認識障害の処置のための標的
【課題】哺乳動物における所望の行動と関連する遺伝子を特定すること。
【解決手段】哺乳動物における所望の行動と関連する遺伝子を特定する方法であって、（ａ）所望の行動を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；（ｂ）所望の行動を欠如する哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、前記所望の行動と関連する候補遺伝子である工程、を含む方法。
【解決手段】哺乳動物における所望の行動と関連する遺伝子を特定する方法であって、（ａ）所望の行動を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；（ｂ）所望の行動を欠如する哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、前記所望の行動と関連する候補遺伝子である工程、を含む方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における所望の行動と関連する遺伝子を特定する方法であって、
（ａ）所望の行動を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；
（ｂ）所望の行動を欠如する哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；
（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、
（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、前記所望の行動と関連する候補遺伝子である工程、
を含む方法。
【請求項２】
哺乳動物において認知機能と関連する遺伝子を特定する方法であって、
（ａ）所望の認知機能を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；
（ｂ）そのような認知機能を障害されている哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；
（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、
（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、認知機能と関連する候補遺伝子である工程、
を含む方法。
【請求項３】
前記複数の遺伝子の発現レベルは、マイクロアレイ分析、インサイチュハイブリダイゼーション組織化学、定量的ＰＣＲ、ＳＡＧＥ分析、ノーザンブロット分析、およびドットブロット分析から成るグループから選ばれる方法によって検出される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の遺伝子は、グルタメート輸送に与る遺伝子を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
グルタメート輸送に関係する前記遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれるグルタメート輸送因子以外の遺伝子を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を哺乳動物に投与する工程；
（ｂ）前記試験化合物の投与後、前記哺乳動物の神経組織において遺伝子の発現レベルを定量する工程；
（ｃ）前記遺伝子の前記発現レベルを、前記試験化合物が投与されていない哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程；および、
（ｄ）前記遺伝子の発現レベルが、その発現の対応する参照レベルと異なるか否かを判定する工程であって、前記相違は、試験化合物が、認知機能増進のための候補治療剤であることを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項８】
前記遺伝子の前記発現レベルを、セフトリアキソンが投与された哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝子の発現レベルは、マイクロアレイ分析、インサイチュハイブリダイゼーション組織化学、定量的ＰＣＲ、ＳＡＧＥ分析、ノーザンブロット分析、およびドットブロット分析から成るグループから選ばれる方法によって検出される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子は、グルタメート輸送因子である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経組織は海馬組織である、請求項１、２または７に記載の方法。
【請求項１３】
認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を哺乳動物に投与する工程；
（ｂ）前記試験化合物の投与後、前記哺乳動物の神経組織においてグルタメート輸送体遺伝子の発現レベルを定量する工程；
（ｃ）前記遺伝子の前記発現レベルを、前記試験化合物が投与されていない哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程；および、
（ｄ）前記遺伝子の発現レベルが、その発現の対応する参照レベルと異なるか否かを判定する工程であって、前記相違は、試験化合物が、認知機能増進のための候補治療剤であることを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物において認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、図４に挙げられる遺伝子を発現する細胞と接触させる工程；および、
（ｂ）前記遺伝子の発現レベルが、前記細胞を前記試験化合物と接触させたことによって変化するか否かを判定する工程であって、前記変化はもしあれば、前記試験化合物は、認知機能を、それが必要な哺乳動物において増進する能力を有することを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項１５】
前記細胞は神経組織由来のものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞は不死化細胞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞は、神経細胞系統、グリア細胞系統、または、アストロサイト細胞系統である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記遺伝子はグルタメート輸送因子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝子の発現レベルが上昇している、請求項１、２、７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝子の発現レベルが低下している、請求項１、２、７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記試験化合物は低分子である、請求項７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記試験化合物は、
【化１】
であり、前式において、各場合において、
ＬはＯまたはＳであり；
ＲはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、アラルキル、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、
式中、
ＸはＯＨ、ＮＲ２、ＳＨ，Ｏ−アルカリ金属、または、−ＯＣ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；および、
ｎは、０以上６以下の整数であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、または−（ＣＨ２）ａ−Ｗ−Ｒ３であり；
式中、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、
アリール、アラルキル、またはＡであり；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４であり；および、
ａは、１以上６以下の整数であり；
式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、アリール、アラルキル、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、未置換の、または置換されたヘテロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
−−線は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５はＲ１、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アリール、Ｃ１−１０アルキル、アラルキルであり；あるいは、Ｒ５は、−−線が二重結合である場合＝ＣＨＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび＝ＮＲから成るグループから選ばれ、
ｍは０か１であり、および、
Ａはアリールか、式Ｉａのヘテロアリールであり、
【化２】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；および、
ｙは１か２であり；
ここに、Ｒ６は電子対、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、または、−ＮＲ２であり；
あるいはＡは、式ＩｂまたはＩｃのヘテロシクロアルキルであり
【化３】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および、
ＸはＯまたはＨ２である、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記試験化合物は、
【化４】
であり、前式において、各場合において、独立して
Ｘは−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３０アルキルであり；および、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、または、アラルキルである；
ただし、Ｒは、未置換であるか、または、−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、またはアリールの１個以上によって置換され得る、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における認知機能の維持において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２５】
セフトリアキソンによる哺乳動物の治療において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２６】
バルプロ酸による哺乳動物の治療において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２７】
前記複数のｃＤＮＡ配列は、グルタメート輸送体遺伝子由来の配列を含む、請求項２４、２５、または２６に記載のライブラリー。
【請求項２８】
前記グルタメート輸送体遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項２７に記載のライブラリー。
【請求項２９】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも２０％を含む、ライブラリー。
【請求項３０】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも５０％を含む、ライブラリー。
【請求項３１】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも８０％を含む、ライブラリー。
【請求項３２】
個別にアドレスを付された位置において、請求項２４、２５、または２６のライブラリーのメンバーに相当するｃＤＮＡ配列を付着させた固相支持体を含むマイクロアレイチップ。
【請求項３３】
図４に挙げた遺伝子の神経組織発現を刺激することが可能な組成物の、治療における使用。
【請求項３４】
前記遺伝子はグルタメート輸送因子である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記グルタメート輸送体は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、またはＥＡＡＴ５であることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記化合物は低分子である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
治療有効量の式：
【化５】
の、治療における使用であって、
ここで、各場合において、個々に
ＬはＯまたはＳであり；
ＲはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、アラルキル、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、
ここに、
ＸはＯＨ、ＮＲ２、ＳＨ，Ｏ−アルカリ金属、または、−ＯＣ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；および、
ｎは、０以上６以下の整数であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、または−（ＣＨ２）ａ−Ｗ−Ｒ３であり；
ここに、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、アリール、アラルキル、またはＡであり；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４であり；および、
ａは、１以上６以下の整数であり；
ここに、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、アリール、アラルキル、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、未置換の、または置換されたヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成してもよく、
−−線は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５はＲ１、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アリール、Ｃ１−１０アルキル、アラルキルであり；あるいは、Ｒ５は、−−線が二重結合である場合＝ＣＨＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび＝ＮＲから成るグループから選ばれ、
ｍは０か１であり、および、
Ａは式Ｉａのアリールまたはヘテロアリールであり、
【化６】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；および、
ｙは１か２であり；
ここに、Ｒ６は電子対、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、または、−ＮＲ２であり；
あるいはＡは、式ＩｂまたはＩｃのヘテロシクロアルキルであり
【化７】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および、
ＸはＯまたはＨ２である、
使用。
【請求項３８】
治療有効量の式：
【化８】
の、治療における使用であって、
ここで、各場合において、独立して
Ｘは−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３０アルキルであり；および、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、または、アラルキルである；
ただし、Ｒは、未置換であるか、または、−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、またはアリールの１個以上によって置換され得る、
使用。
【請求項３９】
請求項７、１３、または１４の方法に従って特定された、セフトリアキソンまたはバルプロ酸以外の組成物の、治療における使用。
【請求項４０】
哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、前記哺乳動物においてグルタメート輸送体遺伝子の神経組織発現を刺激することを特徴とする方法。
【請求項４１】
哺乳動物において認知機能障害を処置するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、前記哺乳動物においてグルタメート輸送体遺伝子の神経組織発現を刺激することを特徴とする方法。
【請求項４２】
哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、請求項３３の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４３】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３７の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３８の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３９の組成物を前記哺乳動物に対して含むことを特徴とする方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物は、抗生物質治療が適応的である感染症症状を持たないことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項３３の組成物を含み、認知機能を、それが必要な哺乳動物において増進するための医薬品の製造法であって、前記認知機能は、空間記憶獲得、長期空間記憶、および空間記憶想起から成るグループから選ばれることを特徴とする方法。
【請求項４８】
高齢哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、セフトリアキソン、あるいは、その類縁体または誘導体を含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
哺乳動物において認知機能障害を処置するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、セフトリアキソン、あるいは、その類縁体または誘導体を含むことを特徴とする方法。
【請求項５０】
前記認知機能障害は、軽度認知障害、加齢性認知衰退、記憶喪失、老衰、および、痴呆から成るグループから選ばれる状態である、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記認知機能障害はアルツハイマー病である、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４７に記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物における所望の行動と関連する遺伝子を特定する方法であって、
（ａ）所望の行動を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；
（ｂ）所望の行動を欠如する哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；
（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、
（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、前記所望の行動と関連する候補遺伝子である工程、
を含む方法。
【請求項２】
哺乳動物において認知機能と関連する遺伝子を特定する方法であって、
（ａ）所望の認知機能を有する哺乳動物の試験集団を準備する工程；
（ｂ）そのような認知機能を障害されている哺乳動物のコントロール集団を準備する工程；
（ｃ）試験集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｄ）コントロール集団の神経組織から発現ＲＮＡを単離し、プールする工程；
（ｅ）工程（ｃ）と（ｄ）において造られた各ＲＮＡプールにおいて複数の遺伝子の発現レベルを定量する工程；および、
（ｆ）複数の遺伝子から、哺乳動物の試験集団とコントロール集団との間で発現が異なる遺伝子を選択する工程であって、選択された遺伝子は、認知機能と関連する候補遺伝子である工程、
を含む方法。
【請求項３】
前記複数の遺伝子の発現レベルは、マイクロアレイ分析、インサイチュハイブリダイゼーション組織化学、定量的ＰＣＲ、ＳＡＧＥ分析、ノーザンブロット分析、およびドットブロット分析から成るグループから選ばれる方法によって検出される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の遺伝子は、グルタメート輸送に与る遺伝子を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
グルタメート輸送に関係する前記遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれるグルタメート輸送因子以外の遺伝子を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を哺乳動物に投与する工程；
（ｂ）前記試験化合物の投与後、前記哺乳動物の神経組織において遺伝子の発現レベルを定量する工程；
（ｃ）前記遺伝子の前記発現レベルを、前記試験化合物が投与されていない哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程；および、
（ｄ）前記遺伝子の発現レベルが、その発現の対応する参照レベルと異なるか否かを判定する工程であって、前記相違は、試験化合物が、認知機能増進のための候補治療剤であることを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項８】
前記遺伝子の前記発現レベルを、セフトリアキソンが投与された哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝子の発現レベルは、マイクロアレイ分析、インサイチュハイブリダイゼーション組織化学、定量的ＰＣＲ、ＳＡＧＥ分析、ノーザンブロット分析、およびドットブロット分析から成るグループから選ばれる方法によって検出される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子は、グルタメート輸送因子である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経組織は海馬組織である、請求項１、２または７に記載の方法。
【請求項１３】
認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を哺乳動物に投与する工程；
（ｂ）前記試験化合物の投与後、前記哺乳動物の神経組織においてグルタメート輸送体遺伝子の発現レベルを定量する工程；
（ｃ）前記遺伝子の前記発現レベルを、前記試験化合物が投与されていない哺乳動物の神経組織におけるその発現の参照レベルと比較する工程；および、
（ｄ）前記遺伝子の発現レベルが、その発現の対応する参照レベルと異なるか否かを判定する工程であって、前記相違は、試験化合物が、認知機能増進のための候補治療剤であることを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物において認知機能を増進するのに有用な化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、図４に挙げられる遺伝子を発現する細胞と接触させる工程；および、
（ｂ）前記遺伝子の発現レベルが、前記細胞を前記試験化合物と接触させたことによって変化するか否かを判定する工程であって、前記変化はもしあれば、前記試験化合物は、認知機能を、それが必要な哺乳動物において増進する能力を有することを示すものとする工程、
を含む方法。
【請求項１５】
前記細胞は神経組織由来のものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞は不死化細胞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞は、神経細胞系統、グリア細胞系統、または、アストロサイト細胞系統である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記遺伝子はグルタメート輸送因子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝子の発現レベルが上昇している、請求項１、２、７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝子の発現レベルが低下している、請求項１、２、７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記試験化合物は低分子である、請求項７、１３、または１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記試験化合物は、
【化１】
であり、前式において、各場合において、
ＬはＯまたはＳであり；
ＲはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、アラルキル、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、
式中、
ＸはＯＨ、ＮＲ２、ＳＨ，Ｏ−アルカリ金属、または、−ＯＣ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；および、
ｎは、０以上６以下の整数であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、または−（ＣＨ２）ａ−Ｗ−Ｒ３であり；
式中、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、
アリール、アラルキル、またはＡであり；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４であり；および、
ａは、１以上６以下の整数であり；
式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、アリール、アラルキル、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、未置換の、または置換されたヘテロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
−−線は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５はＲ１、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アリール、Ｃ１−１０アルキル、アラルキルであり；あるいは、Ｒ５は、−−線が二重結合である場合＝ＣＨＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび＝ＮＲから成るグループから選ばれ、
ｍは０か１であり、および、
Ａはアリールか、式Ｉａのヘテロアリールであり、
【化２】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；および、
ｙは１か２であり；
ここに、Ｒ６は電子対、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、または、−ＮＲ２であり；
あるいはＡは、式ＩｂまたはＩｃのヘテロシクロアルキルであり
【化３】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および、
ＸはＯまたはＨ２である、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記試験化合物は、
【化４】
であり、前式において、各場合において、独立して
Ｘは−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３０アルキルであり；および、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、または、アラルキルである；
ただし、Ｒは、未置換であるか、または、−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、またはアリールの１個以上によって置換され得る、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における認知機能の維持において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２５】
セフトリアキソンによる哺乳動物の治療において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２６】
バルプロ酸による哺乳動物の治療において神経組織で差示的に発現される遺伝子をコードする複数のｃＤＮＡ配列を含むライブラリー。
【請求項２７】
前記複数のｃＤＮＡ配列は、グルタメート輸送体遺伝子由来の配列を含む、請求項２４、２５、または２６に記載のライブラリー。
【請求項２８】
前記グルタメート輸送体遺伝子は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、およびＥＡＡＴ５から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項２７に記載のライブラリー。
【請求項２９】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも２０％を含む、ライブラリー。
【請求項３０】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも５０％を含む、ライブラリー。
【請求項３１】
請求項２７に記載のライブラリーであって、前記複数のｃＤＮＡ配列は、その中に存在する全ての配列の少なくとも８０％を含む、ライブラリー。
【請求項３２】
個別にアドレスを付された位置において、請求項２４、２５、または２６のライブラリーのメンバーに相当するｃＤＮＡ配列を付着させた固相支持体を含むマイクロアレイチップ。
【請求項３３】
図４に挙げた遺伝子の神経組織発現を刺激することが可能な組成物の、治療における使用。
【請求項３４】
前記遺伝子はグルタメート輸送因子である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記グルタメート輸送体は、ＥＡＡＴ１、ＥＡＡＴ２、ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、またはＥＡＡＴ５であることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記化合物は低分子である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
治療有効量の式：
【化５】
の、治療における使用であって、
ここで、各場合において、個々に
ＬはＯまたはＳであり；
ＲはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、アラルキル、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、
ここに、
ＸはＯＨ、ＮＲ２、ＳＨ，Ｏ−アルカリ金属、または、−ＯＣ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；および、
ｎは、０以上６以下の整数であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、または−（ＣＨ２）ａ−Ｗ−Ｒ３であり；
ここに、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、アリール、アラルキル、またはＡであり；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ４であり；および、
ａは、１以上６以下の整数であり；
ここに、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、アリール、アラルキル、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、未置換の、または置換されたヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成してもよく、
−−線は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５はＲ１、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アリール、Ｃ１−１０アルキル、アラルキルであり；あるいは、Ｒ５は、−−線が二重結合である場合＝ＣＨＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび＝ＮＲから成るグループから選ばれ、
ｍは０か１であり、および、
Ａは式Ｉａのアリールまたはヘテロアリールであり、
【化６】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣＲ６であり；および、
ｙは１か２であり；
ここに、Ｒ６は電子対、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリール、または、−ＮＲ２であり；
あるいはＡは、式ＩｂまたはＩｃのヘテロシクロアルキルであり
【化７】
式中、各場合において、独立して
ＪはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および、
ＸはＯまたはＨ２である、
使用。
【請求項３８】
治療有効量の式：
【化８】
の、治療における使用であって、
ここで、各場合において、独立して
Ｘは−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３０アルキルであり；および、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、または、アラルキルである；
ただし、Ｒは、未置換であるか、または、−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−１０アルキル、またはアリールの１個以上によって置換され得る、
使用。
【請求項３９】
請求項７、１３、または１４の方法に従って特定された、セフトリアキソンまたはバルプロ酸以外の組成物の、治療における使用。
【請求項４０】
哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、前記哺乳動物においてグルタメート輸送体遺伝子の神経組織発現を刺激することを特徴とする方法。
【請求項４１】
哺乳動物において認知機能障害を処置するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、前記哺乳動物においてグルタメート輸送体遺伝子の神経組織発現を刺激することを特徴とする方法。
【請求項４２】
哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、請求項３３の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４３】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３７の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３８の組成物を含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
認知機能を、それが必要な哺乳動物において維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は請求項３９の組成物を前記哺乳動物に対して含むことを特徴とする方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物は、抗生物質治療が適応的である感染症症状を持たないことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項３３の組成物を含み、認知機能を、それが必要な哺乳動物において増進するための医薬品の製造法であって、前記認知機能は、空間記憶獲得、長期空間記憶、および空間記憶想起から成るグループから選ばれることを特徴とする方法。
【請求項４８】
高齢哺乳動物において認知機能を維持するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、セフトリアキソン、あるいは、その類縁体または誘導体を含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
哺乳動物において認知機能障害を処置するための医薬品の製造法であって、前記医薬品は、セフトリアキソン、あるいは、その類縁体または誘導体を含むことを特徴とする方法。
【請求項５０】
前記認知機能障害は、軽度認知障害、加齢性認知衰退、記憶喪失、老衰、および、痴呆から成るグループから選ばれる状態である、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記認知機能障害はアルツハイマー病である、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４１または４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−１１７０９２（Ｐ２００７−１１７０９２Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３１７７７６（Ｐ２００６−３１７７７６）
【出願日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【分割の表示】特願２００４−５５５８３０（Ｐ２００４−５５５８３０）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２４日（２００３．１１．２４）
【出願人】（５９３０７２７８３）ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＪＯＨＮＳ ＨＯＰＫＩＮＳ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【分割の表示】特願２００４−５５５８３０（Ｐ２００４−５５５８３０）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２４日（２００３．１１．２４）
【出願人】（５９３０７２７８３）ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＪＯＨＮＳ ＨＯＰＫＩＮＳ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【Ｆターム（参考）】
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