診断方法及び治療方法
本発明は、ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、ａ）ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、ｂ）生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、ｃ）測定されたＡＫＧレベルを正常平均ＡＫＧレベルと比較するステップと、を含み、試料中のＡＫＧレベルが平均レベルより低いことは、様々な疾患に対する感受性が高いことを示す方法に関する。さらに、本発明は、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、ＡＫＧ及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、診断方法、公知の薬理活性化合物の新たな使用、及び治療方法又は予防方法に関する。より詳細には、本発明は、ヒト又は動物における様々な疾患及び状態に対する高い感受性の診断方法；ｉｎ ｖｉｖｏにおける治療的処置又は予防のための医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、ある種の酸及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩の新たな使用；並びにヒト又は動物における様々な疾患及び状態の治療方法又は予防方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死の先進国における罹患率及び死亡率は、その他のいかなる疾患又は状態に関連する罹患率及び死亡率より高い。米国、欧州及び日本における死亡例全体の約５０％は動脈硬化症によるものであると報告されている。
【０００３】
骨の脆性が増加している骨粗鬆症は、高齢者、特に女性の健康上の問題であり、近年、この骨疾患は問題となっている。骨粗鬆症性骨折及びそれらに関連する合併症は、人口の年齢構造が高齢化するにつれて、医療費の著しい増加の原因となっている。
【０００４】
軟骨機能障害に関連する疾患又は状態は一般的な問題である。現在、米国の人口の約１４％が何らかの種類の関節炎の状態に罹患している。
【０００５】
新生物疾患は、世界中で最も深刻な健康問題の１つであり、世界中で報告される癌症例の数の増加は重大な問題である。
【０００６】
神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病は、現在米国において２百万人を超える高齢者が罹患していると推定される。この障害は通常発症が遅いので、罹患した個体数は、高齢者人口の規模の拡大につれて増加し続けるであろう。
【０００７】
末期腎臓疾患は、毎年世界中の約６５００００人の患者が罹患しており、治療費は約２００億ドルと推定されている。
【０００８】
肝硬変は、しばしば発見されずに進行する一般的な状態である。例えば、デンマークの総人口という大標本では、肝硬変の有病率は４．５％であり、その３分の１が死亡時に診断未確定であった。
【０００９】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉは、米国人口の１０％超が一生のうちどこかで罹患する消化性潰瘍疾患（ＰＵＤ）の症例の原因の９０％に達すると推定されている。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染の世界的有病率は、３億から世界中の人口の３分の２超であると推定される。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染はまた、胃腺癌による年間６５００００例の癌による死に関係している。
【００１０】
今日、上述の疾患及び状態を診断治療する方法は多数利用することができる。これらのいくつかの例を挙げるだけでも、以下の文献を挙げることができる。米国特許第５７３１２０８号はアテローム性動脈硬化のスクリーニング試験を開示しており、米国特許第６９９８２４２号は代謝性骨疾患、特に骨粗鬆症及び関節症の診断方法を開示しており、米国特許第４４０２９３４号は関節リウマチ及び関連疾患の診断方法を開示しており、米国特許第６６８２９０１号は癌の診断方法を開示しており、米国特許第６３９１５５３号はアルツハイマー病の診断方法を開示しており、米国特許第７０４５２８２号は腎臓疾患の治療方法及び診断方法を開示しており、米国特許第６９８６９９５号は肝臓疾患の診断方法を開示しており、米国特許第７０１４６１２号はＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染の診断方法を開示している。
【００１１】
しかし、まだ現在のところ、上述の疾患及び状態の診断方法及び治療方法を開発し、改善するために、多大の資金と労力が投入されている。そのような疾患及び状態を治療及び／又は診断する新たに改善された、又はより有効な方法は、ヒトの苦痛を大幅に軽減し、かつ／又は、それらの疾患及び状態に関連する今日の莫大な医療費を削減することができるであろう。例えば、疾患の発症の早期警告を実施又は提供するために、容易で、費用が安く、かつ／又は時間のかからない診断技術を開発することが望ましい。さらに、上述の疾患及び状態を治療するために使用することができる、効果的で安全な、痛みの少ない便利な形態の治療方法を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明により、驚くべきことに、ヒト又は動物の生物学的試料中の低いＡＫＧレベルが、様々な疾患及び状態に対する高い感受性を示すことが発見された。したがって、生物学的試料中の低いＡＫＧレベルを検出することは、これらの様々な疾患及び状態の診断及び予後のためになるだけでなく、これらの疾患及び状態の治療的処置又は予防のために使用することができる。
【００１３】
本発明の第１の態様では、
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルと正常平均ＡＫＧレベルを比較するステップと、
を含み、
前記正常平均レベルより低い前記試料中のＡＫＧレベルが、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する高い感受性を示す方法が提供される。
【００１４】
本発明の一実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００１５】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、生物学的試料は血液又は尿である。
【００１７】
本発明の他の実施形態では、ヒトにおいて、ヒト集団における正常平均血中ＡＫＧレベルは５〜７μｇ／ｍｌである。
【００１８】
本発明の第２の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００１９】
本発明の一実施形態では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００２１】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、前記少なくとも１種は、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、前記少なくとも１種は、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量は治療有効量である。
【００２５】
特定の実施形態では、治療有効量は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００２６】
本発明の他の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルが低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種の有効量を、そのような治療又は予防を必要とする個体に投与することを含む。
【００２７】
本発明の一実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００２８】
他の態様では、本発明は、
ａ）生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｂ）低いＡＫＧレベルをＡＫＧで補充して、前記ＡＫＧレベルを正常化するステップと、
を含む、生活の質を高める方法を包含する。
【００２９】
以下、本発明の態様及び実施形態をより詳細に説明する。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明は、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）のレベルがヒト又は動物の全般的な健康状態に影響を及ぼすという発明者の知見及び認識に基づいている。本発明者によって実施された研究によって、個体の血液中の低いＡＫＧレベルが様々な疾患及び状態に対する高い感受性を示すことが明らかになった。したがって、生物学的試料中の低いＡＫＧレベルを検出することは診断及び予後のために使用できるだけでなく、これらの疾患及び状態の治療的処置又は予防のために使用することができる。
【００３１】
したがって、本発明の様々な態様では、ヒト又は動物における様々な疾患及び状態に対する高い感受性の診断方法；ｉｎ ｖｉｖｏにおける様々な疾患の治療的処置又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、ＡＫＧ及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩の新たな使用；並びにヒト又は動物における様々な疾患及び状態の治療方法又は予防方法に関する。
【００３２】
本明細書では、特に断らない限り、「ａ」又は「ａｎ」は「１つ又は複数」を意味する。
【００３３】
本発明との関係において、様々な文法型による「治療又は予防」という語は、ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する１種／複数の疾患又は１種／複数の疾患の有害な影響の予防、治癒、復帰、減少、軽減、寛解、阻害、縮小、抑制又は停止を意味する。
【００３４】
本発明の第１の態様では、
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルと正常平均ＡＫＧレベルを比較するステップと、
を含み、
平均レベルより低い前記試料中のＡＫＧレベルが、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する高い感受性を示す方法が提供される。
【００３５】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態、特に骨粗鬆症；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態及びそれに関連する疼痛、又は関節症及び関節リウマチ並びにそれに関連する疼痛；新生物疾患、例えば、癌及び腫瘍増殖；神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥ；腎不全；肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓の状態、例えば、心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患又は状態、特に、胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患が含まれる。
【００３６】
本発明との関係において、「試験群」という語は、本発明の方法で診断される群を意味する。
【００３７】
本発明との関係において、「正常平均ＡＫＧレベル」という語は、対照群の生物学的試料、例えば、血液試料中のＡＫＧの測定基準レベル又は平均レベルを意味する。対照群は、性別、年齢等の特定のパラメータに関して試験群と一致させることが好ましい。
【００３８】
本発明の方法において比較レベルとして使用する正常平均ＡＫＧレベルの測定は、当業界で周知の標準分析方法を用いて実施する。この値はもちろん、例えば、生物学的試料及び対象集団に応じて変化する。ヒト集団における正常平均血中ＡＫＧレベルは、通常５〜７μｇ／ｍｌであるが、もちろん、年齢、性別、体重等に応じて変化する。
【００３９】
本発明との関係において、「低いＡＫＧレベル」という語は、対照群の正常平均ＡＫＧレベルより低いＡＫＧレベルを意味する。
【００４０】
多種多様な動物を本発明の方法で診断することができるが、診断に好ましい動物は、ヒト又は商業的に価値のある動物又は家畜である。
【００４１】
前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップには、当業界で周知の標準的方法で得られる生物学的試料を提供するプロセスが含まれる。この生物学的試料は、例えば、血液、血漿、尿、膣分泌物、涙、組織、血清、便、痰、脳脊髄液及び細胞溶解物の上清であることができる。好ましい生物学的試料は血液又は尿である。
【００４２】
本発明の方法で検出及び測定される物質は、ヒト又は動物から採取された生物学的試料において、ＡＫＧの天然に生じる形態であることができる。この方法には、アルファケトグルタル酸、アルファケトグルタル酸塩及びその他のＡＫＧ形態の測定が含まれる。
【００４３】
生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップは、当業界で周知の試料中のＡＫＧを測定するための標準的検出技術を用いて実施される。そのような技術には、酵素的方法及びＨＰＬＣ法を含めることができる。しかし、これらの技術が本発明で使用できる唯一の適切な方法ではないことは、当業者には理解されるであろう。
【００４４】
「分光測定法」とも呼ばれる、ＡＫＧを測定するための酵素的方法は、特に、
ａ）緩衝液、アンモニウムイオン及びＮＡＤＨを含む希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と、生物学的試料又は生物学的試料の処理前形態、例えば、遠心した血液試料から収集した血漿と、を混合するステップと、
ｂ）第１の分光吸収の読み取りを実施するステップと、
ｃ）酵素、好ましくはグルタミン酸脱水素酵素を添加するステップと、
ｄ）発色反応を引き起こすためにインキュベートするステップと、
ｅ）１０分間インキュベートした後、発色反応の第２の分光吸収の読み取りを実施するステップと、
を含む。
【００４５】
試料中のＡＫＧの量は、第１及び第２の読み取りの間の吸光度の差に正比例する。ＡＫＧ濃度は、標準曲線を用いて計算する。
【００４６】
ＡＫＧを測定するための特定の酵素的方法のより詳細な説明は、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ他、「２−Ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅ、ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ」ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ、２版（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ Ｈ．Ｕ．編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７４及びＬａｍｂｅｒｔ，Ｂ．他、Ｎｕｔｒ．１３２、３３８３〜３３８６、２００２に記載されている。
【００４７】
ＡＫＧを測定するためのＨＰＬＣ法は、特に、
ａ）生物学的試料を除タンパクするステップと、
ｂ）前記除タンパク試料を遠心するステップと、
ｃ）遠心した試料を誘導体化するステップと、
ｄ）得られた試料をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）カラムに添加するステップと、
を含む。
【００４８】
ＡＫＧを測定するための特定のＨＰＬＣ法のより詳細な説明は、Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ他、Ａｎｉｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｎｉｍ．Ｎｕｔｒ．８６、１〜７、２００２に記載されている。
【００４９】
さらに、ＡＫＧを測定するためのその他の方法が当業界では公知である。例えば、ＪＰ０４３４９８９９は、標本中のＡＫＧを測定する方法を記載している。
【００５０】
本発明の第２の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００５１】
他の実施形態では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００５２】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態、特に骨粗鬆症；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態及びそれに関連する疼痛、又は関節症及び関節リウマチ並びにそれに関連する疼痛；新生物疾患、例えば、癌及び腫瘍増殖；神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥ；腎不全；肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓の状態、例えば、心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患又は状態、特に、胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患が含まれる。
【００５３】
ＡＫＧは、様々な疾患を治療又は予防するための広範な方法で使用できることは当業界では公知であるが（以下の参考文献参照）、ＡＫＧレベルが低いことを診断されたヒト又は動物を特異的に治療することは、従来技術では開示されていない。ＷＯ２００５／１２３０５６は、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死の危険性を低下させるための、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇の治療における、ＡＫＧ、例えば、アルファケトグルタル酸ナトリウムの使用を記載している。ＷＯ０３／０４３６２６は、骨量減少又は骨脆弱化、特に骨粗鬆症に関連する疾患又は状態を治療するための方法におけるＡＫＧの使用を記載している。
【００５４】
ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０４７９は、軟骨機能不全に関連する状態及びそれに関連する疼痛の治療、軽減及び予防、又は関節症及び関節リウマチ及びそれに関連する疼痛の予防、のためのＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ０６／０７５９２４は、新生物疾患の治療又は予防のための方法におけるＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ２００６／０１６８２８は、神経細胞及び神経系の機能を亢進・支持するための、また、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥを予防するための、ＡＫＧ又はその塩の使用について記載している。ＷＯ０３／０５５５０８は、ＡＫＧを含む、例えば腎不全（急性及び慢性腎不全、ＡＣＦ及びＣＲＦ）の治療に有用な組成物について記載している。Ｒｉｅｄｅｌ，Ｅ．他（Ｎｅｐｈｒｏｎ、７４：ｐｐ２６１〜２６５、１９９６）は、栄養失調の血液透析患者へのＡＫＧの投与について記載している。ＤＥ１９９２９９９３Ａ１は、肝疾患の治療方法におけるＡＫＧの使用について記載している。Ｋｊｅｌｌｍａｎ他（Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ、６３（６）：１６２５〜３３、１９９７）は、血液にアルファケトグルタル酸を添加すると、心筋保護中の心臓保護が高まることを記載している。Ｗｏｏｌｌａｒｄ他（Ｓｔｒｏｋｅ、９（３）：２１８〜２２、１９７８）は、脳卒中患者におけるオルニチンアルファケトグルタル酸（ＯＡＫＧ）の対照試験について記載している。Ｃｏｕｄｒａｙ−Ｌｕｃａｓ他（Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、２８（６）：１７７２〜６、２０００）は、オルニチンアルファケトグルタル酸が重症火傷患者の創傷治癒を促進することを記載している。ＳＥ０６０２４４６−７は、病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患、特に、胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患のｉｎ ｖｉｖｏにおける治療的処置又は予防、のためのＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ２００５／００２５６７は、脊椎動物におけるアミノ酸吸収の促進方法並びにグルコース吸収の抑制方法におけるＡＫＧの使用について記載している。ＵＳ５６４６１８７は、危篤状態の患者のタンパク質合成能力を改善し、エネルギーレベルを維持し、除脂肪体重を維持し、骨格筋におけるグルタミン含量を増大させて治療する方法におけるＡＫＧの使用について記載している。
【００５５】
本発明の医薬品及び栄養補助食品若しくは栄養補助飼料は、ＡＫＧ及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種及びそれらの混合物を含む。ＡＫＧの基本形態と同様又は類似の機能又は治療効果を生じるＡＫＧの誘導体、代謝物、類縁体又は塩が好ましい。
【００５６】
本明細書において、「誘導体化する」又は「誘導体」という語は、ＡＫＧから直接に、又はこれを修飾し、又は部分的に置換することによって得られた化学物質を意味するものとする。本明細書において、「代謝物」という語は、ＡＫＧの分解又は減成産物である化合物を意味するものとする。本明細書において、「類縁体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」又は「類似体（ａｎａｌｏｇ）」という語は、構造的に互いに類似しているが、必ずしも異性体ではない化合物を意味するものとする。類似体は、機能は類似しているが、構造又は進化起源が異なる。
【００５７】
本発明のアルファケトグルタル酸の薬学的に許容される塩は、アルファケトグルタル酸の任意の１価金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム塩又はアルファケトグルタル酸の任意の２価金属塩、例えば、ストロンチウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩であることができる。本発明の好ましい実施形態として、アルファケトグルタル酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を使用し、最も好ましくはアルファケトグルタル酸ナトリウムを使用する。
【００５８】
アルファケトグルタル酸とのアミド、又はグルタミン若しくはグルタミン酸とのジペプチド、又はグルタミン及び／又はグルタミン酸とのトリペプチドのアミノ酸形成部分は、天然のペプチドの成分として生じるアミノ酸のいずれであってもよい。同様のことが、アルファケトグルタル酸又はその塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物に適用される。好ましくは、アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ロイシン、イソロイシン及びリシンからなる群より選択される。前記アミノ酸は、好ましくはＬ配置で使用される。
【００５９】
アルファケトグルタル酸とアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミドの例には、これらに限定されないが、アルファケトグルタル酸と、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンからなる群より選択されるアミノ酸と、のアミド；アルファケトグルタル酸と、グルタミン、及びグルタミン酸、アルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンのいずれか、のジペプチドと、のアミド；並びに、アルファケトグルタル酸と、グルタミン酸、及びアルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンのいずれか、のジペプチドと、のアミドが含まれる。
【００６０】
グルタミン及びグルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−及びトリペプチドの例には、アルファケトグルタル酸とジ−又はトリペプチドとのアミドに関連して上述したものが含まれる。
【００６１】
アルファケトグルタル酸又はその塩と少なくとも１種のアミノ酸との物理的混合物の例には、これらに限定されないが、アルファケトグルタル酸及びそれらのナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩からなる群より選択される少なくとも１種と、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、ロイシン、イソロイシン、リシン及びプロリンのいずれか及び前記アミノ酸の任意の組合せと、の物理的混合物が含まれる。
【００６２】
前記物理的混合物のアミノ酸に対するアルファケトグルタル酸又はその塩のモル比は、一般に１：０．０１〜１：２、好ましくは１：０．１〜１：１．５、最も好ましくは１：０．２〜１：１．０である。
【００６３】
本発明の栄養補助食品若しくは栄養補助飼料及び医薬品は、哺乳類及び鳥類、例えば、齧歯類（マウス、ラット、モルモット又はウサギ）、鳥類（シチメンチョウ、メンドリ又はニワトリ）、その他の家畜（ウシ、ウマ、ブタ又は子ブタ）、ペット（イヌ、ネコ及びその他のペット）及びヒトを含む脊椎動物に投与することができる。多くの動物を本発明の調製物で治療することができるが、治療に好ましい動物は、ヒト又は商業的に価値のある動物又は家畜である。
【００６４】
投与は、治療する脊椎動物の種類、前記治療を必要とする脊椎動物の状態、治療する特定の適応症に応じて様々な方法で実施することができる。投与は、上述から明らかなように、非経口的、経直腸的又は経口的な栄養補助食品又は栄養補助飼料として行ってよい。非経口媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル溶液又は不揮発性油が含まれる。
【００６５】
一実施形態では、投与は、栄養補助食品又は栄養補助飼料、例えば、栄養補助食品、及び固形食品及び飲料中の成分、として実施される。他の実施形態は、懸濁液又は溶液、例えば、以下にさらに説明した飲料であってもよい。また、その様式は、カプセル又は錠剤、例えば、チュアブル若しくは可溶性、例えば、発泡性の錠剤、並びに粉末及び当業者に公知のその他の乾燥形態、例えば、ペレット、マイクロペレット、粒子であってもよい。
【００６６】
栄養補助食品又は栄養補助飼料はまた、乳化してもよい。活性のある１種又は複数の治療成分は、薬学的に許容され、この活性成分に適合した賦形剤と共にその後混合することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、及びそれらの組合せである。さらに、所望するならば、組成物は、微量の補助物質、例えば、活性成分の効果を高める湿潤剤又は乳化剤、緩衝剤を含有することができる。
【００６７】
経口栄養補助食品又は経口栄養補助飼料の様々な形態は、例えば、固形食品、液体又は凍結乾燥された、若しくはその他の乾燥調製物として供給してもよい。様々な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するアルブミン、ゼラチン等の添加物、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、充填剤、浸透圧変更剤（例えば、乳糖、マンニトール）、ポリエチレングリコール等の重合体の組成物への共有結合、金属イオンの錯体化、或いはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲル等の重合化合物の、粒子調製物内若しくは上への、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層膜若しくは多層膜小胞、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上への物質の取り込みを含めることができる。一実施形態では、栄養補助食品又は栄養補助飼料は、飲料、又はその乾燥組成物の形態で、本発明の方法のいずれかで投与される。
【００６８】
飲料は、無機質、ビタミン、炭水化物、脂肪、タンパク質等の栄養的に許容される水溶性担体と共にそれらの１種又は複数の活性成分の有効量を含む。これらの成分は全て、飲料が乾燥形態で提供されるならば、乾燥した形態で供給される。すぐに消費できるように提供された飲料はさらに、水を含む。最終的飲料溶液はまた、例えば、前段落で一般的に提案した緩衝溶液のように、浸透圧及び酸性度が制御されていてよい。好ましくは、ｐＨは、細菌及び真菌の増殖を防止するために、約２〜５、特に約２〜４である。滅菌飲料はまた、ｐＨ約６〜８で使用してもよい。飲料は単独で、又は１種又は複数の治療有効組成物と組み合わせて供給することができる。
【００６９】
他の実施形態では、経口使用のための本発明の医薬品は、薬学的に許容される担体及び添加物、例えば、本発明で開示された方法及び使用に有用な希釈剤、保存剤、溶解剤、乳化剤、補助剤及び担体と混合した１種又は複数の活性成分を含む錠剤、トローチ、カプセル、粉末、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、水溶液等の形態であってもよい。
【００７０】
塩の形態の経口的に適用されるアルファケトグルタル酸２−は、特異的共輸送体を介して（Ｂｕｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．Ｋ．他、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｐａｒｔ Ａ．１３８／２、２１５〜２２０、２００４）腸及び胃の上皮に吸収され得る（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ＮＢ．他、Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｎｉｍ．Ｎｕｔｒ．８６、１〜７、２００２；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｂ．他、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３２、３３８３〜３３８６、２００２）。
【００７１】
さらに、本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、０．０１〜０．０５Ｍリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水を含んでよい。さらに、そのような薬学的に許容される担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルジョンであってもよい。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝化媒体が含まれる。非経口用媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル溶液又は不揮発性油が含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス等の保存剤及びその他の添加物も存在させることができる。
【００７２】
本発明に関して、「治療有効量」という語は、所与の状態及び投与計画に治療上効果をもたらす量を意味する。これは、必要な添加物及び希釈剤、すなわち、担体、又は投与媒体に関連して所望する治療効果をもたらすように計算された活性物質の予め決定された量である。さらに、宿主の活性及び応答の臨床的に著しい欠如を減らすため、最も好ましくは防止するために十分な量を意味するものとする。或いは、治療有効量は、宿主における臨床的に著しい状態の改善を引き起こすのに十分である。当業者に理解されているように、化合物の量は、その特異的な活性に応じて変化させることができる。適切な投与量は、必要な希釈剤、すなわち、担体又は添加物に関連して所望する治療効果をもたらすように計算された活性組成物の予め決定された量を含有することができる。さらに、投与する投薬量は、使用する活性成分又は成分類、治療する状態、治療する患者の年齢、性別、体重等に応じて変化するが、一般に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日又は１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明を例示するために挙げられる。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例で説明された特定の状態及び詳細に限定されるものではなく、特許請求の範囲の文言によってのみ限定されるべきである。
【００７４】
〔実施例１：高齢ラットの生存に対する食餌性ＡＫＧの効果〕
この実験の目的は、血中ＡＫＧレベルと高齢ラットの生存との関係を研究することにある。
【００７５】
Ｌｕｎｄ大学のＣｅｌｌ＆Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ部門からスプラーグドーリーラット４０匹（２〜３年齢）を無作為に選択し、実験に使用した。このラットを、１０匹ずつ、対照群２群及び実験群２群の４群に分けた。対照群Ｉには、標準食、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（１．１７ｇ）、グルコース及びショ糖を与え、対照群ＩＩには、標準食、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（１１．７ｇ）、グルコース及びショ糖を与えた。実験群Ｉには、標準食、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＡＫＧ＊２Ｈ２Ｏ（２．２８ｇ）、グルコース及びショ糖を与え、実験群ＩＩには、標準食、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＡＫＧ＊２Ｈ２Ｏ（２２．８ｇ）、グルコース及びショ糖を与えた。様々な成分及びこれらの量及びｐＨを表１に示す。この混合物を０．０１ＭＮａＯＨで滴定し、ｐＨを修正した。
【００７６】
【表１】
【００７７】
血液試料を実験開始時に全ラットから採取し、血中ＡＫＧレベルを推定した。実験期間は８週間で、血中ＡＫＧレベル及び生存率のようなパラメータをモニターした。
結果
【００７８】
表２は、実験開始時及び終了時の試験ラットの血中ＡＫＧレベル及び生存率を示している。表において、様々な平均結果は、ｐ＜０．０５で統計的に有意な差であることを示している。
【００７９】
【表２−１】
【００８０】
【表２−２】
【００８１】
高齢ラット（２４ヶ月を上回る）に対するこの研究は、血中ＡＫＧレベルが０．１μｇ／ｍｌを下回るラットは、突然死の素因を有することを示している。ＡＫＧの経口投与は、血中ＡＫＧレベルを約１μｇ／ｍｌのレベルまで回復させることができる。実験群のラットの生存率は、劇的に改善した。血中ＡＫＧレベルは、ＡＫＧナトリウム塩の経口投与後、０．５μｇ／ｍｌを上回るまで上昇し、最初の血中ＡＫＧが低レベル、０．１μｇ／ｍｌを下回っていたラットは全実験を通して生存した。したがって、血中ＡＫＧレベルをモニターすることは診断価値があり、血液中の低いＡＫＧレベルを上昇させるためにＡＫＧを投与すると治療価値があり得ることが示された。
【００８２】
〔実施例２：血中ＡＫＧレベル及び様々な疾患に対するその関与〕
この実験の目的は、血中ＡＫＧレベルとヒトの様々な年齢群における様々な疾患との間の関係を研究することにある。したがって、この研究の終点は、血中ＡＫＧレベルを測定し、それを健康状態、例えば、コレステロールレベル（ＬＤＬ）、骨粗鬆症、関節炎、癌、神経障害、腎機能、肝機能、心臓発作、脳卒中、創傷治癒、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉコロニー形成に関連する胃炎及びその他の全身疾患に関連させることにある。
【００８３】
この研究は、無作為化二重盲検による１ヶ月の研究として計画され、ポーランド、ルブリンのＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＩＡＭ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔで実施された。研究集団は、初回来診時に血中ＡＫＧレベルを測定するために無作為に割り当てられた。
【００８４】
患者は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを初回来診した全集団から勧誘した。患者２３人を研究のためにスクリーニングした。これらのうち、患者１１人が女性で、１２人が男性で、年齢は１２〜８８歳であった。プロトコルは、研究所検査委員会及び地方倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ ａｎｄ ｌｏｃａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。患者は全て、インフォームドコンセントを受けた。
【００８５】
血漿ＡＫＧは、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｎｔ（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ他、「２−Ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅ、ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ」ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ、２版（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ Ｈ．Ｕ．編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７４）に少し変更を加えた方法によって測定した。アッセイは、リン酸緩衝液（ｐＨ７．６）１００ｍｍｏｌ／ｍｌ、塩化アンモニウム４ｍｍｏｌ／ｌ及びＮＡＤＨ５０μｍ／ｌからなる操作溶液０．５ｍｌ中で実施した。この操作溶液に、ＡＫＧ１〜１０ｎｍｏｌを含有する血漿の適量を添加した。最初の吸光度を３４０ｎｍで読み取って得た。最初の吸光度を読み取ってから、ウシＧＤＨ（Ｇ２５０１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）約６単位（容量１０μｌ）を各試験管に添加した。１０分間インキュベートした後、第２の吸光度を３４０ｎｍで読み取って得た。試料中のＡＫＧの量は、第１と第２の読み取り値の間の吸光度の差に正比例する。ＡＫＧ濃度は、標準曲線を使用することによって計算した。
【００８６】
血液中のＡＫＧレベルは、２４時間中、いかなる統計学的変動も示さない。
【００８７】
患者は全て同じ医師が検査し、疾病は、試験来診の日に、基本的身体検査、生命徴候、血液学、生化学及び基本的な尿分析によって診断した。
【００８８】
病気の重症度は、４段階の尺度：（−）病気の徴候なし；（＋）病気の軽い徴候あり；（＋＋）病気の中等度の徴候あり；（＋＋＋）病気の重度の徴候あり、で評価した。
結果
【００８９】
血液採取後の来診時には、有害事象は全く記録されなかった。表３は、様々な疾患の頻度と血液中のＡＫＧレベルとの間の関係を示している。以下の疾患及び状態を評価した。コレステロール／ＬＤＬレベル（ＬＤ）、骨粗鬆症（Ｏｓ）、関節炎（Ａｒ）、癌（Ｃａ）、神経障害（Ｎｅ）、腎不全（Ｋｉ）、肝機能不全（Ｌｉ）、心臓発作（Ｈａ）、脳卒中（Ｓｔｒ）、創傷治癒（Ｗ）、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃炎（ＨＰ）、及びＡＫＧに関連のないその他の疾患。
【００９０】
【表３】
【００９１】
図１は、血中ＡＫＧレベルに関連する様々な疾患及び状態の疾患頻度を％で示す図である。
【００９２】
統計分析のために、血中ＡＫＧレベルを考慮して、以下の群、＜２μｇ／ｍｌ、２〜５μｇ／ｍｌ、及び＞５μｇ／ｍｌに分けた。カイ２乗は、レベルｐ＜０．０００で疾患及び状態の頻度を考慮すると、全群が異なっていることを示している。
【００９３】
この研究では、血中ＡＫＧレベルと様々な疾患に対する感受性との間の相関について、様々な性別及び年齢のヒトを試験した。血中ＡＫＧレベルが低いヒトは、様々な疾患及び状態に対する素因を有することが示された。年齢とは独立して、血中ＡＫＧレベル２．５μｇ／ｍｌ未満は、様々な疾患、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、心臓障害、ＬＤＬレベルの上昇、関節炎の患者と関連があり、血中ＡＫＧレベル１μｇ／ｍｌ未満はさらに、骨粗鬆症、癌及び創傷治癒不良と関連がある。したがって、ヒトにおいて血中ＡＫＧレベルをモニターすることは診断価値があり、血液中の低レベルのＡＫＧを上昇させるためにＡＫＧを投与すると治療価値があり得ることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】実施例２で試験された患者の血中ＡＫＧレベルに対する、様々な疾患及び状態の疾患頻度を％で示す図である。
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、診断方法、公知の薬理活性化合物の新たな使用、及び治療方法又は予防方法に関する。より詳細には、本発明は、ヒト又は動物における様々な疾患及び状態に対する高い感受性の診断方法；ｉｎ ｖｉｖｏにおける治療的処置又は予防のための医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、ある種の酸及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩の新たな使用；並びにヒト又は動物における様々な疾患及び状態の治療方法又は予防方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死の先進国における罹患率及び死亡率は、その他のいかなる疾患又は状態に関連する罹患率及び死亡率より高い。米国、欧州及び日本における死亡例全体の約５０％は動脈硬化症によるものであると報告されている。
【０００３】
骨の脆性が増加している骨粗鬆症は、高齢者、特に女性の健康上の問題であり、近年、この骨疾患は問題となっている。骨粗鬆症性骨折及びそれらに関連する合併症は、人口の年齢構造が高齢化するにつれて、医療費の著しい増加の原因となっている。
【０００４】
軟骨機能障害に関連する疾患又は状態は一般的な問題である。現在、米国の人口の約１４％が何らかの種類の関節炎の状態に罹患している。
【０００５】
新生物疾患は、世界中で最も深刻な健康問題の１つであり、世界中で報告される癌症例の数の増加は重大な問題である。
【０００６】
神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病は、現在米国において２百万人を超える高齢者が罹患していると推定される。この障害は通常発症が遅いので、罹患した個体数は、高齢者人口の規模の拡大につれて増加し続けるであろう。
【０００７】
末期腎臓疾患は、毎年世界中の約６５００００人の患者が罹患しており、治療費は約２００億ドルと推定されている。
【０００８】
肝硬変は、しばしば発見されずに進行する一般的な状態である。例えば、デンマークの総人口という大標本では、肝硬変の有病率は４．５％であり、その３分の１が死亡時に診断未確定であった。
【０００９】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉは、米国人口の１０％超が一生のうちどこかで罹患する消化性潰瘍疾患（ＰＵＤ）の症例の原因の９０％に達すると推定されている。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染の世界的有病率は、３億から世界中の人口の３分の２超であると推定される。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染はまた、胃腺癌による年間６５００００例の癌による死に関係している。
【００１０】
今日、上述の疾患及び状態を診断治療する方法は多数利用することができる。これらのいくつかの例を挙げるだけでも、以下の文献を挙げることができる。米国特許第５７３１２０８号はアテローム性動脈硬化のスクリーニング試験を開示しており、米国特許第６９９８２４２号は代謝性骨疾患、特に骨粗鬆症及び関節症の診断方法を開示しており、米国特許第４４０２９３４号は関節リウマチ及び関連疾患の診断方法を開示しており、米国特許第６６８２９０１号は癌の診断方法を開示しており、米国特許第６３９１５５３号はアルツハイマー病の診断方法を開示しており、米国特許第７０４５２８２号は腎臓疾患の治療方法及び診断方法を開示しており、米国特許第６９８６９９５号は肝臓疾患の診断方法を開示しており、米国特許第７０１４６１２号はＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染の診断方法を開示している。
【００１１】
しかし、まだ現在のところ、上述の疾患及び状態の診断方法及び治療方法を開発し、改善するために、多大の資金と労力が投入されている。そのような疾患及び状態を治療及び／又は診断する新たに改善された、又はより有効な方法は、ヒトの苦痛を大幅に軽減し、かつ／又は、それらの疾患及び状態に関連する今日の莫大な医療費を削減することができるであろう。例えば、疾患の発症の早期警告を実施又は提供するために、容易で、費用が安く、かつ／又は時間のかからない診断技術を開発することが望ましい。さらに、上述の疾患及び状態を治療するために使用することができる、効果的で安全な、痛みの少ない便利な形態の治療方法を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明により、驚くべきことに、ヒト又は動物の生物学的試料中の低いＡＫＧレベルが、様々な疾患及び状態に対する高い感受性を示すことが発見された。したがって、生物学的試料中の低いＡＫＧレベルを検出することは、これらの様々な疾患及び状態の診断及び予後のためになるだけでなく、これらの疾患及び状態の治療的処置又は予防のために使用することができる。
【００１３】
本発明の第１の態様では、
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルと正常平均ＡＫＧレベルを比較するステップと、
を含み、
前記正常平均レベルより低い前記試料中のＡＫＧレベルが、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する高い感受性を示す方法が提供される。
【００１４】
本発明の一実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００１５】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、生物学的試料は血液又は尿である。
【００１７】
本発明の他の実施形態では、ヒトにおいて、ヒト集団における正常平均血中ＡＫＧレベルは５〜７μｇ／ｍｌである。
【００１８】
本発明の第２の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００１９】
本発明の一実施形態では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００２１】
本発明の他の実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、前記少なくとも１種は、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、前記少なくとも１種は、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量は治療有効量である。
【００２５】
特定の実施形態では、治療有効量は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００２６】
本発明の他の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルが低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種の有効量を、そのような治療又は予防を必要とする個体に投与することを含む。
【００２７】
本発明の一実施形態では、前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる。
【００２８】
他の態様では、本発明は、
ａ）生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｂ）低いＡＫＧレベルをＡＫＧで補充して、前記ＡＫＧレベルを正常化するステップと、
を含む、生活の質を高める方法を包含する。
【００２９】
以下、本発明の態様及び実施形態をより詳細に説明する。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明は、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）のレベルがヒト又は動物の全般的な健康状態に影響を及ぼすという発明者の知見及び認識に基づいている。本発明者によって実施された研究によって、個体の血液中の低いＡＫＧレベルが様々な疾患及び状態に対する高い感受性を示すことが明らかになった。したがって、生物学的試料中の低いＡＫＧレベルを検出することは診断及び予後のために使用できるだけでなく、これらの疾患及び状態の治療的処置又は予防のために使用することができる。
【００３１】
したがって、本発明の様々な態様では、ヒト又は動物における様々な疾患及び状態に対する高い感受性の診断方法；ｉｎ ｖｉｖｏにおける様々な疾患の治療的処置又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、ＡＫＧ及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩の新たな使用；並びにヒト又は動物における様々な疾患及び状態の治療方法又は予防方法に関する。
【００３２】
本明細書では、特に断らない限り、「ａ」又は「ａｎ」は「１つ又は複数」を意味する。
【００３３】
本発明との関係において、様々な文法型による「治療又は予防」という語は、ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する１種／複数の疾患又は１種／複数の疾患の有害な影響の予防、治癒、復帰、減少、軽減、寛解、阻害、縮小、抑制又は停止を意味する。
【００３４】
本発明の第１の態様では、
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルと正常平均ＡＫＧレベルを比較するステップと、
を含み、
平均レベルより低い前記試料中のＡＫＧレベルが、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する高い感受性を示す方法が提供される。
【００３５】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態、特に骨粗鬆症；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態及びそれに関連する疼痛、又は関節症及び関節リウマチ並びにそれに関連する疼痛；新生物疾患、例えば、癌及び腫瘍増殖；神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥ；腎不全；肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓の状態、例えば、心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患又は状態、特に、胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患が含まれる。
【００３６】
本発明との関係において、「試験群」という語は、本発明の方法で診断される群を意味する。
【００３７】
本発明との関係において、「正常平均ＡＫＧレベル」という語は、対照群の生物学的試料、例えば、血液試料中のＡＫＧの測定基準レベル又は平均レベルを意味する。対照群は、性別、年齢等の特定のパラメータに関して試験群と一致させることが好ましい。
【００３８】
本発明の方法において比較レベルとして使用する正常平均ＡＫＧレベルの測定は、当業界で周知の標準分析方法を用いて実施する。この値はもちろん、例えば、生物学的試料及び対象集団に応じて変化する。ヒト集団における正常平均血中ＡＫＧレベルは、通常５〜７μｇ／ｍｌであるが、もちろん、年齢、性別、体重等に応じて変化する。
【００３９】
本発明との関係において、「低いＡＫＧレベル」という語は、対照群の正常平均ＡＫＧレベルより低いＡＫＧレベルを意味する。
【００４０】
多種多様な動物を本発明の方法で診断することができるが、診断に好ましい動物は、ヒト又は商業的に価値のある動物又は家畜である。
【００４１】
前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップには、当業界で周知の標準的方法で得られる生物学的試料を提供するプロセスが含まれる。この生物学的試料は、例えば、血液、血漿、尿、膣分泌物、涙、組織、血清、便、痰、脳脊髄液及び細胞溶解物の上清であることができる。好ましい生物学的試料は血液又は尿である。
【００４２】
本発明の方法で検出及び測定される物質は、ヒト又は動物から採取された生物学的試料において、ＡＫＧの天然に生じる形態であることができる。この方法には、アルファケトグルタル酸、アルファケトグルタル酸塩及びその他のＡＫＧ形態の測定が含まれる。
【００４３】
生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップは、当業界で周知の試料中のＡＫＧを測定するための標準的検出技術を用いて実施される。そのような技術には、酵素的方法及びＨＰＬＣ法を含めることができる。しかし、これらの技術が本発明で使用できる唯一の適切な方法ではないことは、当業者には理解されるであろう。
【００４４】
「分光測定法」とも呼ばれる、ＡＫＧを測定するための酵素的方法は、特に、
ａ）緩衝液、アンモニウムイオン及びＮＡＤＨを含む希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と、生物学的試料又は生物学的試料の処理前形態、例えば、遠心した血液試料から収集した血漿と、を混合するステップと、
ｂ）第１の分光吸収の読み取りを実施するステップと、
ｃ）酵素、好ましくはグルタミン酸脱水素酵素を添加するステップと、
ｄ）発色反応を引き起こすためにインキュベートするステップと、
ｅ）１０分間インキュベートした後、発色反応の第２の分光吸収の読み取りを実施するステップと、
を含む。
【００４５】
試料中のＡＫＧの量は、第１及び第２の読み取りの間の吸光度の差に正比例する。ＡＫＧ濃度は、標準曲線を用いて計算する。
【００４６】
ＡＫＧを測定するための特定の酵素的方法のより詳細な説明は、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ他、「２−Ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅ、ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ」ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ、２版（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ Ｈ．Ｕ．編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７４及びＬａｍｂｅｒｔ，Ｂ．他、Ｎｕｔｒ．１３２、３３８３〜３３８６、２００２に記載されている。
【００４７】
ＡＫＧを測定するためのＨＰＬＣ法は、特に、
ａ）生物学的試料を除タンパクするステップと、
ｂ）前記除タンパク試料を遠心するステップと、
ｃ）遠心した試料を誘導体化するステップと、
ｄ）得られた試料をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）カラムに添加するステップと、
を含む。
【００４８】
ＡＫＧを測定するための特定のＨＰＬＣ法のより詳細な説明は、Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ他、Ａｎｉｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｎｉｍ．Ｎｕｔｒ．８６、１〜７、２００２に記載されている。
【００４９】
さらに、ＡＫＧを測定するためのその他の方法が当業界では公知である。例えば、ＪＰ０４３４９８９９は、標本中のＡＫＧを測定する方法を記載している。
【００５０】
本発明の第２の態様では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００５１】
他の実施形態では、正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用が提供される。
【００５２】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態、例えば動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態、特に骨粗鬆症；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態及びそれに関連する疼痛、又は関節症及び関節リウマチ並びにそれに関連する疼痛；新生物疾患、例えば、癌及び腫瘍増殖；神経系の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥ；腎不全；肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓の状態、例えば、心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患又は状態、特に、胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患が含まれる。
【００５３】
ＡＫＧは、様々な疾患を治療又は予防するための広範な方法で使用できることは当業界では公知であるが（以下の参考文献参照）、ＡＫＧレベルが低いことを診断されたヒト又は動物を特異的に治療することは、従来技術では開示されていない。ＷＯ２００５／１２３０５６は、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死の危険性を低下させるための、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇の治療における、ＡＫＧ、例えば、アルファケトグルタル酸ナトリウムの使用を記載している。ＷＯ０３／０４３６２６は、骨量減少又は骨脆弱化、特に骨粗鬆症に関連する疾患又は状態を治療するための方法におけるＡＫＧの使用を記載している。
【００５４】
ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０４７９は、軟骨機能不全に関連する状態及びそれに関連する疼痛の治療、軽減及び予防、又は関節症及び関節リウマチ及びそれに関連する疼痛の予防、のためのＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ０６／０７５９２４は、新生物疾患の治療又は予防のための方法におけるＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ２００６／０１６８２８は、神経細胞及び神経系の機能を亢進・支持するための、また、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＢＳＥを予防するための、ＡＫＧ又はその塩の使用について記載している。ＷＯ０３／０５５５０８は、ＡＫＧを含む、例えば腎不全（急性及び慢性腎不全、ＡＣＦ及びＣＲＦ）の治療に有用な組成物について記載している。Ｒｉｅｄｅｌ，Ｅ．他（Ｎｅｐｈｒｏｎ、７４：ｐｐ２６１〜２６５、１９９６）は、栄養失調の血液透析患者へのＡＫＧの投与について記載している。ＤＥ１９９２９９９３Ａ１は、肝疾患の治療方法におけるＡＫＧの使用について記載している。Ｋｊｅｌｌｍａｎ他（Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ、６３（６）：１６２５〜３３、１９９７）は、血液にアルファケトグルタル酸を添加すると、心筋保護中の心臓保護が高まることを記載している。Ｗｏｏｌｌａｒｄ他（Ｓｔｒｏｋｅ、９（３）：２１８〜２２、１９７８）は、脳卒中患者におけるオルニチンアルファケトグルタル酸（ＯＡＫＧ）の対照試験について記載している。Ｃｏｕｄｒａｙ−Ｌｕｃａｓ他（Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、２８（６）：１７７２〜６、２０００）は、オルニチンアルファケトグルタル酸が重症火傷患者の創傷治癒を促進することを記載している。ＳＥ０６０２４４６−７は、病原種Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの感染に関連する疾患、特に、胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫等の疾患を含む胃腸管の疾患のｉｎ ｖｉｖｏにおける治療的処置又は予防、のためのＡＫＧの使用について記載している。ＷＯ２００５／００２５６７は、脊椎動物におけるアミノ酸吸収の促進方法並びにグルコース吸収の抑制方法におけるＡＫＧの使用について記載している。ＵＳ５６４６１８７は、危篤状態の患者のタンパク質合成能力を改善し、エネルギーレベルを維持し、除脂肪体重を維持し、骨格筋におけるグルタミン含量を増大させて治療する方法におけるＡＫＧの使用について記載している。
【００５５】
本発明の医薬品及び栄養補助食品若しくは栄養補助飼料は、ＡＫＧ及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種及びそれらの混合物を含む。ＡＫＧの基本形態と同様又は類似の機能又は治療効果を生じるＡＫＧの誘導体、代謝物、類縁体又は塩が好ましい。
【００５６】
本明細書において、「誘導体化する」又は「誘導体」という語は、ＡＫＧから直接に、又はこれを修飾し、又は部分的に置換することによって得られた化学物質を意味するものとする。本明細書において、「代謝物」という語は、ＡＫＧの分解又は減成産物である化合物を意味するものとする。本明細書において、「類縁体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」又は「類似体（ａｎａｌｏｇ）」という語は、構造的に互いに類似しているが、必ずしも異性体ではない化合物を意味するものとする。類似体は、機能は類似しているが、構造又は進化起源が異なる。
【００５７】
本発明のアルファケトグルタル酸の薬学的に許容される塩は、アルファケトグルタル酸の任意の１価金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム塩又はアルファケトグルタル酸の任意の２価金属塩、例えば、ストロンチウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩であることができる。本発明の好ましい実施形態として、アルファケトグルタル酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を使用し、最も好ましくはアルファケトグルタル酸ナトリウムを使用する。
【００５８】
アルファケトグルタル酸とのアミド、又はグルタミン若しくはグルタミン酸とのジペプチド、又はグルタミン及び／又はグルタミン酸とのトリペプチドのアミノ酸形成部分は、天然のペプチドの成分として生じるアミノ酸のいずれであってもよい。同様のことが、アルファケトグルタル酸又はその塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物に適用される。好ましくは、アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ロイシン、イソロイシン及びリシンからなる群より選択される。前記アミノ酸は、好ましくはＬ配置で使用される。
【００５９】
アルファケトグルタル酸とアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミドの例には、これらに限定されないが、アルファケトグルタル酸と、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンからなる群より選択されるアミノ酸と、のアミド；アルファケトグルタル酸と、グルタミン、及びグルタミン酸、アルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンのいずれか、のジペプチドと、のアミド；並びに、アルファケトグルタル酸と、グルタミン酸、及びアルギニン、オルニチン、リシン、プロリン、イソロイシン及びロイシンのいずれか、のジペプチドと、のアミドが含まれる。
【００６０】
グルタミン及びグルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−及びトリペプチドの例には、アルファケトグルタル酸とジ−又はトリペプチドとのアミドに関連して上述したものが含まれる。
【００６１】
アルファケトグルタル酸又はその塩と少なくとも１種のアミノ酸との物理的混合物の例には、これらに限定されないが、アルファケトグルタル酸及びそれらのナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩からなる群より選択される少なくとも１種と、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、ロイシン、イソロイシン、リシン及びプロリンのいずれか及び前記アミノ酸の任意の組合せと、の物理的混合物が含まれる。
【００６２】
前記物理的混合物のアミノ酸に対するアルファケトグルタル酸又はその塩のモル比は、一般に１：０．０１〜１：２、好ましくは１：０．１〜１：１．５、最も好ましくは１：０．２〜１：１．０である。
【００６３】
本発明の栄養補助食品若しくは栄養補助飼料及び医薬品は、哺乳類及び鳥類、例えば、齧歯類（マウス、ラット、モルモット又はウサギ）、鳥類（シチメンチョウ、メンドリ又はニワトリ）、その他の家畜（ウシ、ウマ、ブタ又は子ブタ）、ペット（イヌ、ネコ及びその他のペット）及びヒトを含む脊椎動物に投与することができる。多くの動物を本発明の調製物で治療することができるが、治療に好ましい動物は、ヒト又は商業的に価値のある動物又は家畜である。
【００６４】
投与は、治療する脊椎動物の種類、前記治療を必要とする脊椎動物の状態、治療する特定の適応症に応じて様々な方法で実施することができる。投与は、上述から明らかなように、非経口的、経直腸的又は経口的な栄養補助食品又は栄養補助飼料として行ってよい。非経口媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル溶液又は不揮発性油が含まれる。
【００６５】
一実施形態では、投与は、栄養補助食品又は栄養補助飼料、例えば、栄養補助食品、及び固形食品及び飲料中の成分、として実施される。他の実施形態は、懸濁液又は溶液、例えば、以下にさらに説明した飲料であってもよい。また、その様式は、カプセル又は錠剤、例えば、チュアブル若しくは可溶性、例えば、発泡性の錠剤、並びに粉末及び当業者に公知のその他の乾燥形態、例えば、ペレット、マイクロペレット、粒子であってもよい。
【００６６】
栄養補助食品又は栄養補助飼料はまた、乳化してもよい。活性のある１種又は複数の治療成分は、薬学的に許容され、この活性成分に適合した賦形剤と共にその後混合することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、及びそれらの組合せである。さらに、所望するならば、組成物は、微量の補助物質、例えば、活性成分の効果を高める湿潤剤又は乳化剤、緩衝剤を含有することができる。
【００６７】
経口栄養補助食品又は経口栄養補助飼料の様々な形態は、例えば、固形食品、液体又は凍結乾燥された、若しくはその他の乾燥調製物として供給してもよい。様々な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するアルブミン、ゼラチン等の添加物、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、充填剤、浸透圧変更剤（例えば、乳糖、マンニトール）、ポリエチレングリコール等の重合体の組成物への共有結合、金属イオンの錯体化、或いはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲル等の重合化合物の、粒子調製物内若しくは上への、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層膜若しくは多層膜小胞、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上への物質の取り込みを含めることができる。一実施形態では、栄養補助食品又は栄養補助飼料は、飲料、又はその乾燥組成物の形態で、本発明の方法のいずれかで投与される。
【００６８】
飲料は、無機質、ビタミン、炭水化物、脂肪、タンパク質等の栄養的に許容される水溶性担体と共にそれらの１種又は複数の活性成分の有効量を含む。これらの成分は全て、飲料が乾燥形態で提供されるならば、乾燥した形態で供給される。すぐに消費できるように提供された飲料はさらに、水を含む。最終的飲料溶液はまた、例えば、前段落で一般的に提案した緩衝溶液のように、浸透圧及び酸性度が制御されていてよい。好ましくは、ｐＨは、細菌及び真菌の増殖を防止するために、約２〜５、特に約２〜４である。滅菌飲料はまた、ｐＨ約６〜８で使用してもよい。飲料は単独で、又は１種又は複数の治療有効組成物と組み合わせて供給することができる。
【００６９】
他の実施形態では、経口使用のための本発明の医薬品は、薬学的に許容される担体及び添加物、例えば、本発明で開示された方法及び使用に有用な希釈剤、保存剤、溶解剤、乳化剤、補助剤及び担体と混合した１種又は複数の活性成分を含む錠剤、トローチ、カプセル、粉末、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、水溶液等の形態であってもよい。
【００７０】
塩の形態の経口的に適用されるアルファケトグルタル酸２−は、特異的共輸送体を介して（Ｂｕｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．Ｋ．他、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｐａｒｔ Ａ．１３８／２、２１５〜２２０、２００４）腸及び胃の上皮に吸収され得る（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ＮＢ．他、Ｊ．Ａｎｉｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｎｉｍ．Ｎｕｔｒ．８６、１〜７、２００２；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｂ．他、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３２、３３８３〜３３８６、２００２）。
【００７１】
さらに、本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、当業者に周知であり、これらに限定されないが、０．０１〜０．０５Ｍリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水を含んでよい。さらに、そのような薬学的に許容される担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルジョンであってもよい。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝化媒体が含まれる。非経口用媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル溶液又は不揮発性油が含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス等の保存剤及びその他の添加物も存在させることができる。
【００７２】
本発明に関して、「治療有効量」という語は、所与の状態及び投与計画に治療上効果をもたらす量を意味する。これは、必要な添加物及び希釈剤、すなわち、担体、又は投与媒体に関連して所望する治療効果をもたらすように計算された活性物質の予め決定された量である。さらに、宿主の活性及び応答の臨床的に著しい欠如を減らすため、最も好ましくは防止するために十分な量を意味するものとする。或いは、治療有効量は、宿主における臨床的に著しい状態の改善を引き起こすのに十分である。当業者に理解されているように、化合物の量は、その特異的な活性に応じて変化させることができる。適切な投与量は、必要な希釈剤、すなわち、担体又は添加物に関連して所望する治療効果をもたらすように計算された活性組成物の予め決定された量を含有することができる。さらに、投与する投薬量は、使用する活性成分又は成分類、治療する状態、治療する患者の年齢、性別、体重等に応じて変化するが、一般に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日又は１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明を例示するために挙げられる。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例で説明された特定の状態及び詳細に限定されるものではなく、特許請求の範囲の文言によってのみ限定されるべきである。
【００７４】
〔実施例１：高齢ラットの生存に対する食餌性ＡＫＧの効果〕
この実験の目的は、血中ＡＫＧレベルと高齢ラットの生存との関係を研究することにある。
【００７５】
Ｌｕｎｄ大学のＣｅｌｌ＆Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ部門からスプラーグドーリーラット４０匹（２〜３年齢）を無作為に選択し、実験に使用した。このラットを、１０匹ずつ、対照群２群及び実験群２群の４群に分けた。対照群Ｉには、標準食、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（１．１７ｇ）、グルコース及びショ糖を与え、対照群ＩＩには、標準食、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（１１．７ｇ）、グルコース及びショ糖を与えた。実験群Ｉには、標準食、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＡＫＧ＊２Ｈ２Ｏ（２．２８ｇ）、グルコース及びショ糖を与え、実験群ＩＩには、標準食、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＡＫＧ＊２Ｈ２Ｏ（２２．８ｇ）、グルコース及びショ糖を与えた。様々な成分及びこれらの量及びｐＨを表１に示す。この混合物を０．０１ＭＮａＯＨで滴定し、ｐＨを修正した。
【００７６】
【表１】
【００７７】
血液試料を実験開始時に全ラットから採取し、血中ＡＫＧレベルを推定した。実験期間は８週間で、血中ＡＫＧレベル及び生存率のようなパラメータをモニターした。
結果
【００７８】
表２は、実験開始時及び終了時の試験ラットの血中ＡＫＧレベル及び生存率を示している。表において、様々な平均結果は、ｐ＜０．０５で統計的に有意な差であることを示している。
【００７９】
【表２−１】
【００８０】
【表２−２】
【００８１】
高齢ラット（２４ヶ月を上回る）に対するこの研究は、血中ＡＫＧレベルが０．１μｇ／ｍｌを下回るラットは、突然死の素因を有することを示している。ＡＫＧの経口投与は、血中ＡＫＧレベルを約１μｇ／ｍｌのレベルまで回復させることができる。実験群のラットの生存率は、劇的に改善した。血中ＡＫＧレベルは、ＡＫＧナトリウム塩の経口投与後、０．５μｇ／ｍｌを上回るまで上昇し、最初の血中ＡＫＧが低レベル、０．１μｇ／ｍｌを下回っていたラットは全実験を通して生存した。したがって、血中ＡＫＧレベルをモニターすることは診断価値があり、血液中の低いＡＫＧレベルを上昇させるためにＡＫＧを投与すると治療価値があり得ることが示された。
【００８２】
〔実施例２：血中ＡＫＧレベル及び様々な疾患に対するその関与〕
この実験の目的は、血中ＡＫＧレベルとヒトの様々な年齢群における様々な疾患との間の関係を研究することにある。したがって、この研究の終点は、血中ＡＫＧレベルを測定し、それを健康状態、例えば、コレステロールレベル（ＬＤＬ）、骨粗鬆症、関節炎、癌、神経障害、腎機能、肝機能、心臓発作、脳卒中、創傷治癒、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉコロニー形成に関連する胃炎及びその他の全身疾患に関連させることにある。
【００８３】
この研究は、無作為化二重盲検による１ヶ月の研究として計画され、ポーランド、ルブリンのＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＩＡＭ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔで実施された。研究集団は、初回来診時に血中ＡＫＧレベルを測定するために無作為に割り当てられた。
【００８４】
患者は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを初回来診した全集団から勧誘した。患者２３人を研究のためにスクリーニングした。これらのうち、患者１１人が女性で、１２人が男性で、年齢は１２〜８８歳であった。プロトコルは、研究所検査委員会及び地方倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ ａｎｄ ｌｏｃａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。患者は全て、インフォームドコンセントを受けた。
【００８５】
血漿ＡＫＧは、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｎｔ（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ他、「２−Ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅ、ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ」ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｅｓ、２版（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ Ｈ．Ｕ．編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７４）に少し変更を加えた方法によって測定した。アッセイは、リン酸緩衝液（ｐＨ７．６）１００ｍｍｏｌ／ｍｌ、塩化アンモニウム４ｍｍｏｌ／ｌ及びＮＡＤＨ５０μｍ／ｌからなる操作溶液０．５ｍｌ中で実施した。この操作溶液に、ＡＫＧ１〜１０ｎｍｏｌを含有する血漿の適量を添加した。最初の吸光度を３４０ｎｍで読み取って得た。最初の吸光度を読み取ってから、ウシＧＤＨ（Ｇ２５０１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）約６単位（容量１０μｌ）を各試験管に添加した。１０分間インキュベートした後、第２の吸光度を３４０ｎｍで読み取って得た。試料中のＡＫＧの量は、第１と第２の読み取り値の間の吸光度の差に正比例する。ＡＫＧ濃度は、標準曲線を使用することによって計算した。
【００８６】
血液中のＡＫＧレベルは、２４時間中、いかなる統計学的変動も示さない。
【００８７】
患者は全て同じ医師が検査し、疾病は、試験来診の日に、基本的身体検査、生命徴候、血液学、生化学及び基本的な尿分析によって診断した。
【００８８】
病気の重症度は、４段階の尺度：（−）病気の徴候なし；（＋）病気の軽い徴候あり；（＋＋）病気の中等度の徴候あり；（＋＋＋）病気の重度の徴候あり、で評価した。
結果
【００８９】
血液採取後の来診時には、有害事象は全く記録されなかった。表３は、様々な疾患の頻度と血液中のＡＫＧレベルとの間の関係を示している。以下の疾患及び状態を評価した。コレステロール／ＬＤＬレベル（ＬＤ）、骨粗鬆症（Ｏｓ）、関節炎（Ａｒ）、癌（Ｃａ）、神経障害（Ｎｅ）、腎不全（Ｋｉ）、肝機能不全（Ｌｉ）、心臓発作（Ｈａ）、脳卒中（Ｓｔｒ）、創傷治癒（Ｗ）、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃炎（ＨＰ）、及びＡＫＧに関連のないその他の疾患。
【００９０】
【表３】
【００９１】
図１は、血中ＡＫＧレベルに関連する様々な疾患及び状態の疾患頻度を％で示す図である。
【００９２】
統計分析のために、血中ＡＫＧレベルを考慮して、以下の群、＜２μｇ／ｍｌ、２〜５μｇ／ｍｌ、及び＞５μｇ／ｍｌに分けた。カイ２乗は、レベルｐ＜０．０００で疾患及び状態の頻度を考慮すると、全群が異なっていることを示している。
【００９３】
この研究では、血中ＡＫＧレベルと様々な疾患に対する感受性との間の相関について、様々な性別及び年齢のヒトを試験した。血中ＡＫＧレベルが低いヒトは、様々な疾患及び状態に対する素因を有することが示された。年齢とは独立して、血中ＡＫＧレベル２．５μｇ／ｍｌ未満は、様々な疾患、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、心臓障害、ＬＤＬレベルの上昇、関節炎の患者と関連があり、血中ＡＫＧレベル１μｇ／ｍｌ未満はさらに、骨粗鬆症、癌及び創傷治癒不良と関連がある。したがって、ヒトにおいて血中ＡＫＧレベルをモニターすることは診断価値があり、血液中の低レベルのＡＫＧを上昇させるためにＡＫＧを投与すると治療価値があり得ることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】実施例２で試験された患者の血中ＡＫＧレベルに対する、様々な疾患及び状態の疾患頻度を％で示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルを正常平均ＡＫＧレベルと比較するステップと、
を含み、
前記試料中のＡＫＧレベルが前記正常平均レベルより低いことは、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する感受性が高いことを示す方法。
【請求項２】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的試料が血液又は尿である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ヒトにおいて、ヒト集団の正常平均血中ＡＫＧレベルが５〜７μｇ／ｍｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップが酵素的方法又はＨＰＬＣ法を用いて実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用。
【請求項８】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルが低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用。
【請求項９】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記少なくとも１種が、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量が治療有効量である、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記治療有効量が１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記治療有効量が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記治療有効量が１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態を治療又は予防するための方法であって、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種の有効量を、そのような治療又は予防を必要とする個体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｏｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種が、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量が治療有効量である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療有効量が１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療有効量が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療有効量が１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｂ）低いＡＫＧレベルをＡＫＧで補充して、前記ＡＫＧレベルを正常化するステップと、
を含む、生活の質を高める方法。
【請求項１】
ヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態に対する高い感受性を診断するための方法であって、
ａ）前記ヒト又は動物から生物学的試料を得るステップと、
ｂ）前記生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｃ）前記測定されたＡＫＧレベルを正常平均ＡＫＧレベルと比較するステップと、
を含み、
前記試料中のＡＫＧレベルが前記正常平均レベルより低いことは、低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態に対する感受性が高いことを示す方法。
【請求項２】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的試料が血液又は尿である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ヒトにおいて、ヒト集団の正常平均血中ＡＫＧレベルが５〜７μｇ／ｍｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的試料中のＡＫＧレベルを測定するステップが酵素的方法又はＨＰＬＣ法を用いて実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物の治療用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用。
【請求項８】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルが低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態の治療又は予防用の医薬品又は栄養補助食品若しくは栄養補助飼料を製造するための、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む物質の使用。
【請求項９】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記少なくとも１種が、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量が治療有効量である、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記治療有効量が１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記治療有効量が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記治療有効量が１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
正常平均ＡＫＧレベルと比較してＡＫＧレベルの低いヒト又は動物における低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態を治療又は予防するための方法であって、アルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）及びその誘導体、代謝物、類縁体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも１種の有効量を、そのような治療又は予防を必要とする個体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患及び状態には、コレステロール、低密度脂質及びグリセリドの血漿レベル上昇に関連する疾患又は状態；骨量減少又は骨脆弱化に関連する疾患又は状態；軟骨機能障害に関連する疾患又は状態；新生物疾患；神経系の疾患；腎不全；肝臓疾患；心臓の状態；脳卒中；創傷治癒不良；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃腸管の疾患又は状態が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記低いＡＫＧレベルに関連する疾患又は状態には、動脈硬化症、冠疾患、心不全及び心臓死；骨粗鬆症；関節症及び関節リウマチ；新生物疾患及び癌；腎不全；肝硬変、肝炎又は肝不全；心臓発作；脳卒中；創傷治癒不良；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｏｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎、胃及び十二指腸の潰瘍、消化性潰瘍、胃癌並びに胃粘膜関連リンパ組織リンパ腫が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧ、グルタミン、グルタミン酸及びこれらの酸の薬学的に許容される塩；ＡＫＧとアミノ酸又はジ−若しくはトリペプチドとのアミド；グルタミンとその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；グルタミン酸とその他のアミノ酸とのジ−又はトリペプチド；前記ジ−又はトリペプチドの薬学的に許容される塩；並びにＡＫＧ又はその薬学的に許容される塩と少なくとも１種のアミノ酸との薬学的に許容される物理的混合物、からなる群より選択される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種が、オルニチン−ＡＫＧ、アルギニン−ＡＫＧ、グルタミン−ＡＫＧ、グルタミン酸−ＡＫＧ、ロイシン−ＡＫＧ、キトサン−ＡＫＧ又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１種が、ＡＫＧのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト又は動物に投与されるＡＫＧの量が治療有効量である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療有効量が１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療有効量が１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療有効量が１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）生物学的試料中のアルファケトグルタル酸（ＡＫＧ）レベルを測定するステップと、
ｂ）低いＡＫＧレベルをＡＫＧで補充して、前記ＡＫＧレベルを正常化するステップと、
を含む、生活の質を高める方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５２３４３５（Ｐ２００９−５２３４３５Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０７６０（Ｐ２００８−５５０７６０）
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２９１４
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０８１４６５８１）エントレス アーベー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２９１４
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０８１４６５８１）エントレス アーベー (2)
【Ｆターム（参考）】
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