記憶を推進するためのＨＤＡＣ２の阻害
本発明は、失われた記憶の回復を増強および改善のための方法および製品に関する。特に、本方法は、ＨＤＡＣ２を阻害することおよびまたはＨＤＡＣ１／２またはＨＤＡＣ１／２／３を選択的に阻害することにより達成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における記憶を増強する方法であって、対象における記憶の増強に有効な量で、対象にＨＤＡＣ２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
記憶が、長期記憶である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
対象が、長期記憶へのアクセスの低下を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
長期記憶が、損傷している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
長期記憶の損傷が、加齢によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
長期記憶の損傷が、傷害によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
対象におけるシナプスネットワークが再構築される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、ＨＤＡＣ１阻害剤ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７またはＨＤＡＣ１０阻害剤ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＤＡＣ３阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＤＡＣ１１阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
選択的ＨＤＡＣ２阻害剤が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡまたはリボザイムなどのＨＤＡＣ２ ＲＮＡｉあるいはそれらの変異体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
記憶が、取り戻される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＮＡメチル化阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
ＤＮＡメチル化阻害剤が、５−アザシチジン、５−アザ−２’デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシチジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２’デオキシシチジン、および５−アザ−２’デオキシシトシン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシトシン、および５−フルオロ−２’デオキシシトシンを含む短鎖オリゴヌクレオチド、およびプロカインアミド、ゼブラリン、および（−）−エピガロカテキン−３−ガレートからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、経口、静脈内、皮膚、皮下、鼻内、筋肉内、腹腔内、頭蓋内、または脳室内投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、ＡＭＣＩ（軽度認識障害）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、血管性認知症、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される障害を有している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
ＨＤＡＣ２阻害剤の投与の後に、対象の認識機能を評価することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
脳血流または脳血液関門機能を評価することにより処置をモニターすることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
追加の治療剤が、ARICEPTまたはドネペジル、COGNEXまたはタクリン、EXELONまたはリバスチグミン、REMINYLまたはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ低下治療、頭の体操、または精神的刺激である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルツハイマー病を処置するための方法であって、アルツハイマー病を有する対象に、アルツハイマー病の処置に有効な量でＨＤＡＣ２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＶ）
【化１】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、またはアリール−Ｃ１〜６アルキレンである、
の化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＶが、
【化２】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＩＶが、
【化３】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＶが、
【化４】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＶが、
【化５】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ３阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＶＩ）
【化６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびアリール−Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択される、
の化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＶＩが、
【化７】
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（Ｉ）
【化８】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、およびヘテロアリーレン−アルキレンから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉが、
【化９】
である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＩ）
【化１０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アリーレン−アルキレン；および任意に置換されたヘテロシクリル−アルキレンから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＩが、
【化１１】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式ＩＩが、
【化１２】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩが、
【化１３】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩが、
【化１４】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
式ＩＩが、
【化１５】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＩＩ）
【化１６】
式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）；または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ３は、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＩＩが、
【化１７】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＩＩが、
【化１８】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
式ＩＩＩが、
【化１９】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（Ｖ）
【化２０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｖが、
【化２１】
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＤＡＣ２阻害剤および薬学的に許容可能な担体を含み、脳組織への送達のための処方である、医薬組成物。
【請求項４９】
ＨＤＡＣ２阻害剤が血液脳関門を横断するように処方されている、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
対象における記憶を増強するために用いる組成物であって、対象における記憶を増強するのに有効な量のＨＤＡＣ２阻害剤を含む、前記組成物。
【請求項５１】
対象における記憶を増強するために有効な量での、ＨＤＡＣ２阻害剤の使用。
【請求項５２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ１０阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項５３】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ３／ＨＤＡＣ１０阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項１】
対象における記憶を増強する方法であって、対象における記憶の増強に有効な量で、対象にＨＤＡＣ２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
記憶が、長期記憶である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
対象が、長期記憶へのアクセスの低下を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
長期記憶が、損傷している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
長期記憶の損傷が、加齢によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
長期記憶の損傷が、傷害によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
対象におけるシナプスネットワークが再構築される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、ＨＤＡＣ１阻害剤ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７またはＨＤＡＣ１０阻害剤ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＤＡＣ３阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＤＡＣ１１阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
選択的ＨＤＡＣ２阻害剤が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡまたはリボザイムなどのＨＤＡＣ２ ＲＮＡｉあるいはそれらの変異体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
記憶が、取り戻される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
ＤＮＡメチル化阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
ＤＮＡメチル化阻害剤が、５−アザシチジン、５−アザ−２’デオキシシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシチジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２’デオキシシチジン、および５−アザ−２’デオキシシトシン、５，６−ジヒドロ−５−アザ−２’デオキシシトシン、および５−フルオロ−２’デオキシシトシンを含む短鎖オリゴヌクレオチド、およびプロカインアミド、ゼブラリン、および（−）−エピガロカテキン−３−ガレートからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、経口、静脈内、皮膚、皮下、鼻内、筋肉内、腹腔内、頭蓋内、または脳室内投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、ＡＭＣＩ（軽度認識障害）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、血管性認知症、進行性核上性麻痺、または大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される障害を有している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
ＨＤＡＣ２阻害剤の投与の後に、対象の認識機能を評価することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
脳血流または脳血液関門機能を評価することにより処置をモニターすることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
追加の治療剤が、ARICEPTまたはドネペジル、COGNEXまたはタクリン、EXELONまたはリバスチグミン、REMINYLまたはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ低下治療、頭の体操、または精神的刺激である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アルツハイマー病を処置するための方法であって、アルツハイマー病を有する対象に、アルツハイマー病の処置に有効な量でＨＤＡＣ２阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＶ）
【化１】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、またはアリール−Ｃ１〜６アルキレンである、
の化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＶが、
【化２】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＩＶが、
【化３】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＶが、
【化４】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＶが、
【化５】
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ３阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＶＩ）
【化６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびアリール−Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択される、
の化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＶＩが、
【化７】
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（Ｉ）
【化８】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、およびヘテロアリーレン−アルキレンから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉが、
【化９】
である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＩ）
【化１０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アリーレン−アルキレン；および任意に置換されたヘテロシクリル−アルキレンから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＩが、
【化１１】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式ＩＩが、
【化１２】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩが、
【化１３】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩが、
【化１４】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
式ＩＩが、
【化１５】
である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（ＩＩＩ）
【化１６】
式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）；または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ３は、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＩＩが、
【化１７】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式ＩＩＩが、
【化１８】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
式ＩＩＩが、
【化１９】
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、式（Ｖ）
【化２０】
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換または非置換、分岐のまたは非分岐の、環式のまたは非環式のＣ１〜６アルキルから独立して選択され；および
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｖが、
【化２１】
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＤＡＣ２阻害剤および薬学的に許容可能な担体を含み、脳組織への送達のための処方である、医薬組成物。
【請求項４９】
ＨＤＡＣ２阻害剤が血液脳関門を横断するように処方されている、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
対象における記憶を増強するために用いる組成物であって、対象における記憶を増強するのに有効な量のＨＤＡＣ２阻害剤を含む、前記組成物。
【請求項５１】
対象における記憶を増強するために有効な量での、ＨＤＡＣ２阻害剤の使用。
【請求項５２】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ１０阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項５３】
ＨＤＡＣ２阻害剤が、選択的ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ２／ＨＤＡＣ３／ＨＤＡＣ１０阻害剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【図１Ａ−Ｂ】
【図１Ｃ−Ｄ】
【図１Ｅ−Ｆ】
【図２Ａ−Ｂ】
【図２Ｃ−Ｄ】
【図３】
【図４Ａ−Ｄ】
【図４Ｅ−Ｆ】
【図４Ｇ−Ｈ】
【図５Ａ−Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図１Ｃ−Ｄ】
【図１Ｅ−Ｆ】
【図２Ａ−Ｂ】
【図２Ｃ−Ｄ】
【図３】
【図４Ａ−Ｄ】
【図４Ｅ−Ｆ】
【図４Ｇ−Ｈ】
【図５Ａ−Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２０１２−５１０５１２（Ｐ２０１２−５１０５１２Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９５０６（Ｐ２０１１−５３９５０６）
【出願日】平成２１年１２月２日（２００９．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６３５５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５１１７
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５９６０６０６９７）マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (233)
【出願人】（５９２０１７６３３）ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション (177)
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２日（２００９．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６３５５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５１１７
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５９６０６０６９７）マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (233)
【出願人】（５９２０１７６３３）ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション (177)
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
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