼剤である、請求項１２に記載の水性組成物。
【請求項１５】
点眼剤が緑内障または高眼圧症治療用点眼剤である、請求項１４に記載の水性組成物。
【公開番号】特開２０１２−１８０３４６（Ｐ２０１２−１８０３４６Ａ）
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５６６０（Ｐ２０１２−２５６６０）
【出願日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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