貼付剤および貼付製剤
【課題】顕著に優れた凝集力を有し、皮膚からの剥離時の糸引きがなく、かつ、優れた安定性を有する貼付製剤を実現し得る貼付剤を提供すること。
【解決手段】
本発明の貼付剤は、支持体と当該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、アクリル系共重合体はジアミン系化合物により架橋されている。
【解決手段】
本発明の貼付剤は、支持体と当該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、アクリル系共重合体はジアミン系化合物により架橋されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体とその支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層とを有する貼付剤、およびそのような貼付剤の粘着剤層に薬物を含有させた貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の保護、薬物の経皮投与等の目的で皮膚に貼付して用いる貼付剤および貼付製剤には、皮膚に貼付する際には十分な接着性を示し、使用後には皮膚表面を汚染する（例えば、糊残りやベタツキなどを生じる）ことなく剥離除去できることが求められる。また、貼付剤および貼付製剤は、皮膚に対し低刺激性であることが望ましい。
【０００３】
特許文献１には、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートを構成成分とする共重合体を含む粘着剤を用いた貼付剤が記載されている。しかし、このような粘着剤を用いた貼付剤は、条件によっては皮膚からの剥離時に糸引きを生じる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６４７４７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、顕著に優れた凝集力を有し、皮膚からの剥離時の糸引きがなく、かつ、優れた薬物放出性を有する貼付製剤を実現し得る貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の貼付剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、該アクリル系共重合体がジアミン系化合物により架橋されている。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を０．１重量％〜２重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記ジアミン系化合物の添加量が、上記アクリル系共重合体１００重量部に対して、０．０１重量部〜０．５０重量部である。
好ましい実施形態においては、上記ジアミン系化合物がエチレンジアミンを含む。
好ましい実施形態においては、上記モノマー混合物が（ｃ）凝集性付与モノマーを含む。
好ましい実施形態においては、上記凝集性付与モノマーが水酸基含有モノマーである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記凝集性付与モノマー（ｃ）を５重量％〜３０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である。
本発明の別の局面によれば貼付製剤が提供される。この貼付製剤は、上記貼付剤において、上記粘着剤層が薬物を含有する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合して得られるアクリル系共重合体とその架橋剤としてジアミン系化合物とを組み合わせることにより、接着性を維持しつつ、凝集力を格段に向上させることができる。その結果、皮膚に貼付する際には十分な接着性を示し、使用後には糸引きを生じることなく皮膚から剥離除去できる貼付剤を提供することができる。さらに、上記アクリル系共重合体は、実質的に酸性基を含まないので、粘着剤層に薬物を含有させた場合に当該アクリル系共重合体と薬物とが所望でない反応を起こすことがない。したがって、貼付製剤とした場合に、優れた薬物の放出性（特に、塩基性薬物を用いた場合）を有する貼付製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の貼付剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。当該粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。当該アクリル系共重合体は、ジアミン系化合物により架橋されている。以下、それぞれの構成要素および材料等について詳細に説明する。
【０００９】
Ａ．アクリル系共重合体
Ａ−１．（メタ）アクリル酸アルキルエステル
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（モノマー（ａ））は、代表的には下記式（Ｉ）で示される。
【００１０】
【化１】
【００１１】
式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示す。アルキル基としては、炭素数が４〜１８個のアルキル基が好ましい。アルキル基の炭素数が４〜１８個である場合、十分に低いガラス転移温度を有する粘着剤を得ることが容易となる。その結果、良好な接着性（タック）を有する貼付剤を得ることが容易となる。
【００１２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル等の直鎖アルキル基、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソオクチル、２−エチルヘキシル等の分岐鎖アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の環状アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１３】
上記エステルのうちでも、式（Ｉ）中、Ｒ２で示されるアルキル基の炭素数が４〜１２個である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、ガラス転移温度を良好に低下させることができ、その結果、得られる粘着剤層に常温で良好な接着性を付与し得るからである。具体的には、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどが好ましく、アクリル酸２−エチルヘキシルが最も好ましい。重合させた場合に十分に低いガラス転移温度（−７０℃）を有する重合体が得られ、しかも入手が容易だからである。
【００１４】
上記モノマー（ａ）は、それにより形成されるホモ重合体のガラス転移温度が好ましくは−８０℃〜−４０℃、特に好ましくは−７０℃〜−５０℃となるように選択することが好ましい。
【００１５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは５０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が５０重量％以上であると、粘着剤として用いる際の接着性（タック）が良好である。モノマー（ａ）の含有量は、さらに好ましくは６０重量％以上であり、特に好ましくは７０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が６０重量％以上であると、より良好なタックが得られ得る。一方、モノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対し、好ましくは９４．９重量％以下であり、より好ましくは９０重量％以下である。モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量が多過ぎると、得られる共重合体の物性が上記モノマー（ａ）のホモ重合体の物性に近くなり、粘着剤として適切な物性が得られにくくなる傾向がある。
【００１６】
Ａ−２．ジケトン基含有モノマー
上記ジケトン基含有モノマー（モノマー（ｂ））の代表例としては、アセトアセチル基含有ビニルモノマー、アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーおよびジアセトンアクリルアミドが挙げられる。アセトアセチル基含有ビニルモノマーの具合例としては、アセト酢酸ビニル、アセト酢酸アリルエステル、ジアセト酢酸アリルエステル、（２−アセトアセトキシプロピル）アリルエーテルが挙げられる。アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーの具体例としては、アセトアセトキシエチルメタクリレート、アセトアセトキシエチルアクリレート、アセトアセトキシプロピルメタクリレート、アセトアセトキシプロピルアクリレート、アセトアセトキシブチルメタクリレート、アセトアセトキシブチルアクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｂ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは０．１重量％以上である。一方で、モノマー（ｂ）の含有量は、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。モノマー（ｂ）の含有量が０．１重量％未満である場合、得られる粘着剤層の凝集力が不十分となる場合がある。モノマー（ｂ）の含有量が１０重量％以上であると、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。
【００１８】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）の合計の含有量は、モノマー混合物の全重量に対し、好ましくは６８重量％以上、より好ましくは７５重量％以上、さらに好ましくは８０重量％以上である。このような組成の共重合体から得られる粘着剤を用いると、皮膚面に接着した際の凝集力および接着力が良好な貼付剤を得ることができる。
【００１９】
Ａ−３．その他のモノマー
上記モノマー混合物は、モノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）に加えて、任意の適切なその他のモノマーを含有し得る。モノマー混合物は、好ましくは、凝集性付与モノマー（モノマー（ｃ））を含有する。モノマー（ｃ）は、例えば、その分子間の相互作用によって、粘着剤の凝集力向上に寄与し得る。モノマー（ｃ）は、好ましくは、水酸基含有モノマーである。水酸基含有モノマーは、その水酸基と上記モノマー（ｂ）のジケトン基との相互作用により、得られるアクリル系共重合体を自己架橋させ、粘着剤層において３次元網目構造を形成すると推定される。したがって、水酸基含有モノマーとモノマー（ｂ）とを共重合することにより、粘着剤の凝集力をさらに向上させることができる。その結果、貼付剤を使用後に皮膚から剥離除去する際の糸引きが極めて良好に防止され得る。
【００２０】
上記モノマー（ｃ）は、代表的には、下記式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドである。
【００２１】
【化２】
【００２２】
式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４はヒドロキシアルキル基を示す。
【００２３】
式（ＩＩ）において、上記ヒドロキシアルキル基としては、炭素数２〜４個のヒドロキシアルキル基が好ましい。上記ヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよい。式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドが挙げられる。特に好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）が挙げられる。親水性と疎水性とのバランスがよく、接着性のバランスに優れた粘着剤層を形成し得るからである。例えば、モノマー（ｃ）の好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは実質的にすべてがＨＥＡＡである。すなわち、モノマー（ｃ）の９９．９重量％以上がＨＥＡＡである。
【００２４】
モノマー（ｃ）の別の代表例としては、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。具体例としては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートとを併用してもよい。
【００２５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｃ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは５重量％〜３０重量％であり、より好ましくは７．５重量％〜１２重量％である。モノマー（ｃ）の含有量がこのような範囲であれば、より良好な凝集力および接着力を示す貼付剤が得られる。モノマー（ｃ）の含有量が５重量％未満である場合、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。モノマー（ｃ）の含有量が３０重量％を超えると、凝集物が発生する等の不具合が生じてモノマー混合物を共重合できない場合がある。
【００２６】
上記モノマー混合物は、モノマー（ａ）〜（ｃ）と共重合可能なビニル系モノマーを含有してもよい。適切なビニル系モノマーを加えることにより、貼付剤および貼付製剤の接着力および凝集力を調整し、また薬物の溶解性および放出性を調整することができる。
【００２７】
ビニル系モノマーを用いる場合、モノマー混合物における含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは１０重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下である。ビニル系モノマーの含有量が１０重量％を超えると、得られる貼付剤および貼付製剤のタックや接着力が低下する場合がある。
【００２８】
ビニル系モノマーとしては、例えば、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−ビニルカプロラクタム、２−ビニル−２−ピペリドン、１−ビニルイミダゾール等の窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。ビニル系モノマーの中では、窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いることが好ましい。
【００２９】
本発明においては、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しない。カルボキシル基含有モノマーとしては、代表的には、一分子内に少なくとも一つのカルボキシル基（無水物を形成した形態であってもよい）を有するエチレン性不飽和モノマー（代表的には、ビニル系モノマー）が挙げられる。カルボキシル基含有モノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸、クロトン酸等のエチレン性不飽和モノカルボン酸；マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸；無水マレイン酸、無水イタコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸の無水物が挙げられる。なお、本明細書において「モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを実質的に含有しない」とは、モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを全く含有しない場合のみならず、その含有量がモノマー混合物の全量に対し０．１重量％以下である場合を包含する。
【００３０】
さらに、本発明においては、上記モノマー混合物は、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しないのみならず、カルボキシル基以外の酸性基（スルホ基、リン酸基等）を有するモノマーについても、実質的に含有しないことが好ましい。すなわち、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーとその他の酸性基を有するモノマーとを全く含有しないか、モノマー混合物の全量に対してこれらのモノマーを０．１重量％以下で含有する。このようなモノマー混合物を共重合して得られる共重合体を含む粘着剤層によれば、薬物などの医療用有効成分を含有させた場合、当該有効成分のカルボキシル基等との反応による変性、粘着剤層における移動阻害等を未然に防ぐことができる。
【００３１】
Ａ−４．架橋剤
上述のように、アクリル系共重合体は、ジアミン系化合物により架橋されている。ジアミン系化合物により架橋処理することにより、薬物（例えば、塩基性薬物）を粘着剤に含有させた場合であっても架橋阻害は抑制され、粘着剤の凝集力を格段に向上させることができる。その結果、貼付剤を使用後に皮膚から剥離除去する際の糸引きが顕著に防止され得る。
【００３２】
上記ジアミン系化合物は、一分子内に二つのアミン基を有する化合物である。ジアミン系化合物の具体例としては、ヘキサメチレンジアミン、エチレンジアミン、メタキシリレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、ニトロパラフェニレンジアミン、パラニトロオルトフェニレンジアミン、パラフェニレンジアミン、Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、メタフェニレンジアミン、トルエン−２，５−ジアミン、トルエン−３，４−ジアミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、または２種以上を併用してもよい。これらの中でも、好ましくは、エチレンジアミンが挙げられる。エチレンジアミンは、医薬品として使用された前例があり、安全性の面で特に優れ得るからである。また、エチレンジアミンは沸点が低く（１１７℃）、アクリル系共重合体の架橋に使われていない未反応物は、後述の乾燥（加熱）時に揮発し得る。その結果、得られる粘着剤層において、未反応物の残存量を極めて低く、皮膚刺激が良好に抑制され、保管安定性に優れ得る。さらに、エチレンジアミンを用いる場合、加熱エージング工程（例えば、５０℃を超え、代表的には、６０℃〜８０℃で、２４時間〜４８時間）を省略可能であることから、効率的に粘着剤層を形成することができる。
【００３３】
ジアミン系化合物の添加量は、アクリル系共重合体１００重量部に対して、好ましくは０．００５重量部〜０．５０重量部、より好ましくは０．０１重量部〜０．５０重量部、さらに好ましくは０．０１重量部〜０．４０重量部、特に好ましくは０．０１重量部〜０．３０重量部、最も好ましくは０．０１重量部〜０．２０重量部である。添加量がこのような範囲であれば、より良好な凝集力および接着力を示す貼付剤が得られる。具体的には、ジアミン系化合物の添加量が０．００５重量部未満である場合、得られる粘着剤層の凝集力が不十分となる場合がある。ジアミン系化合物の添加量が０．５０重量部を超えると、架橋反応が過剰に進行してゲル化してしまい、粘着剤層の形成が困難となるおそれがある。また、粘着剤層の形成が可能であっても、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。
【００３４】
Ａ−５．アクリル系共重合体の重合方法
上記モノマー混合物からアクリル系共重合体を得るための重合方法は特に限定されず、任意の適切な重合方法を採用し得る。例えば、熱重合開始剤を用いて行う重合方法（溶液重合法、乳化重合法、塊状重合法等の熱重合法）；光や放射線等の活性エネルギー線（高エネルギー線ともいう）を照射して行う重合方法などを採用することができる。
【００３５】
上記の重合方法のうち、溶液重合法を好ましく採用することができる。作業性や品質安定性等に優れるからである。該溶液重合の態様は特に限定されず、任意の適切な態様が採用され得る。具体的には、任意の適切なモノマー供給方法、重合条件（重合温度、重合時間、重合圧力等）、使用材料（重合開始剤、界面活性剤等）を採用することができる。上記モノマー供給方法としては、モノマー混合物の全量を一度に反応容器に供給する一括仕込み方式、連続供給（滴下）方式、分割供給（滴下）方式等のいずれをも採用することができる。好ましい一態様として、モノマー混合物の全量および開始剤を溶媒に溶かした溶液を反応容器内に供給し、該モノマー混合物を一括して重合させる態様（一括重合）が例示される。このような一括重合は、重合操作および工程管理が容易であるので好ましい。他の好ましい一態様としては、反応容器内に開始剤（典型的には開始剤を溶媒に溶かした溶液）を用意し、モノマー混合物を溶媒に溶かした溶液を該反応容器に滴下しながら重合させる態様（滴下重合または連続重合）が例示される。モノマー混合物の一部（一部の成分および／または一部の分量）を、典型的には溶媒とともに反応容器内に入れ、その反応容器に残りのモノマー混合物を滴下してもよい。
【００３６】
熱重合開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４’−アゾビス−４−シアノバレリアン酸、アゾビスイソバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］ハイドレート等のアゾ系化合物（アゾ系開始剤）；過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレエート、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、過酸化水素等の過酸化物（過酸化物系開始剤）；フェニル置換エタン等の置換エタン系開始剤；過硫酸塩と亜硫酸水素ナトリウムとの混合剤、過酸化物とアスコルビン酸ナトリウムとの混合剤等のレドックス系開始剤などが挙げられる。モノマー混合物を熱重合法により重合させる場合は、重合温度は、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、さらに好ましくは約４０℃〜約８０℃である。
【００３７】
光（典型的には紫外線）を照射して行う重合方法は、典型的には光重合開始剤を使用して行われる。該光重合開始剤は特に制限されず、例えば、ケタール系光重合開始剤、アセトフェノン系光重合開始剤、ベンゾインエーテル系光重合開始剤、アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤、α−ケトール系光重合開始剤、芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤、光活性オキシム系光重合開始剤、ベンゾイン系光重合開始剤、ベンジル系光重合開始剤、ベンゾフェノン系光重合開始剤、チオキサントン系光重合開始剤等を用いることができる。このような光重合開始剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
ケタール系光重合開始剤としては、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン［例えば、商品名「イルガキュア６５１」（チバ・ジャパン社製）］等が挙げられる。アセトフェノン系光重合開始剤としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン［例えば、商品名「イルガキュア１８４」（チバ・ジャパン社製）］、２，２−ジエトキシアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−フェノキシジクロロアセトフェノン、４−（ｔ−ブチル）ジクロロアセトフェノン等が挙げられる。ベンゾインエーテル系光重合開始剤としては、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば、商品名「ルシリンＴＰＯ」（ＢＡＳＦ社製）等を使用することができる。α−ケトール系光重合開始剤としては、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオフェノン、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン等が挙げられる。芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤としては、２−ナフタレンスルホニルクロライド等が挙げられる。光活性オキシム系光重合開始剤としては、１−フェニル−１，１−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）−オキシム等が挙げられる。ベンゾイン系光重合開始剤としてはベンゾインが挙げられる。ベンジル系光重合開始剤としてはベンジルが挙げられる。ベンゾフェノン系光重合開始剤としては、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、３，３’−ジメチル−４−メトキシベンゾフェノン、ポリビニルベンゾフェノン、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン等が挙げられる。チオキサントン系光重合開始剤としては、チオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントン、２，４−ジメチルチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、２，４−ジイソプロピルチオキサントン、ドデシルチオキサントン等が挙げられる。
【００３９】
上記の重合開始剤の使用量は特に限定されない。例えば、重合開始剤の使用量は、モノマー混合物の全量１００重量部に対して、好ましくは約０．０１重量部〜約２重量部、より好ましくは約０．０１重量部〜約１重量部である。
【００４０】
Ｂ．粘着剤層
上記粘着剤層は、上記Ａ項に記載のアクリル系共重合体を含む。粘着剤層の厚みは、好ましくは１０μｍ〜４００μｍであり、さらに好ましくは２０μｍ〜２００μｍであり、より好ましくは３０μｍ〜１００μｍである。粘着剤層は連続的に形成されてもよく、目的に応じて所定のパターン（例えば、点状、ストライプ状等の規則的パターン、あるいはランダムなパターン）で形成されてもよい。
【００４１】
粘着剤層は、好ましくは、上記アクリル系共重合体に対して相溶性を有する可塑剤をさらに含有し得る。可塑剤は、粘着剤層を可塑化させてソフト感を付与することができる。その結果、上記アクリル系共重合体を含む粘着剤を粘着剤層として用いた場合、粘着テープ、経皮吸収型製剤などの貼付剤または貼付製剤を皮膚から剥離する際に、皮膚接着力に起因して生じる痛みや皮膚刺激を低減させ得る。したがって、可塑剤としては、可塑化作用を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。なお、粘着剤層に薬物を含有させる場合には、経皮吸収性を向上させるため、吸収促進作用を有するものを用いることが好ましい。
【００４２】
上記可塑剤としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、パーム油等の植物性油脂；ラノリン等の動物性油脂；ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の液状の界面活性剤；アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸エステル、セバシン酸ジエチル等の可塑剤；スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル等の脂肪酸アルキルエステル、好ましくは、炭素数８〜１８（より好ましくは１２〜１６）の脂肪酸と炭素数１〜１８の１価のアルコールとのエステル；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル；エトキシ化ステアリルアルコール；ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
上記可塑剤は、アクリル系共重合体に対する重量比で、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２、さらに好ましくは１：０．１〜１：０．７の割合で粘着剤層に含有され得る。本発明によれば、接着性を損なわない範囲で、このような高い可塑剤の含有量を達成し得る。また、可塑剤の量がこのような範囲であれば、皮膚刺激の小さい粘着剤層が得られ得る。
【００４４】
粘着剤層は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。
【００４５】
粘着剤層のゲル分率は、好ましくは３０重量％以上、より好ましくは４０重量％以上、さらに好ましくは５０重量％以上である。一方、ゲル分率は、好ましくは８５重量％以下、より好ましくは８０重量％以下である。ゲル分率がこのような範囲であれば、粘着剤層に十分な凝集力が付与され、貼付剤の剥離時に、凝集破壊に起因する糊残り、糸引き、強い皮膚刺激等が発現するおそれがない。粘着剤層のゲル分率は、例えば、上記アクリル系共重合体および上記可塑剤の含有量を調整することにより、上記好ましいゲル分率を達成することができる。
【００４６】
「ゲル分率」とは、粘着剤層を酢酸エチル等の有機溶媒に浸漬したときに得られる不溶分の重量の、粘着剤層の架橋に関与する成分の総重量に対する比率を意味する。ゲル分率は、粘着剤層を、酢酸エチル等の有機溶媒に常温（２３℃）にて所定期間浸漬して得られる不溶分の重量により、次式を用いて求めることができる。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体及び架橋剤の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
【００４７】
粘着剤層は、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射などによる物理的架橋処理が施されていてもよい。
【００４８】
Ｃ．支持体
上記支持体としては、特に限定されない。支持体としては、粘着剤層に含有される成分（例えば、薬物等の有効成分、添加剤）が支持体を透過して背面から失われ、含有量の低下を起こすことのないもの、すなわち粘着剤層含有成分を透過しない材質で構成されるものが好ましい。
【００４９】
本発明の貼付剤および貼付製剤において用いられ得る支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂；ナイロン等のポリアミド系樹脂；サラン（登録商標）、ポリエチレン、ポリプロピレン、サーリン（登録商標）等のオレフィン系樹脂；エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のビニル系樹脂；エチレン−アクリル酸エチル共重合体等のアクリル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン等のフッ化炭素樹脂；金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。支持体の厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍであり、さらに好ましくは１０μｍ〜２００μｍである。
【００５０】
上記支持体は、好ましくは、上記の材料からなる無孔シートと、多孔シートとのラミネートシートである。このような構成であれば、支持体と粘着剤層との間の接着性（投錨性）を向上させることができる。この場合、多孔シート側に粘着剤層を形成することが好ましい。上記多孔シートとしては、支持体と粘着剤層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔シートの厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍである。このような厚みであれば、投錨性が向上し、粘着剤層の柔軟性に優れる。また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、当該多孔シートの目付量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２、さらに好ましくは８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２である。投錨性が向上するからである。なお、支持体が上記ラミネートシートである場合には、無孔シートの厚みは、好ましくは１μｍ〜２５μｍである。
【００５１】
上記支持体のうち、特に好適な支持体としては、１．５μｍ〜６μｍ厚のポリエステルフィルム（好ましくはポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムである。
【００５２】
Ｄ．貼付剤および貼付製剤
本発明の貼付剤は、上記Ｃ項に記載の支持体の少なくとも一方の面に、上記Ａ項およびＢ項に記載の粘着剤で粘着剤層が形成されてなる。本発明の貼付剤は、シート状、フィルム状、パッド状等の医療用又は衛生用貼付剤として提供することができ、絆創膏におけるガーゼの代替品や創傷被覆ドレッシングにおける不織布代替品など、皮膚の病変部位や創傷部位の保護といった用途に用いることができる。
【００５３】
本発明の貼付製剤は、上記の本発明の貼付剤において、粘着剤層に薬物を含有させてなる。本発明の貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、マトリクス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供され、特に好ましくは、マトリクス型貼付製剤として提供される。
【００５４】
本発明の貼付製剤において粘着剤層に含有させる薬物は、代表的には、経皮的に投与可能な薬物である。粘着剤層に含有させる薬物の種類は、目的に応じて適切に選択され得る。薬物の具体例としては、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、睡眠剤、抗精神病剤、抗うつ剤、気分安定剤、精神刺激剤、抗不安剤、抗てんかん剤、片頭痛治療剤、パーキンソン病治療剤、脳循環・代謝改善剤、抗認知症剤、自律神経作用剤、筋弛緩剤、降圧剤、利尿剤、血糖降下剤、高脂血症治療剤、痛風治療剤、全身麻酔剤、局所麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、ビタミン剤、狭心症治療剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、女性ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺剤、制吐剤、鎮暈剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、禁煙補助剤などの種類の薬物であって、経皮投与可能な薬物が挙げられる。なかでも、本発明の貼付製剤においては、その粘着剤層に含まれる共重合体の特徴から、カルボキシル基を含有する粘着剤層中で放出性が極端に低下してしまうような薬物を好適に含有させることができる。
【００５５】
皮膚透過性の高い貼付製剤を得る観点から、本発明では、薬物として塩基性薬物を用いることが有利である。塩基性薬物とは、その分子中に塩基性基を有する薬物を意味する。粘着剤層に、カルボキシル基を実質的に含有しないアクリル系共重合体を含む本発明の貼付製剤では、塩基性薬物の塩基性基とカルボキシル基の反応により生じる、粘着剤層における塩基性薬物の移動阻害等を抑制することが可能となる。その結果、優れた薬物の放出性を達成し得る。かかる観点から、塩基性薬物としては、塩基性窒素原子を有する塩基性薬物が好ましく、第１級〜第３級アミノ基を有する薬物がより好ましく、第１級〜第２級アミン基を有する薬物がさらに好ましい。なお、塩基性薬物に限らず、薬物として酸性薬物や中性薬物（ＩＳＤＮ、または硝酸イソソルビドのような）を用いることが可能であることはいうまでもない。
【００５６】
本発明の貼付製剤における上記薬物の含有量は、薬物の種類や投与目的、患者の年齢、性別、症状等に応じて適宜設定することができる。薬物は、粘着剤層中に、代表的には０．１重量％〜４０重量％、好ましくは０．５重量％〜３０重量％程度含有される。選択した薬剤によっても異なるため一概には言えないが、一般的に含有量が０．１重量％未満である場合には、治療に有効な量の薬物の放出が期待できず、一方、４０重量％を超えても治療効果に改善が見られない場合が多く、経済的にも不利である。
【００５７】
本発明の貼付剤および貼付製剤の製造方法は特に限定されず、当分野で慣用されている手法を用いることができる。以下、本発明の貼付製剤の一実施態様であるマトリクス型貼付製剤を例に具体的に説明する。まず、溶媒に、上記アクリル系共重合体、ジアミン系化合物（架橋剤）、可塑剤および薬物等を溶解または分散させて塗工液を調製する。この塗工液を、支持体の少なくとも一方の面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。さらに、以下に述べる剥離ライナーを圧着し、積層することもできる。また、塗工液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせることによっても製造することができる。
【００５８】
上記剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。該剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。
【００５９】
上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚みは好ましくは２５μｍ〜１００μｍ程度である。
【００６０】
上記塗工液の塗布は、例えば、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。上記乾燥は、架橋反応の促進、製造効率向上等の観点から、加熱下で行うことが好ましい。乾燥温度は、例えば、支持体の種類に応じて変化し得る。乾燥温度は、例えば、約４０℃〜約１５０℃である。
【００６１】
また上記したような方法で貼付剤や貼付製剤を製造した後、例えば、粘着剤層と支持体の投錨性を向上させる目的で、エージングを行ってもよい。エージング温度は、代表的には室温以上、好ましくは２５℃〜８０℃であり、さらに好ましくは３０℃〜５０℃である。なお、本発明においては、例えば、架橋反応を完了させるための加熱エージングは、特に必要としない。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。
【００６３】
＜実施例１＞
還流冷却器、窒素ガス導入管、温度計、滴下漏斗および攪拌機を備えたセパラブルフラスコに、アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、２−ＥＨＡとする）８９部、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド（以下、ＨＥＡＡとする）１０部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート（以下、ＡＡＥＭとする）１部、重合開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．２部および酢酸エチル１５０部を入れ、室温において窒素ガスバブリング（５０ｍＬ／分）を行いながら１時間攪拌した。その後、内容物を加熱し、内容物の温度を６０℃に保つよう制御し、窒素ガス流中で６時間反応させた後、７６℃で１８時間さらに反応させた。上記方式の溶液重合により、アクリル系共重合体（２−ＥＨＡ／ＨＥＡＡ／ＡＡＥＭ＝８９／１０／１）の溶液を得た。
【００６４】
上記で得られたアクリル系共重合体６０部（固形分）に、ミリスチン酸イソプロピル（以下、ＩＰＭとする）４０部およびアクリル系共重合体の固形分に対して０．１５％のエチレンジアミン（以下、ＥＤＡとする）を添加し、さらに、酢酸エチルを加えて粘度調整を行い、塗工液を調製した。この塗工液を、厚み７５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム製剥離ライナーの剥離面に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるようにアプリケータで塗布し、１００℃で３分間乾燥して、粘着剤層を形成した。支持体として、厚み２μｍのＰＥＴフィルムと目付け量１２ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布との積層体を用いた。粘着剤層に、支持体の不織布面を圧着して貼り合せた後、アルミ包材で密封して４０℃で２４時間エージングし、貼付剤を得た。
【００６５】
＜実施例２＞
ＥＤＡの添加量を０．３０％としたこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００６６】
＜実施例３＞
ＥＤＡの添加量を０．００５％として、ＩＰＭの添加量を３０部としたこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００６７】
＜実施例４＞
ＥＤＡの添加量を０．０１％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００６８】
＜実施例５＞
ＥＤＡの添加量を０．０３％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００６９】
＜実施例６＞
ＥＤＡの添加量を０．０５％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００７０】
＜実施例７＞
粘着剤層の形成に際し、乾燥後の厚みが１６０μｍとなるように塗工液を塗布したこと以外は実施例６と同様にして、貼付剤を得た。
【００７１】
＜実施例８＞
ＩＰＭに添加量を６０部としたこと以外は実施例７と同様にして、貼付剤を得た。
【００７２】
＜実施例９＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例６と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：８９．５部、ＨＥＡＡ：１０部、ＡＡＥＭ：０．５部
【００７３】
＜実施例１０＞
ＥＤＡのかわりに、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）を用いたこと以外は実施例９と同様にして、貼付剤を得た。
【００７４】
＜実施例１１＞
粘着剤層の形成に際し、乾燥後の厚みが１６０μｍとなるように塗工液を塗布したこと以外は実施例９と同様にして、貼付剤を得た。
【００７５】
＜比較例１＞
ＥＤＡのかわりに、金属キレート化合物（アルミニウムエチルアセトアセテート・ジイソプロピレート、商品名：ＡＬＣＨ、川研ファインケミカル社製）０．３０％（固形分）を添加したこと、および、６０℃で４８時間エージングしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
【００７６】
＜比較例２＞
金属キレート化合物の添加量を０．５０％としたこと以外は比較例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７７】
＜比較例３＞
金属キレート化合物の添加量を０．７５％としたこと以外は比較例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７８】
＜比較例４＞
ＥＤＡを添加しなかったこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７９】
＜比較例５＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は比較例４と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：８５部、ＨＥＡＡ：１０部、ＡＡＥＭ：５部
【００８０】
＜比較例６＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：７０部、ＶＰ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）：２０部、ＨＥＡＡ：１０部
【００８１】
＜比較例７＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：７０部、ＶＰ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）：２０部、ＨＥＡＡ：１０部
【００８２】
＜評価＞
上記各実施例および比較例で得られた貼付剤に対し、下記の評価を行った。評価結果を表１にまとめる。なお、表中には、ＩＰＭの添加量を、共重合体１重量部に対する比で示す。
（１）ゲル分率
各貼付剤を１０ｃｍ２に裁断して得られたサンプルの粘着剤層の重量（Ｗ１）［ｇ］を測定した。次に、サンプルを１００ｍＬの酢酸エチルに２４時間浸漬し溶剤可溶分を抽出した。その後、サンプルを取り出して乾燥させた後、粘着剤層の重量（Ｗ２）［ｇ］を測定し、下記式によりゲル分率を算出した。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
（２）指タック（糸引き）試験
得られた貼付剤から剥離ライナーを剥離し、膏体（粘着剤層）表面が上面となるようにして水平な台上に載置した。膏体に指を押し当て、タック感および糸引きの程度を評価した。評価基準は以下のとおりである。
○：凝集力があり、十分なタック感が得られ、かつ、糸引きも認められない
△：凝集力があり膏体の糸引きは認められないが、タック感がやや不十分である
×：凝集力はなく、膏体の糸引きが認められる
（３）皮膚貼付試験
得られた貼付剤を１０ｃｍ２に打ち抜いて試料とした。この試料を、実験協力者の胸部に貼り付け、２４時間の接着性を確認した。評価基準は以下のとおりである。
○：浮き、糊残りのいずれも認められない
△：糊残りは認められなかったが、端部に浮きが発生する
×：糊残りが認められる
【００８３】
【表１】
【００８４】
表１から明らかなように、本発明の実施例の貼付剤は、粘着剤層のゲル分率が高く、指タックでの糸引き性（すなわち、接着性）のいずれにも優れ、皮膚貼付性にも優れている。特に、アクリル系共重合体に対するＥＤＡの添加量が０．０１％以上においては、極めて優れた凝集力が得られた。
実施例９〜１１から明らかなように、ＡＡＥＭの共重合比率を０．５重量％に下げても十分な凝集力が確保され、その他の物性も良好である。
実施例７，８，１１から明らかなように、粘着剤層の厚みおよびＩＰＭの含有量を変化させても、十分な凝集力は確保され、その他の物性も良好である。
ジアミン系化合物としてＨＭＤＡを用いた実施例１０においても、十分な凝集力は確保され、その他の物性も良好である。
【００８５】
一方、比較例１〜３は、粘着剤層のゲル分率が高く、指タックでの糸引き性（接着性）に優れ、初期物性としては良好であったが、皮膚貼付後に粘着剤層の凝集力の低下が明らかに認められ、皮膚からの剥離時には糊残りが認められた。これは、外乱（例えば、水分など）の影響により、架橋（キレート）が破壊されたことが原因の一つとして考えられる。
架橋剤を用いない比較例４では、ゲル分率が低くなってしまい、糸引きが確認された。比較例５から明らかなように、ＡＡＥＡの共重合比を増加させるとゲル分率は増加するが、優れた皮膚貼付性は得られなかった。
比較例６，７から明らかなように、ジケトン基含有モノマーを用いずに得られたアクリル系共重合体とＥＤＡとの組み合わせでは、ゲル分率が極めて低く、糸引きが確認された。
【００８６】
＜実施例１２＞
塗工液の調製に際し、薬物（プラミペキソール）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８７】
＜実施例１３＞
塗工液の調製に際し、薬物（ツロブテロール）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８８】
＜実施例１４＞
塗工液の調製に際し、薬物（フェルビナク）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８９】
＜評価＞
実施例６および１２〜１４で得られた貼付剤（貼付製剤）に対し、ゲル分率、対数減衰率、接着力および指タックについて評価した。評価結果を表２にまとめる。なお、対数減衰率および接着力の評価方法は以下のとおりである。
（４）対数減衰率
得られた貼付剤（貼付製剤）を１０ｍｍ幅として試料とした。剛体振子型粘弾性測定装置（製品名：ＲＰＴ−３０００Ｗ）を使用し、直径４ｍｍの真鍮製丸棒型シリンダーエッジ（製品名：ＲＢＰ−０４０）およびフレーム（製品名：ＦＲＢ−１００）から構成される剛体振子（慣性能率６×１０２ｇ・ｃｍ２、質量１３ｇ）を用いて測定した（いずれも株式会社エー・アンド・デイ製）。具体的には、試料上にエッジを載せた後、振子を振動させて、その振動の対数減衰率を測定した。試料温度は２３℃であった。
（５）接着力試験
得られた貼付剤（貼付製剤）を長さ５０ｍｍ×幅１２ｍｍの矩形に打ち抜いた。打ち抜いた貼付剤の剥離ライナーの一端を約５ｍｍ剥がして１８０°角に折り返し、剥離ライナーを折り返した部分をすべて覆い、かつ、貼付剤の長さ方向端部からはみだすようにして補助紙を貼り付けた。剥離ライナーを剥離した後、速やかにステンレス板に貼り付けて試料とした。その後直ちに重量２ｋｇのゴムローラーを３００ｍｍ／分の速さで試料の上を２回通過させた。この試料を、２３±２℃、相対湿度５０±１０％の環境に３０分間放置した。次いで、引張試験機に１８０°引張用冶具を装着し、補助紙の一端を冶具上部の留め金に固く挟んで試料を冶具にセットし、１分間に３００ｍｍの速さで連続して引き剥がした。その際の荷重を測定し、記録した。測定結果を記録したチャートから等間隔（読み取り位置：２０ｍｍ、４０ｍｍおよび６０ｍｍ）で３回荷重を読み取り、平均した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
塩基性薬物を配合した実施例１２，１３においても高いゲル分率が確認され、実施例６（プラセボ製剤）との比較から、薬物による架橋の阻害は実質的にないといえる。分子内にカルボキシル基を有する酸性薬物を配合させた実施例１４においても高いゲル分率が確認され、実施例６（プラセボ製剤）との比較から、薬物による架橋の阻害は実質的にないといえる。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の貼付剤および貼付製剤は、皮膚の保護、薬物の経皮投与等に好適に利用され得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体とその支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層とを有する貼付剤、およびそのような貼付剤の粘着剤層に薬物を含有させた貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の保護、薬物の経皮投与等の目的で皮膚に貼付して用いる貼付剤および貼付製剤には、皮膚に貼付する際には十分な接着性を示し、使用後には皮膚表面を汚染する（例えば、糊残りやベタツキなどを生じる）ことなく剥離除去できることが求められる。また、貼付剤および貼付製剤は、皮膚に対し低刺激性であることが望ましい。
【０００３】
特許文献１には、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートを構成成分とする共重合体を含む粘着剤を用いた貼付剤が記載されている。しかし、このような粘着剤を用いた貼付剤は、条件によっては皮膚からの剥離時に糸引きを生じる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６４７４７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、顕著に優れた凝集力を有し、皮膚からの剥離時の糸引きがなく、かつ、優れた薬物放出性を有する貼付製剤を実現し得る貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の貼付剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、該アクリル系共重合体がジアミン系化合物により架橋されている。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を０．１重量％〜２重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記ジアミン系化合物の添加量が、上記アクリル系共重合体１００重量部に対して、０．０１重量部〜０．５０重量部である。
好ましい実施形態においては、上記ジアミン系化合物がエチレンジアミンを含む。
好ましい実施形態においては、上記モノマー混合物が（ｃ）凝集性付与モノマーを含む。
好ましい実施形態においては、上記凝集性付与モノマーが水酸基含有モノマーである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記凝集性付与モノマー（ｃ）を５重量％〜３０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層が、上記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である。
本発明の別の局面によれば貼付製剤が提供される。この貼付製剤は、上記貼付剤において、上記粘着剤層が薬物を含有する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合して得られるアクリル系共重合体とその架橋剤としてジアミン系化合物とを組み合わせることにより、接着性を維持しつつ、凝集力を格段に向上させることができる。その結果、皮膚に貼付する際には十分な接着性を示し、使用後には糸引きを生じることなく皮膚から剥離除去できる貼付剤を提供することができる。さらに、上記アクリル系共重合体は、実質的に酸性基を含まないので、粘着剤層に薬物を含有させた場合に当該アクリル系共重合体と薬物とが所望でない反応を起こすことがない。したがって、貼付製剤とした場合に、優れた薬物の放出性（特に、塩基性薬物を用いた場合）を有する貼付製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の貼付剤は、支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備える。当該粘着剤層は、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む。当該アクリル系共重合体は、ジアミン系化合物により架橋されている。以下、それぞれの構成要素および材料等について詳細に説明する。
【０００９】
Ａ．アクリル系共重合体
Ａ−１．（メタ）アクリル酸アルキルエステル
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（モノマー（ａ））は、代表的には下記式（Ｉ）で示される。
【００１０】
【化１】
【００１１】
式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示す。アルキル基としては、炭素数が４〜１８個のアルキル基が好ましい。アルキル基の炭素数が４〜１８個である場合、十分に低いガラス転移温度を有する粘着剤を得ることが容易となる。その結果、良好な接着性（タック）を有する貼付剤を得ることが容易となる。
【００１２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル等の直鎖アルキル基、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソオクチル、２−エチルヘキシル等の分岐鎖アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の環状アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１３】
上記エステルのうちでも、式（Ｉ）中、Ｒ２で示されるアルキル基の炭素数が４〜１２個である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。このような（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、ガラス転移温度を良好に低下させることができ、その結果、得られる粘着剤層に常温で良好な接着性を付与し得るからである。具体的には、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどが好ましく、アクリル酸２−エチルヘキシルが最も好ましい。重合させた場合に十分に低いガラス転移温度（−７０℃）を有する重合体が得られ、しかも入手が容易だからである。
【００１４】
上記モノマー（ａ）は、それにより形成されるホモ重合体のガラス転移温度が好ましくは−８０℃〜−４０℃、特に好ましくは−７０℃〜−５０℃となるように選択することが好ましい。
【００１５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは５０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が５０重量％以上であると、粘着剤として用いる際の接着性（タック）が良好である。モノマー（ａ）の含有量は、さらに好ましくは６０重量％以上であり、特に好ましくは７０重量％以上である。モノマー（ａ）の含有量が６０重量％以上であると、より良好なタックが得られ得る。一方、モノマー（ａ）の含有量は、モノマー混合物の全量に対し、好ましくは９４．９重量％以下であり、より好ましくは９０重量％以下である。モノマー混合物におけるモノマー（ａ）の含有量が多過ぎると、得られる共重合体の物性が上記モノマー（ａ）のホモ重合体の物性に近くなり、粘着剤として適切な物性が得られにくくなる傾向がある。
【００１６】
Ａ−２．ジケトン基含有モノマー
上記ジケトン基含有モノマー（モノマー（ｂ））の代表例としては、アセトアセチル基含有ビニルモノマー、アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーおよびジアセトンアクリルアミドが挙げられる。アセトアセチル基含有ビニルモノマーの具合例としては、アセト酢酸ビニル、アセト酢酸アリルエステル、ジアセト酢酸アリルエステル、（２−アセトアセトキシプロピル）アリルエーテルが挙げられる。アセトアセチル基含有（メタ）アクリル系モノマーの具体例としては、アセトアセトキシエチルメタクリレート、アセトアセトキシエチルアクリレート、アセトアセトキシプロピルメタクリレート、アセトアセトキシプロピルアクリレート、アセトアセトキシブチルメタクリレート、アセトアセトキシブチルアクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｂ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは０．１重量％以上である。一方で、モノマー（ｂ）の含有量は、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。モノマー（ｂ）の含有量が０．１重量％未満である場合、得られる粘着剤層の凝集力が不十分となる場合がある。モノマー（ｂ）の含有量が１０重量％以上であると、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。
【００１８】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）の合計の含有量は、モノマー混合物の全重量に対し、好ましくは６８重量％以上、より好ましくは７５重量％以上、さらに好ましくは８０重量％以上である。このような組成の共重合体から得られる粘着剤を用いると、皮膚面に接着した際の凝集力および接着力が良好な貼付剤を得ることができる。
【００１９】
Ａ−３．その他のモノマー
上記モノマー混合物は、モノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）に加えて、任意の適切なその他のモノマーを含有し得る。モノマー混合物は、好ましくは、凝集性付与モノマー（モノマー（ｃ））を含有する。モノマー（ｃ）は、例えば、その分子間の相互作用によって、粘着剤の凝集力向上に寄与し得る。モノマー（ｃ）は、好ましくは、水酸基含有モノマーである。水酸基含有モノマーは、その水酸基と上記モノマー（ｂ）のジケトン基との相互作用により、得られるアクリル系共重合体を自己架橋させ、粘着剤層において３次元網目構造を形成すると推定される。したがって、水酸基含有モノマーとモノマー（ｂ）とを共重合することにより、粘着剤の凝集力をさらに向上させることができる。その結果、貼付剤を使用後に皮膚から剥離除去する際の糸引きが極めて良好に防止され得る。
【００２０】
上記モノマー（ｃ）は、代表的には、下記式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドである。
【００２１】
【化２】
【００２２】
式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ４はヒドロキシアルキル基を示す。
【００２３】
式（ＩＩ）において、上記ヒドロキシアルキル基としては、炭素数２〜４個のヒドロキシアルキル基が好ましい。上記ヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐を有していてもよい。式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドが挙げられる。特に好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）が挙げられる。親水性と疎水性とのバランスがよく、接着性のバランスに優れた粘着剤層を形成し得るからである。例えば、モノマー（ｃ）の好ましくは５０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは実質的にすべてがＨＥＡＡである。すなわち、モノマー（ｃ）の９９．９重量％以上がＨＥＡＡである。
【００２４】
モノマー（ｃ）の別の代表例としては、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。具体例としては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレートが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートとを併用してもよい。
【００２５】
上記モノマー混合物におけるモノマー（ｃ）の含有量は、モノマー混合物の全重量に対して、好ましくは５重量％〜３０重量％であり、より好ましくは７．５重量％〜１２重量％である。モノマー（ｃ）の含有量がこのような範囲であれば、より良好な凝集力および接着力を示す貼付剤が得られる。モノマー（ｃ）の含有量が５重量％未満である場合、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。モノマー（ｃ）の含有量が３０重量％を超えると、凝集物が発生する等の不具合が生じてモノマー混合物を共重合できない場合がある。
【００２６】
上記モノマー混合物は、モノマー（ａ）〜（ｃ）と共重合可能なビニル系モノマーを含有してもよい。適切なビニル系モノマーを加えることにより、貼付剤および貼付製剤の接着力および凝集力を調整し、また薬物の溶解性および放出性を調整することができる。
【００２７】
ビニル系モノマーを用いる場合、モノマー混合物における含有量は、モノマー混合物の全量に対して、好ましくは１０重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下である。ビニル系モノマーの含有量が１０重量％を超えると、得られる貼付剤および貼付製剤のタックや接着力が低下する場合がある。
【００２８】
ビニル系モノマーとしては、例えば、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、１−ビニルカプロラクタム、２−ビニル−２−ピペリドン、１−ビニルイミダゾール等の窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。ビニル系モノマーの中では、窒素原子を含む複素環を有するビニル系モノマーを用いることが好ましい。
【００２９】
本発明においては、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しない。カルボキシル基含有モノマーとしては、代表的には、一分子内に少なくとも一つのカルボキシル基（無水物を形成した形態であってもよい）を有するエチレン性不飽和モノマー（代表的には、ビニル系モノマー）が挙げられる。カルボキシル基含有モノマーの具体例としては、（メタ）アクリル酸、クロトン酸等のエチレン性不飽和モノカルボン酸；マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸；無水マレイン酸、無水イタコン酸等のエチレン性不飽和ジカルボン酸の無水物が挙げられる。なお、本明細書において「モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを実質的に含有しない」とは、モノマー混合物がカルボキシル基を有するモノマーを全く含有しない場合のみならず、その含有量がモノマー混合物の全量に対し０．１重量％以下である場合を包含する。
【００３０】
さらに、本発明においては、上記モノマー混合物は、カルボキシル基含有モノマーを実質的に含有しないのみならず、カルボキシル基以外の酸性基（スルホ基、リン酸基等）を有するモノマーについても、実質的に含有しないことが好ましい。すなわち、上記モノマー混合物は、好ましくは、カルボキシル基含有モノマーとその他の酸性基を有するモノマーとを全く含有しないか、モノマー混合物の全量に対してこれらのモノマーを０．１重量％以下で含有する。このようなモノマー混合物を共重合して得られる共重合体を含む粘着剤層によれば、薬物などの医療用有効成分を含有させた場合、当該有効成分のカルボキシル基等との反応による変性、粘着剤層における移動阻害等を未然に防ぐことができる。
【００３１】
Ａ−４．架橋剤
上述のように、アクリル系共重合体は、ジアミン系化合物により架橋されている。ジアミン系化合物により架橋処理することにより、薬物（例えば、塩基性薬物）を粘着剤に含有させた場合であっても架橋阻害は抑制され、粘着剤の凝集力を格段に向上させることができる。その結果、貼付剤を使用後に皮膚から剥離除去する際の糸引きが顕著に防止され得る。
【００３２】
上記ジアミン系化合物は、一分子内に二つのアミン基を有する化合物である。ジアミン系化合物の具体例としては、ヘキサメチレンジアミン、エチレンジアミン、メタキシリレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、ニトロパラフェニレンジアミン、パラニトロオルトフェニレンジアミン、パラフェニレンジアミン、Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、メタフェニレンジアミン、トルエン−２，５−ジアミン、トルエン−３，４−ジアミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、または２種以上を併用してもよい。これらの中でも、好ましくは、エチレンジアミンが挙げられる。エチレンジアミンは、医薬品として使用された前例があり、安全性の面で特に優れ得るからである。また、エチレンジアミンは沸点が低く（１１７℃）、アクリル系共重合体の架橋に使われていない未反応物は、後述の乾燥（加熱）時に揮発し得る。その結果、得られる粘着剤層において、未反応物の残存量を極めて低く、皮膚刺激が良好に抑制され、保管安定性に優れ得る。さらに、エチレンジアミンを用いる場合、加熱エージング工程（例えば、５０℃を超え、代表的には、６０℃〜８０℃で、２４時間〜４８時間）を省略可能であることから、効率的に粘着剤層を形成することができる。
【００３３】
ジアミン系化合物の添加量は、アクリル系共重合体１００重量部に対して、好ましくは０．００５重量部〜０．５０重量部、より好ましくは０．０１重量部〜０．５０重量部、さらに好ましくは０．０１重量部〜０．４０重量部、特に好ましくは０．０１重量部〜０．３０重量部、最も好ましくは０．０１重量部〜０．２０重量部である。添加量がこのような範囲であれば、より良好な凝集力および接着力を示す貼付剤が得られる。具体的には、ジアミン系化合物の添加量が０．００５重量部未満である場合、得られる粘着剤層の凝集力が不十分となる場合がある。ジアミン系化合物の添加量が０．５０重量部を超えると、架橋反応が過剰に進行してゲル化してしまい、粘着剤層の形成が困難となるおそれがある。また、粘着剤層の形成が可能であっても、得られる粘着剤層の接着性が不十分となる場合がある。
【００３４】
Ａ−５．アクリル系共重合体の重合方法
上記モノマー混合物からアクリル系共重合体を得るための重合方法は特に限定されず、任意の適切な重合方法を採用し得る。例えば、熱重合開始剤を用いて行う重合方法（溶液重合法、乳化重合法、塊状重合法等の熱重合法）；光や放射線等の活性エネルギー線（高エネルギー線ともいう）を照射して行う重合方法などを採用することができる。
【００３５】
上記の重合方法のうち、溶液重合法を好ましく採用することができる。作業性や品質安定性等に優れるからである。該溶液重合の態様は特に限定されず、任意の適切な態様が採用され得る。具体的には、任意の適切なモノマー供給方法、重合条件（重合温度、重合時間、重合圧力等）、使用材料（重合開始剤、界面活性剤等）を採用することができる。上記モノマー供給方法としては、モノマー混合物の全量を一度に反応容器に供給する一括仕込み方式、連続供給（滴下）方式、分割供給（滴下）方式等のいずれをも採用することができる。好ましい一態様として、モノマー混合物の全量および開始剤を溶媒に溶かした溶液を反応容器内に供給し、該モノマー混合物を一括して重合させる態様（一括重合）が例示される。このような一括重合は、重合操作および工程管理が容易であるので好ましい。他の好ましい一態様としては、反応容器内に開始剤（典型的には開始剤を溶媒に溶かした溶液）を用意し、モノマー混合物を溶媒に溶かした溶液を該反応容器に滴下しながら重合させる態様（滴下重合または連続重合）が例示される。モノマー混合物の一部（一部の成分および／または一部の分量）を、典型的には溶媒とともに反応容器内に入れ、その反応容器に残りのモノマー混合物を滴下してもよい。
【００３６】
熱重合開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２−メチルブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４’−アゾビス−４−シアノバレリアン酸、アゾビスイソバレロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］ハイドレート等のアゾ系化合物（アゾ系開始剤）；過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルマレエート、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、過酸化水素等の過酸化物（過酸化物系開始剤）；フェニル置換エタン等の置換エタン系開始剤；過硫酸塩と亜硫酸水素ナトリウムとの混合剤、過酸化物とアスコルビン酸ナトリウムとの混合剤等のレドックス系開始剤などが挙げられる。モノマー混合物を熱重合法により重合させる場合は、重合温度は、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、さらに好ましくは約４０℃〜約８０℃である。
【００３７】
光（典型的には紫外線）を照射して行う重合方法は、典型的には光重合開始剤を使用して行われる。該光重合開始剤は特に制限されず、例えば、ケタール系光重合開始剤、アセトフェノン系光重合開始剤、ベンゾインエーテル系光重合開始剤、アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤、α−ケトール系光重合開始剤、芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤、光活性オキシム系光重合開始剤、ベンゾイン系光重合開始剤、ベンジル系光重合開始剤、ベンゾフェノン系光重合開始剤、チオキサントン系光重合開始剤等を用いることができる。このような光重合開始剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
ケタール系光重合開始剤としては、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン［例えば、商品名「イルガキュア６５１」（チバ・ジャパン社製）］等が挙げられる。アセトフェノン系光重合開始剤としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン［例えば、商品名「イルガキュア１８４」（チバ・ジャパン社製）］、２，２−ジエトキシアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−フェノキシジクロロアセトフェノン、４−（ｔ−ブチル）ジクロロアセトフェノン等が挙げられる。ベンゾインエーテル系光重合開始剤としては、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば、商品名「ルシリンＴＰＯ」（ＢＡＳＦ社製）等を使用することができる。α−ケトール系光重合開始剤としては、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオフェノン、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン等が挙げられる。芳香族スルホニルクロリド系光重合開始剤としては、２−ナフタレンスルホニルクロライド等が挙げられる。光活性オキシム系光重合開始剤としては、１−フェニル−１，１−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）−オキシム等が挙げられる。ベンゾイン系光重合開始剤としてはベンゾインが挙げられる。ベンジル系光重合開始剤としてはベンジルが挙げられる。ベンゾフェノン系光重合開始剤としては、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、３，３’−ジメチル−４−メトキシベンゾフェノン、ポリビニルベンゾフェノン、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン等が挙げられる。チオキサントン系光重合開始剤としては、チオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントン、２，４−ジメチルチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、２，４−ジイソプロピルチオキサントン、ドデシルチオキサントン等が挙げられる。
【００３９】
上記の重合開始剤の使用量は特に限定されない。例えば、重合開始剤の使用量は、モノマー混合物の全量１００重量部に対して、好ましくは約０．０１重量部〜約２重量部、より好ましくは約０．０１重量部〜約１重量部である。
【００４０】
Ｂ．粘着剤層
上記粘着剤層は、上記Ａ項に記載のアクリル系共重合体を含む。粘着剤層の厚みは、好ましくは１０μｍ〜４００μｍであり、さらに好ましくは２０μｍ〜２００μｍであり、より好ましくは３０μｍ〜１００μｍである。粘着剤層は連続的に形成されてもよく、目的に応じて所定のパターン（例えば、点状、ストライプ状等の規則的パターン、あるいはランダムなパターン）で形成されてもよい。
【００４１】
粘着剤層は、好ましくは、上記アクリル系共重合体に対して相溶性を有する可塑剤をさらに含有し得る。可塑剤は、粘着剤層を可塑化させてソフト感を付与することができる。その結果、上記アクリル系共重合体を含む粘着剤を粘着剤層として用いた場合、粘着テープ、経皮吸収型製剤などの貼付剤または貼付製剤を皮膚から剥離する際に、皮膚接着力に起因して生じる痛みや皮膚刺激を低減させ得る。したがって、可塑剤としては、可塑化作用を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。なお、粘着剤層に薬物を含有させる場合には、経皮吸収性を向上させるため、吸収促進作用を有するものを用いることが好ましい。
【００４２】
上記可塑剤としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、パーム油等の植物性油脂；ラノリン等の動物性油脂；ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の液状の界面活性剤；アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸エステル、セバシン酸ジエチル等の可塑剤；スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル等の脂肪酸アルキルエステル、好ましくは、炭素数８〜１８（より好ましくは１２〜１６）の脂肪酸と炭素数１〜１８の１価のアルコールとのエステル；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル；エトキシ化ステアリルアルコール；ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
上記可塑剤は、アクリル系共重合体に対する重量比で、好ましくは１：０．１〜１：５、より好ましくは１：０．１〜１：２、さらに好ましくは１：０．１〜１：０．７の割合で粘着剤層に含有され得る。本発明によれば、接着性を損なわない範囲で、このような高い可塑剤の含有量を達成し得る。また、可塑剤の量がこのような範囲であれば、皮膚刺激の小さい粘着剤層が得られ得る。
【００４４】
粘着剤層は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。
【００４５】
粘着剤層のゲル分率は、好ましくは３０重量％以上、より好ましくは４０重量％以上、さらに好ましくは５０重量％以上である。一方、ゲル分率は、好ましくは８５重量％以下、より好ましくは８０重量％以下である。ゲル分率がこのような範囲であれば、粘着剤層に十分な凝集力が付与され、貼付剤の剥離時に、凝集破壊に起因する糊残り、糸引き、強い皮膚刺激等が発現するおそれがない。粘着剤層のゲル分率は、例えば、上記アクリル系共重合体および上記可塑剤の含有量を調整することにより、上記好ましいゲル分率を達成することができる。
【００４６】
「ゲル分率」とは、粘着剤層を酢酸エチル等の有機溶媒に浸漬したときに得られる不溶分の重量の、粘着剤層の架橋に関与する成分の総重量に対する比率を意味する。ゲル分率は、粘着剤層を、酢酸エチル等の有機溶媒に常温（２３℃）にて所定期間浸漬して得られる不溶分の重量により、次式を用いて求めることができる。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体及び架橋剤の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
【００４７】
粘着剤層は、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射などによる物理的架橋処理が施されていてもよい。
【００４８】
Ｃ．支持体
上記支持体としては、特に限定されない。支持体としては、粘着剤層に含有される成分（例えば、薬物等の有効成分、添加剤）が支持体を透過して背面から失われ、含有量の低下を起こすことのないもの、すなわち粘着剤層含有成分を透過しない材質で構成されるものが好ましい。
【００４９】
本発明の貼付剤および貼付製剤において用いられ得る支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂；ナイロン等のポリアミド系樹脂；サラン（登録商標）、ポリエチレン、ポリプロピレン、サーリン（登録商標）等のオレフィン系樹脂；エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のビニル系樹脂；エチレン−アクリル酸エチル共重合体等のアクリル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン等のフッ化炭素樹脂；金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。支持体の厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍであり、さらに好ましくは１０μｍ〜２００μｍである。
【００５０】
上記支持体は、好ましくは、上記の材料からなる無孔シートと、多孔シートとのラミネートシートである。このような構成であれば、支持体と粘着剤層との間の接着性（投錨性）を向上させることができる。この場合、多孔シート側に粘着剤層を形成することが好ましい。上記多孔シートとしては、支持体と粘着剤層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔シートの厚みは、好ましくは１０μｍ〜５００μｍである。このような厚みであれば、投錨性が向上し、粘着剤層の柔軟性に優れる。また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、当該多孔シートの目付量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜３０ｇ／ｍ２、さらに好ましくは８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２である。投錨性が向上するからである。なお、支持体が上記ラミネートシートである場合には、無孔シートの厚みは、好ましくは１μｍ〜２５μｍである。
【００５１】
上記支持体のうち、特に好適な支持体としては、１．５μｍ〜６μｍ厚のポリエステルフィルム（好ましくはポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムである。
【００５２】
Ｄ．貼付剤および貼付製剤
本発明の貼付剤は、上記Ｃ項に記載の支持体の少なくとも一方の面に、上記Ａ項およびＢ項に記載の粘着剤で粘着剤層が形成されてなる。本発明の貼付剤は、シート状、フィルム状、パッド状等の医療用又は衛生用貼付剤として提供することができ、絆創膏におけるガーゼの代替品や創傷被覆ドレッシングにおける不織布代替品など、皮膚の病変部位や創傷部位の保護といった用途に用いることができる。
【００５３】
本発明の貼付製剤は、上記の本発明の貼付剤において、粘着剤層に薬物を含有させてなる。本発明の貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、マトリクス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供され、特に好ましくは、マトリクス型貼付製剤として提供される。
【００５４】
本発明の貼付製剤において粘着剤層に含有させる薬物は、代表的には、経皮的に投与可能な薬物である。粘着剤層に含有させる薬物の種類は、目的に応じて適切に選択され得る。薬物の具体例としては、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗リウマチ剤、睡眠剤、抗精神病剤、抗うつ剤、気分安定剤、精神刺激剤、抗不安剤、抗てんかん剤、片頭痛治療剤、パーキンソン病治療剤、脳循環・代謝改善剤、抗認知症剤、自律神経作用剤、筋弛緩剤、降圧剤、利尿剤、血糖降下剤、高脂血症治療剤、痛風治療剤、全身麻酔剤、局所麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、ビタミン剤、狭心症治療剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮抗剤、女性ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺剤、制吐剤、鎮暈剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、禁煙補助剤などの種類の薬物であって、経皮投与可能な薬物が挙げられる。なかでも、本発明の貼付製剤においては、その粘着剤層に含まれる共重合体の特徴から、カルボキシル基を含有する粘着剤層中で放出性が極端に低下してしまうような薬物を好適に含有させることができる。
【００５５】
皮膚透過性の高い貼付製剤を得る観点から、本発明では、薬物として塩基性薬物を用いることが有利である。塩基性薬物とは、その分子中に塩基性基を有する薬物を意味する。粘着剤層に、カルボキシル基を実質的に含有しないアクリル系共重合体を含む本発明の貼付製剤では、塩基性薬物の塩基性基とカルボキシル基の反応により生じる、粘着剤層における塩基性薬物の移動阻害等を抑制することが可能となる。その結果、優れた薬物の放出性を達成し得る。かかる観点から、塩基性薬物としては、塩基性窒素原子を有する塩基性薬物が好ましく、第１級〜第３級アミノ基を有する薬物がより好ましく、第１級〜第２級アミン基を有する薬物がさらに好ましい。なお、塩基性薬物に限らず、薬物として酸性薬物や中性薬物（ＩＳＤＮ、または硝酸イソソルビドのような）を用いることが可能であることはいうまでもない。
【００５６】
本発明の貼付製剤における上記薬物の含有量は、薬物の種類や投与目的、患者の年齢、性別、症状等に応じて適宜設定することができる。薬物は、粘着剤層中に、代表的には０．１重量％〜４０重量％、好ましくは０．５重量％〜３０重量％程度含有される。選択した薬剤によっても異なるため一概には言えないが、一般的に含有量が０．１重量％未満である場合には、治療に有効な量の薬物の放出が期待できず、一方、４０重量％を超えても治療効果に改善が見られない場合が多く、経済的にも不利である。
【００５７】
本発明の貼付剤および貼付製剤の製造方法は特に限定されず、当分野で慣用されている手法を用いることができる。以下、本発明の貼付製剤の一実施態様であるマトリクス型貼付製剤を例に具体的に説明する。まず、溶媒に、上記アクリル系共重合体、ジアミン系化合物（架橋剤）、可塑剤および薬物等を溶解または分散させて塗工液を調製する。この塗工液を、支持体の少なくとも一方の面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。さらに、以下に述べる剥離ライナーを圧着し、積層することもできる。また、塗工液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせることによっても製造することができる。
【００５８】
上記剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。該剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。
【００５９】
上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、厚みは好ましくは２５μｍ〜１００μｍ程度である。
【００６０】
上記塗工液の塗布は、例えば、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。上記乾燥は、架橋反応の促進、製造効率向上等の観点から、加熱下で行うことが好ましい。乾燥温度は、例えば、支持体の種類に応じて変化し得る。乾燥温度は、例えば、約４０℃〜約１５０℃である。
【００６１】
また上記したような方法で貼付剤や貼付製剤を製造した後、例えば、粘着剤層と支持体の投錨性を向上させる目的で、エージングを行ってもよい。エージング温度は、代表的には室温以上、好ましくは２５℃〜８０℃であり、さらに好ましくは３０℃〜５０℃である。なお、本発明においては、例えば、架橋反応を完了させるための加熱エージングは、特に必要としない。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。
【００６３】
＜実施例１＞
還流冷却器、窒素ガス導入管、温度計、滴下漏斗および攪拌機を備えたセパラブルフラスコに、アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、２−ＥＨＡとする）８９部、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド（以下、ＨＥＡＡとする）１０部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート（以下、ＡＡＥＭとする）１部、重合開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．２部および酢酸エチル１５０部を入れ、室温において窒素ガスバブリング（５０ｍＬ／分）を行いながら１時間攪拌した。その後、内容物を加熱し、内容物の温度を６０℃に保つよう制御し、窒素ガス流中で６時間反応させた後、７６℃で１８時間さらに反応させた。上記方式の溶液重合により、アクリル系共重合体（２−ＥＨＡ／ＨＥＡＡ／ＡＡＥＭ＝８９／１０／１）の溶液を得た。
【００６４】
上記で得られたアクリル系共重合体６０部（固形分）に、ミリスチン酸イソプロピル（以下、ＩＰＭとする）４０部およびアクリル系共重合体の固形分に対して０．１５％のエチレンジアミン（以下、ＥＤＡとする）を添加し、さらに、酢酸エチルを加えて粘度調整を行い、塗工液を調製した。この塗工液を、厚み７５μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム製剥離ライナーの剥離面に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるようにアプリケータで塗布し、１００℃で３分間乾燥して、粘着剤層を形成した。支持体として、厚み２μｍのＰＥＴフィルムと目付け量１２ｇ／ｍ２のＰＥＴ不織布との積層体を用いた。粘着剤層に、支持体の不織布面を圧着して貼り合せた後、アルミ包材で密封して４０℃で２４時間エージングし、貼付剤を得た。
【００６５】
＜実施例２＞
ＥＤＡの添加量を０．３０％としたこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００６６】
＜実施例３＞
ＥＤＡの添加量を０．００５％として、ＩＰＭの添加量を３０部としたこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００６７】
＜実施例４＞
ＥＤＡの添加量を０．０１％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００６８】
＜実施例５＞
ＥＤＡの添加量を０．０３％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００６９】
＜実施例６＞
ＥＤＡの添加量を０．０５％としたこと以外は実施例３と同様にして、貼付剤を得た。
【００７０】
＜実施例７＞
粘着剤層の形成に際し、乾燥後の厚みが１６０μｍとなるように塗工液を塗布したこと以外は実施例６と同様にして、貼付剤を得た。
【００７１】
＜実施例８＞
ＩＰＭに添加量を６０部としたこと以外は実施例７と同様にして、貼付剤を得た。
【００７２】
＜実施例９＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例６と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：８９．５部、ＨＥＡＡ：１０部、ＡＡＥＭ：０．５部
【００７３】
＜実施例１０＞
ＥＤＡのかわりに、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）を用いたこと以外は実施例９と同様にして、貼付剤を得た。
【００７４】
＜実施例１１＞
粘着剤層の形成に際し、乾燥後の厚みが１６０μｍとなるように塗工液を塗布したこと以外は実施例９と同様にして、貼付剤を得た。
【００７５】
＜比較例１＞
ＥＤＡのかわりに、金属キレート化合物（アルミニウムエチルアセトアセテート・ジイソプロピレート、商品名：ＡＬＣＨ、川研ファインケミカル社製）０．３０％（固形分）を添加したこと、および、６０℃で４８時間エージングしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
【００７６】
＜比較例２＞
金属キレート化合物の添加量を０．５０％としたこと以外は比較例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７７】
＜比較例３＞
金属キレート化合物の添加量を０．７５％としたこと以外は比較例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７８】
＜比較例４＞
ＥＤＡを添加しなかったこと以外は実施例１と同様にして、貼付剤を得た。
【００７９】
＜比較例５＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は比較例４と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：８５部、ＨＥＡＡ：１０部、ＡＡＥＭ：５部
【００８０】
＜比較例６＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：７０部、ＶＰ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）：２０部、ＨＥＡＡ：１０部
【００８１】
＜比較例７＞
以下の処方のアクリル系共重合体を用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。
２−ＥＨＡ：７０部、ＶＰ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）：２０部、ＨＥＡＡ：１０部
【００８２】
＜評価＞
上記各実施例および比較例で得られた貼付剤に対し、下記の評価を行った。評価結果を表１にまとめる。なお、表中には、ＩＰＭの添加量を、共重合体１重量部に対する比で示す。
（１）ゲル分率
各貼付剤を１０ｃｍ２に裁断して得られたサンプルの粘着剤層の重量（Ｗ１）［ｇ］を測定した。次に、サンプルを１００ｍＬの酢酸エチルに２４時間浸漬し溶剤可溶分を抽出した。その後、サンプルを取り出して乾燥させた後、粘着剤層の重量（Ｗ２）［ｇ］を測定し、下記式によりゲル分率を算出した。
ゲル分率（重量％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
Ａ：重合体の重量
Ｂ：粘着剤層構成成分の総重量
Ｗ１：試料とした粘着剤層の重量
Ｗ２：試料とした粘着剤層を有機溶媒に浸漬した後の不溶分の重量
（２）指タック（糸引き）試験
得られた貼付剤から剥離ライナーを剥離し、膏体（粘着剤層）表面が上面となるようにして水平な台上に載置した。膏体に指を押し当て、タック感および糸引きの程度を評価した。評価基準は以下のとおりである。
○：凝集力があり、十分なタック感が得られ、かつ、糸引きも認められない
△：凝集力があり膏体の糸引きは認められないが、タック感がやや不十分である
×：凝集力はなく、膏体の糸引きが認められる
（３）皮膚貼付試験
得られた貼付剤を１０ｃｍ２に打ち抜いて試料とした。この試料を、実験協力者の胸部に貼り付け、２４時間の接着性を確認した。評価基準は以下のとおりである。
○：浮き、糊残りのいずれも認められない
△：糊残りは認められなかったが、端部に浮きが発生する
×：糊残りが認められる
【００８３】
【表１】
【００８４】
表１から明らかなように、本発明の実施例の貼付剤は、粘着剤層のゲル分率が高く、指タックでの糸引き性（すなわち、接着性）のいずれにも優れ、皮膚貼付性にも優れている。特に、アクリル系共重合体に対するＥＤＡの添加量が０．０１％以上においては、極めて優れた凝集力が得られた。
実施例９〜１１から明らかなように、ＡＡＥＭの共重合比率を０．５重量％に下げても十分な凝集力が確保され、その他の物性も良好である。
実施例７，８，１１から明らかなように、粘着剤層の厚みおよびＩＰＭの含有量を変化させても、十分な凝集力は確保され、その他の物性も良好である。
ジアミン系化合物としてＨＭＤＡを用いた実施例１０においても、十分な凝集力は確保され、その他の物性も良好である。
【００８５】
一方、比較例１〜３は、粘着剤層のゲル分率が高く、指タックでの糸引き性（接着性）に優れ、初期物性としては良好であったが、皮膚貼付後に粘着剤層の凝集力の低下が明らかに認められ、皮膚からの剥離時には糊残りが認められた。これは、外乱（例えば、水分など）の影響により、架橋（キレート）が破壊されたことが原因の一つとして考えられる。
架橋剤を用いない比較例４では、ゲル分率が低くなってしまい、糸引きが確認された。比較例５から明らかなように、ＡＡＥＡの共重合比を増加させるとゲル分率は増加するが、優れた皮膚貼付性は得られなかった。
比較例６，７から明らかなように、ジケトン基含有モノマーを用いずに得られたアクリル系共重合体とＥＤＡとの組み合わせでは、ゲル分率が極めて低く、糸引きが確認された。
【００８６】
＜実施例１２＞
塗工液の調製に際し、薬物（プラミペキソール）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８７】
＜実施例１３＞
塗工液の調製に際し、薬物（ツロブテロール）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８８】
＜実施例１４＞
塗工液の調製に際し、薬物（フェルビナク）５部をさらに添加したこと以外は実施例６と同様にして、貼付製剤を得た。
【００８９】
＜評価＞
実施例６および１２〜１４で得られた貼付剤（貼付製剤）に対し、ゲル分率、対数減衰率、接着力および指タックについて評価した。評価結果を表２にまとめる。なお、対数減衰率および接着力の評価方法は以下のとおりである。
（４）対数減衰率
得られた貼付剤（貼付製剤）を１０ｍｍ幅として試料とした。剛体振子型粘弾性測定装置（製品名：ＲＰＴ−３０００Ｗ）を使用し、直径４ｍｍの真鍮製丸棒型シリンダーエッジ（製品名：ＲＢＰ−０４０）およびフレーム（製品名：ＦＲＢ−１００）から構成される剛体振子（慣性能率６×１０２ｇ・ｃｍ２、質量１３ｇ）を用いて測定した（いずれも株式会社エー・アンド・デイ製）。具体的には、試料上にエッジを載せた後、振子を振動させて、その振動の対数減衰率を測定した。試料温度は２３℃であった。
（５）接着力試験
得られた貼付剤（貼付製剤）を長さ５０ｍｍ×幅１２ｍｍの矩形に打ち抜いた。打ち抜いた貼付剤の剥離ライナーの一端を約５ｍｍ剥がして１８０°角に折り返し、剥離ライナーを折り返した部分をすべて覆い、かつ、貼付剤の長さ方向端部からはみだすようにして補助紙を貼り付けた。剥離ライナーを剥離した後、速やかにステンレス板に貼り付けて試料とした。その後直ちに重量２ｋｇのゴムローラーを３００ｍｍ／分の速さで試料の上を２回通過させた。この試料を、２３±２℃、相対湿度５０±１０％の環境に３０分間放置した。次いで、引張試験機に１８０°引張用冶具を装着し、補助紙の一端を冶具上部の留め金に固く挟んで試料を冶具にセットし、１分間に３００ｍｍの速さで連続して引き剥がした。その際の荷重を測定し、記録した。測定結果を記録したチャートから等間隔（読み取り位置：２０ｍｍ、４０ｍｍおよび６０ｍｍ）で３回荷重を読み取り、平均した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
塩基性薬物を配合した実施例１２，１３においても高いゲル分率が確認され、実施例６（プラセボ製剤）との比較から、薬物による架橋の阻害は実質的にないといえる。分子内にカルボキシル基を有する酸性薬物を配合させた実施例１４においても高いゲル分率が確認され、実施例６（プラセボ製剤）との比較から、薬物による架橋の阻害は実質的にないといえる。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の貼付剤および貼付製剤は、皮膚の保護、薬物の経皮投与等に好適に利用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、
該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、
該アクリル系共重合体がジアミン系化合物により架橋されている、
貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤層が、前記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を０．１重量％〜２重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記ジアミン系化合物の添加量が、前記アクリル系共重合体１００重量部に対して、０．０１重量部〜０．５０重量部である、請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記ジアミン系化合物がエチレンジアミンを含む、請求項１から３のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項５】
前記モノマー混合物が（ｃ）凝集性付与モノマーを含む、請求項１から４のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項６】
前記凝集性付与モノマーが水酸基含有モノマーである、請求項５に記載の貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層が、前記凝集性付与モノマー（ｃ）を５重量％〜３０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項５または６に記載の貼付剤。
【請求項８】
前記粘着剤層が、前記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である、請求項１から７のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の貼付剤において、前記粘着剤層が薬物を含有する、貼付製剤。
【請求項１】
支持体と該支持体の少なくとも一方の面に設けられた粘着剤層とを備え、
該粘着剤層が、（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（ｂ）ジケトン基含有モノマーとを含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含み、
該アクリル系共重合体がジアミン系化合物により架橋されている、
貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤層が、前記ジケトン基含有モノマー（ｂ）を０．１重量％〜２重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記ジアミン系化合物の添加量が、前記アクリル系共重合体１００重量部に対して、０．０１重量部〜０．５０重量部である、請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記ジアミン系化合物がエチレンジアミンを含む、請求項１から３のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項５】
前記モノマー混合物が（ｃ）凝集性付与モノマーを含む、請求項１から４のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項６】
前記凝集性付与モノマーが水酸基含有モノマーである、請求項５に記載の貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層が、前記凝集性付与モノマー（ｃ）を５重量％〜３０重量％含有するモノマー混合物を共重合してなるアクリル系共重合体を含む、請求項５または６に記載の貼付剤。
【請求項８】
前記粘着剤層が、前記アクリル系共重合体と相溶性を有する可塑剤をさらに含み、該アクリル系共重合体と該可塑剤との重量比が１：０．１〜１：５である、請求項１から７のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の貼付剤において、前記粘着剤層が薬物を含有する、貼付製剤。
【公開番号】特開２０１２−２１９０４５（Ｐ２０１２−２１９０４５Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８４７１３（Ｐ２０１１−８４７１３）
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
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