認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体
【課題】βアミロイド（Ａβ）と関連する疾患の処置のための改良された剤および方法を提供する。
【解決手段】本発明の好ましい剤は抗体、例えばβアミロイドタンパク質（Ａβ）に特異的なヒト化抗体を包含する。より詳細には、本発明は、Ａβの結合（例えば可溶性および／若しくは凝集型Ａβの結合）、（例えば凝集型Ａβの）食作用の媒介、斑負荷量の低減、（例えば被験体における）神経炎性ジストロフィーの低下および／若しくは認知の改善で有効なモノクローナル免疫グロブリンを含む。
【解決手段】本発明の好ましい剤は抗体、例えばβアミロイドタンパク質（Ａβ）に特異的なヒト化抗体を包含する。より詳細には、本発明は、Ａβの結合（例えば可溶性および／若しくは凝集型Ａβの結合）、（例えば凝集型Ａβの）食作用の媒介、斑負荷量の低減、（例えば被験体における）神経炎性ジストロフィーの低下および／若しくは認知の改善で有効なモノクローナル免疫グロブリンを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知の迅速な改善が達成されるような、有効用量の１２Ａ１１免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の迅速な改善を遂げる方法。
【請求項２】
被験体がＡβ関連疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験体がアミロイド形成疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
被験体がアルツハイマー病を有するか若しくはその危険性がある、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
患者がヒトである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約１００μｇから１００ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約３００μｇから３０ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約１ｍｇから１０ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
認知の迅速な改善が、１２Ａ１１免疫学的試薬の投与後１２時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後２４時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後３６時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後４８時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
１２Ａ１１抗体剤が、１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
１２Ａ１１免疫学的試薬が、キメラ１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
キメラ１２Ａ１１抗体が、実質的に配列番号２若しくは配列番号４に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１２Ａ１１免疫学的試薬が、ヒト化１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２に示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖；若しくは
（ｂ）配列番号２に示されるところのマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択され；ならびに
（ｃ）（ｉ）配列番号４に示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖；若しくは
（ｄ）（ｉ）配列番号４に示されるところのマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接した残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接した残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であって、該領域は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＬ鎖の位置２、４、３６、３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６８、６９、７１、８７および９８よりなる群から選択される最低１位置で置換され；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であって、該フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＨ鎖の位置２、２４、２６、２７、２８、２９、３７、３９、４５、４７、４８、６７、７１、７３、７８、９１、９３、９４および１０３よりなる群から選択される最低１位置で置換される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ヒト化抗体が、
（ａ）配列番号２と呼称されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化Ｌ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低１個のフレームワーク残基は、１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；ならびに
（ｂ）配列番号４と呼称される１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化Ｈ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる第二の群から選択される最低１個のフレームワーク残基は、１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
を含んでなり；
該ヒト化１２Ａ１１抗体は最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（「Ａβ」）に特異的に結合し、
該ヒト化１２Ａ１１抗体は、配列番号２と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号４と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトＬ鎖可変領域フレームワークがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒトＨ鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｌ鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１抗体のＬ鎖配列との最低７０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンＬ鎖からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｈ鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンのＨ鎖配列との最低７０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンＨ鎖からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ヒト化Ｌ鎖が、１２Ａ１１ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖が、１２Ａ１１ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト化抗体が、配列番号２として示される１２Ａ１１可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
ヒト化抗体が、配列番号４として示される１２Ａ１１可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト化抗体が、１２Ａ１１抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなり、かつ、前記ヒト化１２Ａ１１抗体がβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト化抗体が、配列番号７として示される可変Ｌ鎖アミノ酸配列を含み、ならびに配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５および配列番号３６よりなる群から選択される可変Ｈ鎖アミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
認知の長期改善が達成されるような、有効用量の１２Ａ１１免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の長期改善を遂げる方法。
【請求項３２】
被験体における認知の迅速な改善を遂げるための医薬品の製造のための１２Ａ１１免疫学的試薬の使用。
【請求項３３】
被験体における認知の長期改善を遂げるための医薬品の製造のための１２Ａ１１抗体剤の使用。
【請求項３４】
（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＨ鎖の位置２４、２９、３７および４８よりなる群から選択される位置で置換される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＨ鎖を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３６】
（ａ）（ｉ）配列番号２に示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号２に示されるところの２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基は１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択され；ならびに
（ｃ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基はマウス１２Ａ１１ Ｌ可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり；
（ｄ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され；ならびに
（ｅ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であって、該領域はＫａｂａｔにより番号付けられるところのＬ鎖の位置２、４、３６、３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６８、６９、７１、８７および９８よりなる群から選択される最低１位置で置換され；ならびに
（ｆ）配列番号２と呼称される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるＬ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低１個のフレームワーク残基が１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
よりなる群から選択されるＬ鎖
ならびに請求項３４に記載のＨ鎖
を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
配列番号７として示される可変Ｌ鎖アミノ酸配列、および配列番号３６として示される可変Ｈ鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
ヒトＬ鎖可変領域フレームワークがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３９】
ヒトＨ鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】
最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４１】
最低１０−８Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４２】
最低１０−９Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体。
【請求項４４】
ヒトＩｇＧ４免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項３５〜３７のいずれかに記載のヒト化抗体。
【請求項４５】
配列番号３６のアミノ酸１−１２０を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項４６】
請求項４２に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項４７】
配列番号３７の残基１−４１７を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項４８】
請求項４６若しくは４７に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項４９】
請求項４６若しくは４７の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項５０】
請求項４５に記載のポリペプチドを発現するトランスジェニック動物。
【請求項５１】
ポリペプチドが前記動物の乳中で発現される、請求項５０に記載のトランスジェニック動物。
【請求項５２】
抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で請求項４９に記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞若しくは培養物から前記抗体を単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１】
認知の迅速な改善が達成されるような、有効用量の１２Ａ１１免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の迅速な改善を遂げる方法。
【請求項２】
被験体がＡβ関連疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験体がアミロイド形成疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
被験体がアルツハイマー病を有するか若しくはその危険性がある、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
患者がヒトである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約１００μｇから１００ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約３００μｇから３０ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
有効用量が患者体重１ｋｇ当り約１ｍｇから１０ｍｇまでである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
認知の迅速な改善が、１２Ａ１１免疫学的試薬の投与後１２時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後２４時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後３６時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後４８時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
１２Ａ１１抗体剤が、１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
１２Ａ１１免疫学的試薬が、キメラ１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
キメラ１２Ａ１１抗体が、実質的に配列番号２若しくは配列番号４に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１２Ａ１１免疫学的試薬が、ヒト化１２Ａ１１抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２に示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖；若しくは
（ｂ）配列番号２に示されるところのマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択され；ならびに
（ｃ）（ｉ）配列番号４に示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖；若しくは
（ｄ）（ｉ）配列番号４に示されるところのマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接した残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接した残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト化抗体が、
（ａ）（ｉ）配列番号２として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であって、該領域は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＬ鎖の位置２、４、３６、３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６８、６９、７１、８７および９８よりなる群から選択される最低１位置で置換され；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＨ鎖であって、該フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＨ鎖の位置２、２４、２６、２７、２８、２９、３７、３９、４５、４７、４８、６７、７１、７３、７８、９１、９３、９４および１０３よりなる群から選択される最低１位置で置換される、
を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ヒト化抗体が、
（ａ）配列番号２と呼称されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化Ｌ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低１個のフレームワーク残基は、１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；ならびに
（ｂ）配列番号４と呼称される１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化Ｈ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる第二の群から選択される最低１個のフレームワーク残基は、１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
を含んでなり；
該ヒト化１２Ａ１１抗体は最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（「Ａβ」）に特異的に結合し、
該ヒト化１２Ａ１１抗体は、配列番号２と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号４と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトＬ鎖可変領域フレームワークがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒトＨ鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｌ鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１抗体のＬ鎖配列との最低７０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンＬ鎖からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｈ鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンのＨ鎖配列との最低７０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンＨ鎖からである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ヒト化Ｌ鎖が、１２Ａ１１ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖が、１２Ａ１１ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト化抗体が、配列番号２として示される１２Ａ１１可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
ヒト化抗体が、配列番号４として示される１２Ａ１１可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト化抗体が、１２Ａ１１抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなり、かつ、前記ヒト化１２Ａ１１抗体がβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト化抗体が、配列番号７として示される可変Ｌ鎖アミノ酸配列を含み、ならびに配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５および配列番号３６よりなる群から選択される可変Ｈ鎖アミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
認知の長期改善が達成されるような、有効用量の１２Ａ１１免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の長期改善を遂げる方法。
【請求項３２】
被験体における認知の迅速な改善を遂げるための医薬品の製造のための１２Ａ１１免疫学的試薬の使用。
【請求項３３】
被験体における認知の長期改善を遂げるための医薬品の製造のための１２Ａ１１抗体剤の使用。
【請求項３４】
（ｉ）配列番号４として示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、Ｋａｂａｔにより番号付けられるところのＨ鎖の位置２４、２９、３７および４８よりなる群から選択される位置で置換される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＨ鎖を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３６】
（ａ）（ｉ）配列番号２に示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号２に示されるところの２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基は１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
（ｉ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｉｉ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｉｉｉ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｉｖ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択され；ならびに
（ｃ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基はマウス１２Ａ１１ Ｌ可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり；
（ｄ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であるが、但し、最低１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され；ならびに
（ｅ）（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるＬ鎖であって、該領域はＫａｂａｔにより番号付けられるところのＬ鎖の位置２、４、３６、３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６８、６９、７１、８７および９８よりなる群から選択される最低１位置で置換され；ならびに
（ｆ）配列番号２と呼称される１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるＬ鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低１個のフレームワーク残基が１２Ａ１１免疫グロブリンＬ鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
よりなる群から選択されるＬ鎖
ならびに請求項３４に記載のＨ鎖
を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
配列番号７として示される可変Ｌ鎖アミノ酸配列、および配列番号３６として示される可変Ｈ鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
ヒトＬ鎖可変領域フレームワークがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３９】
ヒトＨ鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】
最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４１】
最低１０−８Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４２】
最低１０−９Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項３５〜３７のいずれか１つに記載のヒト化抗体。
【請求項４４】
ヒトＩｇＧ４免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項３５〜３７のいずれかに記載のヒト化抗体。
【請求項４５】
配列番号３６のアミノ酸１−１２０を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項４６】
請求項４２に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項４７】
配列番号３７の残基１−４１７を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項４８】
請求項４６若しくは４７に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項４９】
請求項４６若しくは４７の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項５０】
請求項４５に記載のポリペプチドを発現するトランスジェニック動物。
【請求項５１】
ポリペプチドが前記動物の乳中で発現される、請求項５０に記載のトランスジェニック動物。
【請求項５２】
抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で請求項４９に記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞若しくは培養物から前記抗体を単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図３】
【図４】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−２４０９８（Ｐ２０１２−２４０９８Ａ）
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２０４８９１（Ｐ２０１１−２０４８９１）
【出願日】平成２３年９月２０日（２０１１．９．２０）
【分割の表示】特願２００７−５４６９４０（Ｐ２００７−５４６９４０）の分割
【原出願日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５１００２００２２）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月２０日（２０１１．９．２０）
【分割の表示】特願２００７−５４６９４０（Ｐ２００７−５４６９４０）の分割
【原出願日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５１００２００２２）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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