認知増強のための化合物と組成物、製造方法、および治療方法
オキサジアゾール誘導体、組成物、およびその調剤を含むムスカリンアゴニスト化合物を開示する。加えて、該オキサジアゾール化合物の合成方法を開示する。さらに、認知機能を増強するため、該ムスカリンアゴニストまたはその薬剤的に許容可能な形態で被験体を治療する方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、ＤまたはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
、および、その薬剤的に許容可能な塩または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項３】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項４】
Ｒ２とＲ３は、両方ともＤまたは両方ともＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤまたはＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤまたはＨでよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、
Ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｂ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＤであり、Ｒ７はＨであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｄ）Ｒ２とＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｅ）Ｒ２とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｆ）Ｒ５とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｇ）Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｈ）Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｉ）Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｊ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；ならびに
Ｋ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ３はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ・・・である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか１つはメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９はメチル基であり、Ｒ８とＲ１０は両方ともＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤまたはすべてＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有する、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの化合物、またはＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【化６】
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはメチルであり、任意で１〜３個の重水素原子で置換されてもよく；あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ１はＨになることもでき；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、またはＯＲであり、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、出現するごとにＦであり；
ｎは０、１、または２であり；ここで、ｎが０のとき、ピロリドン環は、任意で４位において置換または非置換Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２である。］
【請求項１６】
ＸはＯである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＳである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３またはＣＤ３である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２はＦである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２８】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２９】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む、薬剤的に許容可能な組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または組成物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記被験体は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物またはその塩を提供するため、式ＩＩの化合物またはその塩を、ギ酸エステル等価体で処理することを含む、方法。
【化７】
【化８】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化９】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれる。ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
【請求項３４】
前記ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、酢酸ジエトキシメチル、またはギ酸エチルから選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＩＩの化合物から塩基に安定なＮ−保護基を実質的に除去することにより、式ＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１０】
［式中、各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項３６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
各ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、該ｔ−ブチルオキシカルボニルを実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に、前記式ＩＩＩの化合物を露出することにより各ＰＧを除去する、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸はＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物を得るため、式ＩＶの化合物を、アミドオキシムＶＩＩＩで処理することを含む、方法。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
［式中、
Ｒはメチル基またはエチル基であり；
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１４】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項４０】
前記塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔ−ブトキシドから選ばれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式Ｖの化合物またはその塩を、塩基に安定なＮ−保護基を該式Ｖの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、前記式ＩＶの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【化１５】
［式Ｖ中、Ｒはメチル基またはエチル基である。］
【請求項４２】
塩基に安定なＮ−保護基を結合するための前記試薬は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、クロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式ＩＶの化合物の調製は塩基の存在下で行われる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式ＶＩの化合物からＲ１基を除去することにより、前記式ＩＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【化１６】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各Ｒ１は独立して、置換または非置換ベンジル基である。］
【請求項４８】
式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、前記式ＶＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【化１７】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各ＬＧは独立して脱離基である。］
【請求項４９】
各ＬＧはブロモ基である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＸの化合物またはその塩。
【化１８】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１９】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各Ｒ１２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換ベンジル基、または塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項５１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の認知および／または記憶を増強する方法。
【請求項５２】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
被験体の認知障害を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含み、
前記被験体が罹患する認知障害は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病からなる群より選ばれる、
方法。
【請求項５４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法。
【請求項５６】
前記ムスカリン受容体の刺激は緊張性刺激を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記イノシトールリン酸レベルを増加させる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５５〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
精神病に罹患している被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験体の精神病を治療する方法。
【請求項６１】
前記精神病は統合失調症に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記精神病はアルツハイマー病に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
被験体のＡβレベルを減少させる方法であって、該減少を必要としている被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の何らかの量を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記Ａβレベルを減少させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
コリン作動性活性の欠損を含む神経学的疾患を有する被験体を治療する方法であって、グリコーゲンシンテターゼ３β活性を阻害すること、プロテインキナーゼＣ活性を増加すること、イノシトールリン酸レベルを増加すること、ｓＡＰＰαレベルを増加すること、Ａβレベルを減少すること、およびＭ１ムスカリン受容体を発現するニューロン中のアポトーシスを阻害することからなる群より選ばれる、少なくとも１つの生物活性を該被験体に引き起こすため、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１ヶ月間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１年間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物または組成物を前記被験体に無期限に投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
医薬組成物であって、該医薬組成物を必要としている被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）該医薬組成物は、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含み；
ここで、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれ、
（ｉｉ）該医薬組成物は、前記少なくとも１つのコリン作動性副作用を前記被験体に最大でも軽度に引き起こすのに十分な量の、少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含む、
医薬組成物。
【請求項７２】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９に記載の化合物である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物中の前記ＭＣＤ−３８６の量は、少なくとも２５〜３０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３０〜３５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４０〜４５ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも４５〜５０ｎｇ／ｍｌからなる群から選ばれる範囲内の、ヒト被験体中の血清濃度または血漿濃度を生成するのに十分である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
請求項７５または７６のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な血清または血漿の最小Ｃｍａｘを達成し、
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、医薬組成物。
【請求項７８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項７１〜７７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記コリン作動性副作用は発汗、唾液分泌過多、潮紅、下痢からなる群より選ばれる、請求項７１〜７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含み、かつ、前記ムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記ムスカリンアンタゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含む、請求項７１〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、経皮貼付剤、イオントフォレーシス装置、浸透圧装置、静脈内投与に適合する製剤、点滴により投与する液体製剤、または注入ポンプからなる群より選ばれる剤形で提供される、請求項７１〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記剤形はイオントフォレーシス装置を含む、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
請求項７１〜８２のいずれかに記載に医薬組成物であって、前記組成物または剤形が、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な、前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストの血漿濃度または血清濃度を、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０から選ばれる時間枠（単位：分）内に提供し、かつ
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、前記被験体の少なくとも１つの少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分である、医薬組成物。
【請求項８４】
前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストおよび前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、遅延放出性の剤形をなしている、請求項７１〜８３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記認知増強効果は、場所の記憶の改善；人々の記憶の改善；情報記憶の改善；事実の記憶の改善；道具の操作方法および使用方法の記憶の改善；情報分析能力の改善；推定または判断する能力の改善；結論をまとめる能力の改善；戦略的に思考する能力の改善；計画し意思決定する能力の改善；計画および決定を実行する能力の改善；日常生活の活動を遂行する能力の改善；雇用される能力の改善；効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動（ムスカリン機能を含む）の増強；記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減；認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減；ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＭＭＳＥ等の神経心理検査のスコア向上；ＡＤＣＳ−ＡＤＬ等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上；被験体内のα−セクレターゼ活性の増加；被験体内のＡβ生成の減少；被験体内のｓＡＰＰα生成の増加；および被験体内のタウ病理および／またはアポトーシスの減少からなる群より選ばれる、請求項７１〜８４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
認知障害を有する被験体を治療する方法であって、
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアゴニストはＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストであり、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を、前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量であり、かつ
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストの量は、該アンタゴニストが前記血流中に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、最大でも軽度または中程度のみのコリン作動性副作用を前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量である、
方法。
【請求項８７】
前記アンタゴニストが前記血流に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、前記被験体が最大でも軽度のみのコリン作動性副作用を経験する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項８６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８６〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストと同時に、または実質的に同時に投与される、請求項８６〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン、フラボキサート、Ｎ−メチルスコポラミン、グリコピロレート、ダリフェナシン、ソリフェナシン、プロパンテリン、トロスピウム、トルテロジン、フェソテロジン、メタンテリン、前記の塩類、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８８〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記塩類は、硝酸塩、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、コハク酸塩、塩化物、酒石酸塩、およびフマル酸塩からなる群より独立して選ばれる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項９４と９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの投与に次いで投与される、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１２０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの６０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
被験体を試験して、前記少なくとも１つのアゴニストまたはアンタゴニストを代謝する該被験体の能力を測定するステップをさらに含む、請求項９３〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
医薬組成物であって、該医薬組成物の投与を必要としているヒト被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の、前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、
（ｉｉ）ある一定量の少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、を含み、
ヒト被験体に投与されたとき、最大でも軽度のコリン作動性副作用を引き起こす、医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１０２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項７８〜８５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項９２〜１０１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、ＤまたはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
、および、その薬剤的に許容可能な塩または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項３】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【請求項４】
Ｒ２とＲ３は、両方ともＤまたは両方ともＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤまたはＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤまたはＨでよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、
Ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｂ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＤであり、Ｒ７はＨであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｄ）Ｒ２とＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｅ）Ｒ２とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｆ）Ｒ５とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｇ）Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｈ）Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｉ）Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｊ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；ならびに
Ｋ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ３はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ・・・である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか１つはメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９はメチル基であり、Ｒ８とＲ１０は両方ともＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤまたはすべてＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有する、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの化合物、またはＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【化６】
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはメチルであり、任意で１〜３個の重水素原子で置換されてもよく；あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ１はＨになることもでき；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、またはＯＲであり、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、出現するごとにＦであり；
ｎは０、１、または２であり；ここで、ｎが０のとき、ピロリドン環は、任意で４位において置換または非置換Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２である。］
【請求項１６】
ＸはＯである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＳである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３またはＣＤ３である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２はＦである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２８】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２９】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む、薬剤的に許容可能な組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または組成物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記被験体は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物またはその塩を提供するため、式ＩＩの化合物またはその塩を、ギ酸エステル等価体で処理することを含む、方法。
【化７】
【化８】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化９】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれる。ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
【請求項３４】
前記ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、酢酸ジエトキシメチル、またはギ酸エチルから選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＩＩの化合物から塩基に安定なＮ−保護基を実質的に除去することにより、式ＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１０】
［式中、各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項３６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
各ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、該ｔ−ブチルオキシカルボニルを実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に、前記式ＩＩＩの化合物を露出することにより各ＰＧを除去する、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸はＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物を得るため、式ＩＶの化合物を、アミドオキシムＶＩＩＩで処理することを含む、方法。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
［式中、
Ｒはメチル基またはエチル基であり；
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１４】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項４０】
前記塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔ−ブトキシドから選ばれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式Ｖの化合物またはその塩を、塩基に安定なＮ−保護基を該式Ｖの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、前記式ＩＶの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【化１５】
［式Ｖ中、Ｒはメチル基またはエチル基である。］
【請求項４２】
塩基に安定なＮ−保護基を結合するための前記試薬は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、クロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式ＩＶの化合物の調製は塩基の存在下で行われる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式ＶＩの化合物からＲ１基を除去することにより、前記式ＩＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【化１６】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各Ｒ１は独立して、置換または非置換ベンジル基である。］
【請求項４８】
式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、前記式ＶＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【化１７】
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各ＬＧは独立して脱離基である。］
【請求項４９】
各ＬＧはブロモ基である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＸの化合物またはその塩。
【化１８】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１９】
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各Ｒ１２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換ベンジル基、または塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項５１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の認知および／または記憶を増強する方法。
【請求項５２】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
被験体の認知障害を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含み、
前記被験体が罹患する認知障害は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病からなる群より選ばれる、
方法。
【請求項５４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法。
【請求項５６】
前記ムスカリン受容体の刺激は緊張性刺激を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記イノシトールリン酸レベルを増加させる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５５〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
精神病に罹患している被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験体の精神病を治療する方法。
【請求項６１】
前記精神病は統合失調症に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記精神病はアルツハイマー病に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
被験体のＡβレベルを減少させる方法であって、該減少を必要としている被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の何らかの量を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記Ａβレベルを減少させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
コリン作動性活性の欠損を含む神経学的疾患を有する被験体を治療する方法であって、グリコーゲンシンテターゼ３β活性を阻害すること、プロテインキナーゼＣ活性を増加すること、イノシトールリン酸レベルを増加すること、ｓＡＰＰαレベルを増加すること、Ａβレベルを減少すること、およびＭ１ムスカリン受容体を発現するニューロン中のアポトーシスを阻害することからなる群より選ばれる、少なくとも１つの生物活性を該被験体に引き起こすため、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１ヶ月間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１年間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物または組成物を前記被験体に無期限に投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
医薬組成物であって、該医薬組成物を必要としている被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）該医薬組成物は、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含み；
ここで、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれ、
（ｉｉ）該医薬組成物は、前記少なくとも１つのコリン作動性副作用を前記被験体に最大でも軽度に引き起こすのに十分な量の、少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含む、
医薬組成物。
【請求項７２】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９に記載の化合物である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物中の前記ＭＣＤ−３８６の量は、少なくとも２５〜３０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３０〜３５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４０〜４５ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも４５〜５０ｎｇ／ｍｌからなる群から選ばれる範囲内の、ヒト被験体中の血清濃度または血漿濃度を生成するのに十分である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
請求項７５または７６のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な血清または血漿の最小Ｃｍａｘを達成し、
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、医薬組成物。
【請求項７８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項７１〜７７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記コリン作動性副作用は発汗、唾液分泌過多、潮紅、下痢からなる群より選ばれる、請求項７１〜７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含み、かつ、前記ムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記ムスカリンアンタゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含む、請求項７１〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、経皮貼付剤、イオントフォレーシス装置、浸透圧装置、静脈内投与に適合する製剤、点滴により投与する液体製剤、または注入ポンプからなる群より選ばれる剤形で提供される、請求項７１〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記剤形はイオントフォレーシス装置を含む、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
請求項７１〜８２のいずれかに記載に医薬組成物であって、前記組成物または剤形が、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な、前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストの血漿濃度または血清濃度を、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０から選ばれる時間枠（単位：分）内に提供し、かつ
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、前記被験体の少なくとも１つの少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分である、医薬組成物。
【請求項８４】
前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストおよび前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、遅延放出性の剤形をなしている、請求項７１〜８３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記認知増強効果は、場所の記憶の改善；人々の記憶の改善；情報記憶の改善；事実の記憶の改善；道具の操作方法および使用方法の記憶の改善；情報分析能力の改善；推定または判断する能力の改善；結論をまとめる能力の改善；戦略的に思考する能力の改善；計画し意思決定する能力の改善；計画および決定を実行する能力の改善；日常生活の活動を遂行する能力の改善；雇用される能力の改善；効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動（ムスカリン機能を含む）の増強；記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減；認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減；ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＭＭＳＥ等の神経心理検査のスコア向上；ＡＤＣＳ−ＡＤＬ等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上；被験体内のα−セクレターゼ活性の増加；被験体内のＡβ生成の減少；被験体内のｓＡＰＰα生成の増加；および被験体内のタウ病理および／またはアポトーシスの減少からなる群より選ばれる、請求項７１〜８４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
認知障害を有する被験体を治療する方法であって、
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアゴニストはＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストであり、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を、前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量であり、かつ
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストの量は、該アンタゴニストが前記血流中に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、最大でも軽度または中程度のみのコリン作動性副作用を前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量である、
方法。
【請求項８７】
前記アンタゴニストが前記血流に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、前記被験体が最大でも軽度のみのコリン作動性副作用を経験する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項８６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８６〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストと同時に、または実質的に同時に投与される、請求項８６〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン、フラボキサート、Ｎ−メチルスコポラミン、グリコピロレート、ダリフェナシン、ソリフェナシン、プロパンテリン、トロスピウム、トルテロジン、フェソテロジン、メタンテリン、前記の塩類、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８８〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記塩類は、硝酸塩、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、コハク酸塩、塩化物、酒石酸塩、およびフマル酸塩からなる群より独立して選ばれる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項９４と９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの投与に次いで投与される、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１２０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの６０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
被験体を試験して、前記少なくとも１つのアゴニストまたはアンタゴニストを代謝する該被験体の能力を測定するステップをさらに含む、請求項９３〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
医薬組成物であって、該医薬組成物の投与を必要としているヒト被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の、前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、
（ｉｉ）ある一定量の少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、を含み、
ヒト被験体に投与されたとき、最大でも軽度のコリン作動性副作用を引き起こす、医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１０２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項７８〜８５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項９２〜１０１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１３−５１６４９７（Ｐ２０１３−５１６４９７Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８２３７（Ｐ２０１２−５４８２３７）
【出願日】平成２３年１月１１日（２０１１．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０９０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８５４０６
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１１２１２５６１）ミスリィディオン，インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＴＨＲＩＤＩＯＮ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１１日（２０１１．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０９０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８５４０６
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１１２１２５６１）ミスリィディオン，インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＴＨＲＩＤＩＯＮ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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