認知機能減少の治療のためのゲノム試験およびケトン体生成化合物の使用
本発明は、遺伝子型決定を使用して、ニューロン代謝減少に関与する認知機能減少、例えばアルツハイマー病を治療するのに有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる化合物を用いた治療のために、患者を選択する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、認知機能減少に関する治療のために患者を選択する方法であって、前記治療が、認知機能減少の治療に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する工程を含む、前記方法に関する。認知機能減少は、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、ハンチントン病、および多くのその他のものと関連する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病
［０００２］アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に高齢者が罹患する進行性神経変性障害である。１９８４年、ＢｌａｓｓおよびＺｅｍｃｏｖ（ＢｌａｓｓおよびＺｅｍｃｏｖ １９８４）は、ＡＤが、コリン作動性ニューロンの下位集団における代謝速度減少から生じると提唱した。大脳グルコース代謝を測定すると、ＡＤではグルコース代謝が２０〜４０％減少した結果、ＡＴＰが決定的に低レベルになっていることが示される。
【０００３】
［０００３］ＡＤにおける大脳代謝速度の減少を補填する試みがある程度成功してきている。ＡＤ患者において血清ケトン体レベルを上昇させると、認知スコア（Ｒｅｇｅｒ， Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら ２００４）およびＵＳＰが上昇する。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）
［０００４］パーキンソン病（ＰＤ）は、進行性神経変性障害であり、アルツハイマー病に続く二番目に一般的な神経変性疾患である。ＰＤの罹患率は、米国人口全体の０．３パーセントと概算され、そして８５歳以上では４〜５パーセントの罹患率である。ＰＤは、振戦、筋肉の硬さ、随意運動の欠如、および姿勢の不安定を含む、運動異常によって特徴付けられる。ＰＤの主な神経病理学的特徴は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）におけるドーパミン作動性ニューロンの減少および残存ドーパミン作動性ニューロンにおける好酸球性細胞質内包含体（レビー小体）の存在である。
【０００５】
［０００５］したがって、ＰＤのためのより有効な治療に関する、そして特に神経保護性の治療に関する必要性がある。
［０００６］孤発性ＰＤの原因は明らかでないが、いくつかの系統の証拠によって、酸化的リン酸化における欠陥がその病因に寄与しうることが示唆される。例えば、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、ミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉ（ＮＡＤＨ−ユビキノン酸化還元酵素）を遮断し、そしてドーパミン作動性ニューロンの減少およびＰＤの典型的な症状を引き起こす。複合体Ｉ活性の減少はまた、ＰＤ組織においても報告されてきている。この欠陥は、脳だけに限定されるのではなく、ＰＤ患者由来の血小板でもまた見られている。
【０００６】
［０００７］Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）は、肝細胞によって、そしてより少ない度合いで星状膠細胞によって産生されるケトン体である。ＢＨＢは、飢餓中など、グルコース供給が限定されている際に、脳におけるエネルギーの代替供給源として作用する。ＢＨＢは、酸化的リン酸化を増進することによって、ＭＰＴＰ関連複合体Ｉ阻害から保護することが見出されてきている（Ｔｉｅｕ， ２００３）。
【０００７】
フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）
［０００８］ＦＲＤＡは、進行性失調症、肥大型心筋症、インスリン抵抗性糖尿病の早期発症、病弱、および早世によって特徴付けられる劣性遺伝病である。ＦＲＤＡは、核にコードされる２１０アミノ酸のミトコンドリア・タンパク質であるフラタキシンの不全によって引き起こされる遺伝病である。タンパク質が低レベルとなるのは、イントロンＧＡＡ反復の拡大のためであり、これがｍＲＮＡレベルの減少につながる。ＦＲＤＡ患者は、ミトコンドリア酵素アコニターゼ活性の減少を示す。アコニターゼは、クエン酸塩のイソクエン酸塩への変換に関与し、これはクレブス（クエン酸またはＴＣＡサイクルとしても知られる）の最初の工程である。ヒト患者におけるフラタキシン不全は、主に、ＴＣＡサイクル中の欠陥を導くと考えられる。
【０００８】
［０００９］最近の研究によって、空腹に対する正常な反応である血中ケトン体上昇は、ミトコンドリア・クエン酸塩およびイソクエン酸塩レベルを増加させ、こうしてＦＲＤＡで見られるアコニターゼの遮断を克服しうることが示されている。ケトン体に基づく療法は、このグループの患者に有効な治療を提供しうる。
【０００９】
ＧＬＵＴ１不全癲癇
［００１０］ＧＬＵＴ１不全癲癇は、乳児性発作、発達遅延、および精神遅滞を伴う後天性小頭症によって特徴付けられる。ＧＬＵＴ−１不全癲癇は、ＧＬＵＴ１遺伝子におけるいくつかのタイプの突然変異から生じる。グルコース輸送体１（ＧＬＵＴ１）は、血流から脳内へのグルコースの輸送に関与する主なタンパク質である。標準的食餌条件下では、脳は、エネルギーに関して、血中グルコースにほぼ完全に依存する。しかし、飢餓などのいくつかの状況下では、ケトン体が、グルコースとは異なるエネルギー供給源を提供しうる。ケトン体は、脳内への輸送に関して、ＧＬＵＴ１には依存せず、そしてしたがって、ＧＬＵＴ１不全症候群において、エネルギーを提供しうる。したがって、ケトン体療法は、これらの患者の生涯にわたる治療のための実用的な方法となりうる。
【００１０】
妖精症およびラブソン−メンデンホール症候群
［００１１］妖精症およびラブソン−メンデンホール症候群は、インスリン抵抗性、持続性高血糖および成長遅滞によって特徴付けられる稀な疾患である。患者は２０歳を超えて生存することは稀である。これらの症候群は、インスリンに対する受容体アフィニティを低下させる、インスリン受容体遺伝子中の突然変異から生じる。現在の治療は、増加する用量のインスリン（１日あたり最大数千単位）の投与からなる。この治療は、インスリンがその受容体にほとんど結合しないため、弱い結果しか生じない。ケトン体は、ＰＤＨ多酵素複合体のインスリン刺激の効果を模倣し、それによって、クレブスＴＣＡサイクル代謝産物レベルを増加させ、ＡＴＰの形でのエネルギー出力を増加させ、そして代謝効率を増進させることが示されてきている。ケトンが豊富であるか、またはケトン体生成性である食餌は、これらの状態の有効な治療であることが証明されうる。
【００１１】
年齢関連記憶障害
［００１２］加齢は、記憶能力を含めて、正常な成人における生理学の多様な側面の悪化を引き起こす。認知能力におけるこうした年齢関連減退は、医師によって以前から認識されてきている。高齢者における記憶能力の障害は、ウェクスラー記憶尺度（ＷＭＳ）ならびに即時および遅延視覚再生試験（Ｔｒａｈａｎら Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９８８ １９（３） ｐ．１７３−８９）、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）（Ｉｖｎｉｋ， Ｒ．Ｊ．ら Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ： Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９９０（２）： ｐ．３０４−３１２）、およびその他（概説に関しては、ＬａｒｒａｂｅｅおよびＣｒｏｏｋ， Ｉｎｔ． Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ， １９９４ ６（１）： ｐ．９５−１０４を参照されたい）を含む、いくつかの標準的記憶試験において検出されてきている。
【００１２】
他の疾患および症候群
［００１３］非常に多くの他の疾患および症候群が、代謝減少と関連づけられている。こうした状態には、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病および多くのその他のものが含まれる。代謝介入がこうした苦痛に苦しむ人々を助けうることが明らかである。
【００１３】
［００１４］したがって、当該技術分野には、特にヒトなどの加齢または老齢哺乳動物において、認知障害の治療および／または防止のための組成物および方法を開発する必要性がある。
【００１４】
［００１５］特許、公開出願、技術論文および学術論文を含む多様な刊行物が本明細書全体で引用される。これらの引用される刊行物は各々、その全体が本明細書に援用される。本明細書に言及されるこれらの特許および出願の部分的リストには、例えば、ＵＳＳＮ ６０／９５３，０７４、“Ｇｅｎｏｍｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、２００７年７月３１日出願； ＵＳＳＮ ６０／９１７，８８６、“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｏｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、２００７年５月１４日出願； ＵＳＳＮ １１／１２３，７０６、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、２００５年５月３日出願； ＵＳＳＮ １１／４２４，４２９、“Ｍｅｔｈｏｄ Ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ Ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”、２００６年６月１５日出願； ＵＳＳＮ １０／５４６，９７６、“Ｎｏｖｅｌ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”、２００５年８月２５日出願； ＵＳＳＮ ０９／８４５，７４１、２００１年５月１日出願； ＵＳＳＮ １０／１５２，１４７、２００４年１２月２８日出願、現ＵＳＰＮ ６，８３５，７５０； ＵＳＳＮ １１／０２１，９２０、２００４年１２月２２日出願； ＵＳＳＮ １１／３３１，６７３、２００６年１月１３日出願； ＵＳＳＮ １１／６１１，１１４、２００６年１２月１４日出願；およびＵＳＳＮ １１／７７１，４３１、２００７年６月２９日出願が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＵＳＳＮ ６０／９５３，０７４
【特許文献２】ＵＳＳＮ ６０／９１７，８８６
【特許文献３】ＵＳＳＮ １１／１２３，７０６
【特許文献４】ＵＳＳＮ １１／４２４，４２９
【特許文献５】ＵＳＳＮ １０／５４６，９７６
【特許文献６】ＵＳＳＮ ０９／８４５，７４１
【特許文献７】ＵＳＳＮ １０／１５２，１４７、現ＵＳＰＮ ６，８３５，７５０
【特許文献８】ＵＳＳＮ １１／０２１，９２０
【特許文献９】ＵＳＳＮ １１／３３１，６７３
【特許文献１０】ＵＳＳＮ １１／６１１，１１４
【特許文献１１】ＵＳＳＮ １１／７７１，４３１
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｔｒａｈａｎら Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９８８ １９（３） ｐ．１７３−８９
【非特許文献２】Ｉｖｎｉｋ， Ｒ．Ｊ．ら Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ： Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９９０（２）： ｐ．３０４−３１２
【非特許文献３】ＬａｒｒａｂｅｅおよびＣｒｏｏｋ， Ｉｎｔ． Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ， １９９４ ６（１）： ｐ．９５−１０４
【発明の概要】
【００１７】
［００１６］１つの態様において、本発明は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し、患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして治療のために、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する方法を含む。
【００１８】
［００１７］別の態様において、本発明には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少のための治療法が含まれる。この方法には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し、そして患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定する工程が含まれてもよい。方法にはさらに、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程が含まれてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】［００１８］図１は、治療誘導性ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ変化に対するＩＤＥおよびＡＰＯＥ多型間の相互作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［００１９］ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少に関する治療のために、患者を選択するのに、特定の多型が有用でありうることが本発明の新たな見識であり、ここで治療は、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する工程を含む。特定の多型が「応答者」、すなわち、ケトン体濃度を増加させうる化合物の投与を含む治療法が有効性と関連する患者集団と関連する。本発明にやはり含まれるのは、特定の多型に関して患者を試験し、そして特定の多型の存在に基づいて治療のために患者を選択する工程を含む、認知機能減少を有する患者を治療する方法である。
【００２１】
［００２０］１つの態様において、本発明は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し、患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして治療のために、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する方法を含む。
【００２２】
［００２１］別の態様において、本発明には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少のための治療法が含まれる。この方法には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し、そして患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定する工程が含まれてもよい。方法にはさらに、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程が含まれてもよい。
【００２３】
［００２２］特定の遺伝子型に関する患者の試験を、当該技術分野に一般的に知られる方法によって行ってもよい。具体的には、関心対象の特定の遺伝子型に基づいて、適切なプライマーを選択することが当業者にはルーチンである。プライマー設計には、指針のための多くのオンラインツール、例えば、＜ｆｒｏｄｏ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ＞で入手可能な、ターゲティングされたＤＮＡ配列を検出するのに適したプライマーの選択を可能にするアルゴリズムＰｒｉｍｅｒ３（ｖ．０．４．０）が存在する。
【００２４】
［００２３］プライマーを選択したら、ＥＤＴＡ抗凝固処理静脈血からゲノムＤＮＡを抽出することによってＤＮＡ抽出を実行してもよく、これは製造者の指示にしたがった、ＱＩＡ−ａｍｐ血液ＤＮＡミニ試薬セット（Ｑｉａｇｅｎ）などの当該技術分野に知られる方法によって達成可能である。特定の多型を検出するため、適切に設計されたプライマーセットを用い、当該技術分野に知られる方法を用いて、関心対象の多型を含有する領域を増幅してもよい。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｒｅａｄｙ ＲｅａｃｔｉｏｎキットおよびＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３７７ ＤＮＡ配列決定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）などの当該技術分野に知られる製品を用いて、ＰＣＲ産物を直接配列決定することによって、遺伝子型決定を解明してもよい。
【００２５】
［００２４］１つの態様において、遺伝子型は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）のＩＤＥ＿７としても知られる、ＳＮＰ ＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１に関するヘテロ接合性（Ｃ／Ｔ）を含む。別の態様において、遺伝子型は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）のＩＤＥ＿７としても知られる、ＳＮＰ ｒｓ２２５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在を含む。ＩＤＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ７４２１である。Ｅｎｓｅｎｂｌ遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１２。ゲノム位置：この遺伝子は、第１０番染色体の位置９４，２０１，４２１−９４，３２３，８１３に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＬ３５６１２８．２７．１．１９１９３５である。説明：インスリン分解酵素（ＥＣ ３．４．２４．５６）（インスリジン）（インスリナーゼ）（インスリンプロテアーゼ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ１４７３５。配列番号３は、ＳＮＰ ｒｓ２２５１１０１の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２６】
［００２５］別の態様において、遺伝子型は、インスリン様増殖因子Ｉ受容体前駆体（ＩＧＦＲ−１）のｒｓ２２２９７６５のＡに関するヘテロ接合性を含む。ＩＧＦ１Ｒ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１０３７８である。Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１４０４４３。ゲノム位置：この遺伝子は、第１５番染色体の位置９７，０１０，３０２−９７，３１９，０３４に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ１１８６５８．４．１．１６８７２７である。説明：インスリン様増殖因子１受容体前駆体（ＥＣ ２．７．１０．１）（インスリン様増殖因子Ｉ受容体）（ＩＧＦ−Ｉ受容体）（ＣＤ２２１抗原）［インスリン様増殖因子１受容体アルファ鎖；インスリン様増殖因子１受容体ベータ鎖を含有する］。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０８０６９。配列番号６は、ＳＮＰ ｒｓ２２２９７６５の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２７】
［００２６］別の態様において、遺伝子型は、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７のＴに関するホモ接合性である。別の態様において、遺伝子型は、ＩＬ１Ｂ ｒｓ １６９４４のＣに関するホモ接合性である。ＩＬ１Ｂ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバーＣＣＤＳ２１０２であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはＥＮＳＧ０００００１２５５３８である。この遺伝子は、第２番染色体の位置１１３，３０３，８０８−１１３，３１０，８２７に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０７９７５３．７．１．１５４２１４である。説明はインターロイキン−１ベータ前駆体（ＩＬ−１ベータ）（カタボリン）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１５８４。Ｒｓ１１４３６２７はＣ／Ｔ置換であり、そして配列番号９は、このＳＮＰの配置を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。ｒｓ１６９４４（ｄｂＳＮＰ１２５）はＡ／Ｇ置換であり、そして配列番号１０は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２８】
［００２７］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７のＣに関するホモ接合性である。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号２４は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２９】
［００２８］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のＧに関するホモ接合性である。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号２５は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３０】
［００２９］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲｒｓ１７９９８９８のＣに関するホモ接合性である。ＬＤＬＲ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号１５は、ＳＮＰ ｒｓ１７９９８９８の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３１】
［００３０］別の態様において、遺伝子型は、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）Ｋ変異体ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性である。ＢＣＨＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバーＣＣＤＳ３１９８である。Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはＥＮＳ０００００１１４２００である。この遺伝子は、第３番染色体の位置１６６，９７３，３８７−１６７，０３７，９４４に見出されることも可能である。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ００９８１１．１４．１．１７１０８３である。コリンエステラーゼ前駆体（ＥＣ ３．１．１．８）（アシルコリンアシルヒドロラーゼ）（コリンエステラーゼＩＩ）（ブチリルコリンエステラーゼ）（シュードコリンエステラーゼ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０６２７６。配列番号１８は、ＳＮＰ ｒｓ１８０３２７４の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３２】
［００３１］別の態様において、遺伝子型は、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）プロモーター変異体ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性である。Ｒｓ４０５５０９は−２１９変異体であり、そしてＡ／Ｃアレルを有する。ＡＰＯＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２６４７である。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ遺伝子ＩＤはＥＮＳＧ０００００１３０２０３である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置５０，１００，８７９−５０，１０４，４８９に見出されることも可能である。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８１．４．１．１０７５６７である。アポリポタンパク質Ｅ前駆体（Ａｐｏ−Ｅ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０２６４９。配列番号２１は、ＳＮＰ ｒｓ４０５５０９の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３３】
［００３２］本明細書において、ニューロン代謝減少は、ニューロン代謝の減少を導きうるすべてのありうる機構を指す。こうした機構には、限定されるわけではないが、ミトコンドリア機能不全、フリーラジカルの攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成、ＲＯＳ誘導性ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖の欠陥、膜イオンポテンシャルの不均衡、カルシウム流動の機能不全等が含まれる。別の態様において、患者は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる疾患関連認知機能減少、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、ハンチントン病、および多くの他のものと関連する認知機能減少を発展させるかまたは発展させるリスクがある。
【００３４】
［００３３］本発明にしたがって、高い血中ケトンレベルは、グルコース代謝が損なわれている脳細胞のためにエネルギー供給源を提供し、認知機能における能力改善を導くであろう。本明細書において、「患者」は、ニューロン代謝減少から生じる疾患および状態の治療から利益を得る可能性がある、ヒトを含む任意の哺乳動物を指す。
【００３５】
［００３４］１つの態様において、哺乳動物の体内でケトン体濃度を上昇させうる化合物には、「中鎖トリグリセリド」または「ＭＣＴ」が含まれ、これは、各々５〜１２炭素の炭素鎖を有する３つの脂肪酸分子にエステル連結された、任意のグリセロール分子を指す。ＭＣＴは、以下の一般式：
【００３６】
【化１】
【００３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、グリセロール主鎖にエステル化されている、炭素主鎖中に５〜１２炭素を有する脂肪酸である
によって示されうる。直接エステル化、再編成、分画、エステル交換などの当該技術分野に知られる任意のプロセスによって、本発明の構造化脂質を調製してもよい。例えば、ココナツ油などの植物油の再編成によって、脂質を調製してもよい。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて多様でありうる。例えば、ヤシ油およびココナツ油からは、１〜１０％のＣ６、３０〜６０％のＣ８、３０〜６０％のＣ１０、１〜１０％のＣ１０を含有するＭＣＴが一般的に得られる。オクタン酸のグリセリンへの半合成エステル化によって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に、約９５％より多いＣ８を含有するＭＣＴを作製可能である。こうしたＭＣＴは、同様に振る舞い、そして本明細書において、用語ＭＣＴ内に含まれる。
【００３８】
［００３５］ＭＣＴは、５〜１２炭素の間の鎖長を含む脂肪酸で構成され、そして大々的に研究されてきている。ＭＣＴは、より一般的な長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なって代謝される。特に、ＬＣＴと比較した際、ＭＣＴは、より容易に消化されて、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を遊離させ、ＭＣＦＡは門脈吸収速度の増加を示し、そして偏性酸化（ｏｂｌｉｇａｔｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を経る。ＭＣＦＡは、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）よりはるかに低い融点を有し、そしてしたがって、ＭＣＦＡおよび対応するＭＣＴは室温では液体である。ＭＣＦＡは、ＬＣＦＡに比較して、より小さく、そして生理学的ｐＨでよりイオン化され、そしてしたがって、ＭＣＦＡは、水溶液中ではるかにより可溶性である。ＭＣＴのサイズが小さくそして疎水性が減少しているため、ＬＣＴに比較してＭＣＴの消化速度および吸収は増加している。
【００３９】
［００３６］摂取された際、ＭＣＴはまず、リパーゼによってプロセシングされ、リパーゼはグリセロール主鎖から脂肪酸鎖を切断する。十二指腸前のいくつかのリパーゼは、ＬＣＴよりもＭＣＴを優先的に加水分解し、そして遊離したＭＣＦＡは次いで、一部、胃粘膜によって直接吸収される。胃で吸収されないＭＣＦＡは、門脈内に直接吸収され、そしてリポタンパク質内にパッケージングされない。通常の食餌脂肪に由来するＬＣＦＡは、ＬＣＴに再エステル化されて、そしてリンパ中の輸送のため、カイロミクロン内にパッケージングされる。これは、ＭＣＴに比較してＬＣＴの代謝を非常に遅延させる。血液輸送は、リンパよりもはるかに迅速であるため、ＭＣＦＡは肝臓に迅速に到達する。
【００４０】
［００３７］肝臓において、ＭＣＦＡは偏性酸化を経る。摂食状態では、ＬＣＦＡは肝臓ではほとんど酸化されず、これは主に、マロニル−ＣｏＡの阻害効果のためである。条件が脂肪貯蔵を支持する場合、マロニル−ＣｏＡは、脂質生合成の中間体として産生される。マロニル−ＣｏＡは、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼＩをアロステリックに阻害し、そしてそれによってミトコンドリア内へのＬＣＦＡ輸送を阻害する。このフィードバック機構によって、脂質分解および脂質生合成の無益なサイクルが防止される。ＭＣＦＡは、大体において、ＬＣＦＡの酸化を調節する制御に対して影響されない。ＭＣＦＡは、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼＩを使用せずにミトコンドリアに進入し、したがって、ＭＣＦＡは、この制御工程を迂回して、そして生物の代謝状態に関わらず酸化される。重要なことに、ＭＣＦＡは迅速に肝臓に進入し、そして迅速に酸化されるため、ＭＣＦＡから大量のケトン体が容易に産生され、そしてＭＣＴの大経口用量（およそ２０ｍＬ）は、持続する高ケトン血を生じるであろう。ケトン体生成食餌の背景で、外部からＭＣＴを投与してもよいことが、本発明者の新たな見識である。したがって、本発明において、炭水化物をＭＣＴと同時に消費してもよい。
【００４１】
［００３８］「有効量」は、本明細書において、特定の生物学的結果を達成するのに有効な化合物、物質、または組成物の量を指す。少なくとも１つの神経心理学的試験由来の改善された結果によって、前述の条件の治療に関する有効性を評価してもよい。これらの神経心理学的試験は当該技術分野に知られ、そしてとりわけ、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）、姓名関連試験（ＦＬＮ）、電話ダイアル試験（ＴＤＴ）、記憶評価クリニック自己採点尺度（ＭＡＣ−Ｓ）、記号数字コーディング（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延想起課題（ＤＲＴ）、分割注目試験（ＤＡＴ）、視覚的配列比較（ＶＳＣ）、ＤＡＴ二重課題（ＤＡＴ二重）、小規模精神状態検査（ＭＭＳＥ）、および老年抑鬱尺度（ＧＤＳ）が含まれる。
【００４２】
［００３９］用語「認知機能」は、限定なしに、以下の少なくとも１つを含む、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性を指す：精神安定性、記憶／想起能力、問題解決能力、推論能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直感、注意、および認識の能力。「認知機能増進」または「認知機能改善」は、当該技術分野において適切な任意の手段によって測定されるような、限定なしに、以下の少なくとも１つを含む、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性の任意の改善を指す：精神安定性、記憶／想起能力、問題解決能力、推論能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直感、注意、および認識の能力。「認知機能減少」または「認知機能障害」は、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性のいかなる減退も指す。
【００４３】
［００４０］投与は、必要に応じて、または望ましいようにであってもよく、例えば毎月１回、毎週１回、毎日、または１日１回より多くてもよい。同様に、投与は、１日おき、１週おき、または１ヶ月おき、３日おき、３週おき、または３ヶ月おき、４日おき、４週おき、または４ヶ月おきなどであってもよい。投与は１日あたり多数回であってもよい。日常の食餌要求に対する栄養補助食品として利用する場合、患者に直接組成物を投与してもよいし、あるいは毎日の食事または食料と別の方式で接触させるかまたは混合してもよい。
【００４４】
［００４１］また、定期的に、例えば患者における治療措置の一部として、投与を行ってもよい。治療措置は、患者において認知機能、記憶、および行動を増進させるのに有効な量で、本発明の組成物の患者による定期的な摂取を引き起こす工程を含んでもよい。定期的な摂取は、１日１回、または１日２回、３回、４回、またはそれより多く、毎日あるいは毎週であってもよい。同様に、定期的な投与は、１日おきまたは１週おき、３日おきまたは３週おき、４日おきまたは４週おき、５日おきまたは５週おき、あるいは６日おきまたは６週おきであってもよく、そしてこうした措置において、投与は１日あたり多数回であってもよい。定期的投与の目的は、本明細書に例示するような本発明の組成物の最適用量を、患者に提供することである。
【００４５】
［００４２］本明細書に提供する組成物は、１つの態様において、「長期」消費が意図され、これは本明細書において、ときに「延長された」期間と称される。「長期」投与は、本明細書において、一般的に、１ヶ月を超える期間を指す。２ヶ月、３ヶ月、または４ヶ月より長い期間が、本発明の１つの態様を構成する。やはり含まれるのは、５、６、７、８、９、または１０ヶ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む態様である。１１ヶ月または１年を超える期間もまた含まれる。１、２、３年またはそれより長い年数に渡って延長される、より長期間の使用もまた、本明細書に意図される。「定期的に」は、本明細書において、少なくとも毎週の、組成物の投薬または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投薬または消費が含まれる。やはり含まれるのは、少なくとも１回の毎日の消費を含む措置である。当業者は、ケトン体、または特定のケトン体の達成された血中レベルが、投薬頻度の有益な測定値でありうることを認識するであろう。本明細書に明らかに例示されているかどうかにかかわらず、測定される化合物の血中レベルが、許容されうる範囲内に維持されることを可能にするいかなる頻度も、本明細書において有用と見なされうる。当業者は、投薬頻度が、消費されるかまたは投与される組成物の関数であり、そしていくつかの組成物は、測定される化合物（例えばケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたはより少ない頻度の投与を必要としうることを認識するであろう。
【００４６】
［００４３］１つの態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ６：０）の使用を含む。トリ−Ｃ６：０ ＭＣＴは、多くの動物モデル系において、胃腸管によって非常に迅速に吸収される。高速の吸収は、肝臓の迅速な灌流、そして強力なケトン体生成反応を生じる。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、８炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ８：０）の使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、１０炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ１０：０）の使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴの使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴの使用を含む。別の態様において、ＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の９５％より多くが、長さ８炭素である。さらに別の態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖は、６炭素または１０炭素鎖である。別の態様において、ＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の５０％が長さ８炭素であり、そしてＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の約５０％が長さ約１０炭素である。さらに、乳化によって、ＭＣＴの利用を増加させてもよい。脂質乳化は、リパーゼによる作用のための表面積を増加させ、ＭＣＦＡのより迅速な加水分解および遊離を生じる。これらのトリグリセリドの乳化法は、当業者に周知である。
【００４７】
［００４４］１つの態様において、方法は、長さ６、８、１０および１２炭素鎖のＭＣＦＡまたは上記の混合物の使用を含む。
［００４５］療法剤の療法的に有効な量は、所望の効果を達成するのに十分な任意の量または用量であってもよく、そして部分的に、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易に知られる他の要因に応じる。本明細書の別の箇所で考察されるように、単回用量として、または例えば数週間の経過に渡って分割された数回の用量として、投薬量を投与してもよい。
【００４８】
［００４６］１つの態様において、ケトン体生成化合物を経口投与する。別の態様において、ケトン体生成化合物を静脈内投与する。ＭＣＴの経口投与、ならびに静脈内ＭＣＴおよび他のケトン体生成化合物溶液の他のケトン体生成化合物調製は、当業者に周知である。
【００４９】
［００４７］１つの態様において、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物、例えばＭＣＴまたはＭＣＦＡを含む組成物の経口および／または静脈内投与は、高ケトン血を生じる。高ケトン血の結果、１つの態様において、グルコースの存在下においてさえ、脳におけるエネルギーのため、ケトン体が利用される。さらに、高ケトン血は、大脳血流の実質的な（３９％）増加を生じる（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ， Ｓ．Ｇ．ら， Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， １９９６， ２７０：Ｅ７４６−５１）。高ケトン血は、正常なヒトにおける全身低血糖と関連する認知機能不全を減少させることが報告されてきている（Ｖｅｎｅｍａｎ， Ｔ．ら， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ， ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， １９９４， ４３：１３１１−７）。全身低血糖が、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退で起こるグルコース代謝の局所欠陥とは異なることに留意されたい。
【００５０】
［００４８］すべての態様において、本発明は、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を含む主題組成物を提供する。こうした化合物はまた、集合的に、ケトン体前駆体化合物またはケトン体生成化合物とも称される。こうした化合物には、例えば、ＭＣＴ、ＭＣＦＡ、およびケトン体のプロドラッグ、代謝前駆体等が含まれる。例えば、１つの態様において、体内のケトン体濃度を上昇させうる化合物には、レシピエント宿主によって、代謝的に主題化合物に変換されうる、１以上のプロドラッグが含まれる。本明細書において、プロドラッグは、体内で化学的転換を経た後、薬理学的活性を示す化合物である。プロドラッグの変換が、ケトン体の形成を直接生じる場合には、プロドラッグはまた、代謝前駆体とも称されうる。ＭＣＴおよびＭＣＦＡはまず、アセチル−ＣｏＡに酸化され、次いで、ケトン体に合成される前に、いくつかの工程を経なければならない。ケトン体前駆体化合物の種類には、以下に記載する化合物が含まれる。１つの態様において、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退の発生を治療し、そして／または防止するのに必要なレベルまで、血中ケトン体を増加させるのに必要な投薬量で、ケトン体前駆体化合物を投与する。これらの化合物すべての適切な投薬量は、当業者によって決定可能である。
【００５１】
［００４９］非常に多様なプロドラッグ配合物が当該技術分野に知られる。例えば、プロドラッグ結合はエステルまたは無水物の場合、加水分解可能でありうるし、あるいはアミドの場合、酵素的に生物分解可能でありうる。
【００５２】
［００５０］本発明で使用するのに適したケトン体前駆体化合物、例えばケトン体濃度を上昇させうる化合物には、哺乳動物、例えば患者の体内でケトン体濃度を直接上昇させうる任意の化合物が含まれ、そしてこうした化合物は当業者によって決定可能である。これらの化合物は、脂肪酸の酸化を増加させる効果を模倣することも可能であり、そして該化合物には、限定されるわけではないが、ケトン体、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテート、ならびにこれらの代謝前駆体が含まれる。この態様で用いられる用語、代謝前駆体は、１，３ブタンジオール、アセトアセチルまたはＤ−ベータ−ヒドロキシブチレート部分を含む化合物、例えば、アセトアセチル−１−１，３−ブタンジオール、アセトアセチル−Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレート、およびアセトアセチルグリセロールを指してもよい。一価、二価または三価アルコールと任意のこうした化合物のエステルもまた、さらに別の態様に含まれる。代謝前駆体にはまた、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートのポリエステル、およびＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートのアセトアセテートエステルも含まれる。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートのポリエステルには、ヒトまたは哺乳動物によって容易に消化され、そして／または代謝されるように設計された、このポリマーのオリゴマーが含まれる。これらは好ましくは長さ２〜１００反復であり、典型的には長さ２〜２０反復であり、そして最も好適には長さ３〜１０反復である。ケトン体前駆体として使用可能なポリＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートまたは末端酸化ポリ−Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートエステルの例を以下に示す：
【００５３】
【化２】
【００５４】
［００５１］各場合で、ｎは、ポリマーまたはオリゴマーが、ヒトまたは哺乳動物の体への投与に際して容易に代謝されて、血中ケトン体レベルの上昇が提供されるように選択される。ｎの値は、０〜１，０００、より好ましくは０〜２００、さらにより好ましくは１〜５０、最も好ましくは１〜２０、特に好適には３〜５の整数である。各場合で、ｍは、１以上の整数であり、療法または栄養物で使用するための１以上の陽イオンとのその複合体または塩である。陽イオンおよび典型的な生理学的塩の例は本明細書に記載され、そしてこれにはさらに、各々、塩複合体を形成する生理学的対イオンによって平衡化されたナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、メチルグルカミン、および当業者に知られる他のものが含まれる。
【００５５】
［００５２］ケトン体前駆体化合物の定義にやはり含まれるのは、ニューロン代謝減少を治療するのに有用ないくつかの他のケトン体前駆体化合物であり；以下により詳細に記載するような、多価アルコールのエステル、３−ヒドロキシ酸エステルおよびグリセロールエステルが含まれる。本明細書において、「誘導体」は、親化合物に由来する、または理論的に由来しうる化合物または化合物の一部を指し；用語「ヒドロキシル基」は、式−ＯＨによって示され；式「アルコキシ基」は、式−−ＯＲによって示され、式中、Ｒは、以下に定義するようなアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基で場合によって置換される低次アルキル基を含むアルキル基であってもよく；用語「エステル」は、式−−ＯＣ（Ｏ）Ｒによって示され、式中、Ｒは、以下に定義するようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基であってもよく；用語「アルキル基」は、１〜２４炭素原子の分枝または非分枝飽和炭化水素基と定義され、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。「低次アルキル」基は、１〜１０炭素原子を有する飽和分枝または非分枝炭化水素であり；用語「アルケニル基」は、２〜２４炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式の炭化水素基と定義され；用語「アルキニル基」は、２〜２４炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式の炭化水素基と定義され；用語「ハロゲン化アルキル基」は、上に定義するようなアルキル基上に存在する１以上の水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された、これらの基と定義され；用語「シクロアルキル基」は、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素に基づく環と定義される。シクロアルキル基の例には、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、限定されるわけではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、上に定義するようなシクロアルキル基であり；用語「脂肪族基」は、上に定義するようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むと定義される。「低次脂肪族基」は、１〜１０炭素原子を含有する脂肪族基であり；用語「アリール基」は、限定されるわけではないが、ベンゼン、ナフタレン等を含む、炭素に基づく任意の芳香族基と定義される。用語「芳香族」にはまた「ヘテロアリール基」が含まれ、これは芳香族基の環内に取り込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基と定義される。ヘテロ原子の例には、限定されるわけではないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。アリール基は、限定されるわけではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシを含む１以上の基で置換されてもよいし、あるいはアリール基は非置換であってもよく；用語「アラルキル」は、アリール基に付着した、上に定義するようなアルキル基を有するアリール基と定義される。アラルキル基の例は、ベンジル基であり；「エステル化」は、エステルを生じる、カルボン酸またはカルボン酸誘導体とアルコールの反応を指し；「エステル交換」は、新規エステル化合物を形成する、アルコールとエステルの反応を指す。用語「３−ヒドロキシブチレート」は、用語「３−ヒドロキシ酪酸」と交換可能に用いられる。
【００５６】
［００５３］１つの態様において、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式：
【００５７】
【化３】
【００５８】
式中、Ｒは多価アルコール残基であり；ｎ、ｍおよびｘは整数を示し；そしてｍはｘ以下である
にしたがった化合物が含まれる。
【００５９】
［００５４］（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートおよびその誘導体とエステルを形成するのに適した、生理学的に適合するアルコールには、一価および多価アルコールが含まれる。多価アルコールのエステルは、より短い（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートオリゴマーを用いた（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体の同等物あたり、より高密度の（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート同等物を送達する。より短いオリゴマーは、一般的に、より容易に加水分解されて、血中で、上昇した濃度の（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを生じる。こうしたエステルを調製するのに適した多価アルコールの例には、炭水化物および炭水化物誘導体、例えば炭水化物アルコールが含まれ、炭水化物の例には、限定されるわけではないが、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリスロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リボース、スクロース、タロース、スレオース、キシロース等が含まれる。（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体を調製するのに有用な炭水化物のさらなる例には、ガラクトサミン、グルコサミンおよびマンノサミンなどのアミノ誘導体が含まれ、Ｎ−アセチルグルコサミンなどのＮ−アセチル誘導体などが含まれる。炭水化物の例にはまた、炭水化物誘導体、例えばアルキルグリコシドも含まれる。炭水化物アルコールの例には、限定なしに、グリセロール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、スレイトール、キシリトール等が含まれる。また、上に列挙する炭水化物および炭水化物アルコールのエナンチオマーを用いて、上記式にしたがった（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体を調製してもよい。
【００６０】
［００５５］態様には、ｎが１〜約１００であり；ｘが１〜約２０であり；ｍが１〜約２０である化合物が含まれる。１つの態様には、Ｒが（Ｒ）−１，３−ブタンジオールである化合物が含まれる。
【００６１】
［００５６］別の態様において、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式
【００６２】
【化４】
【００６３】
およびまた
【００６４】
【化５】
【００６５】
式中、ｎおよびｍは、独立に１〜約１００の整数である
の化合物が含まれる。いくつかの態様において、ｎおよびｍは同じであり；ｎおよびｍは異なり；そしてｎおよびｍは３である。
【００６６】
［００５７］さらに、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式
【００６７】
【化６】
【００６８】
式中、ｎは１〜約１００の整数である
にしたがった、Ｒ−３−ヒドロキシブチレートのエステル化合物が含まれる。１つの態様においてｎは３である。
【００６９】
［００５８］ケトン体レベルを上昇させうる他の化合物には、３−ヒドロキシ酸が含まれる。組成物には、３−ヒドロキシ酸、その直鎖または環状オリゴマー、３−ヒドロキシ酸またはオリゴマーのエステル、３−ヒドロキシ酸の誘導体、およびその組み合わせが含まれる。１つの態様において、組成物には、３、４、または５単量体サブユニットを含有するＲ−３−ヒドロキシ酸の環状マクロライドが含まれる。３−ヒドロキシ酸には、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシヘキサン酸および３−ヒドロキシヘプタン酸が含まれる。いくつかの態様において、オリゴマーの長さは、誘導体が、単量体の持続放出に適した消化速度を有するようなものでなければならない。別の態様において、環状三量体（トリオライド（ｔｒｉｏｌｉｄｅ））を、他の環状オリゴライドまたは直鎖エステルおよび／または両方の混合物と組み合わせて用いる。
【００７０】
［００５９］３−ヒドロキシ酸の一般式は：
【００７１】
【化７】
【００７２】
式中、Ｒ１は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンより選択される。Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換ラジカル、および／または酸素置換ラジカルより独立に選択される。Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換ラジカル、および／または酸素置換ラジカルより選択される。さらにＲ４が水素またはハロゲンでない場合、Ｒ３はＲ４への直接結合であってもよく、そしてＲ４はメチルであってもよい
である。
【００７３】
［００６０］ケトン体レベルを上昇させうる他の化合物には、式
【００７４】
【化８】
【００７５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の２つまたは３つは、互いに独立に、アセトアセテート、アルファ−ケトプロピオネート、ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアルファ−ヒドロキシプロピオネート基の１以上であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３基のうち、２つのみが前記基のいずれかである場合、第三のものはヒドロキシ基または２〜２４炭素原子を含有する飽和または不飽和脂肪酸の残基である
を有するグリセロールエステル、すなわち少なくとも１つのケトまたはヒドロキシ酸の容易には水溶性でないグリセリドが含まれる。他のグリセロールエステル、特に式
【００７６】
【化９】
【００７７】
式中、１つのＲ基は水素であり、そして２つのＲ基は（−−ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＨ３）である。さらに、各Ｒは同じかまたは異なり、そして水素、または（−−ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＨ３）であり、但し、少なくとも１つのＲは水素ではなく、そしてＲ’は炭素数が偶数の２〜２０炭素の直鎖酸エステルである
を有する、少なくとも１つのケトまたはヒドロキシ酸の、容易には水溶性でないグリセリドが想定される。
【００７８】
［００６１］本発明はまた、１つの態様において、多様な容器内に取り込まれた投薬単位を含む投与に好適な配合物中の本発明の組成物も提供する。例えばＭＣＴを含むものなどの本発明の組成物の投薬量を、ニューロン代謝減少の疾患に罹患した患者、例えばＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退を伴う患者において、認知能を増加させるのに有効な量で投与してもよい。
【００７９】
［００６２］１つの態様において、本発明の組成物は、体内のケトン濃度の上昇を生じ、そして本態様において、高ケトン血を誘導するのに有効な量で、組成物を投与する。１つの態様において、高ケトン血は、脳におけるエネルギーのために利用されるケトン体を生じる。
【００８０】
［００６３］１つの態様において、組成物は、哺乳動物または患者において、少なくとも１つのタイプのケトン体の循環濃度を増加させる。１つの態様において、循環ケトン体は、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートである。投与後、循環ケトン体の量を何度も測定してもよいし、そして１つの態様において、血中ピーク濃度に近いと予測される時点で測定するが、また、予測されるピーク血中濃度レベル前または後で測定してもよい。次いで、これらのオフピーク時点での測定量を、予測されるピーク時点での予測されるレベルを反映するように、場合によって調整する。１つの態様において、予測されるピーク時点は約２時間である。ピーク循環血中レベルおよびタイミングは、当業者に知られるように、個々の消化速度、食品、飲料などの同時摂取または前摂取または後摂取を含む、当業者に知られる要因に応じて多様でありうる。１つの態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが到達するピーク血中レベルは、約０．０５ミリモル濃度（ｍＭ）〜約５０ｍＭの間である。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが約０．０５〜約５０ｍＭに上昇しているかどうかを決定する別の方法は、約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲内のＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの尿排出測定による。他の態様において、ピーク血中レベルは、約０．１〜約５０ｍＭ、約０．１〜約２０ｍＭ、約０．１〜約１０ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭに上昇し、より好ましくは、約０．１５〜約２ｍＭ、約０．１５〜約０．３ｍＭ、そして約０．２〜約５ｍＭに上昇するが、例えば上に論じるように、配合物および宿主に応じて、変動が必然的に起こるであろう。他の態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが到達するピーク血中レベルは、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．１５ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、そして少なくとも約５０ｍＭであろう。
【００８１】
［００６４］本発明の組成物用の化合物、すなわちニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能の減少の治療または防止に有効な量にケトン体濃度を上昇させうる化合物の投薬有効量は、当業者に明らかであろう。本明細書において上に論じるように、開示した血中ケトンレベルを考慮して、こうした有効量を決定してもよい。ケトン体濃度を上昇させうる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、１つの態様において、ＭＣＴ約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜約５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．５ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、ＭＣＴ用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、そして少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００８２】
［００６５］好適な単位投薬容器および／または配合物には、とりわけ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、あめ玉、栄養補助バー、栄養補助ドリンク、計測スプレー、クリーム、および座薬が含まれる。組成物を、ゼラチン、油（単数または複数）、および／または他の薬学的活性剤（単数または複数）などの薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わせてもよい。例えば、組成物を、主題化合物とは異なる他の療法または予防剤と好適に組み合わせ、そして／または組み合わせて用いてもよい。多くの場合、主題組成物と組み合わせた投与は、こうした剤の有効性を増進させる。例えば、化合物を、酸化防止剤、グルコース利用の効率を増進させる化合物、およびその混合物と組み合わせて好適に用いてもよい。
【００８３】
［００６６］１つの態様において、被験体に、ＭＣＴ、ＭＣＦＡなどのケトン体生成化合物を、ニューロン代謝減少疾患を治療するかまたはその発生を防止するのに必要なレベルで、直接、静脈内注入する。静脈内脂質およびケトン体溶液の調製は、当業者に周知である。
【００８４】
［００６７］１つの態様において、本発明は、上昇した血中ケトンレベルを提供するため、ＭＣＴおよびカルニチンの混合物を含む配合物を提供する。こうした配合物の性質は、投与期間および経路に応じるであろう。こうした配合物は、ＭＣＴ０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日およびカルニチンまたはその誘導体０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。１つの態様において、ＭＣＴ用量は、ＭＣＴ０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。用量は、ＭＣＴ０．２５ｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。用量はまた、ＭＣＴ０．５ｇ／ｋｇ／日〜２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。いくつかの態様において、カルニチンまたはカルニチン誘導体用量は、０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。カルニチンまたはカルニチン誘導体用量は、０．１ｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。カルニチンまたはカルニチン誘導体用量はまた、０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、配合物および／または宿主に応じて、変動が必然的に起こるであろう。
【００８５】
［００６８］１つの態様において、配合物は、約１〜約２０００ｍｇのカルニチンと組み合わせた乳化ＭＣＴ約１〜約５００ｇの範囲を含む。ＭＣＴの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇであってもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約５００ｇ、少なくとも約１０００ｇ、少なくとも約１２５０ｇ、少なくとも約１５００ｇであってもよい。別の配合物は、５００ｍｇのＬ−カルニチンと組み合わせた５０ｇのモノおよびジグリセリドで乳化した５０ｇのＭＣＴ（９５％トリＣ８：０）を含む。こうした配合物はよく寛容され、そして一般的に、ヒト被験体において、３〜４時間、高ケトン血を誘導する。
【００８６】
［００６９］哺乳動物の体重（ＢＷ）ｋｇあたりのＭＣＴのグラムを単位としてもまた、ＭＣＴの１日用量を測定可能である。ＭＣＴの１日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１０．０ｇ／哺乳動物のＢＷ ｋｇの範囲であってもよい。好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／哺乳動物のＢＷ ｋｇである。より好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．２ｇ／ｋｇ〜約３ｇ／哺乳動物ｋｇである。さらにより好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／哺乳動物ｋｇである。
【００８７】
［００７０］いくつかの態様において、本発明の化合物を炭水化物と同時投与してもよいし、または炭水化物と共配合してもよい。炭水化物には、１つより多いタイプの炭水化物が含まれてもよい。適切な炭水化物が当該技術分野に知られ、そしてこれには、コーンシロップ、テンサイ（ｓｕｇａｒ ｂｅｅｔ）等の好適な供給源に由来するグルコース、フルクトース、スクロース等の単糖が含まれる。共配合する場合、使用する炭水化物の量には、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇが含まれてもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量に基づいて、約１５％〜約４０％炭水化物を含んでもよい。こうした炭水化物の供給源には、イネ（ｒｉｃｅ）、トウモロコシ（ｃｏｒｎ）、ソルガム（ｓｏｒｇｈｕｍ）、アルファルファ（ａｌｆａｌｆａ）、オオムギ（ｂａｒｌｅｙ）、ダイズ（ｓｏｙｂｅａｎｓ）、キャノーラ（ｃａｎｏｌａ）、オーツムギ（ｏａｔｓ）、コムギ（ｗｈｅａｔ）またはその混合物などの穀物または穀類が含まれる。組成物はまた、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の構成要素を、場合によって含む。
【００８８】
［００７１］別の態様において、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定のアレルの決定をさらに含む。１つの態様において、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者アレルを決定する。ＭＣＴを用いてケトン体レベル上昇を誘導した際、Ｅ４アレルを持つものよりも、非Ｅ４キャリアの方がよく働いたことが見出されている。また、Ｅ４アレルを持つものは、より高い空腹時ケトン体レベルを有し、そして２時間の時間間隔でレベルは上昇し続けた。したがって、Ｅ４キャリアは、より高いケトンレベル、または存在するケトン体を使用する能力を増加させる剤を必要としうる。
【００８９】
［００７２］別の態様において、ケトン体濃度を増加させうる化合物を含む組成物は、ヒト消費用に特に配合された食品製品である。これらには、ヒトに必要な食餌要求を供給するよう意図された食品および栄養物、ならびに他のヒト食餌栄養補助食品が含まれるであろう。１つの態様において、ヒト消費用に配合された食品製品は、完全であり、そして栄養的にバランスが取れている一方、他の態様では、よくバランスがとれたまたは配合された食餌と組み合わせて用いられる栄養補助食品と意図される。
【００９０】
［００７３］別の態様において、組成物は食品栄養補助食品、例えば飲料水、飲料、液体濃縮物、ゲル、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁物、チュー（ｃｈｅｗ）、モーセル（ｍｏｒｓｅｌ）、おやつ（ｔｒｅａｔ）、スナック、ペレット、ピル、カプセル、錠剤、または任意の他の送達型である。特定の種による、または個々の哺乳動物、例えばコンパニオン哺乳動物またはヒトによる消費のためにさえ、栄養補助食品を特別に配合してもよい。１つの態様において、栄養補助食品は、補助食品を哺乳動物に少量で投与可能であるように、または哺乳動物に投与する前に希釈可能であるように、比較的濃縮された用量のＭＣＴを含んでもよい。いくつかの態様において、栄養補助食品または他のＭＣＴ含有組成物は、例えば用量を調整するか、口当たりをよりよくするか、またはより小さい用量でより頻繁な投与を可能にするため、哺乳動物に投与する前に、水などと混合する必要がありうる。
【００９１】
［００７４］ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が含まれる。ＭＣＴの天然供給源の例には、ココナツおよびココナツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに任意の多様な種、例えばヤギ由来のミルクなどの動物供給源が含まれる。
【実施例】
【００９２】
［００７５］以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、そして本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１ アルツハイマー病の治療に基づく、ケトン体における薬理ゲノム学
［００７６］アルツハイマー病の１つの有望な治療は、ケトーシスの誘導である。研究ＫＥＴ−０４−００１は、ケトン体生成剤で治療した軽度から中程度のＡＤ患者群において、いくつかの遺伝子マーカーの薬理ゲノム学的効果を調べた。試験化合物はＡＣ−１２０２であった。ＡＣ−１２０２は、食餌中に炭水化物が存在していてさえ、血清ケトン体を安全に上昇させるように設計された中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の配合物である。ＭＣＴは、安全プロフィールが優れており、そして脂質吸収不良障害およびケトン体生成食餌において長く歴史的に使用されているため、この研究のために選択された。ＡＣ−１２０２のユニークな物理的特性のため、ＡＣ−１２０２は、より一般的な長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なって代謝される。十分に多量のＡＣ−１２０２が消費される場合、ケトーシスの軽度の状態が誘導されうる。
【００９３】
被験体
［００７７］ＡＤと推定される診断を得た２５３人の参加者をスクリーニングした。研究は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡおよびＤＳＭ ＩＶ基準にしたがって、軽度から中程度の重症度のＡＤと推定される診断を得た外来患者を採用し、ＭＭＳＥスコアはスクリーニング時に１４〜２４の間（両端を含む）であった。スクリーニングの２４ヶ月前以内のＣＴまたはＭＲＩが、腫瘍、構造異常、または変性性疾患の徴候をまったく示さない必要があった。被験体は、修飾ハチンスキー虚血尺度スコア≦４を有する必要があった。被験体およびその介護者は、インフォームドコンセントを提供し、これには遺伝子型決定に関する場合による条件が含まれた。彼らの裁量で、参加者は、ＡＰＯＥ、および／またはさらなるＤＮＡマーカーに関して試験されることに同意してもよかった。遺伝情報は、現場人員とも研究参加者とも共有されなかった。
【００９４】
［００７８］スクリーニング時の重要な排除基準には：痴呆症における抑鬱に関するコーネル尺度スコア≧１３によって決定されるような大鬱、甲状腺機能評価によって決定されるような臨床的に有意な甲状腺機能低下症、ベースラインの１２ヶ月前以内の臨床的に有意なＢ１２不全、臨床的に有意な腎疾患または機能不全、臨床的に有意な肝疾患または機能不全、およびいかなるタイプの糖尿病も含まれた。
【００９５】
［００７９］現在認証されるＡＤ薬物を投与されている被験体は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、安定投薬量で維持されていたならば、研究に登録する資格があり、そして研究期間全体で安定投薬量のままである必要があった。
【００９６】
研究設計
［００８０］被験体を１：１の比でランダム化して、ＡＣ−１２０２またはマッチングプラセボのいずれかを９０日間投与した。４のブロックサイズを持つ並べ替えブロックランダム化コードを用いた。ユニークな場所および被験体番号でラベルされた研究キットを被験体に発行した。参加者、本発明を投与する者、および結果を評価する者を、群指定に対してブラインド化した。各治療群内で、およそ５０人の被験体を得るような方式で、独立のブラインド化されていない医学的監視者が、研究を早期に中止した被験体を交換して、そして研究生成物に割り当てた。
【００９７】
［００８１］３３％ ＡＣ−１２０２（ＮｅｏＢｅｅ８９５、Ｓｔｅｐａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、６４％アラビアゴム（Ｉｎｓｔａｇｕｍ、ＣＮＩ）および２．６％シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）（２４４ＦＰ、Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ）からなる乳化スプレー乾燥粉末として、研究生成物を配合した。プラセボは活性配合物と等カロリーであり、そして５１％アラビアゴム、３７％デキストロース、１０％ベニバナ油、および２％シロイドの混合物（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｎｓ Ｃｏｍｐａｎｙによって調製）からなった。研究生成物は、活性（ＡＣ−１２０２ １０ｇに同等）またはマッチングプラセボを含有する３０グラムのサシェー（ｓａｃｈｅｔ）中にパッケージングされた粉末として投与された。
【００９８】
［００８２］サシェーの内容を、消費前に、８オンスの水、ミルク、またはジュースなどの液体コップ１杯分と混合するものとした。これらの指示は、後に、生成物許容性を改善するため、食事代替飲料、ＥｎｓｕｒｅＴＭ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）との推奨される再構成に修正された。研究の最初の７日間、被験体に３０グラムのサシェーを毎日１つ投与した。第８日、各被験体に、３０グラムのサシェー、毎日２つに用量を増加するように依頼し、そしてその用量で第９０日まで続けた。１日用量は、診察日以外は朝食中に投与され、診察日には、参加者は指定された診察時間前に朝食を取るよう依頼された。
【００９９】
［００８３］安全性評価には、スクリーニング時および第１０４日に行われる身体検査、バイタルサイン測定、ルーチンの血清化学および血液学検査、ならびに心電図が含まれた。治療中に発生した副作用および同時に行われる薬物投与のいかなる変化も、すべての通院時に記録した。
【０１００】
アッセイβ−ヒドロキシブチレート濃度レベル
［００８４］投薬前および投薬後、血清試料を収集し、そしてＳｔａｎｂｉｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（テキサス州ベルネ）に供給されるＢＨＢ Ｌｉｑｕｉｃｏｌｏｒ（登録商標）診断キットを用いて、フロリダ州マイアミのＡｌｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（以前のＳＦＢＣ）が分析した。正常範囲（１２時間絶食）は、０．０２ｍＭ〜０．２７ｍＭである。
【０１０１】
統計分析
［００８５］有効性の一次分析として、治療意図に基づく（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）分析を用い、ここで、ランダム化され、研究薬物を投与され、そして少なくとも１回の追跡診察を完了したすべての被験体が含まれた。最直前のデータを次に補完する（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）方法を用いて、すべての失われた有効性データを帰属させた。経験的に確立された一次終点は、第９０日のＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＡＤＣＳ−ＣＧＩＣグローバルスコアにおけるベースラインからの変化であった。二次結果測定値には、ＭＭＳＥ、ならびにＡＰＯＥ遺伝子型およびＢＨＢ濃度レベルと関連する相互作用が含まれた。
【０１０２】
［００８６］総合的２方向ＡＮＣＯＶＡを用いて、第９０日のＣｍａｘ血清ＢＨＢレベルに関して、遺伝子型効果および遺伝子型相互作用による治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）とともに、治療効果を評価した。ＡＮＣＯＶＡモデルには、治療、遺伝子型、および遺伝子型相互作用による治療が含まれた。ベースライン血清ＢＨＢレベルに関する変数を、共変数として含んだ。Ｐｅａｒｓｏｎ相関統計によって、第９０日のＣｍａｘ血清ＢＨＢレベルおよびベースライン総スコアからの変化の間の相関を決定した。
【０１０３】
遺伝子型決定
［００８７］研究ＫＥＴ−０４−００１において、アルツハイマー病におけるケトン体に基づく療法の有効性に影響を及ぼす能力に関して、いくつかの遺伝子マーカーを選択した。さらなる遺伝子分析に同意した研究ＫＥＴ−０４−００１の参加者を、遺伝子ＩＤＥ、ＬＤＬＲ、ＡＰＯＥ、ＰＯＮ１、ＩＧＦＲ１およびＩＬ１Ｂにおける１５の一塩基多型（ＳＮＰ）に関してポリメラーゼ連鎖反応配列決定によって遺伝子型決定した（以下により詳細に記載する）。遺伝子型決定を以下のように達成した：製造者の指示にしたがって、ＱＩＡ−ａｍｐ血液ＤＮＡミニ試薬セット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＥＤＴＡ抗凝固処理静脈血からゲノムＤＮＡを抽出した。最終工程において、２００μＬの水中にＤＮＡを溶出し、そして必要になるまで、−２０℃で保存した。本明細書の別の箇所に記載するような個々のプライマーセットを用いて、関心対象の多型を含有する領域を増幅した。５Ｘ緩衝液［３００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．０、６２．５ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４］、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、４種のｄＮＴＰ（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、およびｄＴＴＰ；各２５０μＭ）、１ＵのＡｍｐｌｉＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ、および各８ｐｍｏｌのプライマー中、最終体積２０μＬで、ＤＮＡを増幅した。試料を、９５℃で３分間変性し、４７℃で６０秒間アニーリングし、そして７２℃で６０秒間伸長した。この後、３５周期の変性（９５℃で１５秒間）、アニーリング（４７℃で３０秒間）、および伸長（７２℃で２０秒間）が続いた。最終サイクル後、７２℃で１０分間および２５℃で１分間処理した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｒｅａｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎキットを用いてＰＣＲ産物を直接配列決定することによって遺伝子型を解明し、そしてＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３７７ ＤＮＡ配列決定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）上で分析した。
【０１０４】
［００８８］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域のＰＣＲ増幅および配列決定によって、ＩＤＥ＿７またはＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１の存在を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号３に示す）。増幅した領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１（ＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＧＣＣＡＡＧ）および配列番号２（ＣＴＧＣＣＣＴＴＡＣＡＧＧＧＡＴＧＡＡＡ）を用いて、６８２ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０５】
［００８９］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、インスリン様増殖因子１受容体前駆体（ＩＧＦＲ−１）におけるｒｓ２２２９７６５のＡに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号６に示す）を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号４（ＧＧＣＴＴＡＧＡＧＴＴＣＣＣＣＣＡＡＡＧ）および配列番号５（ＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＴ）を用いて５２９ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０６】
［００９０］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７のＴに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号９に示す）、ならびにＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のＣに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号１０に示す）を検出した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号７（ＣＡＣＡＡＡＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＧＡＣＡＧＡ）および配列番号８（ＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＧＴＴＧＴＧＴＧＡＧ）を用いて、７９９ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０７】
［００９１］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３および配列番号１４を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０８】
［００９２］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３および配列番号１４を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０９】
［００９３］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ１１６６９５７６を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１１（ＣＡＣＣＴＧＧＣＴＧＴＴＴＣＣＴＴＧＡＴ）および配列番号１２（ＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＣＣＡＧＴＡＧＧＧ）を用いて、５３０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１０】
［００９４］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８の遺伝子型を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号１５に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３（ＧＴＣＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧＴＴＣ）および配列番号１４（ＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＡ）を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１１】
［００９５］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣＨＥ）Ｋ変異体ｒｓ１８０３２７４のヘテロ接合性に関する遺伝子型を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号１８に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。順方向プライマーは配列番号１６（ＣＡＧＴＴＡＡＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＡＡＡＡＡＴＴＴＴ）であり、そして逆方向プライマーは配列番号１７（ＣＡＡＴＡＴＴＡＴＣＣＴＴＣＴＧＧＡＴＴ）であった。
【０１１２】
［００９６］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）プロモーター変異体ｒｓ４０５５０９を決定する（この遺伝子の相当する部分を配列番号２１に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１９（ＧＣＣＴＡＧＣＣＣＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＴ）および配列番号２０（ＡＧＧＴＧＧＧＧＣＡＴＡＧＡＧＧＴＣＴＴ）を用いて、５８７ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１３】
［００９７］血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１（ＰＯＮ１）ｒｓ６６２に関する遺伝子型の検出：各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号２２（ＡＡＧＧＣＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣＡＴＣＴＴ）および配列番号２３（ＴＣＡＴＣＡＣＡＧＴＴＣＣＣＣＣＴＣＴＴ）を用いて、５７４ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１４】
［００９８］ＳＮＰに関しては、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ／ＧＣＧ多義暗号を用いた。以下の表は：１．ＤＮＡ配列中に用いた多義暗号、２．４つの塩基（Ａ、Ｃ、Ｔ、Ｇ）のうち暗号によって表されるもの、３．多義暗号の相補体を示す。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
［００９９］
遺伝子型の頻度
［００１００］各遺伝子型の頻度および数値を表１に示す。注、ｃはｃ／ｃホモ接合体である個体を指し、ｈｅｔはそのＳＮＰに関するヘテロ接合体を指す。いくつかの場合では、一義的な遺伝子型を割り当て不能であり、そしてこれらを「？」記号で示していることに注目されたい。
【０１１７】
表１．遺伝子型の頻度およびカウント
【０１１８】
【表２−１】
【０１１９】
【表２−２】
【０１２０】
遺伝子型頻度
［００１０１］ＨａｐＭａｐプロジェクト（ｗｗｗ．ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ）に公開されたデータと比較して、各多型の頻度を調べた。いくつかの場合、ＨａｐＭａｐデータは利用可能でなく、そしてＤＥＣＯＤＥデータベースなどの他のデータベースを用いた。ＨａｐＭａｐデータベースは、世界中の異なる地理的位置からのヒトの比較的小規模な試料抽出に基づく。人々の４つの主な群がある。第一群は、ナイジェリア・イビダン（Ｉｂｉｄａｎ）半島のヨルバ族出身の個体群である（ＹＲＩと称される）。第二群は、ユタ州のＣＥＰＨプロジェクトに由来する、ヨーロッパ起源の排他的アメリカ人である（ＣＥＵと称される）。第三群は、北京の漢族中国人集団由来の個体群で構成される（ＣＨＢと称される）。第四群は、東京地方出身の日本人起源の関連しない個体群で構成される（ＪＰＴと称される）。
【０１２１】
［００１０２］大部分の場合、ＫＥＴ−０４−００１研究で見られる頻度は、ユタ州出身のヨーロッパ系アメリカ人集団に由来する公表された頻度と一致した。研究ＫＥＴ−０４−００１では、被験体の９４．５％が、自らをコーカソイド／白人と報告し、４．８％がヒスパニックそして０．７％が黒人と報告した。
【０１２２】
［００１０３］いくつかの場合、頻度が異なった。例えば、ＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、ＨａｐＭａｐデータベースでは非常に低く（０．０３１４）、そしてＫＥＴ−０４−００１研究ではかなり高かった（０．１１７）。ＫＥＴ−０４−００１研究でｃ／ｃ遺伝子型がより高い頻度であるのは、おそらく、Ａｃｃｅｒａの研究がＡＤ集団を利用したためである。Ｃ／Ｃ遺伝子型は、いくつかの研究においてＡＤのリスク因子と同定されてきている。さらに、ＡｐｏＥプロモーター多型は、ランダムなヨーロッパ人試料抽出に比較して、ＫＥＴ−０４−００１集団ではわずかに異なる。これもまた、ＡｐｏＥおよびＡＤのよく知られる関連と一致する。
【０１２３】
研究集団
［００１０４］本研究において、１５２人の被験体をランダム化した。１４０人の被験体が、ベースラインに続いて、少なくとも１回の追跡診察を完了し、これらの被験体は、有効性分析に用いたＩＴＴ集団を構成する。治療群は、ベースライン特性に関してよくバランスが取れていた。１３５人の被験体（ｎ＝７５ ＡＣ；ｎ＝６０ ＰＬ）が、ＡＰＯＥ遺伝子座に関する遺伝子型決定に同意した。
【０１２４】
ケトーシス
［００１０５］スクリーニング時（投薬前）、ベースライン、第４５日、第９０日（投薬前および投薬後）および第１０４日（投薬前）に、ＢＨＢレベルを決定した。研究生成物の投与２時間後、投薬後レベルを測定した。スクリーニングＢＨＢレベルは、正常範囲内であり、そして治療群間で異ならなかった（０．１１±０．０８ｍＭ ＡＣ；０．１２±０．１１ｍＭ ＰＬ、ｐ＝０．５９０）。診察日ベースライン、第４５日および第９０日の投薬２時間後、ＡＣ−１２０２は、血清ＢＨＢレベルの有意な上昇を誘導した。ベースラインで、被験体は、ＡＣ−１２０２の１／２用量を投与され、そして平均血清ＢＨＢは、０．０７ｍＭから０．１４ｍＭに増加し、これはプラセボ群とは有意に異なった（ｐ＜０．０００１）。完全用量では、より高いレベルのＢＨＢが得られた。ＡＣ−１２０２群において、投薬２時間後、ＢＨＢ値は、第４５日で０．３６ｍＭ、そして第９０日で０．３９ｍＭであり、どちらもプラセボ群とは有意に異なった（ｐ＜０．０００１）。ＢＨＢレベルは、投薬前試料採取のいずれでも、または１４日間の洗い出し期間後にも、ＡＣ−１２０２およびプラセボ群間で異ならなかった。
【０１２５】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ
［００１０６］ＬＯＣＦを用い、ＩＴＴ集団におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを第４５日に評価した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおけるベースラインからの変化に対して、ＡＣ−１２０２治療の有意な効果があった。ＡＣ−１２０２で治療された被験体は、ベースラインからの−０．１７７ポイント（負のスコアはベースラインに勝る改善を示す）の平均変化を示す一方、プラセボで治療したものは、１．７３ポイントの平均変化を示した（ｐ＝０．０２４）。第９０日、ＡＣ−１２０２は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおいてベースラインからの平均−０．３１ポイントの変化を導き、一方、プラセボ群は平均１．２３ポイントの変化を示した（ｐ＝０．０７７）。第１０４日、２週間の洗い出し後、治療群間でＩＴＴ集団における相違はなかった（ｐ＝０．４０５）。
【０１２６】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対する遺伝子型の影響
［００１０７］ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおけるベースラインからの第９０日変化と相関する一連の遺伝子マーカーに関して、ケトン体治療の遺伝子の影響を調べた。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの分析によって、試験したいくつかのマーカーの保因状態が、ＡＣ−１２０２治療の有効性増加を示すことが明らかになった（表２を参照されたい）。
【０１２７】
［００１０８］ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１。ｒｓ２５５１１０１遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける４．０６ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００６８）。Ｃアレルに関してホモ接合体でない被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．７４ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００５９）。
【０１２８】
［００１０９］ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７。Ｔアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０１４５）。
【０１２９】
［００１１０］ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００１４５）。
【０１３０】
［００１１１］ＩＧＦ１Ｒ ｒｓ２２９７６５。Ａアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける７．３ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００７２）。
【０１３１】
［００１１２］ＩＧＦ１Ｒ ｒｓ２８４０１７２６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１１３］ＰＯＮ１ ｒｓ６６２。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
【０１３２】
［００１１４］ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８。Ｇアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．５６ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０２３６）。
【０１３３】
［００１１５］ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５１ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０３７）。
【０１３４】
［００１１６］ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．４４ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０４５）。
【０１３５】
［００１１７］ＬＤＬＲ ｒｓ１１６６９５７６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１１８］ＢＵＣＨＥ ｒｓ１８０３２７４。ｒｓ１８０３２７４遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける４．２９ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０１３３）。
【０１３６】
［００１１９］ＡＰＯＥ ｒｓ４４８６４７。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１２０］ＡＰＯＥ ｒｓ４０５５０９。ｒｓ４０５５０９遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける３．６８ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００８５）。
【０１３７】
［００１２１］ＡＰＯＥ ｒｓ７６９４４６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１２２］表２ 遺伝子型による治療
第９０日でのベースラインからのＡＤＡＳ−Ｃｏｇの変化
【０１３８】
【表３−１】
【０１３９】
【表３−２】
【０１４０】
【表３−３】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ３
【０１４１】
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣおよびＭＭＳＥ
［００１２３］ＬＯＣＦを用いて、ＩＴＴ集団においてＡＣ−１２０２およびプラセボを比較すると、ＡＣ−１２０２は、いかなる研究でも、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣスコア上の分布に有意な相違を導かなかった。
【０１４２】
表２ 遺伝子型による治療：第９０日のＡＤＣＳ−ＣＧＩＣスコア
【０１４３】
【表４−１】
【０１４４】
【表４−２】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ５
【０１４５】
［００１２４］ＡＰＯＥ ｒｓ４０５５０９およびＰＯＮ１ ｒｓ６６２のキャリアでは、ＭＭＳＥにおけるベースラインからの変化において、有意な治療効果が見られた。
【０１４６】
表３ 遺伝子型による治療：第９０日のベースラインからのＭＭＳＥの変化
【０１４７】
【表５−１】
【０１４８】
【表５−２】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ４
【０１４９】
投薬プロトコルにおける変化前および変化後に生じた副作用
［００１２５］研究の最初の数ヶ月間、胃腸副作用、特に下痢および鼓腸のため、比較的多数の被験体が研究から離脱したようであった。中止に関して得られた理由を評価した後、研究生成物許容性を改善するため、研究薬物またはプラセボを高タンパク質飲料（ＥｎｓｕｒｅＴＭ）と混合すべきであると推奨された。臨床現場にこの決定を知らせ、そして続いて研究被験体に配布するため、Ｅｎｓｕｒｅの十分な供給を提供した。どの被験体が新規薬物混合指示を忠実に実行したかに関しては、特別にデータを収集していないが、Ａｃｃｅｒａは、その時点で研究に参加しているか、または変化の後で登録されたすべての被験体に、ＥｎｓｕｒｅＴＭが利用可能であったことを信じる理由を有した。
【０１５０】
［００１２６］研究薬物混合指示におけるこの変化が、生成物許容性を改善したようであるかどうかを評価するため、変化を加える前および後に被験体中止分析を行った。
変化前の中止
［００１２７］１０人の被験体［治療群３１人のうち９人（２９．０％）およびプラセボ群２７人のうち１人（３．４％）］が研究を中止した。この期間中、胃腸系内の事象が研究からの離脱の主因であった。治療被験体３１人のうち７人（２２．６％）およびプラセボ被験体２７人のうち１人（３．４％）が１以上のＧＩ系内の副作用のため、研究を中止した。
【０１５１】
変化後の中止
［００１２８］薬物混合指示における変化後、研究中止につながる副作用の全体の発生率は、治療群で２９．０％から２１．９％にわずかに減少した。最も著しくは、研究離脱を引き起こす胃腸事象の発生率が、治療群で２２．６％から１２．５％に減少した。
【０１５２】
［００１２９］中止につながるＡＥの発生率は、変化後、治療被験体において減少したが、すべての報告されたＡＥの全体の発生率は、この日付後に減少しなかった。治療被験体３１人のうち２１人（６７．７％）およびプラセボ被験体２７人のうち１３人（４８．１％）が変化前に少なくとも１回のＡＥを経験した。変化後、治療被験体６４人のうち４７人（７３．４％）およびプラセボ群４９人のうち２９人（５９．２％）が１以上の副作用を経験した（データ未提示）。
【０１５３】
［００１３０］本明細書に引用するすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が、具体的に、そして個々に、本明細書に援用されると示されるかのように、本明細書に援用される。
【０１５４】
［００１３１］本発明は、例示的な態様に言及して記載されてきているが、本発明の範囲を逸脱することなく、多様な変化を加えてもよく、そしてその要素に関して同等物で置換してもよいことが当業者には理解されるであろう。さらに、本発明の教示の本質的な範囲から逸脱することなく、多くの修飾を行って、特定の状況または材料を、教示に適応させてもよい。したがって、本発明は本発明を実行するために意図される最適な様式として開示される特定の態様に限定されず、本発明は、付随する請求項の範囲内に属するすべての態様を含むと意図される。
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、認知機能減少に関する治療のために患者を選択する方法であって、前記治療が、認知機能減少の治療に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する工程を含む、前記方法に関する。認知機能減少は、年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、ハンチントン病、および多くのその他のものと関連する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病
［０００２］アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に高齢者が罹患する進行性神経変性障害である。１９８４年、ＢｌａｓｓおよびＺｅｍｃｏｖ（ＢｌａｓｓおよびＺｅｍｃｏｖ １９８４）は、ＡＤが、コリン作動性ニューロンの下位集団における代謝速度減少から生じると提唱した。大脳グルコース代謝を測定すると、ＡＤではグルコース代謝が２０〜４０％減少した結果、ＡＴＰが決定的に低レベルになっていることが示される。
【０００３】
［０００３］ＡＤにおける大脳代謝速度の減少を補填する試みがある程度成功してきている。ＡＤ患者において血清ケトン体レベルを上昇させると、認知スコア（Ｒｅｇｅｒ， Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら ２００４）およびＵＳＰが上昇する。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）
［０００４］パーキンソン病（ＰＤ）は、進行性神経変性障害であり、アルツハイマー病に続く二番目に一般的な神経変性疾患である。ＰＤの罹患率は、米国人口全体の０．３パーセントと概算され、そして８５歳以上では４〜５パーセントの罹患率である。ＰＤは、振戦、筋肉の硬さ、随意運動の欠如、および姿勢の不安定を含む、運動異常によって特徴付けられる。ＰＤの主な神経病理学的特徴は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）におけるドーパミン作動性ニューロンの減少および残存ドーパミン作動性ニューロンにおける好酸球性細胞質内包含体（レビー小体）の存在である。
【０００５】
［０００５］したがって、ＰＤのためのより有効な治療に関する、そして特に神経保護性の治療に関する必要性がある。
［０００６］孤発性ＰＤの原因は明らかでないが、いくつかの系統の証拠によって、酸化的リン酸化における欠陥がその病因に寄与しうることが示唆される。例えば、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、ミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉ（ＮＡＤＨ−ユビキノン酸化還元酵素）を遮断し、そしてドーパミン作動性ニューロンの減少およびＰＤの典型的な症状を引き起こす。複合体Ｉ活性の減少はまた、ＰＤ組織においても報告されてきている。この欠陥は、脳だけに限定されるのではなく、ＰＤ患者由来の血小板でもまた見られている。
【０００６】
［０００７］Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）は、肝細胞によって、そしてより少ない度合いで星状膠細胞によって産生されるケトン体である。ＢＨＢは、飢餓中など、グルコース供給が限定されている際に、脳におけるエネルギーの代替供給源として作用する。ＢＨＢは、酸化的リン酸化を増進することによって、ＭＰＴＰ関連複合体Ｉ阻害から保護することが見出されてきている（Ｔｉｅｕ， ２００３）。
【０００７】
フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）
［０００８］ＦＲＤＡは、進行性失調症、肥大型心筋症、インスリン抵抗性糖尿病の早期発症、病弱、および早世によって特徴付けられる劣性遺伝病である。ＦＲＤＡは、核にコードされる２１０アミノ酸のミトコンドリア・タンパク質であるフラタキシンの不全によって引き起こされる遺伝病である。タンパク質が低レベルとなるのは、イントロンＧＡＡ反復の拡大のためであり、これがｍＲＮＡレベルの減少につながる。ＦＲＤＡ患者は、ミトコンドリア酵素アコニターゼ活性の減少を示す。アコニターゼは、クエン酸塩のイソクエン酸塩への変換に関与し、これはクレブス（クエン酸またはＴＣＡサイクルとしても知られる）の最初の工程である。ヒト患者におけるフラタキシン不全は、主に、ＴＣＡサイクル中の欠陥を導くと考えられる。
【０００８】
［０００９］最近の研究によって、空腹に対する正常な反応である血中ケトン体上昇は、ミトコンドリア・クエン酸塩およびイソクエン酸塩レベルを増加させ、こうしてＦＲＤＡで見られるアコニターゼの遮断を克服しうることが示されている。ケトン体に基づく療法は、このグループの患者に有効な治療を提供しうる。
【０００９】
ＧＬＵＴ１不全癲癇
［００１０］ＧＬＵＴ１不全癲癇は、乳児性発作、発達遅延、および精神遅滞を伴う後天性小頭症によって特徴付けられる。ＧＬＵＴ−１不全癲癇は、ＧＬＵＴ１遺伝子におけるいくつかのタイプの突然変異から生じる。グルコース輸送体１（ＧＬＵＴ１）は、血流から脳内へのグルコースの輸送に関与する主なタンパク質である。標準的食餌条件下では、脳は、エネルギーに関して、血中グルコースにほぼ完全に依存する。しかし、飢餓などのいくつかの状況下では、ケトン体が、グルコースとは異なるエネルギー供給源を提供しうる。ケトン体は、脳内への輸送に関して、ＧＬＵＴ１には依存せず、そしてしたがって、ＧＬＵＴ１不全症候群において、エネルギーを提供しうる。したがって、ケトン体療法は、これらの患者の生涯にわたる治療のための実用的な方法となりうる。
【００１０】
妖精症およびラブソン−メンデンホール症候群
［００１１］妖精症およびラブソン−メンデンホール症候群は、インスリン抵抗性、持続性高血糖および成長遅滞によって特徴付けられる稀な疾患である。患者は２０歳を超えて生存することは稀である。これらの症候群は、インスリンに対する受容体アフィニティを低下させる、インスリン受容体遺伝子中の突然変異から生じる。現在の治療は、増加する用量のインスリン（１日あたり最大数千単位）の投与からなる。この治療は、インスリンがその受容体にほとんど結合しないため、弱い結果しか生じない。ケトン体は、ＰＤＨ多酵素複合体のインスリン刺激の効果を模倣し、それによって、クレブスＴＣＡサイクル代謝産物レベルを増加させ、ＡＴＰの形でのエネルギー出力を増加させ、そして代謝効率を増進させることが示されてきている。ケトンが豊富であるか、またはケトン体生成性である食餌は、これらの状態の有効な治療であることが証明されうる。
【００１１】
年齢関連記憶障害
［００１２］加齢は、記憶能力を含めて、正常な成人における生理学の多様な側面の悪化を引き起こす。認知能力におけるこうした年齢関連減退は、医師によって以前から認識されてきている。高齢者における記憶能力の障害は、ウェクスラー記憶尺度（ＷＭＳ）ならびに即時および遅延視覚再生試験（Ｔｒａｈａｎら Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９８８ １９（３） ｐ．１７３−８９）、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）（Ｉｖｎｉｋ， Ｒ．Ｊ．ら Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ： Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９９０（２）： ｐ．３０４−３１２）、およびその他（概説に関しては、ＬａｒｒａｂｅｅおよびＣｒｏｏｋ， Ｉｎｔ． Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ， １９９４ ６（１）： ｐ．９５−１０４を参照されたい）を含む、いくつかの標準的記憶試験において検出されてきている。
【００１２】
他の疾患および症候群
［００１３］非常に多くの他の疾患および症候群が、代謝減少と関連づけられている。こうした状態には、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病および多くのその他のものが含まれる。代謝介入がこうした苦痛に苦しむ人々を助けうることが明らかである。
【００１３】
［００１４］したがって、当該技術分野には、特にヒトなどの加齢または老齢哺乳動物において、認知障害の治療および／または防止のための組成物および方法を開発する必要性がある。
【００１４】
［００１５］特許、公開出願、技術論文および学術論文を含む多様な刊行物が本明細書全体で引用される。これらの引用される刊行物は各々、その全体が本明細書に援用される。本明細書に言及されるこれらの特許および出願の部分的リストには、例えば、ＵＳＳＮ ６０／９５３，０７４、“Ｇｅｎｏｍｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、２００７年７月３１日出願； ＵＳＳＮ ６０／９１７，８８６、“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｏｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、２００７年５月１４日出願； ＵＳＳＮ １１／１２３，７０６、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”、２００５年５月３日出願； ＵＳＳＮ １１／４２４，４２９、“Ｍｅｔｈｏｄ Ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ Ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”、２００６年６月１５日出願； ＵＳＳＮ １０／５４６，９７６、“Ｎｏｖｅｌ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”、２００５年８月２５日出願； ＵＳＳＮ ０９／８４５，７４１、２００１年５月１日出願； ＵＳＳＮ １０／１５２，１４７、２００４年１２月２８日出願、現ＵＳＰＮ ６，８３５，７５０； ＵＳＳＮ １１／０２１，９２０、２００４年１２月２２日出願； ＵＳＳＮ １１／３３１，６７３、２００６年１月１３日出願； ＵＳＳＮ １１／６１１，１１４、２００６年１２月１４日出願；およびＵＳＳＮ １１／７７１，４３１、２００７年６月２９日出願が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＵＳＳＮ ６０／９５３，０７４
【特許文献２】ＵＳＳＮ ６０／９１７，８８６
【特許文献３】ＵＳＳＮ １１／１２３，７０６
【特許文献４】ＵＳＳＮ １１／４２４，４２９
【特許文献５】ＵＳＳＮ １０／５４６，９７６
【特許文献６】ＵＳＳＮ ０９／８４５，７４１
【特許文献７】ＵＳＳＮ １０／１５２，１４７、現ＵＳＰＮ ６，８３５，７５０
【特許文献８】ＵＳＳＮ １１／０２１，９２０
【特許文献９】ＵＳＳＮ １１／３３１，６７３
【特許文献１０】ＵＳＳＮ １１／６１１，１１４
【特許文献１１】ＵＳＳＮ １１／７７１，４３１
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｔｒａｈａｎら Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９８８ １９（３） ｐ．１７３−８９
【非特許文献２】Ｉｖｎｉｋ， Ｒ．Ｊ．ら Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ： Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ， １９９０（２）： ｐ．３０４−３１２
【非特許文献３】ＬａｒｒａｂｅｅおよびＣｒｏｏｋ， Ｉｎｔ． Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ， １９９４ ６（１）： ｐ．９５−１０４
【発明の概要】
【００１７】
［００１６］１つの態様において、本発明は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し、患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして治療のために、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する方法を含む。
【００１８】
［００１７］別の態様において、本発明には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少のための治療法が含まれる。この方法には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し、そして患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定する工程が含まれてもよい。方法にはさらに、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程が含まれてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】［００１８］図１は、治療誘導性ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ変化に対するＩＤＥおよびＡＰＯＥ多型間の相互作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
［００１９］ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少に関する治療のために、患者を選択するのに、特定の多型が有用でありうることが本発明の新たな見識であり、ここで治療は、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する工程を含む。特定の多型が「応答者」、すなわち、ケトン体濃度を増加させうる化合物の投与を含む治療法が有効性と関連する患者集団と関連する。本発明にやはり含まれるのは、特定の多型に関して患者を試験し、そして特定の多型の存在に基づいて治療のために患者を選択する工程を含む、認知機能減少を有する患者を治療する方法である。
【００２１】
［００２０］１つの態様において、本発明は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し、患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして治療のために、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を患者に投与する方法を含む。
【００２２】
［００２１］別の態様において、本発明には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少のための治療法が含まれる。この方法には、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し、そして患者において：配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性、配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在、配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性、配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性、配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性、配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性、配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性、配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性、および配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性を含む特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定する工程が含まれてもよい。方法にはさらに、特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程が含まれてもよい。
【００２３】
［００２２］特定の遺伝子型に関する患者の試験を、当該技術分野に一般的に知られる方法によって行ってもよい。具体的には、関心対象の特定の遺伝子型に基づいて、適切なプライマーを選択することが当業者にはルーチンである。プライマー設計には、指針のための多くのオンラインツール、例えば、＜ｆｒｏｄｏ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ＞で入手可能な、ターゲティングされたＤＮＡ配列を検出するのに適したプライマーの選択を可能にするアルゴリズムＰｒｉｍｅｒ３（ｖ．０．４．０）が存在する。
【００２４】
［００２３］プライマーを選択したら、ＥＤＴＡ抗凝固処理静脈血からゲノムＤＮＡを抽出することによってＤＮＡ抽出を実行してもよく、これは製造者の指示にしたがった、ＱＩＡ−ａｍｐ血液ＤＮＡミニ試薬セット（Ｑｉａｇｅｎ）などの当該技術分野に知られる方法によって達成可能である。特定の多型を検出するため、適切に設計されたプライマーセットを用い、当該技術分野に知られる方法を用いて、関心対象の多型を含有する領域を増幅してもよい。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｒｅａｄｙ ＲｅａｃｔｉｏｎキットおよびＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３７７ ＤＮＡ配列決定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）などの当該技術分野に知られる製品を用いて、ＰＣＲ産物を直接配列決定することによって、遺伝子型決定を解明してもよい。
【００２５】
［００２４］１つの態様において、遺伝子型は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）のＩＤＥ＿７としても知られる、ＳＮＰ ＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１に関するヘテロ接合性（Ｃ／Ｔ）を含む。別の態様において、遺伝子型は、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）のＩＤＥ＿７としても知られる、ＳＮＰ ｒｓ２２５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在を含む。ＩＤＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ７４２１である。Ｅｎｓｅｎｂｌ遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１２。ゲノム位置：この遺伝子は、第１０番染色体の位置９４，２０１，４２１−９４，３２３，８１３に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＬ３５６１２８．２７．１．１９１９３５である。説明：インスリン分解酵素（ＥＣ ３．４．２４．５６）（インスリジン）（インスリナーゼ）（インスリンプロテアーゼ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ１４７３５。配列番号３は、ＳＮＰ ｒｓ２２５１１０１の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２６】
［００２５］別の態様において、遺伝子型は、インスリン様増殖因子Ｉ受容体前駆体（ＩＧＦＲ−１）のｒｓ２２２９７６５のＡに関するヘテロ接合性を含む。ＩＧＦ１Ｒ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１０３７８である。Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１４０４４３。ゲノム位置：この遺伝子は、第１５番染色体の位置９７，０１０，３０２−９７，３１９，０３４に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ１１８６５８．４．１．１６８７２７である。説明：インスリン様増殖因子１受容体前駆体（ＥＣ ２．７．１０．１）（インスリン様増殖因子Ｉ受容体）（ＩＧＦ−Ｉ受容体）（ＣＤ２２１抗原）［インスリン様増殖因子１受容体アルファ鎖；インスリン様増殖因子１受容体ベータ鎖を含有する］。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０８０６９。配列番号６は、ＳＮＰ ｒｓ２２２９７６５の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２７】
［００２６］別の態様において、遺伝子型は、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７のＴに関するホモ接合性である。別の態様において、遺伝子型は、ＩＬ１Ｂ ｒｓ １６９４４のＣに関するホモ接合性である。ＩＬ１Ｂ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバーＣＣＤＳ２１０２であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはＥＮＳＧ０００００１２５５３８である。この遺伝子は、第２番染色体の位置１１３，３０３，８０８−１１３，３１０，８２７に見出されうる。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０７９７５３．７．１．１５４２１４である。説明はインターロイキン−１ベータ前駆体（ＩＬ−１ベータ）（カタボリン）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１５８４。Ｒｓ１１４３６２７はＣ／Ｔ置換であり、そして配列番号９は、このＳＮＰの配置を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。ｒｓ１６９４４（ｄｂＳＮＰ１２５）はＡ／Ｇ置換であり、そして配列番号１０は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２８】
［００２７］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７のＣに関するホモ接合性である。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号２４は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００２９】
［００２８］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のＧに関するホモ接合性である。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号２５は、このＳＮＰの多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３０】
［００２９］別の態様において、遺伝子型は、ＬＤＬＲｒｓ１７９９８９８のＣに関するホモ接合性である。ＬＤＬＲ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２２５４であり、Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはｅｎｓｇ０００００１３０１６４である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置１１，０６１，１５５−１１，１０３，８３８に見出されることも可能であり、そしてこの遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８５．６．１．１２８６１８である。説明は、低密度リポタンパク質受容体前駆体（ＬＤＬ受容体）である。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０１１３０。配列番号１５は、ＳＮＰ ｒｓ１７９９８９８の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３１】
［００３０］別の態様において、遺伝子型は、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）Ｋ変異体ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性である。ＢＣＨＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバーＣＣＤＳ３１９８である。Ｅｎｓｅｍｂｌ遺伝子ＩＤはＥＮＳ０００００１１４２００である。この遺伝子は、第３番染色体の位置１６６，９７３，３８７−１６７，０３７，９４４に見出されることも可能である。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ００９８１１．１４．１．１７１０８３である。コリンエステラーゼ前駆体（ＥＣ ３．１．１．８）（アシルコリンアシルヒドロラーゼ）（コリンエステラーゼＩＩ）（ブチリルコリンエステラーゼ）（シュードコリンエステラーゼ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０６２７６。配列番号１８は、ＳＮＰ ｒｓ１８０３２７４の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３２】
［００３１］別の態様において、遺伝子型は、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）プロモーター変異体ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性である。Ｒｓ４０５５０９は−２１９変異体であり、そしてＡ／Ｃアレルを有する。ＡＰＯＥ（ＨＧＮＣシンボルＩＤ）。この遺伝子は、ヒトＣＣＤＳセットのメンバー：ＣＣＤＳ１２６４７である。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ遺伝子ＩＤはＥＮＳＧ０００００１３０２０３である。この遺伝子は、第１９番染色体の位置５０，１００，８７９−５０，１０４，４８９に見出されることも可能である。この遺伝子の開始位置は、Ｃｏｎｔｉｇ ＡＣ０１１４８１．４．１．１０７５６７である。アポリポタンパク質Ｅ前駆体（Ａｐｏ−Ｅ）。供給源：Ｕｎｉｐｒｏｔ／ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ Ｐ０２６４９。配列番号２１は、ＳＮＰ ｒｓ４０５５０９の多型を同定するこの遺伝子の選択された部分を示す。
【００３３】
［００３２］本明細書において、ニューロン代謝減少は、ニューロン代謝の減少を導きうるすべてのありうる機構を指す。こうした機構には、限定されるわけではないが、ミトコンドリア機能不全、フリーラジカルの攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成、ＲＯＳ誘導性ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖の欠陥、膜イオンポテンシャルの不均衡、カルシウム流動の機能不全等が含まれる。別の態様において、患者は、ニューロン代謝減少によって引き起こされる疾患関連認知機能減少、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、ハンチントン病、および多くの他のものと関連する認知機能減少を発展させるかまたは発展させるリスクがある。
【００３４】
［００３３］本発明にしたがって、高い血中ケトンレベルは、グルコース代謝が損なわれている脳細胞のためにエネルギー供給源を提供し、認知機能における能力改善を導くであろう。本明細書において、「患者」は、ニューロン代謝減少から生じる疾患および状態の治療から利益を得る可能性がある、ヒトを含む任意の哺乳動物を指す。
【００３５】
［００３４］１つの態様において、哺乳動物の体内でケトン体濃度を上昇させうる化合物には、「中鎖トリグリセリド」または「ＭＣＴ」が含まれ、これは、各々５〜１２炭素の炭素鎖を有する３つの脂肪酸分子にエステル連結された、任意のグリセロール分子を指す。ＭＣＴは、以下の一般式：
【００３６】
【化１】
【００３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、グリセロール主鎖にエステル化されている、炭素主鎖中に５〜１２炭素を有する脂肪酸である
によって示されうる。直接エステル化、再編成、分画、エステル交換などの当該技術分野に知られる任意のプロセスによって、本発明の構造化脂質を調製してもよい。例えば、ココナツ油などの植物油の再編成によって、脂質を調製してもよい。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて多様でありうる。例えば、ヤシ油およびココナツ油からは、１〜１０％のＣ６、３０〜６０％のＣ８、３０〜６０％のＣ１０、１〜１０％のＣ１０を含有するＭＣＴが一般的に得られる。オクタン酸のグリセリンへの半合成エステル化によって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に、約９５％より多いＣ８を含有するＭＣＴを作製可能である。こうしたＭＣＴは、同様に振る舞い、そして本明細書において、用語ＭＣＴ内に含まれる。
【００３８】
［００３５］ＭＣＴは、５〜１２炭素の間の鎖長を含む脂肪酸で構成され、そして大々的に研究されてきている。ＭＣＴは、より一般的な長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なって代謝される。特に、ＬＣＴと比較した際、ＭＣＴは、より容易に消化されて、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を遊離させ、ＭＣＦＡは門脈吸収速度の増加を示し、そして偏性酸化（ｏｂｌｉｇａｔｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を経る。ＭＣＦＡは、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）よりはるかに低い融点を有し、そしてしたがって、ＭＣＦＡおよび対応するＭＣＴは室温では液体である。ＭＣＦＡは、ＬＣＦＡに比較して、より小さく、そして生理学的ｐＨでよりイオン化され、そしてしたがって、ＭＣＦＡは、水溶液中ではるかにより可溶性である。ＭＣＴのサイズが小さくそして疎水性が減少しているため、ＬＣＴに比較してＭＣＴの消化速度および吸収は増加している。
【００３９】
［００３６］摂取された際、ＭＣＴはまず、リパーゼによってプロセシングされ、リパーゼはグリセロール主鎖から脂肪酸鎖を切断する。十二指腸前のいくつかのリパーゼは、ＬＣＴよりもＭＣＴを優先的に加水分解し、そして遊離したＭＣＦＡは次いで、一部、胃粘膜によって直接吸収される。胃で吸収されないＭＣＦＡは、門脈内に直接吸収され、そしてリポタンパク質内にパッケージングされない。通常の食餌脂肪に由来するＬＣＦＡは、ＬＣＴに再エステル化されて、そしてリンパ中の輸送のため、カイロミクロン内にパッケージングされる。これは、ＭＣＴに比較してＬＣＴの代謝を非常に遅延させる。血液輸送は、リンパよりもはるかに迅速であるため、ＭＣＦＡは肝臓に迅速に到達する。
【００４０】
［００３７］肝臓において、ＭＣＦＡは偏性酸化を経る。摂食状態では、ＬＣＦＡは肝臓ではほとんど酸化されず、これは主に、マロニル−ＣｏＡの阻害効果のためである。条件が脂肪貯蔵を支持する場合、マロニル−ＣｏＡは、脂質生合成の中間体として産生される。マロニル−ＣｏＡは、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼＩをアロステリックに阻害し、そしてそれによってミトコンドリア内へのＬＣＦＡ輸送を阻害する。このフィードバック機構によって、脂質分解および脂質生合成の無益なサイクルが防止される。ＭＣＦＡは、大体において、ＬＣＦＡの酸化を調節する制御に対して影響されない。ＭＣＦＡは、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼＩを使用せずにミトコンドリアに進入し、したがって、ＭＣＦＡは、この制御工程を迂回して、そして生物の代謝状態に関わらず酸化される。重要なことに、ＭＣＦＡは迅速に肝臓に進入し、そして迅速に酸化されるため、ＭＣＦＡから大量のケトン体が容易に産生され、そしてＭＣＴの大経口用量（およそ２０ｍＬ）は、持続する高ケトン血を生じるであろう。ケトン体生成食餌の背景で、外部からＭＣＴを投与してもよいことが、本発明者の新たな見識である。したがって、本発明において、炭水化物をＭＣＴと同時に消費してもよい。
【００４１】
［００３８］「有効量」は、本明細書において、特定の生物学的結果を達成するのに有効な化合物、物質、または組成物の量を指す。少なくとも１つの神経心理学的試験由来の改善された結果によって、前述の条件の治療に関する有効性を評価してもよい。これらの神経心理学的試験は当該技術分野に知られ、そしてとりわけ、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚言語学習試験（ＲＡＶＬＴ）、姓名関連試験（ＦＬＮ）、電話ダイアル試験（ＴＤＴ）、記憶評価クリニック自己採点尺度（ＭＡＣ−Ｓ）、記号数字コーディング（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延想起課題（ＤＲＴ）、分割注目試験（ＤＡＴ）、視覚的配列比較（ＶＳＣ）、ＤＡＴ二重課題（ＤＡＴ二重）、小規模精神状態検査（ＭＭＳＥ）、および老年抑鬱尺度（ＧＤＳ）が含まれる。
【００４２】
［００３９］用語「認知機能」は、限定なしに、以下の少なくとも１つを含む、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性を指す：精神安定性、記憶／想起能力、問題解決能力、推論能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直感、注意、および認識の能力。「認知機能増進」または「認知機能改善」は、当該技術分野において適切な任意の手段によって測定されるような、限定なしに、以下の少なくとも１つを含む、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性の任意の改善を指す：精神安定性、記憶／想起能力、問題解決能力、推論能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直感、注意、および認識の能力。「認知機能減少」または「認知機能障害」は、脳の特別な、通常の、または適切な生理学的活性のいかなる減退も指す。
【００４３】
［００４０］投与は、必要に応じて、または望ましいようにであってもよく、例えば毎月１回、毎週１回、毎日、または１日１回より多くてもよい。同様に、投与は、１日おき、１週おき、または１ヶ月おき、３日おき、３週おき、または３ヶ月おき、４日おき、４週おき、または４ヶ月おきなどであってもよい。投与は１日あたり多数回であってもよい。日常の食餌要求に対する栄養補助食品として利用する場合、患者に直接組成物を投与してもよいし、あるいは毎日の食事または食料と別の方式で接触させるかまたは混合してもよい。
【００４４】
［００４１］また、定期的に、例えば患者における治療措置の一部として、投与を行ってもよい。治療措置は、患者において認知機能、記憶、および行動を増進させるのに有効な量で、本発明の組成物の患者による定期的な摂取を引き起こす工程を含んでもよい。定期的な摂取は、１日１回、または１日２回、３回、４回、またはそれより多く、毎日あるいは毎週であってもよい。同様に、定期的な投与は、１日おきまたは１週おき、３日おきまたは３週おき、４日おきまたは４週おき、５日おきまたは５週おき、あるいは６日おきまたは６週おきであってもよく、そしてこうした措置において、投与は１日あたり多数回であってもよい。定期的投与の目的は、本明細書に例示するような本発明の組成物の最適用量を、患者に提供することである。
【００４５】
［００４２］本明細書に提供する組成物は、１つの態様において、「長期」消費が意図され、これは本明細書において、ときに「延長された」期間と称される。「長期」投与は、本明細書において、一般的に、１ヶ月を超える期間を指す。２ヶ月、３ヶ月、または４ヶ月より長い期間が、本発明の１つの態様を構成する。やはり含まれるのは、５、６、７、８、９、または１０ヶ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む態様である。１１ヶ月または１年を超える期間もまた含まれる。１、２、３年またはそれより長い年数に渡って延長される、より長期間の使用もまた、本明細書に意図される。「定期的に」は、本明細書において、少なくとも毎週の、組成物の投薬または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投薬または消費が含まれる。やはり含まれるのは、少なくとも１回の毎日の消費を含む措置である。当業者は、ケトン体、または特定のケトン体の達成された血中レベルが、投薬頻度の有益な測定値でありうることを認識するであろう。本明細書に明らかに例示されているかどうかにかかわらず、測定される化合物の血中レベルが、許容されうる範囲内に維持されることを可能にするいかなる頻度も、本明細書において有用と見なされうる。当業者は、投薬頻度が、消費されるかまたは投与される組成物の関数であり、そしていくつかの組成物は、測定される化合物（例えばケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたはより少ない頻度の投与を必要としうることを認識するであろう。
【００４６】
［００４３］１つの態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ６：０）の使用を含む。トリ−Ｃ６：０ ＭＣＴは、多くの動物モデル系において、胃腸管によって非常に迅速に吸収される。高速の吸収は、肝臓の迅速な灌流、そして強力なケトン体生成反応を生じる。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、８炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ８：０）の使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、１０炭素主鎖を含有する脂肪酸であるＭＣＴ（トリ−Ｃ１０：０）の使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴの使用を含む。別の態様において、方法は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴの使用を含む。別の態様において、ＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の９５％より多くが、長さ８炭素である。さらに別の態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖は、６炭素または１０炭素鎖である。別の態様において、ＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の５０％が長さ８炭素であり、そしてＭＣＴのＲ１、Ｒ２およびＲ３炭素鎖の約５０％が長さ約１０炭素である。さらに、乳化によって、ＭＣＴの利用を増加させてもよい。脂質乳化は、リパーゼによる作用のための表面積を増加させ、ＭＣＦＡのより迅速な加水分解および遊離を生じる。これらのトリグリセリドの乳化法は、当業者に周知である。
【００４７】
［００４４］１つの態様において、方法は、長さ６、８、１０および１２炭素鎖のＭＣＦＡまたは上記の混合物の使用を含む。
［００４５］療法剤の療法的に有効な量は、所望の効果を達成するのに十分な任意の量または用量であってもよく、そして部分的に、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易に知られる他の要因に応じる。本明細書の別の箇所で考察されるように、単回用量として、または例えば数週間の経過に渡って分割された数回の用量として、投薬量を投与してもよい。
【００４８】
［００４６］１つの態様において、ケトン体生成化合物を経口投与する。別の態様において、ケトン体生成化合物を静脈内投与する。ＭＣＴの経口投与、ならびに静脈内ＭＣＴおよび他のケトン体生成化合物溶液の他のケトン体生成化合物調製は、当業者に周知である。
【００４９】
［００４７］１つの態様において、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物、例えばＭＣＴまたはＭＣＦＡを含む組成物の経口および／または静脈内投与は、高ケトン血を生じる。高ケトン血の結果、１つの態様において、グルコースの存在下においてさえ、脳におけるエネルギーのため、ケトン体が利用される。さらに、高ケトン血は、大脳血流の実質的な（３９％）増加を生じる（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ， Ｓ．Ｇ．ら， Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， １９９６， ２７０：Ｅ７４６−５１）。高ケトン血は、正常なヒトにおける全身低血糖と関連する認知機能不全を減少させることが報告されてきている（Ｖｅｎｅｍａｎ， Ｔ．ら， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ， ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， １９９４， ４３：１３１１−７）。全身低血糖が、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退で起こるグルコース代謝の局所欠陥とは異なることに留意されたい。
【００５０】
［００４８］すべての態様において、本発明は、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を含む主題組成物を提供する。こうした化合物はまた、集合的に、ケトン体前駆体化合物またはケトン体生成化合物とも称される。こうした化合物には、例えば、ＭＣＴ、ＭＣＦＡ、およびケトン体のプロドラッグ、代謝前駆体等が含まれる。例えば、１つの態様において、体内のケトン体濃度を上昇させうる化合物には、レシピエント宿主によって、代謝的に主題化合物に変換されうる、１以上のプロドラッグが含まれる。本明細書において、プロドラッグは、体内で化学的転換を経た後、薬理学的活性を示す化合物である。プロドラッグの変換が、ケトン体の形成を直接生じる場合には、プロドラッグはまた、代謝前駆体とも称されうる。ＭＣＴおよびＭＣＦＡはまず、アセチル−ＣｏＡに酸化され、次いで、ケトン体に合成される前に、いくつかの工程を経なければならない。ケトン体前駆体化合物の種類には、以下に記載する化合物が含まれる。１つの態様において、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退の発生を治療し、そして／または防止するのに必要なレベルまで、血中ケトン体を増加させるのに必要な投薬量で、ケトン体前駆体化合物を投与する。これらの化合物すべての適切な投薬量は、当業者によって決定可能である。
【００５１】
［００４９］非常に多様なプロドラッグ配合物が当該技術分野に知られる。例えば、プロドラッグ結合はエステルまたは無水物の場合、加水分解可能でありうるし、あるいはアミドの場合、酵素的に生物分解可能でありうる。
【００５２】
［００５０］本発明で使用するのに適したケトン体前駆体化合物、例えばケトン体濃度を上昇させうる化合物には、哺乳動物、例えば患者の体内でケトン体濃度を直接上昇させうる任意の化合物が含まれ、そしてこうした化合物は当業者によって決定可能である。これらの化合物は、脂肪酸の酸化を増加させる効果を模倣することも可能であり、そして該化合物には、限定されるわけではないが、ケトン体、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテート、ならびにこれらの代謝前駆体が含まれる。この態様で用いられる用語、代謝前駆体は、１，３ブタンジオール、アセトアセチルまたはＤ−ベータ−ヒドロキシブチレート部分を含む化合物、例えば、アセトアセチル−１−１，３−ブタンジオール、アセトアセチル−Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレート、およびアセトアセチルグリセロールを指してもよい。一価、二価または三価アルコールと任意のこうした化合物のエステルもまた、さらに別の態様に含まれる。代謝前駆体にはまた、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートのポリエステル、およびＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートのアセトアセテートエステルも含まれる。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートのポリエステルには、ヒトまたは哺乳動物によって容易に消化され、そして／または代謝されるように設計された、このポリマーのオリゴマーが含まれる。これらは好ましくは長さ２〜１００反復であり、典型的には長さ２〜２０反復であり、そして最も好適には長さ３〜１０反復である。ケトン体前駆体として使用可能なポリＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートまたは末端酸化ポリ−Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートエステルの例を以下に示す：
【００５３】
【化２】
【００５４】
［００５１］各場合で、ｎは、ポリマーまたはオリゴマーが、ヒトまたは哺乳動物の体への投与に際して容易に代謝されて、血中ケトン体レベルの上昇が提供されるように選択される。ｎの値は、０〜１，０００、より好ましくは０〜２００、さらにより好ましくは１〜５０、最も好ましくは１〜２０、特に好適には３〜５の整数である。各場合で、ｍは、１以上の整数であり、療法または栄養物で使用するための１以上の陽イオンとのその複合体または塩である。陽イオンおよび典型的な生理学的塩の例は本明細書に記載され、そしてこれにはさらに、各々、塩複合体を形成する生理学的対イオンによって平衡化されたナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、メチルグルカミン、および当業者に知られる他のものが含まれる。
【００５５】
［００５２］ケトン体前駆体化合物の定義にやはり含まれるのは、ニューロン代謝減少を治療するのに有用ないくつかの他のケトン体前駆体化合物であり；以下により詳細に記載するような、多価アルコールのエステル、３−ヒドロキシ酸エステルおよびグリセロールエステルが含まれる。本明細書において、「誘導体」は、親化合物に由来する、または理論的に由来しうる化合物または化合物の一部を指し；用語「ヒドロキシル基」は、式−ＯＨによって示され；式「アルコキシ基」は、式−−ＯＲによって示され、式中、Ｒは、以下に定義するようなアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基で場合によって置換される低次アルキル基を含むアルキル基であってもよく；用語「エステル」は、式−−ＯＣ（Ｏ）Ｒによって示され、式中、Ｒは、以下に定義するようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、またはヘテロシクロアルキル基であってもよく；用語「アルキル基」は、１〜２４炭素原子の分枝または非分枝飽和炭化水素基と定義され、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。「低次アルキル」基は、１〜１０炭素原子を有する飽和分枝または非分枝炭化水素であり；用語「アルケニル基」は、２〜２４炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式の炭化水素基と定義され；用語「アルキニル基」は、２〜２４炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式の炭化水素基と定義され；用語「ハロゲン化アルキル基」は、上に定義するようなアルキル基上に存在する１以上の水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された、これらの基と定義され；用語「シクロアルキル基」は、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族炭素に基づく環と定義される。シクロアルキル基の例には、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、限定されるわけではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、上に定義するようなシクロアルキル基であり；用語「脂肪族基」は、上に定義するようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むと定義される。「低次脂肪族基」は、１〜１０炭素原子を含有する脂肪族基であり；用語「アリール基」は、限定されるわけではないが、ベンゼン、ナフタレン等を含む、炭素に基づく任意の芳香族基と定義される。用語「芳香族」にはまた「ヘテロアリール基」が含まれ、これは芳香族基の環内に取り込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基と定義される。ヘテロ原子の例には、限定されるわけではないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。アリール基は、限定されるわけではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシを含む１以上の基で置換されてもよいし、あるいはアリール基は非置換であってもよく；用語「アラルキル」は、アリール基に付着した、上に定義するようなアルキル基を有するアリール基と定義される。アラルキル基の例は、ベンジル基であり；「エステル化」は、エステルを生じる、カルボン酸またはカルボン酸誘導体とアルコールの反応を指し；「エステル交換」は、新規エステル化合物を形成する、アルコールとエステルの反応を指す。用語「３−ヒドロキシブチレート」は、用語「３−ヒドロキシ酪酸」と交換可能に用いられる。
【００５６】
［００５３］１つの態様において、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式：
【００５７】
【化３】
【００５８】
式中、Ｒは多価アルコール残基であり；ｎ、ｍおよびｘは整数を示し；そしてｍはｘ以下である
にしたがった化合物が含まれる。
【００５９】
［００５４］（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートおよびその誘導体とエステルを形成するのに適した、生理学的に適合するアルコールには、一価および多価アルコールが含まれる。多価アルコールのエステルは、より短い（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートオリゴマーを用いた（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体の同等物あたり、より高密度の（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート同等物を送達する。より短いオリゴマーは、一般的に、より容易に加水分解されて、血中で、上昇した濃度の（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを生じる。こうしたエステルを調製するのに適した多価アルコールの例には、炭水化物および炭水化物誘導体、例えば炭水化物アルコールが含まれ、炭水化物の例には、限定されるわけではないが、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリスロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リボース、スクロース、タロース、スレオース、キシロース等が含まれる。（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体を調製するのに有用な炭水化物のさらなる例には、ガラクトサミン、グルコサミンおよびマンノサミンなどのアミノ誘導体が含まれ、Ｎ−アセチルグルコサミンなどのＮ−アセチル誘導体などが含まれる。炭水化物の例にはまた、炭水化物誘導体、例えばアルキルグリコシドも含まれる。炭水化物アルコールの例には、限定なしに、グリセロール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、スレイトール、キシリトール等が含まれる。また、上に列挙する炭水化物および炭水化物アルコールのエナンチオマーを用いて、上記式にしたがった（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート誘導体を調製してもよい。
【００６０】
［００５５］態様には、ｎが１〜約１００であり；ｘが１〜約２０であり；ｍが１〜約２０である化合物が含まれる。１つの態様には、Ｒが（Ｒ）−１，３−ブタンジオールである化合物が含まれる。
【００６１】
［００５６］別の態様において、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式
【００６２】
【化４】
【００６３】
およびまた
【００６４】
【化５】
【００６５】
式中、ｎおよびｍは、独立に１〜約１００の整数である
の化合物が含まれる。いくつかの態様において、ｎおよびｍは同じであり；ｎおよびｍは異なり；そしてｎおよびｍは３である。
【００６６】
［００５７］さらに、ケトン体濃度を上昇させうる化合物には、式
【００６７】
【化６】
【００６８】
式中、ｎは１〜約１００の整数である
にしたがった、Ｒ−３−ヒドロキシブチレートのエステル化合物が含まれる。１つの態様においてｎは３である。
【００６９】
［００５８］ケトン体レベルを上昇させうる他の化合物には、３−ヒドロキシ酸が含まれる。組成物には、３−ヒドロキシ酸、その直鎖または環状オリゴマー、３−ヒドロキシ酸またはオリゴマーのエステル、３−ヒドロキシ酸の誘導体、およびその組み合わせが含まれる。１つの態様において、組成物には、３、４、または５単量体サブユニットを含有するＲ−３−ヒドロキシ酸の環状マクロライドが含まれる。３−ヒドロキシ酸には、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシヘキサン酸および３−ヒドロキシヘプタン酸が含まれる。いくつかの態様において、オリゴマーの長さは、誘導体が、単量体の持続放出に適した消化速度を有するようなものでなければならない。別の態様において、環状三量体（トリオライド（ｔｒｉｏｌｉｄｅ））を、他の環状オリゴライドまたは直鎖エステルおよび／または両方の混合物と組み合わせて用いる。
【００７０】
［００５９］３−ヒドロキシ酸の一般式は：
【００７１】
【化７】
【００７２】
式中、Ｒ１は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンより選択される。Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換ラジカル、および／または酸素置換ラジカルより独立に選択される。Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換ラジカル、および／または酸素置換ラジカルより選択される。さらにＲ４が水素またはハロゲンでない場合、Ｒ３はＲ４への直接結合であってもよく、そしてＲ４はメチルであってもよい
である。
【００７３】
［００６０］ケトン体レベルを上昇させうる他の化合物には、式
【００７４】
【化８】
【００７５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の２つまたは３つは、互いに独立に、アセトアセテート、アルファ−ケトプロピオネート、ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアルファ−ヒドロキシプロピオネート基の１以上であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３基のうち、２つのみが前記基のいずれかである場合、第三のものはヒドロキシ基または２〜２４炭素原子を含有する飽和または不飽和脂肪酸の残基である
を有するグリセロールエステル、すなわち少なくとも１つのケトまたはヒドロキシ酸の容易には水溶性でないグリセリドが含まれる。他のグリセロールエステル、特に式
【００７６】
【化９】
【００７７】
式中、１つのＲ基は水素であり、そして２つのＲ基は（−−ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＨ３）である。さらに、各Ｒは同じかまたは異なり、そして水素、または（−−ＣＯＣＨ２、ＣＯＣＨ３）であり、但し、少なくとも１つのＲは水素ではなく、そしてＲ’は炭素数が偶数の２〜２０炭素の直鎖酸エステルである
を有する、少なくとも１つのケトまたはヒドロキシ酸の、容易には水溶性でないグリセリドが想定される。
【００７８】
［００６１］本発明はまた、１つの態様において、多様な容器内に取り込まれた投薬単位を含む投与に好適な配合物中の本発明の組成物も提供する。例えばＭＣＴを含むものなどの本発明の組成物の投薬量を、ニューロン代謝減少の疾患に罹患した患者、例えばＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患または年齢関連認知減退を伴う患者において、認知能を増加させるのに有効な量で投与してもよい。
【００７９】
［００６２］１つの態様において、本発明の組成物は、体内のケトン濃度の上昇を生じ、そして本態様において、高ケトン血を誘導するのに有効な量で、組成物を投与する。１つの態様において、高ケトン血は、脳におけるエネルギーのために利用されるケトン体を生じる。
【００８０】
［００６３］１つの態様において、組成物は、哺乳動物または患者において、少なくとも１つのタイプのケトン体の循環濃度を増加させる。１つの態様において、循環ケトン体は、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートである。投与後、循環ケトン体の量を何度も測定してもよいし、そして１つの態様において、血中ピーク濃度に近いと予測される時点で測定するが、また、予測されるピーク血中濃度レベル前または後で測定してもよい。次いで、これらのオフピーク時点での測定量を、予測されるピーク時点での予測されるレベルを反映するように、場合によって調整する。１つの態様において、予測されるピーク時点は約２時間である。ピーク循環血中レベルおよびタイミングは、当業者に知られるように、個々の消化速度、食品、飲料などの同時摂取または前摂取または後摂取を含む、当業者に知られる要因に応じて多様でありうる。１つの態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが到達するピーク血中レベルは、約０．０５ミリモル濃度（ｍＭ）〜約５０ｍＭの間である。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが約０．０５〜約５０ｍＭに上昇しているかどうかを決定する別の方法は、約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲内のＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの尿排出測定による。他の態様において、ピーク血中レベルは、約０．１〜約５０ｍＭ、約０．１〜約２０ｍＭ、約０．１〜約１０ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭに上昇し、より好ましくは、約０．１５〜約２ｍＭ、約０．１５〜約０．３ｍＭ、そして約０．２〜約５ｍＭに上昇するが、例えば上に論じるように、配合物および宿主に応じて、変動が必然的に起こるであろう。他の態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートが到達するピーク血中レベルは、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．１５ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、そして少なくとも約５０ｍＭであろう。
【００８１】
［００６４］本発明の組成物用の化合物、すなわちニューロン代謝減少によって引き起こされる認知機能の減少の治療または防止に有効な量にケトン体濃度を上昇させうる化合物の投薬有効量は、当業者に明らかであろう。本明細書において上に論じるように、開示した血中ケトンレベルを考慮して、こうした有効量を決定してもよい。ケトン体濃度を上昇させうる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、１つの態様において、ＭＣＴ約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜約５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．５ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。他の態様において、ＭＣＴ用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、そして少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００８２】
［００６５］好適な単位投薬容器および／または配合物には、とりわけ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、あめ玉、栄養補助バー、栄養補助ドリンク、計測スプレー、クリーム、および座薬が含まれる。組成物を、ゼラチン、油（単数または複数）、および／または他の薬学的活性剤（単数または複数）などの薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わせてもよい。例えば、組成物を、主題化合物とは異なる他の療法または予防剤と好適に組み合わせ、そして／または組み合わせて用いてもよい。多くの場合、主題組成物と組み合わせた投与は、こうした剤の有効性を増進させる。例えば、化合物を、酸化防止剤、グルコース利用の効率を増進させる化合物、およびその混合物と組み合わせて好適に用いてもよい。
【００８３】
［００６６］１つの態様において、被験体に、ＭＣＴ、ＭＣＦＡなどのケトン体生成化合物を、ニューロン代謝減少疾患を治療するかまたはその発生を防止するのに必要なレベルで、直接、静脈内注入する。静脈内脂質およびケトン体溶液の調製は、当業者に周知である。
【００８４】
［００６７］１つの態様において、本発明は、上昇した血中ケトンレベルを提供するため、ＭＣＴおよびカルニチンの混合物を含む配合物を提供する。こうした配合物の性質は、投与期間および経路に応じるであろう。こうした配合物は、ＭＣＴ０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日およびカルニチンまたはその誘導体０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。１つの態様において、ＭＣＴ用量は、ＭＣＴ０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。用量は、ＭＣＴ０．２５ｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。用量はまた、ＭＣＴ０．５ｇ／ｋｇ／日〜２ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。いくつかの態様において、カルニチンまたはカルニチン誘導体用量は、０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。カルニチンまたはカルニチン誘導体用量は、０．１ｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。カルニチンまたはカルニチン誘導体用量はまた、０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、配合物および／または宿主に応じて、変動が必然的に起こるであろう。
【００８５】
［００６８］１つの態様において、配合物は、約１〜約２０００ｍｇのカルニチンと組み合わせた乳化ＭＣＴ約１〜約５００ｇの範囲を含む。ＭＣＴの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇであってもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約５００ｇ、少なくとも約１０００ｇ、少なくとも約１２５０ｇ、少なくとも約１５００ｇであってもよい。別の配合物は、５００ｍｇのＬ−カルニチンと組み合わせた５０ｇのモノおよびジグリセリドで乳化した５０ｇのＭＣＴ（９５％トリＣ８：０）を含む。こうした配合物はよく寛容され、そして一般的に、ヒト被験体において、３〜４時間、高ケトン血を誘導する。
【００８６】
［００６９］哺乳動物の体重（ＢＷ）ｋｇあたりのＭＣＴのグラムを単位としてもまた、ＭＣＴの１日用量を測定可能である。ＭＣＴの１日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１０．０ｇ／哺乳動物のＢＷ ｋｇの範囲であってもよい。好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／哺乳動物のＢＷ ｋｇである。より好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．２ｇ／ｋｇ〜約３ｇ／哺乳動物ｋｇである。さらにより好ましくは、ＭＣＴの１日用量は、約０．５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／哺乳動物ｋｇである。
【００８７】
［００７０］いくつかの態様において、本発明の化合物を炭水化物と同時投与してもよいし、または炭水化物と共配合してもよい。炭水化物には、１つより多いタイプの炭水化物が含まれてもよい。適切な炭水化物が当該技術分野に知られ、そしてこれには、コーンシロップ、テンサイ（ｓｕｇａｒ ｂｅｅｔ）等の好適な供給源に由来するグルコース、フルクトース、スクロース等の単糖が含まれる。共配合する場合、使用する炭水化物の量には、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇが含まれてもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量に基づいて、約１５％〜約４０％炭水化物を含んでもよい。こうした炭水化物の供給源には、イネ（ｒｉｃｅ）、トウモロコシ（ｃｏｒｎ）、ソルガム（ｓｏｒｇｈｕｍ）、アルファルファ（ａｌｆａｌｆａ）、オオムギ（ｂａｒｌｅｙ）、ダイズ（ｓｏｙｂｅａｎｓ）、キャノーラ（ｃａｎｏｌａ）、オーツムギ（ｏａｔｓ）、コムギ（ｗｈｅａｔ）またはその混合物などの穀物または穀類が含まれる。組成物はまた、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の構成要素を、場合によって含む。
【００８８】
［００７１］別の態様において、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定のアレルの決定をさらに含む。１つの態様において、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者アレルを決定する。ＭＣＴを用いてケトン体レベル上昇を誘導した際、Ｅ４アレルを持つものよりも、非Ｅ４キャリアの方がよく働いたことが見出されている。また、Ｅ４アレルを持つものは、より高い空腹時ケトン体レベルを有し、そして２時間の時間間隔でレベルは上昇し続けた。したがって、Ｅ４キャリアは、より高いケトンレベル、または存在するケトン体を使用する能力を増加させる剤を必要としうる。
【００８９】
［００７２］別の態様において、ケトン体濃度を増加させうる化合物を含む組成物は、ヒト消費用に特に配合された食品製品である。これらには、ヒトに必要な食餌要求を供給するよう意図された食品および栄養物、ならびに他のヒト食餌栄養補助食品が含まれるであろう。１つの態様において、ヒト消費用に配合された食品製品は、完全であり、そして栄養的にバランスが取れている一方、他の態様では、よくバランスがとれたまたは配合された食餌と組み合わせて用いられる栄養補助食品と意図される。
【００９０】
［００７３］別の態様において、組成物は食品栄養補助食品、例えば飲料水、飲料、液体濃縮物、ゲル、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁物、チュー（ｃｈｅｗ）、モーセル（ｍｏｒｓｅｌ）、おやつ（ｔｒｅａｔ）、スナック、ペレット、ピル、カプセル、錠剤、または任意の他の送達型である。特定の種による、または個々の哺乳動物、例えばコンパニオン哺乳動物またはヒトによる消費のためにさえ、栄養補助食品を特別に配合してもよい。１つの態様において、栄養補助食品は、補助食品を哺乳動物に少量で投与可能であるように、または哺乳動物に投与する前に希釈可能であるように、比較的濃縮された用量のＭＣＴを含んでもよい。いくつかの態様において、栄養補助食品または他のＭＣＴ含有組成物は、例えば用量を調整するか、口当たりをよりよくするか、またはより小さい用量でより頻繁な投与を可能にするため、哺乳動物に投与する前に、水などと混合する必要がありうる。
【００９１】
［００７４］ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が含まれる。ＭＣＴの天然供給源の例には、ココナツおよびココナツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに任意の多様な種、例えばヤギ由来のミルクなどの動物供給源が含まれる。
【実施例】
【００９２】
［００７５］以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、そして本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例１ アルツハイマー病の治療に基づく、ケトン体における薬理ゲノム学
［００７６］アルツハイマー病の１つの有望な治療は、ケトーシスの誘導である。研究ＫＥＴ−０４−００１は、ケトン体生成剤で治療した軽度から中程度のＡＤ患者群において、いくつかの遺伝子マーカーの薬理ゲノム学的効果を調べた。試験化合物はＡＣ−１２０２であった。ＡＣ−１２０２は、食餌中に炭水化物が存在していてさえ、血清ケトン体を安全に上昇させるように設計された中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の配合物である。ＭＣＴは、安全プロフィールが優れており、そして脂質吸収不良障害およびケトン体生成食餌において長く歴史的に使用されているため、この研究のために選択された。ＡＣ−１２０２のユニークな物理的特性のため、ＡＣ−１２０２は、より一般的な長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なって代謝される。十分に多量のＡＣ−１２０２が消費される場合、ケトーシスの軽度の状態が誘導されうる。
【００９３】
被験体
［００７７］ＡＤと推定される診断を得た２５３人の参加者をスクリーニングした。研究は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡおよびＤＳＭ ＩＶ基準にしたがって、軽度から中程度の重症度のＡＤと推定される診断を得た外来患者を採用し、ＭＭＳＥスコアはスクリーニング時に１４〜２４の間（両端を含む）であった。スクリーニングの２４ヶ月前以内のＣＴまたはＭＲＩが、腫瘍、構造異常、または変性性疾患の徴候をまったく示さない必要があった。被験体は、修飾ハチンスキー虚血尺度スコア≦４を有する必要があった。被験体およびその介護者は、インフォームドコンセントを提供し、これには遺伝子型決定に関する場合による条件が含まれた。彼らの裁量で、参加者は、ＡＰＯＥ、および／またはさらなるＤＮＡマーカーに関して試験されることに同意してもよかった。遺伝情報は、現場人員とも研究参加者とも共有されなかった。
【００９４】
［００７８］スクリーニング時の重要な排除基準には：痴呆症における抑鬱に関するコーネル尺度スコア≧１３によって決定されるような大鬱、甲状腺機能評価によって決定されるような臨床的に有意な甲状腺機能低下症、ベースラインの１２ヶ月前以内の臨床的に有意なＢ１２不全、臨床的に有意な腎疾患または機能不全、臨床的に有意な肝疾患または機能不全、およびいかなるタイプの糖尿病も含まれた。
【００９５】
［００７９］現在認証されるＡＤ薬物を投与されている被験体は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、安定投薬量で維持されていたならば、研究に登録する資格があり、そして研究期間全体で安定投薬量のままである必要があった。
【００９６】
研究設計
［００８０］被験体を１：１の比でランダム化して、ＡＣ−１２０２またはマッチングプラセボのいずれかを９０日間投与した。４のブロックサイズを持つ並べ替えブロックランダム化コードを用いた。ユニークな場所および被験体番号でラベルされた研究キットを被験体に発行した。参加者、本発明を投与する者、および結果を評価する者を、群指定に対してブラインド化した。各治療群内で、およそ５０人の被験体を得るような方式で、独立のブラインド化されていない医学的監視者が、研究を早期に中止した被験体を交換して、そして研究生成物に割り当てた。
【００９７】
［００８１］３３％ ＡＣ−１２０２（ＮｅｏＢｅｅ８９５、Ｓｔｅｐａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、６４％アラビアゴム（Ｉｎｓｔａｇｕｍ、ＣＮＩ）および２．６％シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）（２４４ＦＰ、Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ）からなる乳化スプレー乾燥粉末として、研究生成物を配合した。プラセボは活性配合物と等カロリーであり、そして５１％アラビアゴム、３７％デキストロース、１０％ベニバナ油、および２％シロイドの混合物（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｎｓ Ｃｏｍｐａｎｙによって調製）からなった。研究生成物は、活性（ＡＣ−１２０２ １０ｇに同等）またはマッチングプラセボを含有する３０グラムのサシェー（ｓａｃｈｅｔ）中にパッケージングされた粉末として投与された。
【００９８】
［００８２］サシェーの内容を、消費前に、８オンスの水、ミルク、またはジュースなどの液体コップ１杯分と混合するものとした。これらの指示は、後に、生成物許容性を改善するため、食事代替飲料、ＥｎｓｕｒｅＴＭ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）との推奨される再構成に修正された。研究の最初の７日間、被験体に３０グラムのサシェーを毎日１つ投与した。第８日、各被験体に、３０グラムのサシェー、毎日２つに用量を増加するように依頼し、そしてその用量で第９０日まで続けた。１日用量は、診察日以外は朝食中に投与され、診察日には、参加者は指定された診察時間前に朝食を取るよう依頼された。
【００９９】
［００８３］安全性評価には、スクリーニング時および第１０４日に行われる身体検査、バイタルサイン測定、ルーチンの血清化学および血液学検査、ならびに心電図が含まれた。治療中に発生した副作用および同時に行われる薬物投与のいかなる変化も、すべての通院時に記録した。
【０１００】
アッセイβ−ヒドロキシブチレート濃度レベル
［００８４］投薬前および投薬後、血清試料を収集し、そしてＳｔａｎｂｉｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（テキサス州ベルネ）に供給されるＢＨＢ Ｌｉｑｕｉｃｏｌｏｒ（登録商標）診断キットを用いて、フロリダ州マイアミのＡｌｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（以前のＳＦＢＣ）が分析した。正常範囲（１２時間絶食）は、０．０２ｍＭ〜０．２７ｍＭである。
【０１０１】
統計分析
［００８５］有効性の一次分析として、治療意図に基づく（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）分析を用い、ここで、ランダム化され、研究薬物を投与され、そして少なくとも１回の追跡診察を完了したすべての被験体が含まれた。最直前のデータを次に補完する（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）方法を用いて、すべての失われた有効性データを帰属させた。経験的に確立された一次終点は、第９０日のＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＡＤＣＳ−ＣＧＩＣグローバルスコアにおけるベースラインからの変化であった。二次結果測定値には、ＭＭＳＥ、ならびにＡＰＯＥ遺伝子型およびＢＨＢ濃度レベルと関連する相互作用が含まれた。
【０１０２】
［００８６］総合的２方向ＡＮＣＯＶＡを用いて、第９０日のＣｍａｘ血清ＢＨＢレベルに関して、遺伝子型効果および遺伝子型相互作用による治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）とともに、治療効果を評価した。ＡＮＣＯＶＡモデルには、治療、遺伝子型、および遺伝子型相互作用による治療が含まれた。ベースライン血清ＢＨＢレベルに関する変数を、共変数として含んだ。Ｐｅａｒｓｏｎ相関統計によって、第９０日のＣｍａｘ血清ＢＨＢレベルおよびベースライン総スコアからの変化の間の相関を決定した。
【０１０３】
遺伝子型決定
［００８７］研究ＫＥＴ−０４−００１において、アルツハイマー病におけるケトン体に基づく療法の有効性に影響を及ぼす能力に関して、いくつかの遺伝子マーカーを選択した。さらなる遺伝子分析に同意した研究ＫＥＴ−０４−００１の参加者を、遺伝子ＩＤＥ、ＬＤＬＲ、ＡＰＯＥ、ＰＯＮ１、ＩＧＦＲ１およびＩＬ１Ｂにおける１５の一塩基多型（ＳＮＰ）に関してポリメラーゼ連鎖反応配列決定によって遺伝子型決定した（以下により詳細に記載する）。遺伝子型決定を以下のように達成した：製造者の指示にしたがって、ＱＩＡ−ａｍｐ血液ＤＮＡミニ試薬セット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＥＤＴＡ抗凝固処理静脈血からゲノムＤＮＡを抽出した。最終工程において、２００μＬの水中にＤＮＡを溶出し、そして必要になるまで、−２０℃で保存した。本明細書の別の箇所に記載するような個々のプライマーセットを用いて、関心対象の多型を含有する領域を増幅した。５Ｘ緩衝液［３００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．０、６２．５ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４］、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、４種のｄＮＴＰ（ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、およびｄＴＴＰ；各２５０μＭ）、１ＵのＡｍｐｌｉＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼ、および各８ｐｍｏｌのプライマー中、最終体積２０μＬで、ＤＮＡを増幅した。試料を、９５℃で３分間変性し、４７℃で６０秒間アニーリングし、そして７２℃で６０秒間伸長した。この後、３５周期の変性（９５℃で１５秒間）、アニーリング（４７℃で３０秒間）、および伸長（７２℃で２０秒間）が続いた。最終サイクル後、７２℃で１０分間および２５℃で１分間処理した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｒｅａｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎキットを用いてＰＣＲ産物を直接配列決定することによって遺伝子型を解明し、そしてＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ３７７ ＤＮＡ配列決定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州フォスターシティ）上で分析した。
【０１０４】
［００８８］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域のＰＣＲ増幅および配列決定によって、ＩＤＥ＿７またはＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１の存在を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号３に示す）。増幅した領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１（ＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＧＣＣＡＡＧ）および配列番号２（ＣＴＧＣＣＣＴＴＡＣＡＧＧＧＡＴＧＡＡＡ）を用いて、６８２ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０５】
［００８９］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、インスリン様増殖因子１受容体前駆体（ＩＧＦＲ−１）におけるｒｓ２２２９７６５のＡに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号６に示す）を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号４（ＧＧＣＴＴＡＧＡＧＴＴＣＣＣＣＣＡＡＡＧ）および配列番号５（ＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＴ）を用いて５２９ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０６】
［００９０］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７のＴに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号９に示す）、ならびにＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のＣに関するホモ接合性の存在（この遺伝子の相当する部分を配列番号１０に示す）を検出した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号７（ＣＡＣＡＡＡＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＧＡＣＡＧＡ）および配列番号８（ＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＧＴＴＧＴＧＴＧＡＧ）を用いて、７９９ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０７】
［００９１］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３および配列番号１４を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０８】
［００９２］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３および配列番号１４を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１０９】
［００９３］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型ＬＤＬＲ ｒｓ１１６６９５７６を決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１１（ＣＡＣＣＴＧＧＣＴＧＴＴＴＣＣＴＴＧＡＴ）および配列番号１２（ＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＡＣＣＡＧＴＡＧＧＧ）を用いて、５３０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１０】
［００９４］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８の遺伝子型を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号１５に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１３（ＧＴＣＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧＴＴＣ）および配列番号１４（ＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＡ）を用いて、５９０ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１１】
［００９５］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣＨＥ）Ｋ変異体ｒｓ１８０３２７４のヘテロ接合性に関する遺伝子型を決定した（この遺伝子の相当する部分を配列番号１８に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。順方向プライマーは配列番号１６（ＣＡＧＴＴＡＡＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＡＡＡＡＡＴＴＴＴ）であり、そして逆方向プライマーは配列番号１７（ＣＡＡＴＡＴＴＡＴＣＣＴＴＣＴＧＧＡＴＴ）であった。
【０１１２】
［００９６］各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって、遺伝子型アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）プロモーター変異体ｒｓ４０５５０９を決定する（この遺伝子の相当する部分を配列番号２１に示す）。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号１９（ＧＣＣＴＡＧＣＣＣＣＡＣＴＴＴＣＴＴＴＴ）および配列番号２０（ＡＧＧＴＧＧＧＧＣＡＴＡＧＡＧＧＴＣＴＴ）を用いて、５８７ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１３】
［００９７］血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１（ＰＯＮ１）ｒｓ６６２に関する遺伝子型の検出：各患者から単離したゲノムＤＮＡの領域をＰＣＲ増幅して、そして配列決定することによって決定した。増幅された領域は多型を含有した。標準的分子生物学技術を用いて、ＰＣＲを行った。プライマー、配列番号２２（ＡＡＧＧＣＴＣＣＡＴＣＣＣＡＣＡＴＣＴＴ）および配列番号２３（ＴＣＡＴＣＡＣＡＧＴＴＣＣＣＣＣＴＣＴＴ）を用いて、５７４ｂｐ断片を生成した。この断片を精製し、そして次いで蛍光配列決定技術を用いて配列決定して、各患者に関して遺伝子型を決定した。
【０１１４】
［００９８］ＳＮＰに関しては、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ／ＧＣＧ多義暗号を用いた。以下の表は：１．ＤＮＡ配列中に用いた多義暗号、２．４つの塩基（Ａ、Ｃ、Ｔ、Ｇ）のうち暗号によって表されるもの、３．多義暗号の相補体を示す。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
［００９９］
遺伝子型の頻度
［００１００］各遺伝子型の頻度および数値を表１に示す。注、ｃはｃ／ｃホモ接合体である個体を指し、ｈｅｔはそのＳＮＰに関するヘテロ接合体を指す。いくつかの場合では、一義的な遺伝子型を割り当て不能であり、そしてこれらを「？」記号で示していることに注目されたい。
【０１１７】
表１．遺伝子型の頻度およびカウント
【０１１８】
【表２−１】
【０１１９】
【表２−２】
【０１２０】
遺伝子型頻度
［００１０１］ＨａｐＭａｐプロジェクト（ｗｗｗ．ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ）に公開されたデータと比較して、各多型の頻度を調べた。いくつかの場合、ＨａｐＭａｐデータは利用可能でなく、そしてＤＥＣＯＤＥデータベースなどの他のデータベースを用いた。ＨａｐＭａｐデータベースは、世界中の異なる地理的位置からのヒトの比較的小規模な試料抽出に基づく。人々の４つの主な群がある。第一群は、ナイジェリア・イビダン（Ｉｂｉｄａｎ）半島のヨルバ族出身の個体群である（ＹＲＩと称される）。第二群は、ユタ州のＣＥＰＨプロジェクトに由来する、ヨーロッパ起源の排他的アメリカ人である（ＣＥＵと称される）。第三群は、北京の漢族中国人集団由来の個体群で構成される（ＣＨＢと称される）。第四群は、東京地方出身の日本人起源の関連しない個体群で構成される（ＪＰＴと称される）。
【０１２１】
［００１０２］大部分の場合、ＫＥＴ−０４−００１研究で見られる頻度は、ユタ州出身のヨーロッパ系アメリカ人集団に由来する公表された頻度と一致した。研究ＫＥＴ−０４−００１では、被験体の９４．５％が、自らをコーカソイド／白人と報告し、４．８％がヒスパニックそして０．７％が黒人と報告した。
【０１２２】
［００１０３］いくつかの場合、頻度が異なった。例えば、ＩＤＥ ｒｓ２２５１１０１ Ｃ／Ｃ遺伝子型の頻度は、ＨａｐＭａｐデータベースでは非常に低く（０．０３１４）、そしてＫＥＴ−０４−００１研究ではかなり高かった（０．１１７）。ＫＥＴ−０４−００１研究でｃ／ｃ遺伝子型がより高い頻度であるのは、おそらく、Ａｃｃｅｒａの研究がＡＤ集団を利用したためである。Ｃ／Ｃ遺伝子型は、いくつかの研究においてＡＤのリスク因子と同定されてきている。さらに、ＡｐｏＥプロモーター多型は、ランダムなヨーロッパ人試料抽出に比較して、ＫＥＴ−０４−００１集団ではわずかに異なる。これもまた、ＡｐｏＥおよびＡＤのよく知られる関連と一致する。
【０１２３】
研究集団
［００１０４］本研究において、１５２人の被験体をランダム化した。１４０人の被験体が、ベースラインに続いて、少なくとも１回の追跡診察を完了し、これらの被験体は、有効性分析に用いたＩＴＴ集団を構成する。治療群は、ベースライン特性に関してよくバランスが取れていた。１３５人の被験体（ｎ＝７５ ＡＣ；ｎ＝６０ ＰＬ）が、ＡＰＯＥ遺伝子座に関する遺伝子型決定に同意した。
【０１２４】
ケトーシス
［００１０５］スクリーニング時（投薬前）、ベースライン、第４５日、第９０日（投薬前および投薬後）および第１０４日（投薬前）に、ＢＨＢレベルを決定した。研究生成物の投与２時間後、投薬後レベルを測定した。スクリーニングＢＨＢレベルは、正常範囲内であり、そして治療群間で異ならなかった（０．１１±０．０８ｍＭ ＡＣ；０．１２±０．１１ｍＭ ＰＬ、ｐ＝０．５９０）。診察日ベースライン、第４５日および第９０日の投薬２時間後、ＡＣ−１２０２は、血清ＢＨＢレベルの有意な上昇を誘導した。ベースラインで、被験体は、ＡＣ−１２０２の１／２用量を投与され、そして平均血清ＢＨＢは、０．０７ｍＭから０．１４ｍＭに増加し、これはプラセボ群とは有意に異なった（ｐ＜０．０００１）。完全用量では、より高いレベルのＢＨＢが得られた。ＡＣ−１２０２群において、投薬２時間後、ＢＨＢ値は、第４５日で０．３６ｍＭ、そして第９０日で０．３９ｍＭであり、どちらもプラセボ群とは有意に異なった（ｐ＜０．０００１）。ＢＨＢレベルは、投薬前試料採取のいずれでも、または１４日間の洗い出し期間後にも、ＡＣ−１２０２およびプラセボ群間で異ならなかった。
【０１２５】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ
［００１０６］ＬＯＣＦを用い、ＩＴＴ集団におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを第４５日に評価した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおけるベースラインからの変化に対して、ＡＣ−１２０２治療の有意な効果があった。ＡＣ−１２０２で治療された被験体は、ベースラインからの−０．１７７ポイント（負のスコアはベースラインに勝る改善を示す）の平均変化を示す一方、プラセボで治療したものは、１．７３ポイントの平均変化を示した（ｐ＝０．０２４）。第９０日、ＡＣ−１２０２は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおいてベースラインからの平均−０．３１ポイントの変化を導き、一方、プラセボ群は平均１．２３ポイントの変化を示した（ｐ＝０．０７７）。第１０４日、２週間の洗い出し後、治療群間でＩＴＴ集団における相違はなかった（ｐ＝０．４０５）。
【０１２６】
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対する遺伝子型の影響
［００１０７］ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおけるベースラインからの第９０日変化と相関する一連の遺伝子マーカーに関して、ケトン体治療の遺伝子の影響を調べた。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの分析によって、試験したいくつかのマーカーの保因状態が、ＡＣ−１２０２治療の有効性増加を示すことが明らかになった（表２を参照されたい）。
【０１２７】
［００１０８］ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１。ｒｓ２５５１１０１遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける４．０６ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００６８）。Ｃアレルに関してホモ接合体でない被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．７４ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００５９）。
【０１２８】
［００１０９］ＩＬ１Ｂ ｒｓ１１４３６２７。Ｔアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０１４５）。
【０１２９】
［００１１０］ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００１４５）。
【０１３０】
［００１１１］ＩＧＦ１Ｒ ｒｓ２２９７６５。Ａアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける７．３ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００７２）。
【０１３１】
［００１１２］ＩＧＦ１Ｒ ｒｓ２８４０１７２６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１１３］ＰＯＮ１ ｒｓ６６２。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
【０１３２】
［００１１４］ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８。Ｇアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．５６ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０２３６）。
【０１３３】
［００１１５］ＬＤＬＲ ｒｓ２７３８４４７。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける３．５１ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０３７）。
【０１３４】
［００１１６］ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８。Ｃアレルに関してホモ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにおける２．４４ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０４５）。
【０１３５】
［００１１７］ＬＤＬＲ ｒｓ１１６６９５７６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１１８］ＢＵＣＨＥ ｒｓ１８０３２７４。ｒｓ１８０３２７４遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける４．２９ポイントの改善を示した（ｐ＝０．０１３３）。
【０１３６】
［００１１９］ＡＰＯＥ ｒｓ４４８６４７。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１２０］ＡＰＯＥ ｒｓ４０５５０９。ｒｓ４０５５０９遺伝子座でヘテロ接合体である被験体は、プラセボに比較した際、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおける３．６８ポイントの改善を示した（ｐ＝０．００８５）。
【０１３７】
［００１２１］ＡＰＯＥ ｒｓ７６９４４６。このアレルでは有意な効果は見られなかった。
［００１２２］表２ 遺伝子型による治療
第９０日でのベースラインからのＡＤＡＳ−Ｃｏｇの変化
【０１３８】
【表３−１】
【０１３９】
【表３−２】
【０１４０】
【表３−３】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ３
【０１４１】
ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣおよびＭＭＳＥ
［００１２３］ＬＯＣＦを用いて、ＩＴＴ集団においてＡＣ−１２０２およびプラセボを比較すると、ＡＣ−１２０２は、いかなる研究でも、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣスコア上の分布に有意な相違を導かなかった。
【０１４２】
表２ 遺伝子型による治療：第９０日のＡＤＣＳ−ＣＧＩＣスコア
【０１４３】
【表４−１】
【０１４４】
【表４−２】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ５
【０１４５】
［００１２４］ＡＰＯＥ ｒｓ４０５５０９およびＰＯＮ１ ｒｓ６６２のキャリアでは、ＭＭＳＥにおけるベースラインからの変化において、有意な治療効果が見られた。
【０１４６】
表３ 遺伝子型による治療：第９０日のベースラインからのＭＭＳＥの変化
【０１４７】
【表５−１】
【０１４８】
【表５−２】
ＡＩプログラム供給源：ｐｈｇ Ｔａｂ４
【０１４９】
投薬プロトコルにおける変化前および変化後に生じた副作用
［００１２５］研究の最初の数ヶ月間、胃腸副作用、特に下痢および鼓腸のため、比較的多数の被験体が研究から離脱したようであった。中止に関して得られた理由を評価した後、研究生成物許容性を改善するため、研究薬物またはプラセボを高タンパク質飲料（ＥｎｓｕｒｅＴＭ）と混合すべきであると推奨された。臨床現場にこの決定を知らせ、そして続いて研究被験体に配布するため、Ｅｎｓｕｒｅの十分な供給を提供した。どの被験体が新規薬物混合指示を忠実に実行したかに関しては、特別にデータを収集していないが、Ａｃｃｅｒａは、その時点で研究に参加しているか、または変化の後で登録されたすべての被験体に、ＥｎｓｕｒｅＴＭが利用可能であったことを信じる理由を有した。
【０１５０】
［００１２６］研究薬物混合指示におけるこの変化が、生成物許容性を改善したようであるかどうかを評価するため、変化を加える前および後に被験体中止分析を行った。
変化前の中止
［００１２７］１０人の被験体［治療群３１人のうち９人（２９．０％）およびプラセボ群２７人のうち１人（３．４％）］が研究を中止した。この期間中、胃腸系内の事象が研究からの離脱の主因であった。治療被験体３１人のうち７人（２２．６％）およびプラセボ被験体２７人のうち１人（３．４％）が１以上のＧＩ系内の副作用のため、研究を中止した。
【０１５１】
変化後の中止
［００１２８］薬物混合指示における変化後、研究中止につながる副作用の全体の発生率は、治療群で２９．０％から２１．９％にわずかに減少した。最も著しくは、研究離脱を引き起こす胃腸事象の発生率が、治療群で２２．６％から１２．５％に減少した。
【０１５２】
［００１２９］中止につながるＡＥの発生率は、変化後、治療被験体において減少したが、すべての報告されたＡＥの全体の発生率は、この日付後に減少しなかった。治療被験体３１人のうち２１人（６７．７％）およびプラセボ被験体２７人のうち１３人（４８．１％）が変化前に少なくとも１回のＡＥを経験した。変化後、治療被験体６４人のうち４７人（７３．４％）およびプラセボ群４９人のうち２９人（５９．２％）が１以上の副作用を経験した（データ未提示）。
【０１５３】
［００１３０］本明細書に引用するすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が、具体的に、そして個々に、本明細書に援用されると示されるかのように、本明細書に援用される。
【０１５４】
［００１３１］本発明は、例示的な態様に言及して記載されてきているが、本発明の範囲を逸脱することなく、多様な変化を加えてもよく、そしてその要素に関して同等物で置換してもよいことが当業者には理解されるであろう。さらに、本発明の教示の本質的な範囲から逸脱することなく、多くの修飾を行って、特定の状況または材料を、教示に適応させてもよい。したがって、本発明は本発明を実行するために意図される最適な様式として開示される特定の態様に限定されず、本発明は、付随する請求項の範囲内に属するすべての態様を含むと意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロン代謝減少に関する治療のために患者を選択する方法であって：
ａ．ニューロン代謝減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し；
ｂ．患者において：
ｉ．配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性；
ｉｉ．配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在；
ｉｉｉ．配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性；
ｉｖ．配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性；
ｖ．配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性；
ｖｉ．配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性；
ｖｉｉ．配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性；
ｖｉｉｉ．配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性；
ｉｘ．配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性；および
ｘ．配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして
ｃ．治療のために、（ｂ）の特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を、患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
ニューロン代謝減少に関する治療法であって：
ａ．ニューロン代謝減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し；
ｂ．患者において：
ｉ．配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性；
ｉｉ．配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在；
ｉｉｉ．配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性；
ｉｖ．配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性；
ｖ．配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性；
ｖｉ．配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性；
ｖｉｉ．配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性；
ｖｉｉｉ．配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性；
ｉｘ．配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性；および
ｘ．配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして
ｃ．（ｂ）の特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
ＡｐｏＥ４遺伝子型の非存在に関して、哺乳動物を試験する工程をさらに含む、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項４】
ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、およびハンチントン病の少なくとも１つと関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項５】
ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病または軽度認知障害と関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項４の方法。
【請求項６】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が：
（ａ）式
【化１】
式中、ｎは０〜１，０００の整数である
のケトン体のポリエステル；
（ｂ）式
【化２】
式中、Ｒは多価アルコール残基であり；ｎ、ｍおよびｘは整数に相当し；そしてｍはｘ以下である
の多価アルコールのエステル；
（ｃ）式：
【化３】
式中、Ｒ１は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンである。Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルより独立に選択される
の３−ヒドロキシ酸；および
（ｄ）式
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の２つまたは３つは、互いに独立に、アセトアセテート、アルファ−ケトプロピオネート、ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアルファ−ヒドロキシプロピオネート基の１以上であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３基のうち、２つのみが前記基のいずれかである場合、第三のものは、ヒドロキシ基または２〜２４炭素原子を含有する飽和または不飽和脂肪酸残基である
のグリセロールエステル
からなる群より選択される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項７】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、式：
【化５】
式中、グリセロール主鎖にエステル化されているＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々、独立に、５〜１２炭素鎖を有する脂肪酸である
の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項８】
組成物が、グルコースをさらに含む経口組成物である、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項９】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約０．１ｍＭ〜約５０ｍＭに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項１０】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約０．２ｍＭ〜約５ｍＭに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項１１】
組成物が約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求項７の方法。
【請求項１】
ニューロン代謝減少に関する治療のために患者を選択する方法であって：
ａ．ニューロン代謝減少を有するかまたは有するリスクがある患者を選択し；
ｂ．患者において：
ｉ．配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性；
ｉｉ．配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在；
ｉｉｉ．配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性；
ｉｖ．配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性；
ｖ．配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性；
ｖｉ．配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性；
ｖｉｉ．配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性；
ｖｉｉｉ．配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性；
ｉｘ．配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性；および
ｘ．配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして
ｃ．治療のために、（ｂ）の特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者を選択する、ここで、治療は、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を、患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
ニューロン代謝減少に関する治療法であって：
ａ．ニューロン代謝減少を有するかまたはそのリスクがある患者を選択し；
ｂ．患者において：
ｉ．配列番号３に示す相当する部分での、インスリン分解酵素（ＩＤＥ）ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｔに関するヘテロ接合性；
ｉｉ．配列番号３に示す相当する部分での、ＩＤＥ ｒｓ２５５１１０１のＣ／Ｃに関するホモ接合性の非存在；
ｉｉｉ．配列番号２１に示す相当する部分での、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｒｓ４０５５０９のＡ／Ｃに関するヘテロ接合性；
ｉｖ．配列番号１８に示す相当する部分での、ブチリルコリン・エステラーゼ（ＢＵＣＨＥ）ｒｓ１８０３２７４のＧ／Ａに関するヘテロ接合性；
ｖ．配列番号６に示す相当する部分での、インスリン様増殖因子受容体前駆体（ＩＧＦ１Ｒ）ｒｓ２２２９７６５のアデニンに関するホモ接合性；
ｖｉ．配列番号９に示す相当する部分での、インターロイキン−１ベータ（ＩＬ１Ｂ）ｒｓ１１４３６２７のチミンに関するホモ接合性；
ｖｉｉ．配列番号１０に示す相当する部分での、ＩＬ１Ｂ ｒｓ１６９４４のシトシンに関するホモ接合性；
ｖｉｉｉ．配列番号２４に示す相当する部分での、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）ｒｓ２７３８４４７のシトシンに関するホモ接合性；
ｉｘ．配列番号２５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ７２５９２７８のグアニンに関するホモ接合性；および
ｘ．配列番号１５に示す相当する部分での、ＬＤＬＲ ｒｓ１７９９８９８のシトシンに関するホモ接合性
からなる群より選択される特定の遺伝子型の少なくとも１つの存在を決定し；そして
ｃ．（ｂ）の特定の遺伝子型の少なくとも１つを有する患者に、ニューロン代謝減少の治療または防止に有効な量で、ケトン体濃度を上昇させうる少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３】
ＡｐｏＥ４遺伝子型の非存在に関して、哺乳動物を試験する工程をさらに含む、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項４】
ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１不全癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）痴呆症、麻酔誘導性記憶障害、およびハンチントン病の少なくとも１つと関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項５】
ニューロン代謝減少が、アルツハイマー病または軽度認知障害と関連するニューロン代謝減少によって引き起こされる、請求項４の方法。
【請求項６】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が：
（ａ）式
【化１】
式中、ｎは０〜１，０００の整数である
のケトン体のポリエステル；
（ｂ）式
【化２】
式中、Ｒは多価アルコール残基であり；ｎ、ｍおよびｘは整数に相当し；そしてｍはｘ以下である
の多価アルコールのエステル；
（ｃ）式：
【化３】
式中、Ｒ１は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンである。Ｒ２およびＲ３は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルより独立に選択される
の３−ヒドロキシ酸；および
（ｄ）式
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の２つまたは３つは、互いに独立に、アセトアセテート、アルファ−ケトプロピオネート、ベータ−ヒドロキシブチレートおよびアルファ−ヒドロキシプロピオネート基の１以上であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３基のうち、２つのみが前記基のいずれかである場合、第三のものは、ヒドロキシ基または２〜２４炭素原子を含有する飽和または不飽和脂肪酸残基である
のグリセロールエステル
からなる群より選択される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項７】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、式：
【化５】
式中、グリセロール主鎖にエステル化されているＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々、独立に、５〜１２炭素鎖を有する脂肪酸である
の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項８】
組成物が、グルコースをさらに含む経口組成物である、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項９】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約０．１ｍＭ〜約５０ｍＭに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項１０】
ケトン体濃度を上昇させうる化合物が、患者において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約０．２ｍＭ〜約５ｍＭに上昇させるのに有効な量で投与される、請求項１または２いずれかの方法。
【請求項１１】
組成物が約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求項７の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５３５０３７（Ｐ２０１０−５３５０３７Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０２０２（Ｐ２０１０−５２０２０２）
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１８１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４７８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０２３９８１７１）アクセラ・インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１８１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８４７８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０２３９８１７１）アクセラ・インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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