調節放出性抗生組成物およびその製造方法
有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を単独でかまたは他の抗生物質と組み合わせて含み、さらにβ−ラクタム系抗生物質の放出を制御する少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤も含む新規な調節放出性医薬組成物が提供され、この製剤はｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する。また、本発明の組成物は健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明は、上記製剤を調製する方法、および上記製剤の使用方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を単独でかまたは他の抗生物質と組み合わせて含み、さらにβ−ラクタム系抗生物質の放出を制御する少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤も含む新規な調節放出性医薬組成物に係わり、この製剤はｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する。また、本発明の組成物は健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明は上記製剤を調製する方法、および上記製剤の使用方法も提供する。好ましくは一日１回または２回投与用に設計された本発明の調節放出性組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの有効成分を長期間維持するのに望ましい仕方で抗生物質を放出し、この組成物は容易に、かつ高い費用効率で調製することができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質とは、疾病の原因となる有害細菌群を根絶するべく経口で、または注射により投与されるペニシリン、ストレプトマイシンおよびエリスロマイシンなどの薬物のことである。異なる化学的クラスに属し、それぞれの活性スペクトルに応じて或る特定の、または様々な細菌感染の治療に有用である多数の抗生物質が文献から公知である。夥しく存在するそれら一連の救命薬物は、その化学的特性に基づき幾つかに分類することができる。ペニシリン群には、最も普通に用いられるペニシリンであるペニシリンＧ、およびアンピシリン、アモキシシリンが含まれる。ペニシリンは特に、肺炎、髄膜炎、連鎖球菌感染、および性行為感染症の治療に用いられる。セファロチンおよびセファレキシンなどのセファロスポリンは、その用途の多くがペニシリンと共通する。アミノグリコシド群には、主として結核などのグラム陰性菌感染に対して用いられるストレプトマイシン、およびネオマイシンが含まれ、後者はかつて全身感染の治療に用いられたが、今日では多くの場合カナマイシンおよびゲンタマイシンが替わって用いられている。テトラサイクリンおよびクロルテトラサイクリンを含めたテトラサイクリン類は広域スペクトル抗生物質で、しばしば副作用を及ぼし、従って用途が限られている。マクロライド類に含まれるエリスロマイシンはグラム陽性菌を攻撃する薬物であり、ペニシリンに対してアレルギーの患者に投与されることが多い。バシトラシンは、通常グラム陰性菌に対して有効であるポリペプチド群に属する。スルファジアジンなどのスルホンアミド剤は、主に尿路感染に対して、しばしばペニシリンと共に用いられる合成薬物である。
【０００３】
アモキシシリンは長年用いられている周知のβ−ラクタム系抗生物質である。アモキシシリンは、耐性微生物の産生するβ−ラクタマーゼによって阻害され易いにもかかわらず、広域スペクトル抗生物質として一般的な細菌感染の治療に広く用いられている。アモキシシリンは特に、病原体がほぼ例外なく化膿連鎖球菌である咽喉炎―急性細菌性扁桃炎および／または咽頭炎の治療に有効である。アモキシシリンは様々な製剤として、例えば２５０ｍｇまたは５００ｍｇのアモキシシリンを含むカプセル剤、アモキシシリン５００ｍｇまたは８７５ｍｇ含有の錠剤、アモキシシリン１２５ｍｇまたは２５０ｍｇ含有の咀嚼錠、および経口懸濁剤に還元して用いる乾燥散剤として市販されている。ほかにも、５００ｍｇのアモキシシリンを放出する分散性錠剤、アモキシシリン１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは２５０ｍｇ含有の咀嚼沸騰錠、および７５０ｍｇまたは３０００ｍｇのアモキシシリンを含む１回量分包剤などの製剤が有る。成人への投与は、標準的には用量２５０ｍｇで一日３回（ｔｉｄ）行なわれ、重篤な感染の場合は５００ｍｇに増量してｔｉｄ投与される。８７５ｍｇ錠剤は一日２回（ｂｉｄ）投与用であり、用量５００ｍｇでｔｉｄ投与する投与計画の代替計画で用いられる。近年、１０００ｍｇ咀嚼錠が開発中であることが公表された（ＡＣ Ｐｈａｒｍａ： 非特許文献１参照）。気道の重篤な、または再発性の化膿性感染の治療には、３ｇという高用量でのｂｉｄ投与が適宜推奨される。単純な尿路感染の短期治療では、用量３ｇでの投与が１０〜１２時間間隔で２回行なわれ、歯性膿瘍の場合は用量３ｇでの投与が８時間間隔で２回、淋疾の場合は用量３ｇでの投与が１回行なわれる。また、消化性潰瘍ではヘリコバクター・ピロリを根絶するべく、併用療法の薬物の一つとして１ｇのアモキシシリンがｂｉｄ投与される。クラブラン酸塩はβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質のアモキシシリンと共に含有されて、β−ラクタマーゼが介在する耐性機序に対抗する。肺炎連鎖球菌など或る種の微生物はβ−ラクタマーゼが介在しない耐性機序を有する。特許文献１は、β−ラクタマーゼ酵素が介在する以外の耐性機序を有する微生物に対するアモキシシリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の有効性をクラブラン酸カリウムが高め得ることを全体として開示している。アモキシシリンがβ−ラクタマーゼ阻害剤のクラブラン酸カリウムと組み合わせて提供され、その際アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムはこれらを異なる重量および比率で含有する様々な錠剤、例えば２５０／１２５ｍｇ、５００／１２５ｍｇ、５００／６２．５ｍｇ、および８７５／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸（クラブラン酸カリウムの形態）を含有する通常の飲み込み服用型錠剤へと製剤化される。上記錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸を２：１、４：１、８：１、および７：１の比率でそれぞれ含有する。
【０００４】
薬物レベルをより長期にわたって治療的血漿中濃度の下方レベルより高く維持することは、通常のように製剤化された製剤をより多量に投与することによって可能であるが、この方法では薬物の血漿中濃度が高くなることに起因して中毒作用が現われるかもしれない。これとは別に、薬物を所定の時間間隔で投与する方法が有り、この場合には薬物レベルの振動、いわゆる波状効果（ｐｅａｋ ａｎｄ ｖａｌｌｅｙ ｅｆｆｅｃｔ）が生じる。この方法は通常、前記効果が極端になる（波の山が大きいと中毒が起こり、谷が大きいと薬物が有効でなくなる）、患者の薬剤服用順守（コンプライアンス）が得られず、薬物療法が低効率または失敗に終わる、といった幾つかの潜在的問題点を伴う。このような課題を克服するべく、薬物を長期間持続的に、もしくは制御下に放出すること、または薬物の一部を即時放出し、その後薬物を持続的に、もしくは制御下に放出することを目差して調節放出性組成物を製剤化し得る。
【０００５】
特許文献２は細菌感染の治療を要するヒトに該治療を施す方法を開示しており、この方法はヒトに用量約２０００ｍｇのアモキシシリンおよび約１２５ｍｇのクラブラン酸カリウムを投与間隔約１２時間で投与することを含み、その際投与物質は調節放出性の製剤から放出されるが、この製剤は、１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定した場合３０分以内に含有アモキシシリンの約４５％から約６５％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する。特許文献３は、即放相および徐放相に約２０００ｍｇのアモキシシリンを含む調節放出性医薬製剤を開示しており、この製剤の即放相には１種以上の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンの第１の部分が含まれ、それによってアモキシシリンの前記第１部分の即時放出が可能となり、一方徐放相にはアモキシシリンの第２の部分が含まれ、この部分は１種以上の製薬学的に許容される放出調節用添加剤と配合されている。即放相対徐放相のアモキシシリン比は、１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、９００ｍＬの脱イオン水を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定した場合３０分以内に含有アモキシシリンの４５〜６５％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを製剤が有するように、３：１から１：３までとされる。しかし、特許文献２および３に開示されたような高用量のアモキシシリンは関連する副作用の増大を招き、望ましくない。特許文献４および５は調節放出性アモキシシリン製剤に係わり、この製剤は、３０分以内に含有アモキシシリンの４５％から６５％、好ましくは４５％から５５％が溶出し、６０分以内に含有アモキシシリンの５０％から７５％、好ましくは５５％から６５％が溶出し、１２０分以内に含有アモキシシリンの５５％から８５％、好ましくは６０％から７０％が溶出し、１８０分以内に含有アモキシシリンの７０％から９５％、好ましくは７５％から８５％が溶出し、２４０分以内に含有アモキシシリンの７０％から１００％、好ましくは７５％から１００％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する。これに対し、通常の即放性アモキシシリン錠剤は３０分以内に実質的に完全に溶解する。上記溶出プロファイルは標準的な溶出アッセイ、例えば１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定される。特許文献６はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する医薬製剤を開示しており、この製剤は、約５０〜７５ｍｇのクラブラン酸カリウムおよび約８５０〜１２５０ｍｇのアモキシシリン、または約１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸カリウムおよび約１７００〜２５００ｍｇのアモキシシリンを含有する固形組成物を含む。クラブラン酸カリウムの全量および０〜６０％のアモキシシリンが第１放出相中、４０〜１００％のアモキシシリンが第２放出相中に存在し、それによって、ヒトへの投与時８μｇ／ｍｌのＭＩＣに対して少なくとも４時間のＴ＞ＭＩＣが得られる。
【０００６】
特許文献７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アモキシシリンおよびクラブラン酸を１２：１から２０：１、好ましくは１４：１の割合で含む錠剤が記載されている。また、１７５０／１２５ｍｇという好ましい用量が２種の錠剤、すなわち８７５／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸を含有する第１の錠剤と、８７５ｍｇのアモキシシリンを含有する第２の錠剤として提供され得ることが示唆されている。上記１４：１の割合は、薬剤耐性肺炎連鎖球菌（ＤＲＳＰ）によって潜在的に引き起こされる細菌感染の経験的治療に有用であるとされている。特許文献８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アモキシシリンを場合によってはクラブラン酸カリウムとの組み合わせで含む層状錠剤が記載されており、この錠剤は即放層である第１層と、徐放層である第２層とを有する。アモキシシリン対クラブラン酸の割合は、最も広くて３０：１から１：１までの範囲内とされ、８：１から１：１であることが好ましい。例示された二層錠は、即放層中にアモキシシリン三水和物を、徐放層中にアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を有する。特許文献９（Ｊａｇｏｔｅｃ ＡＧ）にはより一般的な多層錠が記載されている。クラブラン酸およびアモキシシリンを含有する二層錠は特許文献１０（Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．）にも記載されている。この錠剤では、第１層にアモキシシリンが含まれ、第２層にクラブラン酸塩と、クラブラン酸塩成分を安定させる添加剤のトレハロースとが含まれる。特許文献１１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されたアモキシシリン／クラブラン酸カリウム錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有するコアを有し、このコアは放出抑制剤で被覆された上に、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムから成る外被層によって覆われている。放出抑制剤が腸溶コーティングを構成するので、コア外側の成分が即時放出された後に第２段階としてコアからの放出が、コアが腸に到達するのを待って生起する。特許文献１２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されたアモキシシリン／クラブラン酸カリウム組成物は、マトリックス中に存在するアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを即時放出用に含むと共に、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する遅延放出形態の顆粒も含む。顆粒は腸溶コーティングで被覆されているので、腸に到達するまで放出を起さない。
【０００７】
幾つかのグループが、アモキシシリンを含む制御放出性製剤について述べている。非特許文献２には、５００ｍｇのアモキシシリンを含む制御放出性製剤の薬物動態特性およびバイオアベイラビリティが記載されている。製剤は、最初の６０分の間に２１％から３５％放出し、４時間で５１％から６６％、６時間で７０％から８０％、８時間で８１％から９０％放出、さらに１２時間で９４％より多く放出するように設計された。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出速度と薬物動態学的な体内挙動との相関関係は、存在した場合でも僅かしか見出されなかった。非特許文献３には、親水性ポリマーマトリックスおよび気体放出系を有し、胃内で浮力を発生させて胃内滞留時間を延長する制御放出性代用錠剤が記載されている。この錠剤は通常のカプセル剤に優る利点を示さず、バイオアベイラビリティも低かった。これに対して、非特許文献４には、腸溶ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む制御放出性７５０ｍｇ錠剤が記載されている。しかし、この錠剤も通常のカプセル剤に優る利点を何ら示し得なかった。特にバイオアベイラビリティは、同一用量を含むカプセル剤とした場合の６４．６％に低下した。比較的新しいところで非特許文献５および特許文献１３には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むマトリックス中に存在させた５００ｍｇのアモキシシリンを含有する錠剤が記載されており、この錠剤は、最初の３時間でその中身の５０％を放出し、かつ薬物放出を８時間掛けて完了するように設計される。カプセル剤と比較してＭＩＣ超過時間が有意に延長されることが判明したが、投与間隔を１２時間とするには十分でなかった。これは、理論ＭＩＣを０．２μｇ／ｍｌとしての議論である。
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ９４／１６６９６号
【特許文献２】米国特許第６，８７８，３８６号
【特許文献３】米国特許第６，６６０，２９９号
【特許文献４】米国特許第６，７４６，６９２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０２４１２２７号
【特許文献６】米国特許第６，７５６，０５７号
【特許文献７】国際特許出願公開第ＷＯ９７／０９０４２号
【特許文献８】国際特許出願公開第ＷＯ９５／２０９４６号
【特許文献９】国際特許出願公開第ＷＯ９４／０６４１６号
【特許文献１０】国際特許出願公開第ＷＯ９８／０５３０５号
【特許文献１１】国際特許出願公開第ＷＯ９５／２８１４８号
【特許文献１２】国際特許出願公開第ＷＯ９６／０４９０８号
【特許文献１３】国際特許出願公開第ＷＯ９８／２２０９１号
【非特許文献１】ＳＣＲＩＰ Ｎｏ． ２４７２， Ｓｅｐ． １５， １９９９， ｐａｇｅ １１
【非特許文献２】Ａｒａｎｃｉｂｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ．， Ｔｈｅｒ． ａｎｄ Ｔｏｘ．， １９８７， ２５， ９７−１００
【非特許文献３】Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， １９９２， ８６， ７９−８８
【非特許文献４】Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９３， ８２， ７３７−７４３
【非特許文献５】Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １９９８， ５４， ２９−３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記従来技術の検討から、特にアモキシシリンを場合によってはクラブラン酸塩と共に含み、安全であると同時に通常の用量において、さらにはより低い用量でも比較的高耐性の細菌に対して有効性が高く、しかも関連する副作用が少ないので患者のコンプライアンスを向上させる新規な抗生組成物を開発する必要性は依然として存在すると考えられる。本発明の発明者等は従来技術の欠点を軽減するべく広範な研究と幾つかの実験とを行ない、異なる添加剤を用いて、従来技術からの有意の進歩を証する特定のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを実現することにより、特にアモキシシリンを場合によってはクラブラン酸塩と共に含む新規な調節放出性抗生製剤組成物を開発した。
【０００９】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明は、有効成分として少なくとも１種のβ−ラクタム系抗生物質、好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験するか、または同等条件下で試験した場合３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する製剤組成物を提供することも目的とする。
【００１２】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、健康なヒトのグループで（ｉｎ ｖｉｖｏで）試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後、好ましくは０．５時間以上１２時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす製剤組成物を提供することも目的とする。
【００１３】
本発明は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）において９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液を用いて溶出試験を実施すると約８時間後に約８０％以上の抗生物質を放出する調節放出性医薬組成物を提供することも目的とする。
【００１４】
本発明は、約１から約５．５までのｐＨ、好ましくは約１〜約５のｐＨを有する溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験において約２時間以内に約０〜５０％の有効成分を放出し、約８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分を放出する調節放出性医薬組成物を提供することも目的とする。
【００１５】
本発明は、アモキシシリン約３００〜約１９００ｍｇに相当し、好ましくはアモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物、およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当し、好ましくはクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む調節放出性組成物を提供することも目的とする。
【００１６】
本発明は、有効成分としての抗生物質を少なくとも１種の他の抗生物質と組み合わせて含む調節放出性組成物を提供することも目的とする。
【００１７】
本発明はまた、上記組成物を調製する方法であって、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法の提供を目的とする。
【００１８】
本発明は、上記新規な組成物の使用方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も目的とする。
【００１９】
上記組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療といった管理に用いる方法であって、有効量の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を長期間提供するような量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２０】
好ましくは一日１回または２回投与用に設計された本発明の調節放出性医薬組成物は、特にｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの薬物を長期間維持するのに望ましい仕方で抗生物質を放出し、またこの組成物は容易に、かつ高い費用効率で調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、約８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。有効成分は、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である。本明細書中、放出プロファイルとは、溶出試験によって得られた抗生物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル、および特にヒトで試験した抗生物質のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルのいずれか一方、または両方のことである。一実施形態において、放出調節剤は好ましくは粘膜付着性ポリマーである。
【００２２】
一実施形態において本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物を提供し、この製剤組成物は毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水（本明細書では「媒体Ｉ」と呼称）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（本明細書では「媒体ＩＩ」と呼称）を用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質を放出する。
【００２３】
別の実施形態では本発明の調節放出性医薬組成物は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液（本明細書では「媒体ＩＩＩ」と呼称）を溶出媒体とする試験において、約８時間の試験後に約８０％以上の抗生物質を放出することを含む放出プロファイルを示す。
【００２４】
さらに別の実施形態において、薬物活性物質を含む本発明の組成物に毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）を用いて、ｐＨ約１〜約５．５、好ましくはｐＨ約１〜約５の溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を行なったところ、約２時間以内に約０〜５０％の有効成分が放出され、８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分が放出された。ただし、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験の媒体、パラメーターおよび装置は当該試験を行なう科学的根拠および／またはｉｎ ｖｉｖｏデータとの論理的相関関係を当業者に理解されるように示すべく選択されるものであり、上記試験にｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで加えられたいかなる変更も本発明の範囲内であることを指摘しておきたい。
【００２５】
本発明の一実施形態において、医薬製剤組成物は複数の粒子を含み、各粒子は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては、抗生物質の放出を制御する１種以上の製薬学的に許容される添加剤で処理された少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む。
【００２６】
一実施形態において、本発明の有効成分は抗生物質、好ましくはセファロスポリンおよびペニシリンなどのβ−ラクタム系抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、クラブラン酸；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン等といった他の抗生物質、もしくはこれらの混合物、またはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。別の実施形態において、本発明の製剤は有効成分として少なくとも２種の抗生物質を含む。
【００２７】
一実施形態において、製剤は有効成分としてアモキシシリンを、該製剤の少なくとも約２０重量％、好ましくは少なくとも約５０重量％の量で含む。別の実施形態において本発明の調節放出性製剤は、徐放出型、持続放出型、時限放出型、周期放出型、延長放出型もしくは遅延放出型であるか、または即時放出と徐放出との複合型である。好ましい一実施形態では、調節放出性製剤の一方の抗生有効成分は徐放形態で存在するアモキシシリンもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体であり、また他方の抗生物質は即放形態で存在する。別の実施形態では、抗生物質、好ましくはアモキシシリンの少なくとも一部分は徐放形態で存在し、抗生物質、好ましくはアモキシシリンの少なくとも別の一部分は即放形態で存在する。好ましくは、本発明の調節放出性組成物は徐放形態のアモキシシリン三水和物と、即放形態のクラブラン酸カリウムとを含む。別の実施形態において調節放出性組成物は、アモキシシリン約３００〜約１９００ｍｇに相当し、好ましくはアモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物、およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当し、好ましくはクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む。
【００２８】
一実施形態において、調節放出性医薬製剤組成物は、アモキシシリンの徐放出を実現するべく少なくとも１種の放出調節剤および１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンと、クラブラン酸塩の即時または急速放出を実現するべく即放形態とされたクラブラン酸カリウムとを含む。一実施形態においてクラブラン酸カリウムは、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置を用い、かつ溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水（本明細書では「媒体Ｉ」と呼称）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（本明細書では「媒体ＩＩ」と呼称）を用いる３７±０．５℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において約２時間で約２０％以上、約１〜約１５時間で約７５％の該抗生物質の放出をもたらす。
【００２９】
一実施形態において、本発明の新規な調節放出性医薬組成物は、抗生物質の濃度は常にその有害レベルを実質的に下回るが、抗生物質の血漿中濃度は治療効果の達成に十分な期間ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を上回るようにピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を制御し、それによって抗生物質に関連する有害作用または副作用を軽減するべく構成される。また、抗生物質の定常濃度を実質的に変動させない。副作用の出現低下により、患者の療法遵守（コンプライアンス）の向上が図られる。本発明の別の実施形態において本発明の発明者等は、医薬品添加剤、好ましくは放出制御剤が抗生物質療法に関連する、特に胃腸疾患／障害の形態の副作用の軽減に役立つことを意外にも見出した。特に、ポリカルボフィルまたはポリエチレンオキシドといった粘膜付着性ポリマーの使用には、主な病因が抗生物質療法の間に起こるＧＩＴの有用な微生物フローラの破壊、および／または抗生物質が胃腸管に及ぼす有害作用である胃腸疾患を軽減する効果が有ることが判明した。
【００３０】
アモキシシリンを含めたβ−ラクタムの場合、最小発育阻止濃度超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）は効力に最も密接に関連する薬力学的パラメーターであると認められる。様々なβ−ラクタムにおいて、血清中濃度が投与間隔の約４０％より長くＭＩＣを超過すれば、細菌学的治癒率は８５〜１００％に到達する。本発明の一実施形態において、抗生組成物に関するＭＩＣ超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）はＭＩＣにおける抗生物質の、少なくとも約０．２５μｇ／ｍｌである濃度において少なくとも４０％である。本発明の抗生組成物は、治療レベルの有効成分を約０．２５μｇ／ｍｌの抗生物質濃度で、投与後少なくとも約４〜６時間、もしくは抗生物質が有効に作用するのに必要な時間だけ提供する。
【００３１】
最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）対ＭＩＣの比も、耐性発現の可能性に関連し得るので、有効な抗生物質療法のために重要なパラメーターの一つである。この比が小さすぎると耐性株の発育が助長されかねない。一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは、耐性微生物株の発育が回避されるか、または少なくとも最小限となるようなＣｍａｘ対ＭＩＣ比を有する。別の実施形態では本発明の組成物は、好ましくはＭＩＣ値より十分大きい、例えばＭＩＣ値の少なくとも２倍か３倍のＣｍａｘ値を有する。
【００３２】
本発明の組成物はβ−ラクタム系抗生物質の調節放出を実現するための製剤化技術を用いて、得られる製剤が好ましくは摂食状態において投与されて通常の即放性製剤と同等以上のバイオアベイラビリティを示すと共に、少ない有害作用しか及ぼさないように調製される。一態様において、本発明の製剤からのβ−ラクタム系抗生物質の放出は放出調節剤の使用によって、該抗生物質の治療上有効な血漿中濃度が長期間、望ましくない副作用を一切伴わずに達成され得るように制御され、その結果患者のコンプライアンスは向上する。
【００３３】
別の実施形態において本発明の製剤は通常、有効成分、好ましくはアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウム以外に、経口投与用製剤の分野で標準的な添加剤であって概して標準的な比率、ならびに概して標準的な粒径および等級などで用いられるものも含む。経口懸濁剤の場合、上記添加剤には懸濁化助剤、流動化剤（賦形補助用）、稀釈剤、増量剤、香味剤、甘味剤、安定剤が含まれ得、また水性懸濁液に還元して用いる乾燥製剤であれば、貯蔵時大気中の水分による加水分解からクラブラン酸カリウムを守るのに役立つ摂取可能な乾燥剤が含まれ得る。クラブラン酸カリウムは通常、稀釈剤の微晶質セルロースまたは二酸化ケイ素と混合して供給される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、製剤中に用いられる放出調節剤はカーボポール；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースといったセルロース系ポリマー；Ｇａｎｔｒｅｚ（Ｒ）などの、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー；腸溶ポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム；ガム；アルギネート；ポリカルボフィル；ポリエチレンオキシド；デンプン；デキストラン；キトサン等、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００３５】
別の実施形態において、本発明の放出調節剤は、ｐＨ依存性ポリマー；ｐＨ非依存性ポリマー；膨潤性ポリマー；非膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料；アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムといったイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、カンテン、カラギーナン、ペクチン、ファーセレラン、デンプンおよびデンプン誘導体を含む群から選択される合成または天然多糖、およびこれらの混合物を含む群から非限定的に選択されたポリマー材料を含む。本発明に用いられるポリマー材料は、単独でかまたは組み合わせて用いられるセルロース系ポリマー、メタクリレートポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） Ｅ１２，５等またはこれらの混合物などのメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギネート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＰＶＡ）コポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（アルキルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、およびポリウレタン、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。別の実施形態において、製剤は、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、カラギーナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、トラガントガム、カンテン等、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択されたガムを付加的に含む。
【００３６】
別の実施形態において本発明の製剤は、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、双生イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の界面活性剤を付加的に含む。本発明の組成物に用いられる他の製薬学的に許容される添加剤は当業者に公知である一群の添加剤、例えば単独でかまたは組み合わせて用いられる、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、キシリトール、フルクトース、スクロース、デキストロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムといった稀釈剤；崩壊剤；結合剤；賦形剤；増量剤；有機酸類；着色剤；安定剤；防腐剤；滑沢剤；流動化剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定剤；防腐剤；親水性ポリマー；グリセリン、様々な等級のポリエチレンオキシド、トランスクトールおよびグリコフロールなどの溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖などの中から非限定的に選択される。本発明で用いる崩壊剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるクロスカルメロースナトリウム（例えばＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（Ｒ））、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ））、Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）、Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）、デンプン、予備糊化デンプン、セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、クレー、アルギネート、ガムなどを含めた一群の崩壊剤が非限定的に含まれる。本発明に有用な稀釈剤または賦形剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース主体の稀釈剤、精製粉末糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、デキストロース、デキストラン、デキストレート、イノシトール、固形穀物加水分解物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、セルロース末、デンプン、予備糊化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、グリシン、またはベントナイトなどを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明で用いる滑沢剤は、単独でかまたは組み合わせて用いられるタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、蝋などを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。付着防止剤もしくは流動化剤は、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明での使用に好適なビヒクルは、Ｎ−メチルピロリドンのジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＥＬ）、ポリエチレングリコールでＭＷ ２００〜６０００のもの、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ならびにヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５として市販）などのグリコール誘導体を含む群から非限定的に選択できる。本発明の別の実施形態において、組成物はベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤を好ましくは該組成物の２．０％ ｖ／ｖの濃度で付加的に含有してもよい。本発明の一実施形態において、組成物はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等、またはこれらの混合物といった公知の酸化防止剤を付加的に含有してもよい。
【００３７】
一実施形態において、本発明の組成物は、望ましい色を実現するための着色剤を付加的に含んでいてもよい。「ＦＤ＆Ｃ」法で認可されたことが知られているものであれば、どのような色素でも用いて製品を着色することができる。好適な着色剤には天然の着色剤、すなわち鉱物、植物および動物由来の顔料および染料が含まれる。天然着色剤の例には、赤色酸化鉄（ＩＩＩ）、黄色酸化鉄（ＩＩＩ）、アナテネス（ａｎｎａｔｔｅｎｅｓ）、アリザリン、インジゴ、ルチン、クエルセチンなどが有る。合成着色剤を用いてもよく、その典型例はＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ染料、例えば、ニトロソ染料、ニトロ染料、アゾ染料、オキサジン、チアジン、ピラゾロール、キサンテン、インジゴイド、アントラキノン、アクリジン、ローザニリン、フタレイン、キノリン、またはこれらの「レーキ」、すなわちこれらのアルミニウムもしくはカルシウム塩といったいわゆる「コールタール」染料の中から選択される認可染料である。特に好ましい着色剤は、「ＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）」カテゴリーに属する食品着色剤である。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、放出調節剤は、高活性薬物送達系（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ： ＥＡＤＤＳ）の重要な一特徴であるムチン結合特性を有するポリカルボフィルおよび／またはポリエチレンオキシドなどの粘膜付着性ポリマー、またはそのようなポリマーの組み合わせである。このポリマーは、有効成分を伴って粘膜表面に付着することによって、微生物の存在する作用部位における有効成分のアベイラビリティを高める。さらに、本発明の組成物がｉｎ ｖｉｖｏ投与時に崩壊して多数の粒子／破片となる場合は、それら多数の粒子／破片の粘膜への付着によって好ましくは抗生物質吸収部位が胃上部のみに限られ、従って腸内微生物の抗生物質への過度の曝露が防止されることで、下痢などの関連副作用も防止されるか、少なくとも最小限となる。このことは、薬物療法に対する患者のコンプライアンス向上の一助となり、かつ微生物における耐性の発現を防止する。
【００３９】
本発明の一実施形態では、上記製剤を調製する方法であって、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法が提供される。
【００４０】
本発明の医薬製剤組成物は好ましくは経口製剤として、すなわち錠剤、カプセル剤、貼付剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、懸濁剤、局所用ゲル剤、溶液剤、乳剤等といった固形、半固形、ゲル状または液状の調製物として製剤化される。一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは固形の経口製剤とされ、さらに好ましくは錠剤の形態を取る。錠剤は直接打錠、乾式圧縮（スラッグ法）、または顆粒化によって製造し得る。顆粒化は水性または非水性の方法で行なう。用いる非水性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、またはこれらの混合物を含む群から選択される。小児用懸濁剤用製剤などの散剤または顆粒剤は、医薬製剤製造分野、および懸濁剤に還元して用いる乾燥製剤の製造において一般的な技術を用いて製造することができる。好適技術の一例では、乾燥粉末または顆粒状成分同士を混合し、適当な容器に詰める。一実施形態において本発明の組成物は、圧縮錠剤、すりこみ錠剤、押出またはフィルム流延製品等の形態を取る。小児への投与のためには、本発明の製剤は好ましくは（新規なアモキシシリン対クラブラン酸塩比および用途以外）通常のような、甘味を具えた水性シロップ剤の形態とされ、その際１回量、例えば５ｍｌまたは２．５ｍｌのシロップ剤中に好適重量のアモキシシリンおよびクラブラン酸塩が含有される。クラブラン酸塩が水と反応し易いため、シロップ剤は乾燥散剤または顆粒剤として製造して防湿性の容器もしくはサシェに収容し、使用直前に水または他の好適な水性溶媒で還元することが好ましい。
【００４１】
別の実施形態では本発明の組成物は、分散液剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出性製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤、周期放出性製剤、および即時放出と制御放出との複合型の製剤から成る群から選択された製剤とすることができる。本発明の組成物を胃内保持製剤として製剤化することも可能であり、その際胃での保持は、製剤の寸法を胃腸管の寸法より大きくするか、製剤を、胃腸管の内容物中で浮遊し、それによって保持されるような形態とするか、または製剤を粘膜付着性とし、粘膜付着性製剤がそのままで、または急速な崩壊の結果複数の粒子となって胃粘膜に付着し、長期間残留して有効成分をｉｎ ｖｉｖｏで調節放出するようにすることで達成される。本発明の組成物からの有効成分の放出は、好ましくは食物摂取に依存せず、従って食物の影響を回避するか、少なくとも摂食状態での製剤投与に関連する変動の低下を示す。さらに、本発明の組成物は、摂食条件下であれ空腹条件下であれ有効成分のバイオアベイラビリティを損わないと期待される。
【００４２】
一実施形態において、本発明は上述の新規な組成物を使用する方法を提供し、この方法は有効量の該組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において本発明は、上記組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療といった管理に用いる方法を提供し、この方法は有効量の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を長期間提供するような量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。上記組成物は一般的な細菌感染、主として咽喉炎、急性細菌性扁桃炎および／もしくは咽頭炎等、またはこのような疾患の組み合わせなどの上気道感染の治療に特に有用であり、中でも異なるグラム陽性またはグラム陰性菌など２種以上の微生物に起因する細菌感染の治療に有用である。
【００４３】
一実施形態において、本発明の製剤組成物は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験した場合０．５時間後に約５％以上約７０％以下の抗生物質、特にアモキシシリンをｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、３時間で約１５％以上のアモキシシリン、６時間で約６０％以上のアモキシシリンを放出する。
【００４４】
一実施形態において、本発明の溶出試験法は次のパラメーターを有する。
溶出媒体（９００ｍｌ）： 蒸留水、または０．０１Ｎ塩酸（ＨＣＬ）、またはｐＨ７．４リン酸緩衝液
装置： ＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル）
パドル速度： ７５ｒｐｍ
溶出媒体温度： ３７℃±０．５℃
【００４５】
アモキシシリンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて行なう方法を説明する本発明の実施形態を以下に詳述する。有効成分、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で用いる特定の薬物放出（溶出）媒体の諸特性に対応して必要な変更を加えることにより、アモキシシリンまたは他のβ−ラクタム系抗生物質に対し別の溶出方法を用いることも可能である。有効成分（薬物）の放出を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いるＵＶ分光法で解析および測定した。有効成分の解析には、当該分野で公知のＨＰＬＣその他の機器など、別の解析機器を用いてもよい。
【００４６】
溶出手順： 温度、回転、および連続稼働時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）を３７℃±０．５℃、７５ｒｐｍ、および１２時間にそれぞれプログラムすることによって溶出装置を準備した。溶出装置の６個の容器の各々に９００ｍｌの蒸留水（溶出媒体）を入れた。装置を組み立て、溶出媒体を３７℃±０．５℃で平衡に保ち、温度計を除去した。６個の容器の各々に一回投与量を入れた。直ちにパドルの回転を開始し、速度７５ｒｐｍで１２時間継続した。サンプリング間隔は０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を選択した。６個の容器の各々において溶出媒体の表面と、回転翼の頂部との中間領域から所望の時間間隔でアリコートを取り出し、その都度等量の新鮮な溶出媒体を補充し、その後「試験調製物」の項に記した操作を行なった。試験中、容器を覆い、媒体の温度を所定の間隔で確認した。
【００４７】
緩衝液調製物： ６．８０４ｇのリン酸二水素カリウムを１０００ｍｌの水に溶解させた。水酸化カリウム溶液でｐＨを５．０±０．０５に調節した。
【００４８】
標準調製物： 約８０．０ｍｇのアモキシシリン三水和物ＷＳ（常用標準）を計量し、正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移した。水を用いてアモキシシリンを溶解させ、かつ液量をフラスコ容量まで増やし、その後混合した。０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＶＬＰタイプ）での濾過を行ない、濾液の最初の５ｍｌは廃棄した。得られた濾液２．０ｍｌを緩衝液で稀釈して１００ｍｌとし、その後混合した。
【００４９】
試験調製物： ０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＶＬＰタイプ）に通して、取り出した各溶出試料を濾過し、濾液の最初の５．０ｍｌは廃棄した。２．０ｍｌの濾液を緩衝液で稀釈して１００ｍｌとし、その後混合した。
【００５０】
ブランク調製物： ２．０ｍｌの蒸留水を正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移し、緩衝液でフラスコ容量まで稀釈し、その後混合した。
【００５１】
手順： 標準調製物、および異なる時間間隔で取得した試験調製物それぞれの約２２８ｎｍでの吸光度を、ブランクとして溶出媒体を用いてＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で測定した。異なる時間間隔で取得した当該試験調製物中に存在する放出されたアモキシシリンの、公称値に対するパーセンテージで表わされる量を下記式を用いて算出した。例えば最初のサンプリング時点すなわち０．５時間後、および最後のサンプリング時点すなわち１２．０時間後の場合、用いる式は次のようになる。
【００５２】
【数１】
上記式中、
ＡｂＴ＝ 試験調製物の吸光度。
ＡｂＳ＝ 標準調製物の吸光度。
ＷＳ＝ 計測したアモキシシリンＷＳの重量（ｍｇ）。
Ｐ＝ アモキシシリンＷＳの濃度（ｐｏｔｅｎｃｙ）（％ ｗ／ｗ）。
Ｃ＝ 一回投与量に含まれるアモキシシリンの公称値。
ＣＲ＝ ％で表わされる、異なる時間間隔での（すなわち、１、２、３、４、６、８および１２時間経過時点での）放出アモキシシリン量補正値。
【００５３】
その他の時間間隔で、すなわち１．０、２．０、３．０、４．０、６．０および８．０時間経過時点で取得した当該試験調製物中存在する放出されたアモキシシリンの、公称値に対するパーセンテージで表わされる量も同様の式を用いて算出される。
【００５４】
様々な製法パラメーターが本発明のβ−ラクタム系抗生物質製剤組成物の溶出速度に及ぼす影響を評価した。本発明の発明者等による研究は、β−ラクタム系抗生物質溶出速度が組成物中に用いられる添加剤、および組成物の製造に採用される製法に依存することを示唆した。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後、好ましくは約０．５時間以上１２時間以下の時間内、さらに好ましくは約１時間以上８時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、少なくとも１２人の健康なヒトのグループで試験すると約０．１〜５０μｇ／ｍｌ、好ましくは約３〜３０μｇ／ｍｌの平均アモキシシリンピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【００５６】
健康な自発的被験者のグループにおいて、本発明のアモキシシリン調節放出製剤をバイオアベイラビリティに関してＡｍｏｘｉｌ（Ｒ）錠剤（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）と比較する（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験を行なった。試験の目的は４種の調節放出性錠剤、すなわちアモキシシリンを３７５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−１」と呼称）、４２５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−２」と呼称）、６２５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−３」と呼称）、および７５０ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−４」と呼称）を薬物動態学的に比較評価することであった。組成物Ｔ−１、Ｔ−２、Ｔ−３およびＴ−４は実施例１に開示した組成に従って調製した。無作為、オープンラベル、平衡、三処理、三期、三系列、単回投与、交叉式（ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ）設計を用い、摂食前および摂食後の健康な自発的被験者においてアモキシシリン調節放出製剤（ＴＥＳＴ組成物、すなわちＴ−１およびＴ−２）を、アモキシシリン５００ｍｇを通常のように放出する錠剤（Ａｍｏｘｉｌ（Ｒ）５００ｍｇ錠； 「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」もしくはＲ−１と呼称）との比較で評価し、アモキシシリン調節放出製剤（ＴＥＳＴ組成物、すなわちＴ−３およびＴ−４）を、アモキシシリン８７５ｍｇを通常のように放出する錠剤（Ａｍｏｘｉｌ（Ｒ）８７５ｍｇ錠； 「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」もしくはＲ−２と呼称）との比較で評価した。この試験は１２人の健康な自発的被験者において実施するべく設計し、被験者の年齢は１８〜４５歳、体重は７０．１±８ｋｇで、平均ＢＭＩ（ボディーマス指数）は１６．９±１．９であった。重たい朝食を摂取させた後、および絶食させた後に製剤を与えることによって二通りの試験、即ち摂食時試験と空腹時試験とを行なった。監視下に一晩、１２時間にわたり絶食させた後、および高脂肪の朝食を３０分以内に残さず摂取させた後、被験者にＴＥＳＴ／ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ組成物を２４０ｍｌの水と共に単一回経口投与して試験を行なった。試験の間中、すなわちＴＥＳＴ／ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ組成物の投与前ならびに投与の０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０および１４．０時間後に留置カニューレ／清浄静脈穿刺を介してバイアル内に血液試料を採取することにより薬物解析を行なった。血液試料は、抗凝血薬であるヘパリンナトリウムで被覆した試料採取管内に採取した。得られたヘパリン化血漿を血液から遠心によって分離し、血漿試料を最後の試料が採取されるまで−２０℃で貯蔵し、その後温度を−７５±５℃として解析に備えた。様々な薬物動態学的パラメーター、即ちＣｍａｘ（薬物のピーク血漿中濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度に到達するまでの時間）、ＡＵＣ０−ｔ（ゼロ時点から濃度測定可能な最終時点である時点ｔに至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、ＡＵＣ０−α（ゼロ時点から、無限時間後の時点である時点αに至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、およびｔ１／２（血漿からの消失による半減期）について評価を行なった。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）ソフトウェア（バージョン５．０）を用い、統計学的、および薬物動態学的に解析した。下記表１および表２に薬物動態学的パラメーターのデータを示す。「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」（Ｒ−１）およびＴＥＳＴ組成物（Ｔ−１およびＴ−２）に関して、また「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」（Ｒ−１）およびＴＥＳＴ組成物（Ｔ−１およびＴ−２）に関しても同様に、様々な血漿中薬物濃度におけるＭＩＣ超過時間パーセンテージも求めた。表３および表４にそれぞれのデータを示す。
【００５７】
【表１】
【表２】
【００５８】
【表３】
【表４】
【００５９】
上述の試験は、ＴＥＳＴ組成物の示す薬物動態学的パラメーター、および異なる血漿中濃度での「ＭＩＣ超過時間パーセンテージ」の値が、低用量の場合も、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ製品との比較において所望の治療応答を長期間実現するのに十分なものであることを示唆した。この試験はまた、ＴＥＳＴ製品Ｔ−１およびＴ−２が薬物動態学的パラメーターにおいて有意の差異を有しないことも示した。すなわちこの試験は、本発明の組成物がＲＥＦＥＲＥＮＣＥ製品に比べて、有意に低用量である場合も有効成分のバイオアベイラビリティにおいて優るか、少なくとも比肩することを証明するものである。従って、本発明の組成物は、低用量の場合もかなりの効力を有すると共に、用量と結び付けられる抗生物質療法関連の有害事象の低減を助長する新規な抗生物質含有製剤の設計に有意の進歩をもたらし、それによって患者のコンプライアンスも向上させる。以下に示す医薬組成物例によって、本発明の実施形態を具体的に説明する。しかし、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６０】
Ａ． 顆粒の製造
【表５】
【００６１】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ポリエチレンオキシド、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた網下顆粒を粉砕し、精製水で再度顆粒化した。工程（ｉｉｉ）の操作を繰り返し、２４号篩別分は戻し、８０号篩別分は除去した材料の少なくとも９５％を得た。
ｖｉｉ） 得られた顆粒を全部ブレンドし、二重ポリエチレンバッグに入れて密閉ＨＤＰＥ容器内に貯蔵した。
（「＊」は、アモキシシリン三水和物４３１．２５ｍｇ、４８８．７５ｍｇ、７１８．７５ｍｇおよび８６２．５０ｍｇがアモキシシリン３７５ｍｇ、４２５ｍｇ、６２５ｍｇおよび７２５ｍｇにそれぞれ相当することを示す）。
【００６２】
Ｂ． 顆粒の被覆
【表６】
【００６３】
手順：
ｖｉｉｉ） Ａ型メタクリル酸コポリマーおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｉｘ） 赤色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の溶液を工程（ｉｘ）の分散液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｉ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉｉ）の顆粒を工程（ｘ）の溶液で被覆し、乾燥した顆粒を得た。
【００６４】
Ｃ． 被覆顆粒の圧縮
【表７】
【００６５】
手順：
ｘｉｉ） 微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）で得られたブレンドをさらにアモキシシリン三水和物顆粒の一部と混合した。
ｘｉｖ） 工程（ｘｉｉｉ）の混合物をアモキシシリン三水和物顆粒の残部とブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【００６６】
Ｄ． 錠剤の被覆
【表８】
【００６７】
手順：
ｘｖ） カラギーナンおよび微晶質セルロースを含む被膜形成系を６０号篩に掛けた。
ｘｖｉ） 工程（ｘｖ）の材料を精製水中に分散させ、得られた溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｖｉｉ） 工程（ｘｉｖ）の錠剤を工程（ｘｖｉ）の被覆溶液で被覆した。
（「＊＊」は、製造過程で消失することを示す）。
【実施例２】
【００６８】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． ポリエチレンオキシド ５０．０
３． ポリカルボフィル ２０．０
４． ラクトース ３０．０
５． クロスカルメロースナトリウム ２５．０
６． 精製水 製造過程で消失
【００６９】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ポリエチレンオキシド、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた網下顆粒を粉砕し、精製水で再度顆粒化した。工程（ｉｉｉ）の操作を繰り返し、２４号篩別分は戻し、８０号篩別分は除去した材料の少なくとも９５％を得た。
ｖｉｉ） 得られた顆粒を全部ブレンドし、二重ポリエチレンバッグに入れて密閉ＨＤＰＥ容器内に貯蔵した。
【００７０】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） ２０．００
８． ポリカルボフィル ０．３０
９． クエン酸トリエチル ２．００
１０． 赤色酸化鉄 ０．１３
１１． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１２． 精製水 製造過程で消失
【００７１】
手順：
ｖｉｉｉ） Ａ型メタクリル酸コポリマーおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｉｘ） 赤色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の溶液を工程（ｉｘ）の分散液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｉ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉｉ）の顆粒を工程（ｘ）の溶液で被覆し、乾燥した顆粒を得た。
【００７２】
Ｃ． 被覆顆粒の圧縮
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１３． ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒 １２０９．００
１４． 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ｐＨ １０２） ９９．５５
１５． クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ）） ５０．００
１６． タルク １０．００
１７． ステアリン酸マグネシウム １０．００
１８． クラブラン酸カリウムと微晶質セルロースとの
混合物（１：１） ２９８．００
【００７３】
手順：
ｘｉｉ） クラブラン酸カリウムと微晶質セルロースとの混合物（１：１）、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）で得られたブレンドをさらにアモキシシリン三水和物顆粒の一部と混合した。
ｘｉｖ） 工程（ｘｉｉｉ）の混合物をアモキシシリン三水和物顆粒の残部とブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【００７４】
Ｄ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１９． カラギーナンおよび微晶質セルロース
（Ｌｕｓｔｒｅｃｌｅａｒ（Ｒ））を含む被膜形成系 ４２．００
２０． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｘｖ） カラギーナンおよび微晶質セルロースを含む被膜形成系を６０号篩に掛けた。
ｘｖｉ） 工程（ｘｖ）の材料を精製水中に分散させ、得られた溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｖｉｉ） 工程（ｘｉｖ）の錠剤を工程（ｘｖｉ）の被覆溶液で被覆した。
【実施例３】
【００７５】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ２０．０
３． マンニトール ３０．０
４． クロスポビドン ２５．０
５． 精製水 製造過程で消失
【００７６】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、マンニトール、クロスポビドン、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後上記成分を総てブレンドした。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた顆粒を粉砕し、２４号篩に掛けた。
【００７７】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
６． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １５．００
７． メチルセルロース ０．５０
８． クエン酸トリエチル １．５０
９． 黄色酸化鉄 ０．１３
１０． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１１． 精製水 製造過程で消失
【００７８】
手順：
ｖｉｉ） Ｃ型メタクリル酸コポリマーおよびメチルセルロースを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｖｉｉｉ） 黄色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｉｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の分散液を工程（ｖｉｉ）の溶液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉ）の顆粒を工程（ｉｘ）の溶液で被覆した。
【００７９】
Ｃ．被覆顆粒の圧縮
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１２． ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒 １１５６．６６
１３． リン酸二カルシウム ９９．５５
１４． カルボキシメチルセルロースナトリウム
（Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）） ５０．００
１５． デンプングリコール酸ナトリウム ７５．００
１６． タルク １０．００
１７． ステアリン酸カルシウム １０．００
【００８０】
手順：
ｘｉ） リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸カルシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉ） 工程（ｘｉ）で得られた材料を、ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒と混合した。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）の材料を圧縮して錠剤とした。
【実施例４】
【００８１】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ１００） １００．０
３． 硫酸カルシウム ３０．０
４． デンプングリコール酸ナトリウム ２０．０
５． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
６． デンプングリコール酸ナトリウム ５０．００
７． タルク １０．００
８． ステアリン酸亜鉛 １０．００
【００８２】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、メタクリル酸コポリマー、硫酸カルシウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を乾燥し、２４号篩に掛けた。
ｖ） デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、およびステアリン酸亜鉛を４０号篩に掛け、工程（ｉｖ）の材料と混合した。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を圧縮してミニ錠剤とし、これをゼラチンカプセルに充填した。
【００８３】
Ｂ． カプセル剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
９． ポリアクリレート３０％分散液
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄ） １７．５０
１０． ポリエチレングリコール １．５０
１１． タルク ６．２５
１２． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｖｉｉ） ８０号篩に掛けたポリアクリレート３０％分散液およびタルク、ならびにポリエチレングリコールを精製水中に分散させた。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉ）のカプセル剤を工程（ｖｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【実施例５】
【００８４】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４３１．２５
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
２． クロキサシリンナトリウム ２７３．００
３． ヒドロキシエチルセルロース ６３．２５
４． キサンタンガム １５．００
５． デキストロース １５．００
６． クロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）） ２５．５０
７． 微晶質セルロース（ＲＱ（Ｒ）１０２） ４０．００
８． タルク ３．００
【００８５】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、クロキサシリンナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストロース、クロスカルメロースナトリウム、およびキサンタンガムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをローラーで圧縮し、得られた圧縮体を破砕して３０号篩に掛けた。
ｉｉｉ） クロスカルメロースナトリウムおよび微晶質セルロースを４０号篩に掛け、混合した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料に加え、混合した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例６】
【００８６】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． セファクロル一水和物 ２６２．２３
（セファクロル２５０ｍｇ相当）
２． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １１５．００
３． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ１） ２５．００
４． ラクトース １５．００
５． クロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）） ２５．５０
６． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
７． 硬化植物油 ２．２０
８． コロイド状二酸化ケイ素 ２．２０
【００８７】
手順：
ｉ） セファクロル一水和物、メタクリル酸コポリマー、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、かつ乾燥して顆粒を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を３０号篩に掛け、回収した。
ｖ） 硬化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素を４０号篩に掛け、工程（ｉｖ）の材料と混合した。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例７】
【００８８】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４８８．７５
（アモキシシリン４２５ｍｇ相当）
２． クラブラン酸カリウム／微晶質セルロース１：１混合物 ２５０．００
（クラブラン酸１２５ｍｇ相当）
３． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） １１５．００
４． ポリエチレンオキシド
（Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲ ３０３） ２５．００
５． ラクトース １５．００
６． デンプングリコール酸ナトリウム ２５．５０
７． 精製水 製造過程で消失
８． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
９． ステアリン酸マグネシウム ７．７５
【００８９】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、クラブラン酸カリウム／微晶質セルロース１：１混合物、Ａ型メタクリル酸コポリマー、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびポリエチレンオキシドを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水混合物（２：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を２４号篩に掛け、４０号篩に掛けたステアリン酸マグネシウムと混合した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を圧縮して錠剤とした。
【００９０】
Ｂ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
１０． 水性エチルセルロース分散液 １５．００
１１． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
１２． ポリエチレングリコール ３．００
１３． 赤色酸化鉄 ０．１２
１４． 精製水 製造過程で消失
【００９１】
手順：
ｖｉ） 水性エチルセルロース分散液およびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させた。
ｖｉｉ） 赤色酸化鉄を少量の精製水中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉｉ）の分散液を工程（ｖｉ）の分散液と混合し、攪拌して均質な分散液を得た。
ｉｘ） 工程（ｖ）の錠剤を工程（ｖｉｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【実施例８】
【００９２】
Ａ． アモキシシリンナトリウム顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリンナトリウム ５３０
（アモキシシリン５００ｍｇ相当）
２． エチルセルロース ７５
３． アルギン酸ナトリウム ５０
４． 第二リン酸カルシウム １５
５． クロスポビドン ３０
６． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
【００９３】
手順：
ｉ） アモキシシリンナトリウム、エチルセルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、およびアルギン酸ナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコールで顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた乾燥顆粒を粉砕し、２０号篩に掛けた。
【００９４】
Ｂ．顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２０．００
８． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
９． クエン酸トリエチル ２．５０
１０． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させ、これにクエン酸トリエチルを攪拌下に添加した。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）の顆粒を工程（ｖ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【００９５】
Ｃ． クラブラン酸塩材料の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１１． クラブラン酸カリウム １２５．００
１２． 微晶質セルロース １２５．００
１３． 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．００
１４． ステアリン酸マグネシウム １．２５
手順：
ｖｉｉ） クラブラン酸カリウム、微晶質セルロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合した。
ｖｉｉｉ） ステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛け、工程（ｖｉｉ）の材料に添加し、混合した。
【００９６】
Ｄ． 錠剤
ｉｘ） 工程（ｖｉ）のブレンドおよび工程（ｖｉｉｉ）の材料を圧縮して錠剤とした。
Ｅ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１５． ポリビニルピロリドン １５．００
１６． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｘ） ポリビニルピロリドンを精製水に、攪拌下に溶解させた。
ｘｉ） 工程（ｉｘ）の二層錠を工程（ｘ）の材料で被覆し、乾燥した。
【実施例９】
【００９７】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ２８８．６３
（アモキシシリン２５０ｍｇ相当）
２． キサンタンガム ２５．００
３． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １１０．００
４． ラクトース １５．００
５． クロスカルメロースナトリウム ３０．００
６． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
【００９８】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、キサンタンガム、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびＣ型メタクリル酸コポリマーを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を２４号篩に掛け、回収した。
【００９９】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． 水性エチルセルロース分散液 １５．０
８． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
９． トリアセチン ２．５０
１０． 黄色酸化鉄 ０．１２
１１． 精製水 製造過程で消失
【０１００】
手順：
ｖ） 水性エチルセルロース分散液およびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させた。
ｖｉ） 黄色酸化鉄を少量の精製水中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｖｉｉ） 工程（ｖｉ）の分散液を工程（ｖ）の分散液と混合し、得られた溶液にトリアセチンを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｖｉｉｉ） 工程（ｉｖ）の顆粒を工程（ｖｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【０１０１】
Ｃ． クラブラン酸塩材料の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１２． クラブラン酸カリウム １２５．００
１３． ラクトース １２５．００
１４． クロスカルメロースナトリウム ６．０
１５． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１６． ステアリン酸マグネシウム １．２５
【０１０２】
ｉｘ） クラブラン酸カリウム、ラクトース、およびクロスカルメロースナトリウムを４０号篩に掛け、混合した。
ｘ） 工程（ｉｘ）の材料をイソプロピルアルコールで顆粒化し、その後乾燥して２４号篩に掛けた。
ｘｉ） ステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛け、工程（ｘ）の材料に添加し、混合した。
【０１０３】
Ｄ． カプセル剤
ｘｉｉ） 工程（ｖｉｉｉ）で得られた材料と工程（ｘｉ）の材料とを１：１の割合で混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例１０】
【０１０４】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． オフロキサシン ２００．０
２． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） ４５．０
３． 微晶質セルロース ４５．０
４． ラクトース １５．０
５． クロスカルメロースナトリウム（Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）） ３０．０
６． ベヘン酸グリセリル ２．０
【０１０５】
手順：
ｉ） オフロキサシン、Ｃ型メタクリル酸コポリマー、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） ベヘン酸グリセリルを４０号篩に掛け、工程（ｉ）の材料と混合した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の材料をカプセルに充填した。
【実施例１１】
【０１０６】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ７２０．０
（アモキシシリン６２５ｍｇ相当）
２． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） １４５．０
３． ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−１５ １５．０
４． ポンソー４Ｒ Ｓｕｐｒａ ４．０
５． 微晶質セルロースＲＱ １０２ １６０．０
６． デンプングリコール酸ナトリウム ２５．０
７． クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ）） １５．０
８． ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）ＡＴＯ ８８） ５０．０
９． イソプロピルアルコール／ジクロロメタン 製造過程で消失
【０１０７】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物およびポリカルボフィルをブレンドした。
ｉｉ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−１５をイソプロピルアルコール／ジクロロメタン１：２混合物に溶解させた。
ｉｉｉ） ポンソー４Ｒ Ｓｕｐｒａを１００号篩に掛け、工程（ｉ）の材料とブレンドした。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のブレンドを工程（ｉｉ）の溶液で顆粒化し、得られた湿潤材料を１５号篩に掛けた。
ｖ） 工程（ｉｖ）の湿潤材料を乾燥し、２４号篩に掛けた。
ｖｉ） 微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびベヘン酸グリセリルを工程（ｖ）の乾燥材料と共にブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【０１０８】
Ｂ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
１０． アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＥＰＯ） １５．０
１１． タルク ０．６
１２． ポリエチレングリコール４００ １０．０
１３． イソプロピルアルコール １００．０
１４． ジクロロメタン ３００．０
【０１０９】
手順：
ｖｉｉ） アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびポリエチレングリコール４００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混合物に溶解させ、３０〜６０分攪拌した。
ｖｉｉｉ） タルクを２００号篩に掛け、工程（ｖｉｉ）の溶液中に分散させた。
ｉｘ） 工程（ｖｉ）の錠剤を、工程（ｖｉｉｉ）で得られた溶液で被覆した。
【実施例１２】
【０１１０】
Ａ． 急速放出部分
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４３５．０
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
２． ラクトース ４０．０
３． デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
４． コロイド状二酸化ケイ素 １２
５． ポビドンＫ−３０ ２０
６． デンプン ５．０
７． ポリソルベート８０ １．０
８． 精製水 製造過程で消失
９． ステアリン酸マグネシウム １０
１０． クロスカルメロースナトリウム ８．０
【０１１１】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ） ポビドンＫ−３０、デンプンおよびポリソルベート８０を一緒に精製水に溶解させ、均質な溶液を形成した。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と混合し、乾燥して１６号篩に掛けた。
ｉｖ） ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを４０号篩に掛けた。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合した。
【０１１２】
Ｂ． 持続放出部分
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１１． アモキシシリン三水和物 ４３５．０
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
１２． ラクトース一水和物 ４０．０
１３． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） ６０．０
１４． ドクセートナトリウム ５．０
１５． ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．０
１６． 精製水 製造過程で消失
１７． コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
１８． ステアリン酸マグネシウム ８．０
【０１１３】
手順：
ｖｉ） アモキシシリン三水和物、ラクトース一水和物、およびＡ型メタクリル酸コポリマーを混合し、３０号篩に掛けた。
ｖｉｉ） ドクセートナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解させて均質な分散液を得た。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉ）の材料を工程（ｖｉｉ）の材料で顆粒化し、乾燥して２４号篩に掛けた。
ｉｘ） コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛けた。
ｘ） 工程（ｉｘ）の材料を工程（ｖｉｉｉ）の材料と混合した。
【０１１４】
Ｃ． カプセル剤
ｘｉ） 工程（ｖ）で得られた材料と工程（ｘ）で得られた材料とを混合して硬ゼラチンカプセルに充填した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を単独でかまたは他の抗生物質と組み合わせて含み、さらにβ−ラクタム系抗生物質の放出を制御する少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤も含む新規な調節放出性医薬組成物に係わり、この製剤はｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する。また、本発明の組成物は健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明は上記製剤を調製する方法、および上記製剤の使用方法も提供する。好ましくは一日１回または２回投与用に設計された本発明の調節放出性組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの有効成分を長期間維持するのに望ましい仕方で抗生物質を放出し、この組成物は容易に、かつ高い費用効率で調製することができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質とは、疾病の原因となる有害細菌群を根絶するべく経口で、または注射により投与されるペニシリン、ストレプトマイシンおよびエリスロマイシンなどの薬物のことである。異なる化学的クラスに属し、それぞれの活性スペクトルに応じて或る特定の、または様々な細菌感染の治療に有用である多数の抗生物質が文献から公知である。夥しく存在するそれら一連の救命薬物は、その化学的特性に基づき幾つかに分類することができる。ペニシリン群には、最も普通に用いられるペニシリンであるペニシリンＧ、およびアンピシリン、アモキシシリンが含まれる。ペニシリンは特に、肺炎、髄膜炎、連鎖球菌感染、および性行為感染症の治療に用いられる。セファロチンおよびセファレキシンなどのセファロスポリンは、その用途の多くがペニシリンと共通する。アミノグリコシド群には、主として結核などのグラム陰性菌感染に対して用いられるストレプトマイシン、およびネオマイシンが含まれ、後者はかつて全身感染の治療に用いられたが、今日では多くの場合カナマイシンおよびゲンタマイシンが替わって用いられている。テトラサイクリンおよびクロルテトラサイクリンを含めたテトラサイクリン類は広域スペクトル抗生物質で、しばしば副作用を及ぼし、従って用途が限られている。マクロライド類に含まれるエリスロマイシンはグラム陽性菌を攻撃する薬物であり、ペニシリンに対してアレルギーの患者に投与されることが多い。バシトラシンは、通常グラム陰性菌に対して有効であるポリペプチド群に属する。スルファジアジンなどのスルホンアミド剤は、主に尿路感染に対して、しばしばペニシリンと共に用いられる合成薬物である。
【０００３】
アモキシシリンは長年用いられている周知のβ−ラクタム系抗生物質である。アモキシシリンは、耐性微生物の産生するβ−ラクタマーゼによって阻害され易いにもかかわらず、広域スペクトル抗生物質として一般的な細菌感染の治療に広く用いられている。アモキシシリンは特に、病原体がほぼ例外なく化膿連鎖球菌である咽喉炎―急性細菌性扁桃炎および／または咽頭炎の治療に有効である。アモキシシリンは様々な製剤として、例えば２５０ｍｇまたは５００ｍｇのアモキシシリンを含むカプセル剤、アモキシシリン５００ｍｇまたは８７５ｍｇ含有の錠剤、アモキシシリン１２５ｍｇまたは２５０ｍｇ含有の咀嚼錠、および経口懸濁剤に還元して用いる乾燥散剤として市販されている。ほかにも、５００ｍｇのアモキシシリンを放出する分散性錠剤、アモキシシリン１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは２５０ｍｇ含有の咀嚼沸騰錠、および７５０ｍｇまたは３０００ｍｇのアモキシシリンを含む１回量分包剤などの製剤が有る。成人への投与は、標準的には用量２５０ｍｇで一日３回（ｔｉｄ）行なわれ、重篤な感染の場合は５００ｍｇに増量してｔｉｄ投与される。８７５ｍｇ錠剤は一日２回（ｂｉｄ）投与用であり、用量５００ｍｇでｔｉｄ投与する投与計画の代替計画で用いられる。近年、１０００ｍｇ咀嚼錠が開発中であることが公表された（ＡＣ Ｐｈａｒｍａ： 非特許文献１参照）。気道の重篤な、または再発性の化膿性感染の治療には、３ｇという高用量でのｂｉｄ投与が適宜推奨される。単純な尿路感染の短期治療では、用量３ｇでの投与が１０〜１２時間間隔で２回行なわれ、歯性膿瘍の場合は用量３ｇでの投与が８時間間隔で２回、淋疾の場合は用量３ｇでの投与が１回行なわれる。また、消化性潰瘍ではヘリコバクター・ピロリを根絶するべく、併用療法の薬物の一つとして１ｇのアモキシシリンがｂｉｄ投与される。クラブラン酸塩はβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質のアモキシシリンと共に含有されて、β−ラクタマーゼが介在する耐性機序に対抗する。肺炎連鎖球菌など或る種の微生物はβ−ラクタマーゼが介在しない耐性機序を有する。特許文献１は、β−ラクタマーゼ酵素が介在する以外の耐性機序を有する微生物に対するアモキシシリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の有効性をクラブラン酸カリウムが高め得ることを全体として開示している。アモキシシリンがβ−ラクタマーゼ阻害剤のクラブラン酸カリウムと組み合わせて提供され、その際アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムはこれらを異なる重量および比率で含有する様々な錠剤、例えば２５０／１２５ｍｇ、５００／１２５ｍｇ、５００／６２．５ｍｇ、および８７５／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸（クラブラン酸カリウムの形態）を含有する通常の飲み込み服用型錠剤へと製剤化される。上記錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸を２：１、４：１、８：１、および７：１の比率でそれぞれ含有する。
【０００４】
薬物レベルをより長期にわたって治療的血漿中濃度の下方レベルより高く維持することは、通常のように製剤化された製剤をより多量に投与することによって可能であるが、この方法では薬物の血漿中濃度が高くなることに起因して中毒作用が現われるかもしれない。これとは別に、薬物を所定の時間間隔で投与する方法が有り、この場合には薬物レベルの振動、いわゆる波状効果（ｐｅａｋ ａｎｄ ｖａｌｌｅｙ ｅｆｆｅｃｔ）が生じる。この方法は通常、前記効果が極端になる（波の山が大きいと中毒が起こり、谷が大きいと薬物が有効でなくなる）、患者の薬剤服用順守（コンプライアンス）が得られず、薬物療法が低効率または失敗に終わる、といった幾つかの潜在的問題点を伴う。このような課題を克服するべく、薬物を長期間持続的に、もしくは制御下に放出すること、または薬物の一部を即時放出し、その後薬物を持続的に、もしくは制御下に放出することを目差して調節放出性組成物を製剤化し得る。
【０００５】
特許文献２は細菌感染の治療を要するヒトに該治療を施す方法を開示しており、この方法はヒトに用量約２０００ｍｇのアモキシシリンおよび約１２５ｍｇのクラブラン酸カリウムを投与間隔約１２時間で投与することを含み、その際投与物質は調節放出性の製剤から放出されるが、この製剤は、１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定した場合３０分以内に含有アモキシシリンの約４５％から約６５％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する。特許文献３は、即放相および徐放相に約２０００ｍｇのアモキシシリンを含む調節放出性医薬製剤を開示しており、この製剤の即放相には１種以上の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンの第１の部分が含まれ、それによってアモキシシリンの前記第１部分の即時放出が可能となり、一方徐放相にはアモキシシリンの第２の部分が含まれ、この部分は１種以上の製薬学的に許容される放出調節用添加剤と配合されている。即放相対徐放相のアモキシシリン比は、１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、９００ｍＬの脱イオン水を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定した場合３０分以内に含有アモキシシリンの４５〜６５％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを製剤が有するように、３：１から１：３までとされる。しかし、特許文献２および３に開示されたような高用量のアモキシシリンは関連する副作用の増大を招き、望ましくない。特許文献４および５は調節放出性アモキシシリン製剤に係わり、この製剤は、３０分以内に含有アモキシシリンの４５％から６５％、好ましくは４５％から５５％が溶出し、６０分以内に含有アモキシシリンの５０％から７５％、好ましくは５５％から６５％が溶出し、１２０分以内に含有アモキシシリンの５５％から８５％、好ましくは６０％から７０％が溶出し、１８０分以内に含有アモキシシリンの７０％から９５％、好ましくは７５％から８５％が溶出し、２４０分以内に含有アモキシシリンの７０％から１００％、好ましくは７５％から１００％が溶出するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する。これに対し、通常の即放性アモキシシリン錠剤は３０分以内に実質的に完全に溶解する。上記溶出プロファイルは標準的な溶出アッセイ、例えば１９９５年のＵＳＰ ２３、装置２において３７±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）を用い、かつパドル速度を７５ｒｐｍとして行なう溶出試験で測定される。特許文献６はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する医薬製剤を開示しており、この製剤は、約５０〜７５ｍｇのクラブラン酸カリウムおよび約８５０〜１２５０ｍｇのアモキシシリン、または約１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸カリウムおよび約１７００〜２５００ｍｇのアモキシシリンを含有する固形組成物を含む。クラブラン酸カリウムの全量および０〜６０％のアモキシシリンが第１放出相中、４０〜１００％のアモキシシリンが第２放出相中に存在し、それによって、ヒトへの投与時８μｇ／ｍｌのＭＩＣに対して少なくとも４時間のＴ＞ＭＩＣが得られる。
【０００６】
特許文献７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アモキシシリンおよびクラブラン酸を１２：１から２０：１、好ましくは１４：１の割合で含む錠剤が記載されている。また、１７５０／１２５ｍｇという好ましい用量が２種の錠剤、すなわち８７５／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸を含有する第１の錠剤と、８７５ｍｇのアモキシシリンを含有する第２の錠剤として提供され得ることが示唆されている。上記１４：１の割合は、薬剤耐性肺炎連鎖球菌（ＤＲＳＰ）によって潜在的に引き起こされる細菌感染の経験的治療に有用であるとされている。特許文献８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）には、アモキシシリンを場合によってはクラブラン酸カリウムとの組み合わせで含む層状錠剤が記載されており、この錠剤は即放層である第１層と、徐放層である第２層とを有する。アモキシシリン対クラブラン酸の割合は、最も広くて３０：１から１：１までの範囲内とされ、８：１から１：１であることが好ましい。例示された二層錠は、即放層中にアモキシシリン三水和物を、徐放層中にアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を有する。特許文献９（Ｊａｇｏｔｅｃ ＡＧ）にはより一般的な多層錠が記載されている。クラブラン酸およびアモキシシリンを含有する二層錠は特許文献１０（Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．）にも記載されている。この錠剤では、第１層にアモキシシリンが含まれ、第２層にクラブラン酸塩と、クラブラン酸塩成分を安定させる添加剤のトレハロースとが含まれる。特許文献１１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されたアモキシシリン／クラブラン酸カリウム錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有するコアを有し、このコアは放出抑制剤で被覆された上に、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムから成る外被層によって覆われている。放出抑制剤が腸溶コーティングを構成するので、コア外側の成分が即時放出された後に第２段階としてコアからの放出が、コアが腸に到達するのを待って生起する。特許文献１２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されたアモキシシリン／クラブラン酸カリウム組成物は、マトリックス中に存在するアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを即時放出用に含むと共に、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する遅延放出形態の顆粒も含む。顆粒は腸溶コーティングで被覆されているので、腸に到達するまで放出を起さない。
【０００７】
幾つかのグループが、アモキシシリンを含む制御放出性製剤について述べている。非特許文献２には、５００ｍｇのアモキシシリンを含む制御放出性製剤の薬物動態特性およびバイオアベイラビリティが記載されている。製剤は、最初の６０分の間に２１％から３５％放出し、４時間で５１％から６６％、６時間で７０％から８０％、８時間で８１％から９０％放出、さらに１２時間で９４％より多く放出するように設計された。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出速度と薬物動態学的な体内挙動との相関関係は、存在した場合でも僅かしか見出されなかった。非特許文献３には、親水性ポリマーマトリックスおよび気体放出系を有し、胃内で浮力を発生させて胃内滞留時間を延長する制御放出性代用錠剤が記載されている。この錠剤は通常のカプセル剤に優る利点を示さず、バイオアベイラビリティも低かった。これに対して、非特許文献４には、腸溶ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む制御放出性７５０ｍｇ錠剤が記載されている。しかし、この錠剤も通常のカプセル剤に優る利点を何ら示し得なかった。特にバイオアベイラビリティは、同一用量を含むカプセル剤とした場合の６４．６％に低下した。比較的新しいところで非特許文献５および特許文献１３には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むマトリックス中に存在させた５００ｍｇのアモキシシリンを含有する錠剤が記載されており、この錠剤は、最初の３時間でその中身の５０％を放出し、かつ薬物放出を８時間掛けて完了するように設計される。カプセル剤と比較してＭＩＣ超過時間が有意に延長されることが判明したが、投与間隔を１２時間とするには十分でなかった。これは、理論ＭＩＣを０．２μｇ／ｍｌとしての議論である。
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ９４／１６６９６号
【特許文献２】米国特許第６，８７８，３８６号
【特許文献３】米国特許第６，６６０，２９９号
【特許文献４】米国特許第６，７４６，６９２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０２４１２２７号
【特許文献６】米国特許第６，７５６，０５７号
【特許文献７】国際特許出願公開第ＷＯ９７／０９０４２号
【特許文献８】国際特許出願公開第ＷＯ９５／２０９４６号
【特許文献９】国際特許出願公開第ＷＯ９４／０６４１６号
【特許文献１０】国際特許出願公開第ＷＯ９８／０５３０５号
【特許文献１１】国際特許出願公開第ＷＯ９５／２８１４８号
【特許文献１２】国際特許出願公開第ＷＯ９６／０４９０８号
【特許文献１３】国際特許出願公開第ＷＯ９８／２２０９１号
【非特許文献１】ＳＣＲＩＰ Ｎｏ． ２４７２， Ｓｅｐ． １５， １９９９， ｐａｇｅ １１
【非特許文献２】Ａｒａｎｃｉｂｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． ｏｆ Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ．， Ｔｈｅｒ． ａｎｄ Ｔｏｘ．， １９８７， ２５， ９７−１００
【非特許文献３】Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， １９９２， ８６， ７９−８８
【非特許文献４】Ｈｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９３， ８２， ７３７−７４３
【非特許文献５】Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １９９８， ５４， ２９−３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記従来技術の検討から、特にアモキシシリンを場合によってはクラブラン酸塩と共に含み、安全であると同時に通常の用量において、さらにはより低い用量でも比較的高耐性の細菌に対して有効性が高く、しかも関連する副作用が少ないので患者のコンプライアンスを向上させる新規な抗生組成物を開発する必要性は依然として存在すると考えられる。本発明の発明者等は従来技術の欠点を軽減するべく広範な研究と幾つかの実験とを行ない、異なる添加剤を用いて、従来技術からの有意の進歩を証する特定のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを実現することにより、特にアモキシシリンを場合によってはクラブラン酸塩と共に含む新規な調節放出性抗生製剤組成物を開発した。
【０００９】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明は、有効成分として少なくとも１種のβ−ラクタム系抗生物質、好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験するか、または同等条件下で試験した場合３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する製剤組成物を提供することも目的とする。
【００１２】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物であって、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、健康なヒトのグループで（ｉｎ ｖｉｖｏで）試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後、好ましくは０．５時間以上１２時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす製剤組成物を提供することも目的とする。
【００１３】
本発明は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）において９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液を用いて溶出試験を実施すると約８時間後に約８０％以上の抗生物質を放出する調節放出性医薬組成物を提供することも目的とする。
【００１４】
本発明は、約１から約５．５までのｐＨ、好ましくは約１〜約５のｐＨを有する溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験において約２時間以内に約０〜５０％の有効成分を放出し、約８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分を放出する調節放出性医薬組成物を提供することも目的とする。
【００１５】
本発明は、アモキシシリン約３００〜約１９００ｍｇに相当し、好ましくはアモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物、およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当し、好ましくはクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む調節放出性組成物を提供することも目的とする。
【００１６】
本発明は、有効成分としての抗生物質を少なくとも１種の他の抗生物質と組み合わせて含む調節放出性組成物を提供することも目的とする。
【００１７】
本発明はまた、上記組成物を調製する方法であって、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法の提供を目的とする。
【００１８】
本発明は、上記新規な組成物の使用方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も目的とする。
【００１９】
上記組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療といった管理に用いる方法であって、有効量の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を長期間提供するような量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２０】
好ましくは一日１回または２回投与用に設計された本発明の調節放出性医薬組成物は、特にｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの薬物を長期間維持するのに望ましい仕方で抗生物質を放出し、またこの組成物は容易に、かつ高い費用効率で調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、約８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物を提供することを目的とする。有効成分は、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である。本明細書中、放出プロファイルとは、溶出試験によって得られた抗生物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル、および特にヒトで試験した抗生物質のｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルのいずれか一方、または両方のことである。一実施形態において、放出調節剤は好ましくは粘膜付着性ポリマーである。
【００２２】
一実施形態において本発明は、有効成分として少なくとも１種の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤で処理されている調節放出性医薬組成物を提供し、この製剤組成物は毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水（本明細書では「媒体Ｉ」と呼称）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（本明細書では「媒体ＩＩ」と呼称）を用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質を放出する。
【００２３】
別の実施形態では本発明の調節放出性医薬組成物は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液（本明細書では「媒体ＩＩＩ」と呼称）を溶出媒体とする試験において、約８時間の試験後に約８０％以上の抗生物質を放出することを含む放出プロファイルを示す。
【００２４】
さらに別の実施形態において、薬物活性物質を含む本発明の組成物に毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）を用いて、ｐＨ約１〜約５．５、好ましくはｐＨ約１〜約５の溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を行なったところ、約２時間以内に約０〜５０％の有効成分が放出され、８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分が放出された。ただし、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験の媒体、パラメーターおよび装置は当該試験を行なう科学的根拠および／またはｉｎ ｖｉｖｏデータとの論理的相関関係を当業者に理解されるように示すべく選択されるものであり、上記試験にｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで加えられたいかなる変更も本発明の範囲内であることを指摘しておきたい。
【００２５】
本発明の一実施形態において、医薬製剤組成物は複数の粒子を含み、各粒子は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては、抗生物質の放出を制御する１種以上の製薬学的に許容される添加剤で処理された少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む。
【００２６】
一実施形態において、本発明の有効成分は抗生物質、好ましくはセファロスポリンおよびペニシリンなどのβ−ラクタム系抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、クラブラン酸；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン等といった他の抗生物質、もしくはこれらの混合物、またはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。別の実施形態において、本発明の製剤は有効成分として少なくとも２種の抗生物質を含む。
【００２７】
一実施形態において、製剤は有効成分としてアモキシシリンを、該製剤の少なくとも約２０重量％、好ましくは少なくとも約５０重量％の量で含む。別の実施形態において本発明の調節放出性製剤は、徐放出型、持続放出型、時限放出型、周期放出型、延長放出型もしくは遅延放出型であるか、または即時放出と徐放出との複合型である。好ましい一実施形態では、調節放出性製剤の一方の抗生有効成分は徐放形態で存在するアモキシシリンもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体であり、また他方の抗生物質は即放形態で存在する。別の実施形態では、抗生物質、好ましくはアモキシシリンの少なくとも一部分は徐放形態で存在し、抗生物質、好ましくはアモキシシリンの少なくとも別の一部分は即放形態で存在する。好ましくは、本発明の調節放出性組成物は徐放形態のアモキシシリン三水和物と、即放形態のクラブラン酸カリウムとを含む。別の実施形態において調節放出性組成物は、アモキシシリン約３００〜約１９００ｍｇに相当し、好ましくはアモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物、およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当し、好ましくはクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む。
【００２８】
一実施形態において、調節放出性医薬製剤組成物は、アモキシシリンの徐放出を実現するべく少なくとも１種の放出調節剤および１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンと、クラブラン酸塩の即時または急速放出を実現するべく即放形態とされたクラブラン酸カリウムとを含む。一実施形態においてクラブラン酸カリウムは、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置を用い、かつ溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水（本明細書では「媒体Ｉ」と呼称）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（本明細書では「媒体ＩＩ」と呼称）を用いる３７±０．５℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において約２時間で約２０％以上、約１〜約１５時間で約７５％の該抗生物質の放出をもたらす。
【００２９】
一実施形態において、本発明の新規な調節放出性医薬組成物は、抗生物質の濃度は常にその有害レベルを実質的に下回るが、抗生物質の血漿中濃度は治療効果の達成に十分な期間ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を上回るようにピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を制御し、それによって抗生物質に関連する有害作用または副作用を軽減するべく構成される。また、抗生物質の定常濃度を実質的に変動させない。副作用の出現低下により、患者の療法遵守（コンプライアンス）の向上が図られる。本発明の別の実施形態において本発明の発明者等は、医薬品添加剤、好ましくは放出制御剤が抗生物質療法に関連する、特に胃腸疾患／障害の形態の副作用の軽減に役立つことを意外にも見出した。特に、ポリカルボフィルまたはポリエチレンオキシドといった粘膜付着性ポリマーの使用には、主な病因が抗生物質療法の間に起こるＧＩＴの有用な微生物フローラの破壊、および／または抗生物質が胃腸管に及ぼす有害作用である胃腸疾患を軽減する効果が有ることが判明した。
【００３０】
アモキシシリンを含めたβ−ラクタムの場合、最小発育阻止濃度超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）は効力に最も密接に関連する薬力学的パラメーターであると認められる。様々なβ−ラクタムにおいて、血清中濃度が投与間隔の約４０％より長くＭＩＣを超過すれば、細菌学的治癒率は８５〜１００％に到達する。本発明の一実施形態において、抗生組成物に関するＭＩＣ超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）はＭＩＣにおける抗生物質の、少なくとも約０．２５μｇ／ｍｌである濃度において少なくとも４０％である。本発明の抗生組成物は、治療レベルの有効成分を約０．２５μｇ／ｍｌの抗生物質濃度で、投与後少なくとも約４〜６時間、もしくは抗生物質が有効に作用するのに必要な時間だけ提供する。
【００３１】
最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）対ＭＩＣの比も、耐性発現の可能性に関連し得るので、有効な抗生物質療法のために重要なパラメーターの一つである。この比が小さすぎると耐性株の発育が助長されかねない。一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは、耐性微生物株の発育が回避されるか、または少なくとも最小限となるようなＣｍａｘ対ＭＩＣ比を有する。別の実施形態では本発明の組成物は、好ましくはＭＩＣ値より十分大きい、例えばＭＩＣ値の少なくとも２倍か３倍のＣｍａｘ値を有する。
【００３２】
本発明の組成物はβ−ラクタム系抗生物質の調節放出を実現するための製剤化技術を用いて、得られる製剤が好ましくは摂食状態において投与されて通常の即放性製剤と同等以上のバイオアベイラビリティを示すと共に、少ない有害作用しか及ぼさないように調製される。一態様において、本発明の製剤からのβ−ラクタム系抗生物質の放出は放出調節剤の使用によって、該抗生物質の治療上有効な血漿中濃度が長期間、望ましくない副作用を一切伴わずに達成され得るように制御され、その結果患者のコンプライアンスは向上する。
【００３３】
別の実施形態において本発明の製剤は通常、有効成分、好ましくはアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウム以外に、経口投与用製剤の分野で標準的な添加剤であって概して標準的な比率、ならびに概して標準的な粒径および等級などで用いられるものも含む。経口懸濁剤の場合、上記添加剤には懸濁化助剤、流動化剤（賦形補助用）、稀釈剤、増量剤、香味剤、甘味剤、安定剤が含まれ得、また水性懸濁液に還元して用いる乾燥製剤であれば、貯蔵時大気中の水分による加水分解からクラブラン酸カリウムを守るのに役立つ摂取可能な乾燥剤が含まれ得る。クラブラン酸カリウムは通常、稀釈剤の微晶質セルロースまたは二酸化ケイ素と混合して供給される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、製剤中に用いられる放出調節剤はカーボポール；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースといったセルロース系ポリマー；Ｇａｎｔｒｅｚ（Ｒ）などの、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー；腸溶ポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム；ガム；アルギネート；ポリカルボフィル；ポリエチレンオキシド；デンプン；デキストラン；キトサン等、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００３５】
別の実施形態において、本発明の放出調節剤は、ｐＨ依存性ポリマー；ｐＨ非依存性ポリマー；膨潤性ポリマー；非膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料；アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムといったイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、カンテン、カラギーナン、ペクチン、ファーセレラン、デンプンおよびデンプン誘導体を含む群から選択される合成または天然多糖、およびこれらの混合物を含む群から非限定的に選択されたポリマー材料を含む。本発明に用いられるポリマー材料は、単独でかまたは組み合わせて用いられるセルロース系ポリマー、メタクリレートポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ） Ｅ１２，５等またはこれらの混合物などのメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギネート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＰＶＡ）コポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（アルキルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、およびポリウレタン、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。別の実施形態において、製剤は、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、カラギーナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、トラガントガム、カンテン等、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択されたガムを付加的に含む。
【００３６】
別の実施形態において本発明の製剤は、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、双生イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の界面活性剤を付加的に含む。本発明の組成物に用いられる他の製薬学的に許容される添加剤は当業者に公知である一群の添加剤、例えば単独でかまたは組み合わせて用いられる、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、キシリトール、フルクトース、スクロース、デキストロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムといった稀釈剤；崩壊剤；結合剤；賦形剤；増量剤；有機酸類；着色剤；安定剤；防腐剤；滑沢剤；流動化剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定剤；防腐剤；親水性ポリマー；グリセリン、様々な等級のポリエチレンオキシド、トランスクトールおよびグリコフロールなどの溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖などの中から非限定的に選択される。本発明で用いる崩壊剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるクロスカルメロースナトリウム（例えばＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（Ｒ））、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ））、Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）、Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）、デンプン、予備糊化デンプン、セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、クレー、アルギネート、ガムなどを含めた一群の崩壊剤が非限定的に含まれる。本発明に有用な稀釈剤または賦形剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース主体の稀釈剤、精製粉末糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、デキストロース、デキストラン、デキストレート、イノシトール、固形穀物加水分解物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、セルロース末、デンプン、予備糊化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、グリシン、またはベントナイトなどを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明で用いる滑沢剤は、単独でかまたは組み合わせて用いられるタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、蝋などを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。付着防止剤もしくは流動化剤は、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などを含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明での使用に好適なビヒクルは、Ｎ−メチルピロリドンのジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＥＬ）、ポリエチレングリコールでＭＷ ２００〜６０００のもの、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ならびにヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５として市販）などのグリコール誘導体を含む群から非限定的に選択できる。本発明の別の実施形態において、組成物はベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤を好ましくは該組成物の２．０％ ｖ／ｖの濃度で付加的に含有してもよい。本発明の一実施形態において、組成物はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等、またはこれらの混合物といった公知の酸化防止剤を付加的に含有してもよい。
【００３７】
一実施形態において、本発明の組成物は、望ましい色を実現するための着色剤を付加的に含んでいてもよい。「ＦＤ＆Ｃ」法で認可されたことが知られているものであれば、どのような色素でも用いて製品を着色することができる。好適な着色剤には天然の着色剤、すなわち鉱物、植物および動物由来の顔料および染料が含まれる。天然着色剤の例には、赤色酸化鉄（ＩＩＩ）、黄色酸化鉄（ＩＩＩ）、アナテネス（ａｎｎａｔｔｅｎｅｓ）、アリザリン、インジゴ、ルチン、クエルセチンなどが有る。合成着色剤を用いてもよく、その典型例はＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ染料、例えば、ニトロソ染料、ニトロ染料、アゾ染料、オキサジン、チアジン、ピラゾロール、キサンテン、インジゴイド、アントラキノン、アクリジン、ローザニリン、フタレイン、キノリン、またはこれらの「レーキ」、すなわちこれらのアルミニウムもしくはカルシウム塩といったいわゆる「コールタール」染料の中から選択される認可染料である。特に好ましい着色剤は、「ＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）」カテゴリーに属する食品着色剤である。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、放出調節剤は、高活性薬物送達系（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ： ＥＡＤＤＳ）の重要な一特徴であるムチン結合特性を有するポリカルボフィルおよび／またはポリエチレンオキシドなどの粘膜付着性ポリマー、またはそのようなポリマーの組み合わせである。このポリマーは、有効成分を伴って粘膜表面に付着することによって、微生物の存在する作用部位における有効成分のアベイラビリティを高める。さらに、本発明の組成物がｉｎ ｖｉｖｏ投与時に崩壊して多数の粒子／破片となる場合は、それら多数の粒子／破片の粘膜への付着によって好ましくは抗生物質吸収部位が胃上部のみに限られ、従って腸内微生物の抗生物質への過度の曝露が防止されることで、下痢などの関連副作用も防止されるか、少なくとも最小限となる。このことは、薬物療法に対する患者のコンプライアンス向上の一助となり、かつ微生物における耐性の発現を防止する。
【００３９】
本発明の一実施形態では、上記製剤を調製する方法であって、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法が提供される。
【００４０】
本発明の医薬製剤組成物は好ましくは経口製剤として、すなわち錠剤、カプセル剤、貼付剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、懸濁剤、局所用ゲル剤、溶液剤、乳剤等といった固形、半固形、ゲル状または液状の調製物として製剤化される。一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは固形の経口製剤とされ、さらに好ましくは錠剤の形態を取る。錠剤は直接打錠、乾式圧縮（スラッグ法）、または顆粒化によって製造し得る。顆粒化は水性または非水性の方法で行なう。用いる非水性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、またはこれらの混合物を含む群から選択される。小児用懸濁剤用製剤などの散剤または顆粒剤は、医薬製剤製造分野、および懸濁剤に還元して用いる乾燥製剤の製造において一般的な技術を用いて製造することができる。好適技術の一例では、乾燥粉末または顆粒状成分同士を混合し、適当な容器に詰める。一実施形態において本発明の組成物は、圧縮錠剤、すりこみ錠剤、押出またはフィルム流延製品等の形態を取る。小児への投与のためには、本発明の製剤は好ましくは（新規なアモキシシリン対クラブラン酸塩比および用途以外）通常のような、甘味を具えた水性シロップ剤の形態とされ、その際１回量、例えば５ｍｌまたは２．５ｍｌのシロップ剤中に好適重量のアモキシシリンおよびクラブラン酸塩が含有される。クラブラン酸塩が水と反応し易いため、シロップ剤は乾燥散剤または顆粒剤として製造して防湿性の容器もしくはサシェに収容し、使用直前に水または他の好適な水性溶媒で還元することが好ましい。
【００４１】
別の実施形態では本発明の組成物は、分散液剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出性製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤、周期放出性製剤、および即時放出と制御放出との複合型の製剤から成る群から選択された製剤とすることができる。本発明の組成物を胃内保持製剤として製剤化することも可能であり、その際胃での保持は、製剤の寸法を胃腸管の寸法より大きくするか、製剤を、胃腸管の内容物中で浮遊し、それによって保持されるような形態とするか、または製剤を粘膜付着性とし、粘膜付着性製剤がそのままで、または急速な崩壊の結果複数の粒子となって胃粘膜に付着し、長期間残留して有効成分をｉｎ ｖｉｖｏで調節放出するようにすることで達成される。本発明の組成物からの有効成分の放出は、好ましくは食物摂取に依存せず、従って食物の影響を回避するか、少なくとも摂食状態での製剤投与に関連する変動の低下を示す。さらに、本発明の組成物は、摂食条件下であれ空腹条件下であれ有効成分のバイオアベイラビリティを損わないと期待される。
【００４２】
一実施形態において、本発明は上述の新規な組成物を使用する方法を提供し、この方法は有効量の該組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態において本発明は、上記組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療といった管理に用いる方法を提供し、この方法は有効量の抗生物質、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質、さらに好ましくはアモキシシリン、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を長期間提供するような量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。上記組成物は一般的な細菌感染、主として咽喉炎、急性細菌性扁桃炎および／もしくは咽頭炎等、またはこのような疾患の組み合わせなどの上気道感染の治療に特に有用であり、中でも異なるグラム陽性またはグラム陰性菌など２種以上の微生物に起因する細菌感染の治療に有用である。
【００４３】
一実施形態において、本発明の製剤組成物は、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験した場合０．５時間後に約５％以上約７０％以下の抗生物質、特にアモキシシリンをｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、３時間で約１５％以上のアモキシシリン、６時間で約６０％以上のアモキシシリンを放出する。
【００４４】
一実施形態において、本発明の溶出試験法は次のパラメーターを有する。
溶出媒体（９００ｍｌ）： 蒸留水、または０．０１Ｎ塩酸（ＨＣＬ）、またはｐＨ７．４リン酸緩衝液
装置： ＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル）
パドル速度： ７５ｒｐｍ
溶出媒体温度： ３７℃±０．５℃
【００４５】
アモキシシリンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて行なう方法を説明する本発明の実施形態を以下に詳述する。有効成分、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で用いる特定の薬物放出（溶出）媒体の諸特性に対応して必要な変更を加えることにより、アモキシシリンまたは他のβ−ラクタム系抗生物質に対し別の溶出方法を用いることも可能である。有効成分（薬物）の放出を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いるＵＶ分光法で解析および測定した。有効成分の解析には、当該分野で公知のＨＰＬＣその他の機器など、別の解析機器を用いてもよい。
【００４６】
溶出手順： 温度、回転、および連続稼働時間（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）を３７℃±０．５℃、７５ｒｐｍ、および１２時間にそれぞれプログラムすることによって溶出装置を準備した。溶出装置の６個の容器の各々に９００ｍｌの蒸留水（溶出媒体）を入れた。装置を組み立て、溶出媒体を３７℃±０．５℃で平衡に保ち、温度計を除去した。６個の容器の各々に一回投与量を入れた。直ちにパドルの回転を開始し、速度７５ｒｐｍで１２時間継続した。サンプリング間隔は０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を選択した。６個の容器の各々において溶出媒体の表面と、回転翼の頂部との中間領域から所望の時間間隔でアリコートを取り出し、その都度等量の新鮮な溶出媒体を補充し、その後「試験調製物」の項に記した操作を行なった。試験中、容器を覆い、媒体の温度を所定の間隔で確認した。
【００４７】
緩衝液調製物： ６．８０４ｇのリン酸二水素カリウムを１０００ｍｌの水に溶解させた。水酸化カリウム溶液でｐＨを５．０±０．０５に調節した。
【００４８】
標準調製物： 約８０．０ｍｇのアモキシシリン三水和物ＷＳ（常用標準）を計量し、正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移した。水を用いてアモキシシリンを溶解させ、かつ液量をフラスコ容量まで増やし、その後混合した。０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＶＬＰタイプ）での濾過を行ない、濾液の最初の５ｍｌは廃棄した。得られた濾液２．０ｍｌを緩衝液で稀釈して１００ｍｌとし、その後混合した。
【００４９】
試験調製物： ０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＶＬＰタイプ）に通して、取り出した各溶出試料を濾過し、濾液の最初の５．０ｍｌは廃棄した。２．０ｍｌの濾液を緩衝液で稀釈して１００ｍｌとし、その後混合した。
【００５０】
ブランク調製物： ２．０ｍｌの蒸留水を正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移し、緩衝液でフラスコ容量まで稀釈し、その後混合した。
【００５１】
手順： 標準調製物、および異なる時間間隔で取得した試験調製物それぞれの約２２８ｎｍでの吸光度を、ブランクとして溶出媒体を用いてＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で測定した。異なる時間間隔で取得した当該試験調製物中に存在する放出されたアモキシシリンの、公称値に対するパーセンテージで表わされる量を下記式を用いて算出した。例えば最初のサンプリング時点すなわち０．５時間後、および最後のサンプリング時点すなわち１２．０時間後の場合、用いる式は次のようになる。
【００５２】
【数１】
上記式中、
ＡｂＴ＝ 試験調製物の吸光度。
ＡｂＳ＝ 標準調製物の吸光度。
ＷＳ＝ 計測したアモキシシリンＷＳの重量（ｍｇ）。
Ｐ＝ アモキシシリンＷＳの濃度（ｐｏｔｅｎｃｙ）（％ ｗ／ｗ）。
Ｃ＝ 一回投与量に含まれるアモキシシリンの公称値。
ＣＲ＝ ％で表わされる、異なる時間間隔での（すなわち、１、２、３、４、６、８および１２時間経過時点での）放出アモキシシリン量補正値。
【００５３】
その他の時間間隔で、すなわち１．０、２．０、３．０、４．０、６．０および８．０時間経過時点で取得した当該試験調製物中存在する放出されたアモキシシリンの、公称値に対するパーセンテージで表わされる量も同様の式を用いて算出される。
【００５４】
様々な製法パラメーターが本発明のβ−ラクタム系抗生物質製剤組成物の溶出速度に及ぼす影響を評価した。本発明の発明者等による研究は、β−ラクタム系抗生物質溶出速度が組成物中に用いられる添加剤、および組成物の製造に採用される製法に依存することを示唆した。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後、好ましくは約０．５時間以上１２時間以下の時間内、さらに好ましくは約１時間以上８時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、少なくとも１２人の健康なヒトのグループで試験すると約０．１〜５０μｇ／ｍｌ、好ましくは約３〜３０μｇ／ｍｌの平均アモキシシリンピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【００５６】
健康な自発的被験者のグループにおいて、本発明のアモキシシリン調節放出製剤をバイオアベイラビリティに関してＡｍｏｘｉｌ（Ｒ）錠剤（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）と比較する（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験を行なった。試験の目的は４種の調節放出性錠剤、すなわちアモキシシリンを３７５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−１」と呼称）、４２５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−２」と呼称）、６２５ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−３」と呼称）、および７５０ｍｇ含有する錠剤（「Ｔ−４」と呼称）を薬物動態学的に比較評価することであった。組成物Ｔ−１、Ｔ−２、Ｔ−３およびＴ−４は実施例１に開示した組成に従って調製した。無作為、オープンラベル、平衡、三処理、三期、三系列、単回投与、交叉式（ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒ）設計を用い、摂食前および摂食後の健康な自発的被験者においてアモキシシリン調節放出製剤（ＴＥＳＴ組成物、すなわちＴ−１およびＴ−２）を、アモキシシリン５００ｍｇを通常のように放出する錠剤（Ａｍｏｘｉｌ（Ｒ）５００ｍｇ錠； 「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」もしくはＲ−１と呼称）との比較で評価し、アモキシシリン調節放出製剤（ＴＥＳＴ組成物、すなわちＴ−３およびＴ−４）を、アモキシシリン８７５ｍｇを通常のように放出する錠剤（Ａｍｏｘｉｌ（Ｒ）８７５ｍｇ錠； 「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」もしくはＲ−２と呼称）との比較で評価した。この試験は１２人の健康な自発的被験者において実施するべく設計し、被験者の年齢は１８〜４５歳、体重は７０．１±８ｋｇで、平均ＢＭＩ（ボディーマス指数）は１６．９±１．９であった。重たい朝食を摂取させた後、および絶食させた後に製剤を与えることによって二通りの試験、即ち摂食時試験と空腹時試験とを行なった。監視下に一晩、１２時間にわたり絶食させた後、および高脂肪の朝食を３０分以内に残さず摂取させた後、被験者にＴＥＳＴ／ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ組成物を２４０ｍｌの水と共に単一回経口投与して試験を行なった。試験の間中、すなわちＴＥＳＴ／ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ組成物の投与前ならびに投与の０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０および１４．０時間後に留置カニューレ／清浄静脈穿刺を介してバイアル内に血液試料を採取することにより薬物解析を行なった。血液試料は、抗凝血薬であるヘパリンナトリウムで被覆した試料採取管内に採取した。得られたヘパリン化血漿を血液から遠心によって分離し、血漿試料を最後の試料が採取されるまで−２０℃で貯蔵し、その後温度を−７５±５℃として解析に備えた。様々な薬物動態学的パラメーター、即ちＣｍａｘ（薬物のピーク血漿中濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度に到達するまでの時間）、ＡＵＣ０−ｔ（ゼロ時点から濃度測定可能な最終時点である時点ｔに至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、ＡＵＣ０−α（ゼロ時点から、無限時間後の時点である時点αに至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、およびｔ１／２（血漿からの消失による半減期）について評価を行なった。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｒ）ソフトウェア（バージョン５．０）を用い、統計学的、および薬物動態学的に解析した。下記表１および表２に薬物動態学的パラメーターのデータを示す。「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」（Ｒ−１）およびＴＥＳＴ組成物（Ｔ−１およびＴ−２）に関して、また「ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」（Ｒ−１）およびＴＥＳＴ組成物（Ｔ−１およびＴ−２）に関しても同様に、様々な血漿中薬物濃度におけるＭＩＣ超過時間パーセンテージも求めた。表３および表４にそれぞれのデータを示す。
【００５７】
【表１】
【表２】
【００５８】
【表３】
【表４】
【００５９】
上述の試験は、ＴＥＳＴ組成物の示す薬物動態学的パラメーター、および異なる血漿中濃度での「ＭＩＣ超過時間パーセンテージ」の値が、低用量の場合も、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ製品との比較において所望の治療応答を長期間実現するのに十分なものであることを示唆した。この試験はまた、ＴＥＳＴ製品Ｔ−１およびＴ−２が薬物動態学的パラメーターにおいて有意の差異を有しないことも示した。すなわちこの試験は、本発明の組成物がＲＥＦＥＲＥＮＣＥ製品に比べて、有意に低用量である場合も有効成分のバイオアベイラビリティにおいて優るか、少なくとも比肩することを証明するものである。従って、本発明の組成物は、低用量の場合もかなりの効力を有すると共に、用量と結び付けられる抗生物質療法関連の有害事象の低減を助長する新規な抗生物質含有製剤の設計に有意の進歩をもたらし、それによって患者のコンプライアンスも向上させる。以下に示す医薬組成物例によって、本発明の実施形態を具体的に説明する。しかし、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６０】
Ａ． 顆粒の製造
【表５】
【００６１】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ポリエチレンオキシド、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた網下顆粒を粉砕し、精製水で再度顆粒化した。工程（ｉｉｉ）の操作を繰り返し、２４号篩別分は戻し、８０号篩別分は除去した材料の少なくとも９５％を得た。
ｖｉｉ） 得られた顆粒を全部ブレンドし、二重ポリエチレンバッグに入れて密閉ＨＤＰＥ容器内に貯蔵した。
（「＊」は、アモキシシリン三水和物４３１．２５ｍｇ、４８８．７５ｍｇ、７１８．７５ｍｇおよび８６２．５０ｍｇがアモキシシリン３７５ｍｇ、４２５ｍｇ、６２５ｍｇおよび７２５ｍｇにそれぞれ相当することを示す）。
【００６２】
Ｂ． 顆粒の被覆
【表６】
【００６３】
手順：
ｖｉｉｉ） Ａ型メタクリル酸コポリマーおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｉｘ） 赤色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の溶液を工程（ｉｘ）の分散液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｉ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉｉ）の顆粒を工程（ｘ）の溶液で被覆し、乾燥した顆粒を得た。
【００６４】
Ｃ． 被覆顆粒の圧縮
【表７】
【００６５】
手順：
ｘｉｉ） 微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）で得られたブレンドをさらにアモキシシリン三水和物顆粒の一部と混合した。
ｘｉｖ） 工程（ｘｉｉｉ）の混合物をアモキシシリン三水和物顆粒の残部とブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【００６６】
Ｄ． 錠剤の被覆
【表８】
【００６７】
手順：
ｘｖ） カラギーナンおよび微晶質セルロースを含む被膜形成系を６０号篩に掛けた。
ｘｖｉ） 工程（ｘｖ）の材料を精製水中に分散させ、得られた溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｖｉｉ） 工程（ｘｉｖ）の錠剤を工程（ｘｖｉ）の被覆溶液で被覆した。
（「＊＊」は、製造過程で消失することを示す）。
【実施例２】
【００６８】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． ポリエチレンオキシド ５０．０
３． ポリカルボフィル ２０．０
４． ラクトース ３０．０
５． クロスカルメロースナトリウム ２５．０
６． 精製水 製造過程で消失
【００６９】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ポリエチレンオキシド、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた網下顆粒を粉砕し、精製水で再度顆粒化した。工程（ｉｉｉ）の操作を繰り返し、２４号篩別分は戻し、８０号篩別分は除去した材料の少なくとも９５％を得た。
ｖｉｉ） 得られた顆粒を全部ブレンドし、二重ポリエチレンバッグに入れて密閉ＨＤＰＥ容器内に貯蔵した。
【００７０】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） ２０．００
８． ポリカルボフィル ０．３０
９． クエン酸トリエチル ２．００
１０． 赤色酸化鉄 ０．１３
１１． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１２． 精製水 製造過程で消失
【００７１】
手順：
ｖｉｉｉ） Ａ型メタクリル酸コポリマーおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｉｘ） 赤色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の溶液を工程（ｉｘ）の分散液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｉ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉｉ）の顆粒を工程（ｘ）の溶液で被覆し、乾燥した顆粒を得た。
【００７２】
Ｃ． 被覆顆粒の圧縮
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１３． ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒 １２０９．００
１４． 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ｐＨ １０２） ９９．５５
１５． クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ）） ５０．００
１６． タルク １０．００
１７． ステアリン酸マグネシウム １０．００
１８． クラブラン酸カリウムと微晶質セルロースとの
混合物（１：１） ２９８．００
【００７３】
手順：
ｘｉｉ） クラブラン酸カリウムと微晶質セルロースとの混合物（１：１）、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）で得られたブレンドをさらにアモキシシリン三水和物顆粒の一部と混合した。
ｘｉｖ） 工程（ｘｉｉｉ）の混合物をアモキシシリン三水和物顆粒の残部とブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【００７４】
Ｄ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１９． カラギーナンおよび微晶質セルロース
（Ｌｕｓｔｒｅｃｌｅａｒ（Ｒ））を含む被膜形成系 ４２．００
２０． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｘｖ） カラギーナンおよび微晶質セルロースを含む被膜形成系を６０号篩に掛けた。
ｘｖｉ） 工程（ｘｖ）の材料を精製水中に分散させ、得られた溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘｖｉｉ） 工程（ｘｉｖ）の錠剤を工程（ｘｖｉ）の被覆溶液で被覆した。
【実施例３】
【００７５】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ２０．０
３． マンニトール ３０．０
４． クロスポビドン ２５．０
５． 精製水 製造過程で消失
【００７６】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、マンニトール、クロスポビドン、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後上記成分を総てブレンドした。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドを精製水で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を温度５０℃で半乾状態とし、２４号篩に掛け、篩上に残った塊を破砕した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の顆粒を８０号篩に掛け、さらに回収した。
ｖｉ） 工程（ｖ）で得られた顆粒を粉砕し、２４号篩に掛けた。
【００７７】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
６． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １５．００
７． メチルセルロース ０．５０
８． クエン酸トリエチル １．５０
９． 黄色酸化鉄 ０．１３
１０． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１１． 精製水 製造過程で消失
【００７８】
手順：
ｖｉｉ） Ｃ型メタクリル酸コポリマーおよびメチルセルロースを１００号篩に掛け、イソプロピルアルコールと精製水との混合物（２：１）に溶解させた。
ｖｉｉｉ） 黄色酸化鉄を少量のイソプロピルアルコール／精製水混合物中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｉｘ） 工程（ｖｉｉｉ）の分散液を工程（ｖｉｉ）の溶液と混合し、得られた溶液にクエン酸トリエチルを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｘ） 流動層被覆装置（ＦＢＣ）を用い、上部噴霧または下部噴霧法によって工程（ｖｉ）の顆粒を工程（ｉｘ）の溶液で被覆した。
【００７９】
Ｃ．被覆顆粒の圧縮
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１２． ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒 １１５６．６６
１３． リン酸二カルシウム ９９．５５
１４． カルボキシメチルセルロースナトリウム
（Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）） ５０．００
１５． デンプングリコール酸ナトリウム ７５．００
１６． タルク １０．００
１７． ステアリン酸カルシウム １０．００
【００８０】
手順：
ｘｉ） リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸カルシウムをブレンドし、４０号篩に掛けた。
ｘｉｉ） 工程（ｘｉ）で得られた材料を、ＦＢＣで被覆したアモキシシリン三水和物顆粒と混合した。
ｘｉｉｉ） 工程（ｘｉｉ）の材料を圧縮して錠剤とした。
【実施例４】
【００８１】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ８６２．５
（アモキシシリン７５０ｍｇ相当）
２． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ１００） １００．０
３． 硫酸カルシウム ３０．０
４． デンプングリコール酸ナトリウム ２０．０
５． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
６． デンプングリコール酸ナトリウム ５０．００
７． タルク １０．００
８． ステアリン酸亜鉛 １０．００
【００８２】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、メタクリル酸コポリマー、硫酸カルシウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛けた。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を乾燥し、２４号篩に掛けた。
ｖ） デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、およびステアリン酸亜鉛を４０号篩に掛け、工程（ｉｖ）の材料と混合した。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を圧縮してミニ錠剤とし、これをゼラチンカプセルに充填した。
【００８３】
Ｂ． カプセル剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
９． ポリアクリレート３０％分散液
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄ） １７．５０
１０． ポリエチレングリコール １．５０
１１． タルク ６．２５
１２． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｖｉｉ） ８０号篩に掛けたポリアクリレート３０％分散液およびタルク、ならびにポリエチレングリコールを精製水中に分散させた。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉ）のカプセル剤を工程（ｖｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【実施例５】
【００８４】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４３１．２５
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
２． クロキサシリンナトリウム ２７３．００
３． ヒドロキシエチルセルロース ６３．２５
４． キサンタンガム １５．００
５． デキストロース １５．００
６． クロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）） ２５．５０
７． 微晶質セルロース（ＲＱ（Ｒ）１０２） ４０．００
８． タルク ３．００
【００８５】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、クロキサシリンナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、デキストロース、クロスカルメロースナトリウム、およびキサンタンガムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをローラーで圧縮し、得られた圧縮体を破砕して３０号篩に掛けた。
ｉｉｉ） クロスカルメロースナトリウムおよび微晶質セルロースを４０号篩に掛け、混合した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料に加え、混合した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例６】
【００８６】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． セファクロル一水和物 ２６２．２３
（セファクロル２５０ｍｇ相当）
２． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １１５．００
３． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ１） ２５．００
４． ラクトース １５．００
５． クロスカルメロースナトリウム（Ｖｉｖａｓｏｌ（Ｒ）） ２５．５０
６． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
７． 硬化植物油 ２．２０
８． コロイド状二酸化ケイ素 ２．２０
【００８７】
手順：
ｉ） セファクロル一水和物、メタクリル酸コポリマー、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびポリカルボフィルを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、かつ乾燥して顆粒を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を３０号篩に掛け、回収した。
ｖ） 硬化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素を４０号篩に掛け、工程（ｉｖ）の材料と混合した。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例７】
【００８８】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４８８．７５
（アモキシシリン４２５ｍｇ相当）
２． クラブラン酸カリウム／微晶質セルロース１：１混合物 ２５０．００
（クラブラン酸１２５ｍｇ相当）
３． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） １１５．００
４． ポリエチレンオキシド
（Ｐｏｌｙｏｘ（Ｒ）ＷＳＲ ３０３） ２５．００
５． ラクトース １５．００
６． デンプングリコール酸ナトリウム ２５．５０
７． 精製水 製造過程で消失
８． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
９． ステアリン酸マグネシウム ７．７５
【００８９】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、クラブラン酸カリウム／微晶質セルロース１：１混合物、Ａ型メタクリル酸コポリマー、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびポリエチレンオキシドを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水混合物（２：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を２４号篩に掛け、４０号篩に掛けたステアリン酸マグネシウムと混合した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を圧縮して錠剤とした。
【００９０】
Ｂ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
１０． 水性エチルセルロース分散液 １５．００
１１． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
１２． ポリエチレングリコール ３．００
１３． 赤色酸化鉄 ０．１２
１４． 精製水 製造過程で消失
【００９１】
手順：
ｖｉ） 水性エチルセルロース分散液およびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させた。
ｖｉｉ） 赤色酸化鉄を少量の精製水中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉｉ）の分散液を工程（ｖｉ）の分散液と混合し、攪拌して均質な分散液を得た。
ｉｘ） 工程（ｖ）の錠剤を工程（ｖｉｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【実施例８】
【００９２】
Ａ． アモキシシリンナトリウム顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリンナトリウム ５３０
（アモキシシリン５００ｍｇ相当）
２． エチルセルロース ７５
３． アルギン酸ナトリウム ５０
４． 第二リン酸カルシウム １５
５． クロスポビドン ３０
６． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
【００９３】
手順：
ｉ） アモキシシリンナトリウム、エチルセルロース、第二リン酸カルシウム、クロスポビドン、およびアルギン酸ナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコールで顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を８号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた乾燥顆粒を粉砕し、２０号篩に掛けた。
【００９４】
Ｂ．顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２０．００
８． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
９． クエン酸トリエチル ２．５０
１０． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させ、これにクエン酸トリエチルを攪拌下に添加した。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）の顆粒を工程（ｖ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【００９５】
Ｃ． クラブラン酸塩材料の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１１． クラブラン酸カリウム １２５．００
１２． 微晶質セルロース １２５．００
１３． 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．００
１４． ステアリン酸マグネシウム １．２５
手順：
ｖｉｉ） クラブラン酸カリウム、微晶質セルロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合した。
ｖｉｉｉ） ステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛け、工程（ｖｉｉ）の材料に添加し、混合した。
【００９６】
Ｄ． 錠剤
ｉｘ） 工程（ｖｉ）のブレンドおよび工程（ｖｉｉｉ）の材料を圧縮して錠剤とした。
Ｅ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１５． ポリビニルピロリドン １５．００
１６． 精製水 製造過程で消失
手順：
ｘ） ポリビニルピロリドンを精製水に、攪拌下に溶解させた。
ｘｉ） 工程（ｉｘ）の二層錠を工程（ｘ）の材料で被覆し、乾燥した。
【実施例９】
【００９７】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ２８８．６３
（アモキシシリン２５０ｍｇ相当）
２． キサンタンガム ２５．００
３． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） １１０．００
４． ラクトース １５．００
５． クロスカルメロースナトリウム ３０．００
６． イソプロピルアルコール／精製水（１：１） 製造過程で消失
【００９８】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、キサンタンガム、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびＣ型メタクリル酸コポリマーを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） 工程（ｉ）のブレンドをイソプロピルアルコール／精製水（１：１）で顆粒化した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の湿潤材料を１２号篩に掛け、乾燥した。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の顆粒を２４号篩に掛け、回収した。
【００９９】
Ｂ． 顆粒の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
７． 水性エチルセルロース分散液 １５．０
８． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） ０．５０
９． トリアセチン ２．５０
１０． 黄色酸化鉄 ０．１２
１１． 精製水 製造過程で消失
【０１００】
手順：
ｖ） 水性エチルセルロース分散液およびポリカルボフィルを１００号篩に掛け、精製水中に分散させた。
ｖｉ） 黄色酸化鉄を少量の精製水中に分散させ、コロイドミルに通した。
ｖｉｉ） 工程（ｖｉ）の分散液を工程（ｖ）の分散液と混合し、得られた溶液にトリアセチンを添加した。溶液を１〜２時間攪拌した。
ｖｉｉｉ） 工程（ｉｖ）の顆粒を工程（ｖｉｉ）の溶液で被覆し、乾燥した。
【０１０１】
Ｃ． クラブラン酸塩材料の製造
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１２． クラブラン酸カリウム １２５．００
１３． ラクトース １２５．００
１４． クロスカルメロースナトリウム ６．０
１５． イソプロピルアルコール 製造過程で消失
１６． ステアリン酸マグネシウム １．２５
【０１０２】
ｉｘ） クラブラン酸カリウム、ラクトース、およびクロスカルメロースナトリウムを４０号篩に掛け、混合した。
ｘ） 工程（ｉｘ）の材料をイソプロピルアルコールで顆粒化し、その後乾燥して２４号篩に掛けた。
ｘｉ） ステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛け、工程（ｘ）の材料に添加し、混合した。
【０１０３】
Ｄ． カプセル剤
ｘｉｉ） 工程（ｖｉｉｉ）で得られた材料と工程（ｘｉ）の材料とを１：１の割合で混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例１０】
【０１０４】
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． オフロキサシン ２００．０
２． Ｃ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００−５５） ４５．０
３． 微晶質セルロース ４５．０
４． ラクトース １５．０
５． クロスカルメロースナトリウム（Ｓｏｌｕｔａｂ（Ｒ）） ３０．０
６． ベヘン酸グリセリル ２．０
【０１０５】
手順：
ｉ） オフロキサシン、Ｃ型メタクリル酸コポリマー、ラクトース、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを３０号篩に掛け、その後混合した。
ｉｉ） ベヘン酸グリセリルを４０号篩に掛け、工程（ｉ）の材料と混合した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の材料をカプセルに充填した。
【実施例１１】
【０１０６】
Ａ． 顆粒の製造
通し番号 成分名 量／錠（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ７２０．０
（アモキシシリン６２５ｍｇ相当）
２． ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｒ）ＡＡ１） １４５．０
３． ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−１５ １５．０
４． ポンソー４Ｒ Ｓｕｐｒａ ４．０
５． 微晶質セルロースＲＱ １０２ １６０．０
６． デンプングリコール酸ナトリウム ２５．０
７． クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（Ｒ）） １５．０
８． ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（Ｒ）ＡＴＯ ８８） ５０．０
９． イソプロピルアルコール／ジクロロメタン 製造過程で消失
【０１０７】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物およびポリカルボフィルをブレンドした。
ｉｉ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−１５をイソプロピルアルコール／ジクロロメタン１：２混合物に溶解させた。
ｉｉｉ） ポンソー４Ｒ Ｓｕｐｒａを１００号篩に掛け、工程（ｉ）の材料とブレンドした。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のブレンドを工程（ｉｉ）の溶液で顆粒化し、得られた湿潤材料を１５号篩に掛けた。
ｖ） 工程（ｉｖ）の湿潤材料を乾燥し、２４号篩に掛けた。
ｖｉ） 微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびベヘン酸グリセリルを工程（ｖ）の乾燥材料と共にブレンドし、圧縮して錠剤とした。
【０１０８】
Ｂ． 錠剤の被覆
通し番号 成分名 パーセント（％）ｗ／ｗ
１０． アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）ＥＰＯ） １５．０
１１． タルク ０．６
１２． ポリエチレングリコール４００ １０．０
１３． イソプロピルアルコール １００．０
１４． ジクロロメタン ３００．０
【０１０９】
手順：
ｖｉｉ） アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびポリエチレングリコール４００をイソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混合物に溶解させ、３０〜６０分攪拌した。
ｖｉｉｉ） タルクを２００号篩に掛け、工程（ｖｉｉ）の溶液中に分散させた。
ｉｘ） 工程（ｖｉ）の錠剤を、工程（ｖｉｉｉ）で得られた溶液で被覆した。
【実施例１２】
【０１１０】
Ａ． 急速放出部分
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１． アモキシシリン三水和物 ４３５．０
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
２． ラクトース ４０．０
３． デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
４． コロイド状二酸化ケイ素 １２
５． ポビドンＫ−３０ ２０
６． デンプン ５．０
７． ポリソルベート８０ １．０
８． 精製水 製造過程で消失
９． ステアリン酸マグネシウム １０
１０． クロスカルメロースナトリウム ８．０
【０１１１】
手順：
ｉ） アモキシシリン三水和物、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ） ポビドンＫ−３０、デンプンおよびポリソルベート８０を一緒に精製水に溶解させ、均質な溶液を形成した。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と混合し、乾燥して１６号篩に掛けた。
ｉｖ） ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを４０号篩に掛けた。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合した。
【０１１２】
Ｂ． 持続放出部分
通し番号 成分名 量／カプセル（ｍｇ）
１１． アモキシシリン三水和物 ４３５．０
（アモキシシリン３７５ｍｇ相当）
１２． ラクトース一水和物 ４０．０
１３． Ａ型メタクリル酸コポリマー
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ−１００） ６０．０
１４． ドクセートナトリウム ５．０
１５． ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．０
１６． 精製水 製造過程で消失
１７． コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
１８． ステアリン酸マグネシウム ８．０
【０１１３】
手順：
ｖｉ） アモキシシリン三水和物、ラクトース一水和物、およびＡ型メタクリル酸コポリマーを混合し、３０号篩に掛けた。
ｖｉｉ） ドクセートナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解させて均質な分散液を得た。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉ）の材料を工程（ｖｉｉ）の材料で顆粒化し、乾燥して２４号篩に掛けた。
ｉｘ） コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを４０号篩に掛けた。
ｘ） 工程（ｉｘ）の材料を工程（ｖｉｉｉ）の材料と混合した。
【０１１４】
Ｃ． カプセル剤
ｘｉ） 工程（ｖ）で得られた材料と工程（ｘ）で得られた材料とを混合して硬ゼラチンカプセルに充填した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物。
【請求項２】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験するか、または同等条件下で試験した場合３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３】
健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項４】
健康なヒトのグループで試験すると０．５時間以上１２時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項５】
ヒトで試験すると約０．１〜５０μｇ／ｍｌの平均アモキシシリンピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す請求項１から４のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項６】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項７】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）において９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液を用いて溶出試験を実施すると約８時間後に約８０％以上の抗生物質を放出する請求項１から６のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項８】
約１から約５．５までのｐＨを有する溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験において約２時間以内に約０〜５０％の抗生物質を放出し、約８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分を放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項９】
抗生有効成分がアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、クラブラン酸；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン等といった他の抗生物質、もしくはこれらの混合物、またはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む群から選択される請求項１から８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１０】
抗生物質がアモキシシリンもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である請求項１から９のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１１】
一日１回または２回投与用に設計され、アモキシシリンを、特にｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの該薬物を血漿中に長期間維持するのに望ましい仕方で放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１２】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験した場合０．５時間後に約５％以上でかつ約６０％以下の前記抗生物質を放出し、３時間で約１５％以上のアモキシシリン、６時間で約６０％以上のアモキシシリンを放出し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解させる請求項１１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１３】
有効成分として少なくとも２種の抗生物質を含む請求項１から１１のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１４】
抗生有効成分がアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムである請求項１３に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１５】
アモキシシリン約３００〜約１６５０ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む請求項１４に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１６】
アモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む請求項１４に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１７】
アモキシシリンの徐放出を実現するべく少なくとも１種の放出調節剤および１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンと、クラブラン酸塩の即時または急速放出を実現するべく１種以上の製薬学的に許容される添加剤と配合して即放形態とされたクラブラン酸カリウムとを含む請求項１４または１５に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１８】
クラブラン酸カリウムが、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置を用い、かつ溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いる３７±０．５℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において約２時間で約２０％以上、約１〜約１５時間で約７５％の該抗生物質の放出をもたらす請求項１４から１７のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１９】
抗生組成物に関するＭＩＣ超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）がＭＩＣにおける抗生物質の、少なくとも約０．２５μｇ／ｍｌである濃度において少なくとも４０％である請求項１から１８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２０】
抗生組成物が治療レベルの抗生有効成分を約０．２５μｇ／ｍｌの抗生物質濃度で、投与後少なくとも約４〜６時間、もしくは抗生物質が有効に作用するのに必要な時間だけ提供する請求項１から１９のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、抗生物質の濃度は常にその有害レベルを実質的に下回るが、抗生物質の血漿中濃度は治療効果の達成に十分な期間ＭＩＣを上回るようにピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を制御することにより、抗生物質に関連する有害作用または副作用を軽減する請求項１から２０のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２２】
放出制御剤が、抗生物質療法に関連する、特に胃腸疾患／障害の形態の副作用を軽減するポリカルボフィルおよび／またはポリエチレンオキシドの中から選択された粘膜付着性ポリマーである請求項１から２１のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、耐性微生物株の発育が回避されるか、または少なくとも最小限となるようなＣｍａｘ対ＭＩＣ比を有する請求項１から２２のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２４】
Ｃｍａｘ値がＭＩＣ値の少なくとも２〜３倍である請求項２３に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２５】
前記組成物が複数の粒子を含み、各粒子は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては、抗生物質の放出を制御する１種以上の製薬学的に許容される添加剤で処理された少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む請求項１から２４のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２６】
放出調節剤がカーボポール；セルロース系ポリマー；メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー；腸溶ポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム；ガム；アルギネート；ポリカルボフィル；ポリエチレンオキシド；デンプン；デキストラン；キトサン等、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１から２５のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２７】
放出調節剤が、ｐＨ依存性ポリマー；ｐＨ非依存性ポリマー；膨潤性ポリマー；非膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料；イオン性ポリマー；非イオン性ポリマー；合成または天然多糖、およびこれらの混合物を含む群から選択されたポリマー材料を含む請求項１から２５のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２８】
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、双生イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の界面活性剤を付加的に含む請求項１から２７のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２９】
前記他の製薬学的に許容される添加剤が、単独でかまたは組み合わせて用いられる稀釈剤；崩壊剤；結合剤；賦形剤；増量剤；ビヒクル、有機酸類；着色剤；安定剤；防腐剤；滑沢剤；流動化剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定剤；防腐剤；親水性ポリマー；溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖などを含む群から選択される請求項１から２８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を調製する方法であって、抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を用いて細菌感染を予防、改善および／または治療する方法であって、有効量の前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３２】
一般的な細菌感染、主として咽喉炎、急性細菌性扁桃炎および／もしくは咽頭炎等、またはこのような疾患の組み合わせなどの上気道感染の治療に特に有用であり、中でも異なるグラム陽性またはグラム陰性菌など２種以上の微生物に起因する細菌感染の治療に有用である請求項３１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療に使用する方法であって、有効量の前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３４】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
有効成分として少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、この有効成分は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理されている調節放出性医薬製剤組成物であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験時またはｉｎ ｖｉｖｏ試験時に約３０分で約６０％以下の抗生物質、８時間後に約７０％以上の抗生物質を放出する製剤組成物。
【請求項２】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験するか、または同等条件下で試験した場合３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３】
健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項４】
健康なヒトのグループで試験すると０．５時間以上１２時間以下の時間内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項５】
ヒトで試験すると約０．１〜５０μｇ／ｍｌの平均アモキシシリンピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す請求項１から４のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項６】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いて試験した場合約３０分で約６０％以下のβ−ラクタム系抗生物質、約８時間後に約７０％以上のβ−ラクタム系抗生物質をｉｎ ｖｉｔｒｏ放出し、健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約０．５時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項７】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置（パドル法）において９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液を用いて溶出試験を実施すると約８時間後に約８０％以上の抗生物質を放出する請求項１から６のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項８】
約１から約５．５までのｐＨを有する溶出媒体中へのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験において約２時間以内に約０〜５０％の抗生物質を放出し、約８時間の試験後に約４０％より多くの有効成分を放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項９】
抗生有効成分がアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、クラブラン酸；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン等といった他の抗生物質、もしくはこれらの混合物、またはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む群から選択される請求項１から８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１０】
抗生物質がアモキシシリンもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である請求項１から９のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１１】
一日１回または２回投与用に設計され、アモキシシリンを、特にｉｎ ｖｉｖｏで抗生物質療法に関連する有害作用を回避するか、少なくとも最小限に留めつつ治療レベルの該薬物を血漿中に長期間維持するのに望ましい仕方で放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１２】
毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置により３７±０．５℃で、溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水を用いて試験した場合０．５時間後に約５％以上でかつ約６０％以下の前記抗生物質を放出し、３時間で約１５％以上のアモキシシリン、６時間で約６０％以上のアモキシシリンを放出し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解させる請求項１１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１３】
有効成分として少なくとも２種の抗生物質を含む請求項１から１１のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１４】
抗生有効成分がアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムである請求項１３に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１５】
アモキシシリン約３００〜約１６５０ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸約６２．５〜約３００ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む請求項１４に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１６】
アモキシシリン約４２５ｍｇから約１５００ｍｇに相当する量のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸約１２５ｍｇから約２５０ｍｇに相当する量のクラブラン酸カリウムを少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と共に含む請求項１４に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１７】
アモキシシリンの徐放出を実現するべく少なくとも１種の放出調節剤および１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤と配合されたアモキシシリンと、クラブラン酸塩の即時または急速放出を実現するべく１種以上の製薬学的に許容される添加剤と配合して即放形態とされたクラブラン酸カリウムとを含む請求項１４または１５に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１８】
クラブラン酸カリウムが、毎分７５回転のＵＳＰ ＩＩ型装置を用い、かつ溶出媒体として９００ｍｌの蒸留水または０．０１Ｎ ＨＣｌを用いる３７±０．５℃でのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において約２時間で約２０％以上、約１〜約１５時間で約７５％の該抗生物質の放出をもたらす請求項１４から１７のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項１９】
抗生組成物に関するＭＩＣ超過時間（Ｔ＞ＭＩＣ）がＭＩＣにおける抗生物質の、少なくとも約０．２５μｇ／ｍｌである濃度において少なくとも４０％である請求項１から１８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２０】
抗生組成物が治療レベルの抗生有効成分を約０．２５μｇ／ｍｌの抗生物質濃度で、投与後少なくとも約４〜６時間、もしくは抗生物質が有効に作用するのに必要な時間だけ提供する請求項１から１９のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、抗生物質の濃度は常にその有害レベルを実質的に下回るが、抗生物質の血漿中濃度は治療効果の達成に十分な期間ＭＩＣを上回るようにピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を制御することにより、抗生物質に関連する有害作用または副作用を軽減する請求項１から２０のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２２】
放出制御剤が、抗生物質療法に関連する、特に胃腸疾患／障害の形態の副作用を軽減するポリカルボフィルおよび／またはポリエチレンオキシドの中から選択された粘膜付着性ポリマーである請求項１から２１のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、耐性微生物株の発育が回避されるか、または少なくとも最小限となるようなＣｍａｘ対ＭＩＣ比を有する請求項１から２２のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２４】
Ｃｍａｘ値がＭＩＣ値の少なくとも２〜３倍である請求項２３に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２５】
前記組成物が複数の粒子を含み、各粒子は少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては、抗生物質の放出を制御する１種以上の製薬学的に許容される添加剤で処理された少なくとも１種の抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む請求項１から２４のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２６】
放出調節剤がカーボポール；セルロース系ポリマー；メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー；腸溶ポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム；ガム；アルギネート；ポリカルボフィル；ポリエチレンオキシド；デンプン；デキストラン；キトサン等、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１から２５のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２７】
放出調節剤が、ｐＨ依存性ポリマー；ｐＨ非依存性ポリマー；膨潤性ポリマー；非膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料；イオン性ポリマー；非イオン性ポリマー；合成または天然多糖、およびこれらの混合物を含む群から選択されたポリマー材料を含む請求項１から２５のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２８】
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、双生イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の界面活性剤を付加的に含む請求項１から２７のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項２９】
前記他の製薬学的に許容される添加剤が、単独でかまたは組み合わせて用いられる稀釈剤；崩壊剤；結合剤；賦形剤；増量剤；ビヒクル、有機酸類；着色剤；安定剤；防腐剤；滑沢剤；流動化剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定剤；防腐剤；親水性ポリマー；溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖などを含む群から選択される請求項１から２８のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を調製する方法であって、抗生物質もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、多形体、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出調節剤、および場合によっては１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤で処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を用いて細菌感染を予防、改善および／または治療する方法であって、有効量の前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３２】
一般的な細菌感染、主として咽喉炎、急性細菌性扁桃炎および／もしくは咽頭炎等、またはこのような疾患の組み合わせなどの上気道感染の治療に特に有用であり、中でも異なるグラム陽性またはグラム陰性菌など２種以上の微生物に起因する細菌感染の治療に有用である請求項３１に記載の調節放出性医薬製剤組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の調節放出性医薬製剤組成物を細菌感染の予防、改善および／または治療に使用する方法であって、有効量の前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３４】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法。
【公表番号】特表２００９−５３０３６７（Ｐ２００９−５３０３６７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０１０２１（Ｐ２００９−５０１０２１）
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／００００８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１０８７５
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／００００８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１０８７５
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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