質量分析計内へとイオンを効率的に搬送するための方法および装置
本発明による方法においては、イオンパルスを生成し、イオンパルスの持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し、イオンパルスを過渡的電界の中へと受領し、過渡的電界のイオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域内へと、イオンを収集する。同様に、本発明による装置は、質量分析器内へとイオンを搬送するための装置であって、イオンパルスを生成し得るよう構成されたイオン生成源と、イオンパルスを受領し得るとともに過渡的な電界を生成し得るよう構成された過渡的電界形成デバイスと、イオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域へと、イオンを収集し得るとともに、さらに、質量分析器内へとイオンを搬送し得るよう構成されたイオンコレクタと；を具備している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、質量分析計に関するものであり、特に、質量分析計のためのパルス型イオン生成源に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
質量分析は、イオン化した化学種の質量を測定するために使用される分析手法であり、この分析手法においては、イオン化した化学種の質量電荷比に基づいてイオンを分離し、イオン検知器内においてイオンを検出する。質量分析のための化学的サンプルのイオン化は、様々な手法によって行うことができ、例えば、大気圧でのマトリクス支援レーザー脱離イオン化（atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption ionization，ＡＰ−ＭＡＬＤＩ）や、電気噴霧イオン化や、大気圧での化学的イオン化（atmospheric pressure chemical ionization，ＡＰＣＩ）や、誘導結合プラズマ（inductively-
coupled plasma，ＩＣＰ）放電や、光イオン化、といったような手法によって行うことができる。生成されたイオンは、大気圧導入口を通して、減圧領域内へと、搬送される。減圧領域内においては、イオンガイドが、質量検出器内へとイオンを直接的に導く。
【０００３】
大気圧イオン生成源においては、イオン（あるいは、電気噴霧イオン化の場合の小さな液滴といったような帯電種）は、生成された後に、分散してしまう。生成イオンの分散は、大気圧生成源からのイオンの効率的なサンプリングを、困難なものとする。大気圧導入口は、典型的には、小さな開口である、すなわち、横断面積が制限された毛細管である。したがって、生成されたイオンの大部分は、典型的には、開口を通り抜けることができず、質量分析にとっての損失となる。小さな開口すなわち毛細管を通してのイオンの効率的な搬送は、開口に対して直接的に隣接している領域からかなり離れた領域においてイオンが生成される場合には、さらに一層困難なものとなる。高感度かつ高処理速度の質量分析を行うためには、イオンが質量検出器に到達する前のイオン損失量を最小化することが重要である。
【０００４】
大気圧生成源からイオンをサンプリングするための１つのアプローチは、質量分析計のサンプリング開口／チューブに対して同軸的にイオンを生成することである。しかしながら、このアプローチは、正確な開口の位置合わせと、生成源の位置決めと、を必要とする。さらに、正確な手法を使用した場合であってさえ、サンプリング効率は、一般に、イオン数に関し、１０４ 分の１未満である。ＡＰ−ＭＡＬＤＩの場合には、Laiko 氏他による、米国特許第５，９６５，８８４号明細書、および、Anal. Chem. 2000 (vol. 72, pp. 652-657, vol. 72, pp. 5239-5243) に記載されているように、レーザー照射パルスを使用することによって、イオンが生成される。これら文献の記載内容は、参考のため、ここに組み込まれる。ＡＰ−ＭＡＬＤＩによって生成されたイオンは、静電界と質量分析計内に向けた取込ガスフローとの双方を補助的に使用することにより、質量分析計の大気圧導入口内へと抽出される。ＡＰ−ＭＡＬＤＩ構成においては、開口に対して直接的に同軸的にレーザービームを位置決めすることは、最良の感度をもたらす。しかしながら、それでも、イオンの大部分が、同軸的な連続的抽出操作時に、質量分析計の導入口の壁のところにおいて失われる。参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第４，２０９，６９６号明細書には、電気噴霧イオン化生成源と、針穴開口と、の組合せが開示されている。この構成は、非効率的なイオンサンプリングの他の例であって、高精度での開口の位置合わせと生成源の位置決めとを必要とする。
【０００５】
さらに他のアプローチにおいては、Smith 氏他による米国特許第６，１０７，６２８号明細書に開示されているように、サンプリング開口内へとイオンを焦点合わせする。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。Smith 氏他は、徐々に縮径していくような一連をなす複数の部材からなるイオン漏斗を開示している。ラジオ波周波数（ＲＦ）電圧が、複数の部材に対して交互的に印加され、これにより、イオンが案内される。Franzen 氏他は、（参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第５，７４７，７９９号明細書において）開口プレートの前方に配置されたプレートレンズを使用して焦点合わせを行うことを開示している。Fenn氏他は、（参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第４，５４２，２９３号明細書において）毛細管の前方に配置されたプレートレンズを使用して焦点合わせを行うことを開示している。加えて、質量分析計の導入口として、円錐形状スキマー開口が使用された。これにより、平面開口と比較して、イオン収集効率を向上させることができる。しかしながら、このアプローチは、形成された静電界の円錐形状による受領角度によって、制限されてしまう。加えて、この場合にも、生成源の位置決めが、性能面において重要である。
【０００６】
すべての焦点合わせデバイスは、本来的に複雑であって、位置決め精度に依存するものであり、効率的でない。したがって、イオン生成源のイオンサンプリング効率を増大させデバイスが要望されている。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，８８４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，２０９，６９６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，６２８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７４７，７９９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，５４２，２９３号明細書
【非特許文献１】Anal. Chem. 2000 (vol. 72, pp. 652-657, vol. 72, pp. 5239-5243)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの目的は、質量分析計の外部で生成されたイオン種に関し、感度を増大させること、および、検出限界を向上させること、である。
【０００８】
本発明の他の目的は、質量分析計の大気圧導入口を通してのイオンの搬送を改良することである。
【０００９】
さらに他の目的は、質量分析器の軸に対してのレーザースポットの位置合わせがイオン収集に関して重要ではないような技術を提供することである。
【００１０】
しかしながら、他の目的は、質量分析器の導入口の開口直径よりも大きなレーザー照射面積からのイオン収集を提供することである。
【００１１】
上記の目的および他の目的は、本発明に基づいて達成され、本発明による装置および方法においては、イオンパルスを生成し、イオンパルスの持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し、イオンパルスを過渡的電界の中へと受領し、過渡的電界のイオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域内へと、イオンを収集する。同様に、質量分析器内へとイオンを搬送するための装置は、イオンパルスを生成し得るよう構成されたイオン生成源と、イオンパルスを受領し得るとともに過渡的な電界を生成し得るよう構成された過渡的電界形成デバイスと、イオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域へと、イオンを収集し得るとともに、さらに、質量分析器内へとイオンを搬送し得るよう構成されたイオンコレクタと；を具備している。
【００１２】
本発明の１つの見地においては、装置は、ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源と、スイッチング回路と、過渡的な高電圧（以下、「高電圧」を『ＨＶ』と略記する）抽出電界を形成する遅延デバイス（あるいは、時限デバイス）と、を備えている。ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源内においては、イオンは、パルス型レーザーによって生成される。レーザーパルスは、過渡的な高電圧抽出電界の兆候に先立って生成される。本発明によれば、過渡的な高電圧抽出電界は、レーザーパルスの後における所定設定インターバルの間にわたって維持され、その後、除去される。その結果、質量分析器の導入口内へと搬送されるイオンが増大する。ＨＶ抽出電界が、静的なものでもかつ連続的なものでもなく、イオンパルスが形成された後における限定的な初期的期間にわたって印加されることにより、本明細書においては、『遅延抽出』という用語は、パルス状イオンの生成と関連させつつ使用される様々な手法を記述するために使用される。
【００１３】
従来技術によるイオン収集においては、イオンは、ターゲットから、質量分析計（ＭＳ）の入口に向けて、静電界の印加によってドリフトする。その結果、イオン生成源からのイオンのうちのいくつかは、入口に到着し、その後、質量分析器領域へと搬送される。しかしながら、大多数のイオンは、質量分析器の入口を囲む金属部分（典型的には、毛細管あるいは円錐形状壁）に衝突して中性化され、質量分析から失われる。
【００１４】
本発明においては、従来技術において使用される静電界が、過渡的な電界へと、変更される。例えば、過渡的電界は、イオンパルスの生成後に印加することができる。イオンは、質量分析器の入口に向けて、過渡的な電界の中をドリフトする。導入口に到着する直前に、過渡的な電界を、終了させる、あるいは、少なくとも低減させる。電界によるイオンのドリフト速度が電界強度に正比例することにより、イオンは、電界が存在し続けていた場合ほどは、強く壁を衝撃しない。さらに、過渡的電界の終了後のイオンの運動は、質量分析器内へと流入するガスフローのガス運動学（つまり、質量分析器の動的ガスフロー領域）によって、支配される。特に電界がない状態では、ガス運動学が、質量分析器の導入口近傍の移動メカニズムを決定する。その結果、イオンは、壁上において失われることがなく、より多くのイオンが、動的ガスフロー領域内のガスフローに乗って搬送され、質量分析器内へと収集される。したがって、動的ガスフローが重大となるような領域へとイオンが到達した後に電界を『オフ』とすることによって、金属壁に対するイオンの衝突およびそれによる中性化を引き起こすことがなく、イオンの損失を軽減することができる。
【００１５】
本発明の１つの特徴点は、質量分析計の導入口に対して正確に同軸的にイオンを導入し得るだけでなく、過渡的電界内でのイオンドリフトを許容することにより、非同軸的に生成されたイオンをも収集し得ることである。本発明によるこの特徴点は、質量分析器内へのイオン搬送の劣化を引き起こすことなく、例えばＭＡＬＤＩといったような大気圧イオン生成源のレーザー位置変動を許容することができる。提供する。さらに、本発明によるこの特徴点は、様々なレーザー位置や様々なレーザーサイズや様々なレーザーエネルギーやターゲットプレートと質量分析計（ＭＳ）との間の様々な構成を許容するものであり、これにより、イオン処理能力を改良することができて有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明およびその利点は、添付図面を参照しつつ、以下の詳細な説明を読むことにより、明瞭となるであろう。
【００１７】
添付図面においては、複数の図面にわたって、同一の部材または同様の部材には、同じ参照符号が付されている。図１は、質量分析器１０内へとイオンを搬送し得るような本発明による装置を示すブロック図である。イオン生成源は、質量分析用のイオンパルスを生成する。本発明による装置は、過渡的電界形成デバイスを備えている。この過渡的電界形成デバイスは、イオンパルスを受領し得るよう構成されているとともに、イオン生成源からのイオンパルスの持続時間に対応した過渡的な電界を生成し得るよう構成されている。過渡的電界形成デバイスは、図１においては、遅延機能付きの（あるいは、時限機能付きの）抽出イオン生成源２０として示されている。イオンは、イオンドリフト領域内においてドリフトし、質量分析器１０の導入口へと向かう。イオンは、イオンコレクタの動的ガスフロー領域内において、質量分析器１０内に導入される。イオンコレクタは、図１においては、大気圧導入口３０として示されている。本明細書においては、『イオン』という用語は、任意のイオン種を意味しており、限定するものではないけれども、イオン化された原子や、イオン化された分子や、１価にイオン化された種や、２価にイオン化された種や、３価以上にイオン化された種や、帯電した小滴や、電荷が化学的に付着してなる他の帯電種、などを含んでいる。質量分析器１０の内部においては、イオンは、イオンガイド４０に沿って、質量電荷比を分析し得るよう構成された質量検出器５０へと、導かれる。
【００１８】
上述したように、本発明においては、時間的に変化する電界が、すなわち、過渡的な電界が、イオン収集を改良する。図２は、本発明のこの見地を例示するタイミング図である。この例においては、ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源からの各レーザーパルスが、遅延／パルス発生器をトリガーし、遅延／パルス発生器が、ＨＶ抽出電界の印加のための適切な遅延タイミングをセットする。したがって、連続的な抽出の場合とは異なり、遅延的な抽出（あるいは、タイミングを計った抽出、時限的な抽出）が使用される。レーザーパルスの放出から、ＨＶ抽出電界がグラウンド電位近傍へとあるいはグラウンド電位へと急速に低下される瞬間までにわたっての経過時間は、『遅延抽出インターバル』と称される。ＨＶ抽出電界が存在していない時間インターバルは、『保持時間』と称される。保持時間は、レーザーパルスどうしの時間間隔よりも短いものとしてセットする（あるいは、設定する）ことができる。これにより、回路は、ターゲットプレートをＨＶへと戻し、次なるレーザーパルスのために初期化することができる。本発明の１つの好ましい実施形態においては、保持時間は、０．２〜１０ｍｓとされ、これにより、イオンに対して、導入口へのドリフトし得るだけの適切な時間を与えることができる。
【００１９】
図３は、イオンを抽出するために使用される過渡的ＨＶ電界を印加するために本発明において使用される回路の例示である。この例における回路においては、質量分析計の内部抵抗に対して適合した複数のＨＶ適合抵抗器（例えば、EBG LLC resistors 社によるモデルＳＧＰ）を使用することによって、ターゲットプレート８０を、所望のＨＶ電位に保持することができる。例えばＡＰＭＡＬＤＩ装置のレーザーといったようなレーザーからのレーザー出力を使用することにより、遅延／パルス発生器６０（例えば、Stanford
Research Systems, Inc.社によるモデルＤＧ５３５）をトリガーすることができ、これにより、レーザーパルス発生後における設定時間経過時点で、高速ＨＶトランジスタスイッチ７０（例えば、Behlke Electronic GmBH 社による モデルＨＴＳ１２１）を活性化することができる。高速ＨＶトランジスタスイッチ７０が活性化されると、ＨＶは、即座に短絡され、所定の保持時間にわたってグラウンド値に維持される。保持時間の経過後に、１００ＭΩ抵抗器と、負荷キャパシタンス（つまり、ターゲットプレート８０のキャパシタンス）とが、ＨＶを初期値へと復帰させるための立ち上がり時間を決定する。図３に示す例示としての回路においては、立ち上がり時間は、約４ｍｓである。立ち上がり時間は、この実施形態においては、１０Ｈｚレーザーにおけるレーザーパルスどうしの時間間隔よりも短いものとされている。しかしながら、立ち上がり時間は、本発明においては、様々なレーザー繰返し速度や様々なイオンパルス速度に適合するように、調節することができる。
【００２０】
図４Ａは、本発明の好ましい一実施形態を概略的に示している。図４は、質量分析器１０（例えば、Thermo Finnigan Corp. 社によるＬＣＱ古典モデルといったような、四極型イオントラップ質量分析計ＱＩＴ−ＭＳ）から電気的に絶縁された延出毛細管イオン生成源９０（例えば、MassTech Inc. 社によるモデルＡＰ／ＭＡＬＤＩ−１１０）を示している。ターゲットプレート８０上の高電圧から発生し得るアークから質量分析器１０を保護し得るよう、質量分析器１０は、毛細管の長さの一部に沿って、例えばテフロン（登録商標）やガラスや有機ポリマーといったような適切な材料から形成された絶縁スペーサチューブ１００を例えば使用することによって、電気的に絶縁される。図４Ａに示すように、支持チューブ１０５を使用することにより、スペーサチューブ１００を毛細管９０に対して配置することができる。ターゲットプレート８０のＨＶから質量分析器１０を絶縁する代替的な手法においては、図４Ｂに示すように、質量分析器１０の導入口の周縁部分において、絶縁キャップ１３０を使用する。電気的な絶縁は、毛細管９０を接地することを可能とする、あるいは、毛細管９０を所望電位でもって浮かせることを可能とする。ターゲットプレート８０と電気絶縁済み毛細管９０との間の距離を２ｍｍとしてターゲットプレート上に８ｋＶという電位を与えた試験においては、アークが発生したものの、質量分析器１０に損傷はなく、質量分析器１０の動作が停止することもなかった。
【００２１】
図３に関して上述した遅延的抽出回路、および、図４Ａおよび図４Ｂに関して上述した電気絶縁を使用して、様々なＨＶ抽出電界において、様々な遅延抽出インターバルについて試験を行い、本発明の効果を検証した。このような試験においては、延出毛細管の公称内径は、０．８２５ｍｍとされ、質量分析計導入口からの離間距離は、６．６ｃｍとされ、挿入されたテフロン（登録商標）製スペーサの軸方向長さは、０．１２７ｃｍとされ、毛細管９０の先端からターゲットプレート８０までの離間距離は、２．０ｍｍとされた。１ｍｓよりも長いインターバルと典型的には１００μｓ未満といったような短いインターバルとを交互的に行うことにより、連続抽出と遅延抽出とを比較した。長い時間インターバルによって連続抽出を近似することは、１ｍｓを超える遅延抽出インターバルを使用した場合と、実際に連続抽出電界を印加した場合と、の間に実質的な差が存在しないことが実証されたという結果によって、正当化される。これは論理的である。なぜなら、１ｍｓを超えるインターバルの場合には、レーザーパルスの後に、イオンが、電界の変化によって影響されるべき生成源の中に生成源の中にもはや存在していないからである。
【００２２】
さらに、本発明においては、遅延抽出インターバルの間に保持される第１電位から、『保持時間』に保持される第２電位であるとともに例えば第１電位よりも小さいものとされた第２電位への、スイッチングは、イオンの搬送および収集を改良する。例えば、本発明においては、１〜５ｋＶ／ｍｍという範囲の第１電位と、第２電位と、の間のスイッチングを、使用することができる。ターゲットプレートに対しては、ＤＣ電位を印加することができる。これに代えて、質量分析計の導入口をバイアスすることができ、これにより、必要な過渡電界を形成することができる。
【００２３】
本発明においては、例えばＭＡＬＤＩといったようなレーザーに基づいたイオン化方法ほど迅速でないようなパルス型イオン化技術も、また、使用することができる。パルス型イオン化方法は、イオン生成のために数ｍｓという時間を必要とすることができる。このようなパルス型イオン化技術に対する本発明の適用においては、より長いイオン化時間に適合させ得るよう、遅延抽出インターバル（あるいは、時限的抽出インターバル）を調節する。したがって、ある電位から他の電位までの電界の立ち下がり時間は、本発明に基づき、イオン収集を改良し得るように調節される。さらに、ある電位から他の電位までのスイッチングは、イオン生成の終端時点または開始時点と同期させることができる。また、電位に関し、時間的に変動する波形を使用することができ、これにより、使用されている特定のイオン化プロセスの特性に適合させることができる。同様に、本発明においては、保持時間における電位は、時間的に変動するものとすることができる。
【００２４】
同様に、ＭＡＬＤＩにおいて使用されるイオンドリフト技術とは異なり、より高速のイオンドリフト技術が使用される場合には、遅延抽出インターバルおよび立ち下がり時間は、短いものとすることができる。有利には、イオンがより長い期間にわたって形成される場合、本発明においては、すべてイオンが形成される前に電位をスイッチングすることができ、イオン収集を改良することができて有利である。したがって、本発明は、様々なパルス型イオン化生成源に対して適用することができる。
【００２５】
図４Ａに示す構成に関して電界ラインをモデリングすることにより、電気的な力が、ターゲットプレートから、導入口の壁へと、および、導入口の先端へと、向いていることが示された。本発明においては、静電的『漏斗』構成を使用することができる。本発明に基づく過渡的電界の使用と、Smith 氏他による上記文献におけるイオン漏斗といったような技術と、の組合せは、本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明の利点を実証するため、２００ｆｍｏｌレベルでの５ペプチド（例えば、Sigma 社による MS-CAL2 Proteo Mass Peptide MALDI-MS Calibration Kit ）と、アルファ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮（alpha-cyanno-4-hydroxycinnamic acid,ＣＨＣＡ）マトリクスと、の標準混合物を使用して、標準的なＡＰ／ＭＡＬＤＩターゲットプレート上に、サンプルを調製した。各サンプルは、２μＬというペプチドマトリクス溶液（ペプチドは、それぞれ、１００ｆｍｏｌ／μＬという濃度とされた）でもって採取され、５ｍｍ／ｍｉｎという螺旋状速度でもってＡＰ／ＭＡＬＤＩの螺旋状運動オプションによって操作された。調製したサンプルは、図４Ａに示すように、ターゲットプレート８０上においてサンプル８５として配置された。ＡＰ−ＭＡＬＤＩを使用することにより、安定したイオン信号を得ることができた。
【００２７】
遅延抽出と連続抽出とを比較した結果は、本発明による遅延抽出を使用した場合には、相対イオン強度と感度ゲインとが、２倍以上にわたって、改良されることが示された（例えば、図５Ａ参照）。総イオン流（total ion current,ＴＩＣ）の比較（例えば、図５Ａ参照）により、２．４ｋＶ／ｍｍという抽出電界を印加した場合、２０〜２５μｓという遅延抽出インターバル（あるいは、時限的抽出インターバル）が、最適に改良された結果をもたらすことが、示された。本発明による時限的抽出を使用した場合には、２．５倍以上という特定のペプチドピーク（１５３４Ｄａ：図５Ｂ；１０４７Ｄａ：図５Ｃ）に関する改良が観察された。
【００２８】
上述したように、本発明によってもたらされる改良は、毛細管の導入口に向けてイオンを引きつける電気的な力を除去することによって、イオンが毛細管の壁を衝撃して中性化してしまわないことの結果であるように考えられる。図５Ａ〜図５Ｃにおいては、最良の結果は、イオンが毛細管の導入口に到着する直前に電界が除去されなおかつこれと同時にイオンが導入口に対して十分に接近している状態で毛細管に対する残りの距離をエアフローによってイオンを搬送し得るような遅延インターバルを使用した場合であることが判明した。遅延インターバルが短すぎる場合には、エアフロー領域に対してイオンを搬送するのに必要な電気的な力が、適切ではなく、検出されるイオンの数が少なくなる。遅延インターバルが長すぎる場合には、結果は、連続抽出の結果に近づく。データは、さらに、ＨＶ抽出電界が低下するにつれて、最適の遅延インターバルが長くなることを示している。したがって、より高い収集効率に関する上記説明と、観測された結果と、の間には、電気力が大きければインターバルが短くかつ電気力が小さければより長いインターバルが必要とされるという点において、一致している。結果は、さらに、一般に、電界強度が大きくなるほど、可能な改良度合いが大きくなる。さらに大きな電界強度においては、さらなる改良を行うことができる。しかしながら、例えばコロナ放電やアーク発生といったような現象が、イオン収集に影響を及ぼしかねない。
【００２９】
ＡＰ／ＭＡＬＤＩの従来技術においては、例えば Doroshenko 氏他による Int J Mass Spectrom (vol 221, pp. 39-58,2002)に記載されているように、連続的抽出における最適の電界は、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍという範囲である。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。遅延抽出と、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍの場合の連続的抽出と、を比較すれば、より大きな電界が印加された際に予想される改良であることがわかる。遅延抽出と、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍの場合の連続的抽出と、を比較すれば、本発明においては、ＴＩＣに関する感度という観点において、３倍以上の改良をもたらすことができ（例えば、図６Ａ参照）；１５３４Ｄａピーク領域という特定のペプチドのピークに関しては、４倍以上の増大化をもたらすことができ（例えば、図６Ｂ参照）；１０４７Ｄａピーク領域に関しては、３倍以上の増大化をもたらすことができる（例えば、図６Ｃ参照）。
【００３０】
図５Ａ〜図５Ｃおよび図６Ａ〜図６Ｃに示す結果は、パルス型レーザーが同軸上に位置合わせされた場合（つまり、図４Ａに示すように、毛細管の導入口の前方に位置合わせされた場合）である。ＭＡＬＤＩレーザー位置が中央位置からオフセットされた場合、本発明による遅延抽出手法であると、観察された信号強度は、１．２ｍｍというのオフセット距離では、全く変化しない（例えば、図７参照）。対照的に、連続抽出においては、信号強度は、同軸位置から０．４ｍｍ以内というオフセット距離では変化しないものの、０．８〜１．２ｍｍという距離にわたってオフセットした時には、著しく低下した。図７からわかるように、本発明による遅延抽出は、より正確な位置合わせが必要とされるような連続抽出と比較して、レーザー位置の変動に関して、影響を受けにくい。位置合わせのオフセットに関し、本発明による遅延抽出は、連続抽出と比較して、１３倍以上にわたって信号強度を改良する。
【００３１】
したがって、本発明によってもたらされる１つの利点は、従来的レーザースポットサイズと比較して、より大きなレーザースポットサイズを使用し得ることである。これにより、感度をさらに向上させることができる。この場合、オフセットの場合の収集効率が大きいことに加えて、従来的レーザースポットサイズと比較してより大きなレーザースポットサイズを有したレーザー（つまり、従来的レーザースポットサイズが０．４ｍｍであるのに対し、本発明におけるレーザースポットサイズは、２．４ｍｍである）を使用して生成されたイオンは、収集に際して失われない。したがって、遅延抽出は、連続抽出と比較して、レーザー位置に対する過敏さが少ない。
【００３２】
図８Ａは、質量分析器１０の円錐形状導入口１４０へと過渡的な電界を印加し得るよう、本発明において使用される回路を示す例示である。この実施形態においては、質量分析計に対する導入口は、質量分析器によって制御された低電圧に維持される。図８Ｂに示すような円錐形状導入口１４０は、スキマーとすることができる。このようなスキマーは、例えば、Morris, H.R.氏他による Rapid Communications in Mass Spectrometry (vol.10 (8), pp. 889-896,1996) に記載されている質量分析計に対する大気圧導入口として使用されているのと同様のものである。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。
【００３３】
図８Ｂに示すような装置に対して本発明による遅延抽出技術を適用することにより、３．５ｋＶ／ｍｍという電界の強度において、ＴＩＣに関し、２倍以上の改良が明らかとなった（例えば、図９Ａ〜図９Ｃ参照）。最適の感度が得られるようにしてターゲットプレートに対して印加される高電圧に関する遅延抽出インターバルは、約５μｓである。図４Ａに示す装置において使用された上述のインターバルと比較して、このようなより短いインターバルは、おそらく、図４Ａの実施形態における導入口の開口と、図８Ａの実施形態における導入口の開口と、の間の差異によって説明することができる。使用された２つの質量分析計に関するエアフロー取込構成の差異、および、ターゲットプレートと質量分析器差との間の離間距離が１．０ｍｍだけ短いことが、ＴＩＣの最大化に影響を及ぼす要因である。
【００３４】
図８Ａに示す装置における遅延抽出手法と、２ｋＶ／ｍｍという連続抽出設定と、を比較することにより、本発明においては、ＴＩＣに関する感度を４倍以上改良し得ること（例えば、図１０Ａ参照）、および、特定のペプチドピーク領域を５倍以上改良し得ること（例えば、図１０Ｂおよび図１０Ｃ参照）が示された。試験が、同じペプチド基準上において、なおかつ、２０ｆｍｏｌレベル（２μＬスポットを使用して調製され、１０ｆｍｏｌ／μＬというペプチド濃度とされた）で行われたときには、２００ｆｍｏｌ（図９）の場合閉じに同じレスポンスが見出された。
【００３５】
円錐形状導入口の中心軸からの距離の関数としての信号強度の分析が、図１２に示されている。円錐形状導入口を使用した実施形態においても、同様に、本発明の遅延抽出技術を使用すれば、信号は、０．８ｍｍというオフセットにおいても安定している。これとは異なり、連続抽出モードにおいては、信号強度は、レーザー照射が０．４ｍｍだけ中心軸から逸脱しただけでも、急激に低下する。円錐形状導入口を有した質量分析計に対して本発明による遅延抽出を使用した場合のイオン信号に関する相対的改良は、０．４ｍｍという軸ズレに関しては５倍以上であり、０．８ｍｍという軸ズレに関しては１００倍以上である。
【００３６】
ＡＰ−ＭＡＬＤＩ生成源に加えて、本発明は、他の大気圧生成源に対しても適用することができる。図８Ｃは、一般的な大気圧イオン化技術を使用した本発明の他の実施形態を概略的に示している。例えば電気噴霧イオン化および化学的イオン化といったような大気圧イオン化技術は、米国特許第５，７５６，９９４号明細書に開示されている。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。よって、本発明に適した１つの大気圧イオン化生成源は、電気噴霧式イオン化生成源である。電気噴霧イオン化においては、イオンは、図８Ｃに示すような外周円筒チューブ２１０から放出される霧状ガス流と、中央注入チューブ２００から放出されるを霧状小滴と、によって形成される。小さな液滴（溶剤を含んで）が蒸発する際には、小滴は、大いに帯電するようになり、最終的には、小滴は、小さな気相の多価帯電したイオンへと分裂するようになる。図８Ｃに示すように、帯電した液滴は、質量分析器の入口と比較して、過渡的な高電位が存在した領域を通してスプレーされる。本発明においては、過渡的な高電位が使用され、質量分析器の入口に向けてイオンをドリフトさせる。
【００３７】
さらに、本発明に適した他の大気圧イオン化生成源は、大気圧でのイオン化生成源である。大気圧でのイオン化においては、コロナ放電が、電子の生成源を構成し、例えば注入チューブ２００からのガス流を、イオン化することができる。この場合にも、本発明に基づき、過渡的な高電界が使用され、質量分析器の入口に向けてイオンをドリフトさせる。
【００３８】
さらに、図８Ｃに示すような構成に起因する電界構成は、電界レンズ（つまり、焦点合わせデバイス）と見なすことができ、この場合、注入チューブ２００に起因する電界ラインは、接地された質量分析器導入口９０において終端する。生成されたイオンは、このような電界ラインに沿ってドリフトし、質量分析器導入口９０へと到達する。他のレンズ構成を使用することができる。例えば、上述したような『漏斗』状電界を使用することができる。
【００３９】
大気圧イオン生成源からのイオン収集における改良に加えて、図８Ｄに示すように、毛細管導入口９０とスキマー２３０との間の中間的圧力領域（例えば、約１Ｔｏｒｒという圧力領域）におけるイオン収集も、また、大気圧における導入開口に関して上述したのと同様の機構の場合には、イオン損失を受ける。その結果、本発明においては、図８Ｄに示すように、過渡的電界形成デバイス（図８Ｄに示すように、毛細管の一部２は、接地された内部ガススキマー２３０よりも基端側において、過渡的な電位を有している）を、有利には、適用することができ、これにより、質量分析計の内部の中間圧力領域におけるイオン損失を低減することができる。毛細管の一部２は、絶縁スペーサ１によって、毛細管の導入口９０から絶縁されている。
【００４０】
さらに、本発明は、陽イオンまたは陰イオンを受領する質量分析器に対して適用可能である。本発明は、様々なガス支援イオン化方法に対して適用可能である。例えば、V.
Laiko 氏他による Anal. Chem. vol. 72, pp. 652-657, 2000 に記載されているようなＡＰ−ＭＡＬＤＩのようにガスがイオンのドリフト方向に流れ得るようなガス支援イオン化方法に対して、また、例えば、John Fenn 氏他による Science vol. 246, pp. 64-71, 1989という文献に記載されているイオン化源といったような電気噴霧イオン化の場合のようにガスがイオンのドリフト方向とは逆向きに他のガス支援イオン化方法に対して、適用可能である。これら文献の記載内容は、参考のため、ここに組み込まれる。
【００４１】
上述した好ましい実施形態が、本発明の原理を例示するものに過ぎないことは、理解されるであろう。当業者であれば、本発明を逸脱することなく、様々な変形を行い得ることは、明らかであろう。様々な変形には、限定するものではないけれども、様々なレーザーエネルギーの使用や、様々なレーザー作用の使用や、様々なレーザー位置の使用や、様々な圧力の使用や、導入口とプレートとの間の離間距離を様々に変更することや、様々なイオン生成源の使用や、様々なＨＶ電界の使用や、様々な電気動力学の適用や、様々な質量分析器の使用、がある。
【００４２】
したがって、一般に、本発明は、質量分析器内へとイオンを搬送するための装置および方法に関するものである。本発明による装置および方法においては、図１３に示すように例示としての各ステップを行う。ステップ１３１０においては、イオンパルスを生成する。本発明によれば、イオンは、大気圧で、あるいは、大気圧近傍で、あるいは、１Ｔｏｒｒを超える圧力で、あるいは、１００ｍＴｏｒｒを超える圧力で、生成することができる。イオンは、例えばＡＰ−ＭＡＬＤＩのように、レーザー脱離／イオン化を使用して、生成することができる。非同軸的位置（あるいは、軸ズレした位置）からでもイオンを収集し得るという本発明の特性により、レーザー脱離／イオン化に際して使用されるレーザービームは、質量分析器の導入口の直径の１〜６倍に相当する直径を有することができる、および／または、質量分析器の導入口軸から、導入口直径の１〜６倍という距離にわたってオフセットすることができる。さらに、イオンパルスは、帯電した液滴を噴霧しさらにこれら液滴をパルス型電界領域を通すことによって、生成することができる。さらに、生成源にかかわらず、イオンは、本発明に基づき、焦点合わせデバイスとして機能する過渡的電界電位を印加することによって、質量分析器の導入口へと案内される。これにより、連続的イオン生成源からイオンを集めることができる。したがって、本発明は、連続的レーザーイオン化から、および、化学的イオン化から、および、電気噴霧イオン化生成源から、イオンパルスを生成することができる。
【００４３】
ステップ１３２０においては、過渡的な電界を、イオンパルスの持続時間と時間的に関連させつつ、形成する。イオンは、質量分析器に向けて、過渡的電界によって確立されたイオンドリフト領域内にわたってドリフトする。このステップ１３２０においては、過渡的な電界の形成は、第１電位と第２電位とのうちの一方をゼロあるいはゼロ近傍とした場合には、第１電位と第２電位との間に間においてスイッチングを行うことにより、行うことができる。このステップ１３２０における過渡的電界の生成は、イオンパルスの生成前に過渡的電界をパルス的に形成することも、および／または、イオンパルスの生成後に過渡的電界をパルス的に形成することも、できる。このステップ１３２０においては、過渡的な電界の持続時間は、イオンパルスの持続時間と比較して、それ以上の長さとすることができる。これに代えて、過渡的な電界の持続時間は、イオンパルスの持続時間よりも短いものとすることができる。過渡的な電界は、イオンパルスの後に終了することができる。過渡的な電界は、時間的に変動するものとすることができる。
【００４４】
ステップ１３３０においては、イオンを、過渡的な電界の中に受領する。
【００４５】
ステップ１３４０においては、イオンを、過渡的電界のイオンドリフト領域から、質量分析器の動的ガスフロー領域内へと、収集する。本発明によれば、イオン収集に際し、ガスフロー中のイオンは、高圧領域から低圧領域へと、流れる。例えば、イオンは、ガスフロー（つまり、動的ガスフロー領域）に乗ることができ、質量分析器の外部の高圧領域と質量分析器の内部の低圧領域とを接続している毛細管チューブの中へと、流入する。毛管チューブは、セグメント化されたチューブとすることができる。ステップ１３３０においては、個別の電圧を、各セグメントに対して印加することができる。このような電圧印加は、例えば、イオンパルスを生成し得るよう過渡的な電圧を印加することにより行うことができる、あるいは、質量分析器の内部へのイオン収集を補助し得るよう個々のセグメントに対して印加することにより行うことができる。さらに、連続的な生成源によって生成されたイオンは、パルス型の焦点合わせ電位を有した少なくとも１つの電界レンズを使用して、質量分析器の導入口に向けて案内することができる。そのような方法においては、パルス的なイオン生成源（あるいは、初期的には連続的なイオン生成源）から生成されたイオンは、質量分析器内へと効率的に収集される。
【００４６】
イオンの収集後には、本発明の質量分析器は、１つのイオンと他のイオンとを識別し得るよう、質量検出に際して従来技術において周知の技術を使用する。例えば、イオントラップ質量分析計や、ｒｆ四極子形質量分析計や、磁気セクター型質量分析計や、飛行時間型質量分析計、を使用する。本発明は、イオン収集効率を改良し、これにより、質量分析器の結果的な信号対雑音比を改良することができ、また、サンプルの利用効率を改良することができる。
【００４７】
上記開示を考慮すれば、本発明を様々に修正したり変化したりすることが可能である。したがって、そのような変形も本発明の範囲内であること、および、本発明の実施に際して細部を変更し得ることは、理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の一実施形態を示すブロック図である。
【図２】本発明の一見地を示すタイミング図である。
【図３】イオンを抽出するために使用される過渡的ＨＶ電界を形成するため、本発明において使用される回路を示す回路図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態を概略的に示す図であって、質量分析器から電気的に絶縁された延出毛細管を示している。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態を概略的に示す図であって、質量分析器の導入口上に配置された絶縁キャップを示している。
【図５Ａ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図５Ｂ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図５Ｃ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ａ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ｂ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ｃ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図７】質量分析器の導入口から非同軸的に生成されたイオンに関し、本発明におけるイオン信号の安定性を概略的に示すグラフである。
【図８Ａ】質量分析器の円錐形状導入口の周囲に過渡的電界を形成するため、本発明において使用される回路を概略的に示す回路図である。
【図８Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に対して適用されたような、本発明の他の実施形態を概略的に示す図である。
【図８Ｃ】一般的な大気圧イオン化技術を使用しているような、本発明の他の実施形態を概略的に示す図である。
【図８Ｄ】質量分析器の内部に対して本発明を適用した様子を概略的に示す図である。
【図９Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図９Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図９Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１２】質量分析器の導入口から非同軸的に生成されたイオンに関し、本発明におけるイオン信号の安定性を概略的に示すグラフである。
【図１３】本発明による方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００４９】
１０ 質量分析器
２０ 遅延機能付きの抽出イオン生成源（過渡的電界形成デバイス）
９０ 毛細管
８０ ターゲットプレート
１００ 絶縁スペーサチューブ
１４０ 円錐形状導入口
２３０ スキマー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、質量分析計に関するものであり、特に、質量分析計のためのパルス型イオン生成源に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
質量分析は、イオン化した化学種の質量を測定するために使用される分析手法であり、この分析手法においては、イオン化した化学種の質量電荷比に基づいてイオンを分離し、イオン検知器内においてイオンを検出する。質量分析のための化学的サンプルのイオン化は、様々な手法によって行うことができ、例えば、大気圧でのマトリクス支援レーザー脱離イオン化（atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption ionization，ＡＰ−ＭＡＬＤＩ）や、電気噴霧イオン化や、大気圧での化学的イオン化（atmospheric pressure chemical ionization，ＡＰＣＩ）や、誘導結合プラズマ（inductively-
coupled plasma，ＩＣＰ）放電や、光イオン化、といったような手法によって行うことができる。生成されたイオンは、大気圧導入口を通して、減圧領域内へと、搬送される。減圧領域内においては、イオンガイドが、質量検出器内へとイオンを直接的に導く。
【０００３】
大気圧イオン生成源においては、イオン（あるいは、電気噴霧イオン化の場合の小さな液滴といったような帯電種）は、生成された後に、分散してしまう。生成イオンの分散は、大気圧生成源からのイオンの効率的なサンプリングを、困難なものとする。大気圧導入口は、典型的には、小さな開口である、すなわち、横断面積が制限された毛細管である。したがって、生成されたイオンの大部分は、典型的には、開口を通り抜けることができず、質量分析にとっての損失となる。小さな開口すなわち毛細管を通してのイオンの効率的な搬送は、開口に対して直接的に隣接している領域からかなり離れた領域においてイオンが生成される場合には、さらに一層困難なものとなる。高感度かつ高処理速度の質量分析を行うためには、イオンが質量検出器に到達する前のイオン損失量を最小化することが重要である。
【０００４】
大気圧生成源からイオンをサンプリングするための１つのアプローチは、質量分析計のサンプリング開口／チューブに対して同軸的にイオンを生成することである。しかしながら、このアプローチは、正確な開口の位置合わせと、生成源の位置決めと、を必要とする。さらに、正確な手法を使用した場合であってさえ、サンプリング効率は、一般に、イオン数に関し、１０４ 分の１未満である。ＡＰ−ＭＡＬＤＩの場合には、Laiko 氏他による、米国特許第５，９６５，８８４号明細書、および、Anal. Chem. 2000 (vol. 72, pp. 652-657, vol. 72, pp. 5239-5243) に記載されているように、レーザー照射パルスを使用することによって、イオンが生成される。これら文献の記載内容は、参考のため、ここに組み込まれる。ＡＰ−ＭＡＬＤＩによって生成されたイオンは、静電界と質量分析計内に向けた取込ガスフローとの双方を補助的に使用することにより、質量分析計の大気圧導入口内へと抽出される。ＡＰ−ＭＡＬＤＩ構成においては、開口に対して直接的に同軸的にレーザービームを位置決めすることは、最良の感度をもたらす。しかしながら、それでも、イオンの大部分が、同軸的な連続的抽出操作時に、質量分析計の導入口の壁のところにおいて失われる。参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第４，２０９，６９６号明細書には、電気噴霧イオン化生成源と、針穴開口と、の組合せが開示されている。この構成は、非効率的なイオンサンプリングの他の例であって、高精度での開口の位置合わせと生成源の位置決めとを必要とする。
【０００５】
さらに他のアプローチにおいては、Smith 氏他による米国特許第６，１０７，６２８号明細書に開示されているように、サンプリング開口内へとイオンを焦点合わせする。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。Smith 氏他は、徐々に縮径していくような一連をなす複数の部材からなるイオン漏斗を開示している。ラジオ波周波数（ＲＦ）電圧が、複数の部材に対して交互的に印加され、これにより、イオンが案内される。Franzen 氏他は、（参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第５，７４７，７９９号明細書において）開口プレートの前方に配置されたプレートレンズを使用して焦点合わせを行うことを開示している。Fenn氏他は、（参考のためその記載内容の全体がここに組み込まれることとなる米国特許第４，５４２，２９３号明細書において）毛細管の前方に配置されたプレートレンズを使用して焦点合わせを行うことを開示している。加えて、質量分析計の導入口として、円錐形状スキマー開口が使用された。これにより、平面開口と比較して、イオン収集効率を向上させることができる。しかしながら、このアプローチは、形成された静電界の円錐形状による受領角度によって、制限されてしまう。加えて、この場合にも、生成源の位置決めが、性能面において重要である。
【０００６】
すべての焦点合わせデバイスは、本来的に複雑であって、位置決め精度に依存するものであり、効率的でない。したがって、イオン生成源のイオンサンプリング効率を増大させデバイスが要望されている。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，８８４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，２０９，６９６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，６２８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７４７，７９９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，５４２，２９３号明細書
【非特許文献１】Anal. Chem. 2000 (vol. 72, pp. 652-657, vol. 72, pp. 5239-5243)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの目的は、質量分析計の外部で生成されたイオン種に関し、感度を増大させること、および、検出限界を向上させること、である。
【０００８】
本発明の他の目的は、質量分析計の大気圧導入口を通してのイオンの搬送を改良することである。
【０００９】
さらに他の目的は、質量分析器の軸に対してのレーザースポットの位置合わせがイオン収集に関して重要ではないような技術を提供することである。
【００１０】
しかしながら、他の目的は、質量分析器の導入口の開口直径よりも大きなレーザー照射面積からのイオン収集を提供することである。
【００１１】
上記の目的および他の目的は、本発明に基づいて達成され、本発明による装置および方法においては、イオンパルスを生成し、イオンパルスの持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し、イオンパルスを過渡的電界の中へと受領し、過渡的電界のイオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域内へと、イオンを収集する。同様に、質量分析器内へとイオンを搬送するための装置は、イオンパルスを生成し得るよう構成されたイオン生成源と、イオンパルスを受領し得るとともに過渡的な電界を生成し得るよう構成された過渡的電界形成デバイスと、イオンドリフト領域から、導入開口の動的ガスフロー領域へと、イオンを収集し得るとともに、さらに、質量分析器内へとイオンを搬送し得るよう構成されたイオンコレクタと；を具備している。
【００１２】
本発明の１つの見地においては、装置は、ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源と、スイッチング回路と、過渡的な高電圧（以下、「高電圧」を『ＨＶ』と略記する）抽出電界を形成する遅延デバイス（あるいは、時限デバイス）と、を備えている。ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源内においては、イオンは、パルス型レーザーによって生成される。レーザーパルスは、過渡的な高電圧抽出電界の兆候に先立って生成される。本発明によれば、過渡的な高電圧抽出電界は、レーザーパルスの後における所定設定インターバルの間にわたって維持され、その後、除去される。その結果、質量分析器の導入口内へと搬送されるイオンが増大する。ＨＶ抽出電界が、静的なものでもかつ連続的なものでもなく、イオンパルスが形成された後における限定的な初期的期間にわたって印加されることにより、本明細書においては、『遅延抽出』という用語は、パルス状イオンの生成と関連させつつ使用される様々な手法を記述するために使用される。
【００１３】
従来技術によるイオン収集においては、イオンは、ターゲットから、質量分析計（ＭＳ）の入口に向けて、静電界の印加によってドリフトする。その結果、イオン生成源からのイオンのうちのいくつかは、入口に到着し、その後、質量分析器領域へと搬送される。しかしながら、大多数のイオンは、質量分析器の入口を囲む金属部分（典型的には、毛細管あるいは円錐形状壁）に衝突して中性化され、質量分析から失われる。
【００１４】
本発明においては、従来技術において使用される静電界が、過渡的な電界へと、変更される。例えば、過渡的電界は、イオンパルスの生成後に印加することができる。イオンは、質量分析器の入口に向けて、過渡的な電界の中をドリフトする。導入口に到着する直前に、過渡的な電界を、終了させる、あるいは、少なくとも低減させる。電界によるイオンのドリフト速度が電界強度に正比例することにより、イオンは、電界が存在し続けていた場合ほどは、強く壁を衝撃しない。さらに、過渡的電界の終了後のイオンの運動は、質量分析器内へと流入するガスフローのガス運動学（つまり、質量分析器の動的ガスフロー領域）によって、支配される。特に電界がない状態では、ガス運動学が、質量分析器の導入口近傍の移動メカニズムを決定する。その結果、イオンは、壁上において失われることがなく、より多くのイオンが、動的ガスフロー領域内のガスフローに乗って搬送され、質量分析器内へと収集される。したがって、動的ガスフローが重大となるような領域へとイオンが到達した後に電界を『オフ』とすることによって、金属壁に対するイオンの衝突およびそれによる中性化を引き起こすことがなく、イオンの損失を軽減することができる。
【００１５】
本発明の１つの特徴点は、質量分析計の導入口に対して正確に同軸的にイオンを導入し得るだけでなく、過渡的電界内でのイオンドリフトを許容することにより、非同軸的に生成されたイオンをも収集し得ることである。本発明によるこの特徴点は、質量分析器内へのイオン搬送の劣化を引き起こすことなく、例えばＭＡＬＤＩといったような大気圧イオン生成源のレーザー位置変動を許容することができる。提供する。さらに、本発明によるこの特徴点は、様々なレーザー位置や様々なレーザーサイズや様々なレーザーエネルギーやターゲットプレートと質量分析計（ＭＳ）との間の様々な構成を許容するものであり、これにより、イオン処理能力を改良することができて有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明およびその利点は、添付図面を参照しつつ、以下の詳細な説明を読むことにより、明瞭となるであろう。
【００１７】
添付図面においては、複数の図面にわたって、同一の部材または同様の部材には、同じ参照符号が付されている。図１は、質量分析器１０内へとイオンを搬送し得るような本発明による装置を示すブロック図である。イオン生成源は、質量分析用のイオンパルスを生成する。本発明による装置は、過渡的電界形成デバイスを備えている。この過渡的電界形成デバイスは、イオンパルスを受領し得るよう構成されているとともに、イオン生成源からのイオンパルスの持続時間に対応した過渡的な電界を生成し得るよう構成されている。過渡的電界形成デバイスは、図１においては、遅延機能付きの（あるいは、時限機能付きの）抽出イオン生成源２０として示されている。イオンは、イオンドリフト領域内においてドリフトし、質量分析器１０の導入口へと向かう。イオンは、イオンコレクタの動的ガスフロー領域内において、質量分析器１０内に導入される。イオンコレクタは、図１においては、大気圧導入口３０として示されている。本明細書においては、『イオン』という用語は、任意のイオン種を意味しており、限定するものではないけれども、イオン化された原子や、イオン化された分子や、１価にイオン化された種や、２価にイオン化された種や、３価以上にイオン化された種や、帯電した小滴や、電荷が化学的に付着してなる他の帯電種、などを含んでいる。質量分析器１０の内部においては、イオンは、イオンガイド４０に沿って、質量電荷比を分析し得るよう構成された質量検出器５０へと、導かれる。
【００１８】
上述したように、本発明においては、時間的に変化する電界が、すなわち、過渡的な電界が、イオン収集を改良する。図２は、本発明のこの見地を例示するタイミング図である。この例においては、ＡＰ−ＭＡＬＤＩイオン生成源からの各レーザーパルスが、遅延／パルス発生器をトリガーし、遅延／パルス発生器が、ＨＶ抽出電界の印加のための適切な遅延タイミングをセットする。したがって、連続的な抽出の場合とは異なり、遅延的な抽出（あるいは、タイミングを計った抽出、時限的な抽出）が使用される。レーザーパルスの放出から、ＨＶ抽出電界がグラウンド電位近傍へとあるいはグラウンド電位へと急速に低下される瞬間までにわたっての経過時間は、『遅延抽出インターバル』と称される。ＨＶ抽出電界が存在していない時間インターバルは、『保持時間』と称される。保持時間は、レーザーパルスどうしの時間間隔よりも短いものとしてセットする（あるいは、設定する）ことができる。これにより、回路は、ターゲットプレートをＨＶへと戻し、次なるレーザーパルスのために初期化することができる。本発明の１つの好ましい実施形態においては、保持時間は、０．２〜１０ｍｓとされ、これにより、イオンに対して、導入口へのドリフトし得るだけの適切な時間を与えることができる。
【００１９】
図３は、イオンを抽出するために使用される過渡的ＨＶ電界を印加するために本発明において使用される回路の例示である。この例における回路においては、質量分析計の内部抵抗に対して適合した複数のＨＶ適合抵抗器（例えば、EBG LLC resistors 社によるモデルＳＧＰ）を使用することによって、ターゲットプレート８０を、所望のＨＶ電位に保持することができる。例えばＡＰＭＡＬＤＩ装置のレーザーといったようなレーザーからのレーザー出力を使用することにより、遅延／パルス発生器６０（例えば、Stanford
Research Systems, Inc.社によるモデルＤＧ５３５）をトリガーすることができ、これにより、レーザーパルス発生後における設定時間経過時点で、高速ＨＶトランジスタスイッチ７０（例えば、Behlke Electronic GmBH 社による モデルＨＴＳ１２１）を活性化することができる。高速ＨＶトランジスタスイッチ７０が活性化されると、ＨＶは、即座に短絡され、所定の保持時間にわたってグラウンド値に維持される。保持時間の経過後に、１００ＭΩ抵抗器と、負荷キャパシタンス（つまり、ターゲットプレート８０のキャパシタンス）とが、ＨＶを初期値へと復帰させるための立ち上がり時間を決定する。図３に示す例示としての回路においては、立ち上がり時間は、約４ｍｓである。立ち上がり時間は、この実施形態においては、１０Ｈｚレーザーにおけるレーザーパルスどうしの時間間隔よりも短いものとされている。しかしながら、立ち上がり時間は、本発明においては、様々なレーザー繰返し速度や様々なイオンパルス速度に適合するように、調節することができる。
【００２０】
図４Ａは、本発明の好ましい一実施形態を概略的に示している。図４は、質量分析器１０（例えば、Thermo Finnigan Corp. 社によるＬＣＱ古典モデルといったような、四極型イオントラップ質量分析計ＱＩＴ−ＭＳ）から電気的に絶縁された延出毛細管イオン生成源９０（例えば、MassTech Inc. 社によるモデルＡＰ／ＭＡＬＤＩ−１１０）を示している。ターゲットプレート８０上の高電圧から発生し得るアークから質量分析器１０を保護し得るよう、質量分析器１０は、毛細管の長さの一部に沿って、例えばテフロン（登録商標）やガラスや有機ポリマーといったような適切な材料から形成された絶縁スペーサチューブ１００を例えば使用することによって、電気的に絶縁される。図４Ａに示すように、支持チューブ１０５を使用することにより、スペーサチューブ１００を毛細管９０に対して配置することができる。ターゲットプレート８０のＨＶから質量分析器１０を絶縁する代替的な手法においては、図４Ｂに示すように、質量分析器１０の導入口の周縁部分において、絶縁キャップ１３０を使用する。電気的な絶縁は、毛細管９０を接地することを可能とする、あるいは、毛細管９０を所望電位でもって浮かせることを可能とする。ターゲットプレート８０と電気絶縁済み毛細管９０との間の距離を２ｍｍとしてターゲットプレート上に８ｋＶという電位を与えた試験においては、アークが発生したものの、質量分析器１０に損傷はなく、質量分析器１０の動作が停止することもなかった。
【００２１】
図３に関して上述した遅延的抽出回路、および、図４Ａおよび図４Ｂに関して上述した電気絶縁を使用して、様々なＨＶ抽出電界において、様々な遅延抽出インターバルについて試験を行い、本発明の効果を検証した。このような試験においては、延出毛細管の公称内径は、０．８２５ｍｍとされ、質量分析計導入口からの離間距離は、６．６ｃｍとされ、挿入されたテフロン（登録商標）製スペーサの軸方向長さは、０．１２７ｃｍとされ、毛細管９０の先端からターゲットプレート８０までの離間距離は、２．０ｍｍとされた。１ｍｓよりも長いインターバルと典型的には１００μｓ未満といったような短いインターバルとを交互的に行うことにより、連続抽出と遅延抽出とを比較した。長い時間インターバルによって連続抽出を近似することは、１ｍｓを超える遅延抽出インターバルを使用した場合と、実際に連続抽出電界を印加した場合と、の間に実質的な差が存在しないことが実証されたという結果によって、正当化される。これは論理的である。なぜなら、１ｍｓを超えるインターバルの場合には、レーザーパルスの後に、イオンが、電界の変化によって影響されるべき生成源の中に生成源の中にもはや存在していないからである。
【００２２】
さらに、本発明においては、遅延抽出インターバルの間に保持される第１電位から、『保持時間』に保持される第２電位であるとともに例えば第１電位よりも小さいものとされた第２電位への、スイッチングは、イオンの搬送および収集を改良する。例えば、本発明においては、１〜５ｋＶ／ｍｍという範囲の第１電位と、第２電位と、の間のスイッチングを、使用することができる。ターゲットプレートに対しては、ＤＣ電位を印加することができる。これに代えて、質量分析計の導入口をバイアスすることができ、これにより、必要な過渡電界を形成することができる。
【００２３】
本発明においては、例えばＭＡＬＤＩといったようなレーザーに基づいたイオン化方法ほど迅速でないようなパルス型イオン化技術も、また、使用することができる。パルス型イオン化方法は、イオン生成のために数ｍｓという時間を必要とすることができる。このようなパルス型イオン化技術に対する本発明の適用においては、より長いイオン化時間に適合させ得るよう、遅延抽出インターバル（あるいは、時限的抽出インターバル）を調節する。したがって、ある電位から他の電位までの電界の立ち下がり時間は、本発明に基づき、イオン収集を改良し得るように調節される。さらに、ある電位から他の電位までのスイッチングは、イオン生成の終端時点または開始時点と同期させることができる。また、電位に関し、時間的に変動する波形を使用することができ、これにより、使用されている特定のイオン化プロセスの特性に適合させることができる。同様に、本発明においては、保持時間における電位は、時間的に変動するものとすることができる。
【００２４】
同様に、ＭＡＬＤＩにおいて使用されるイオンドリフト技術とは異なり、より高速のイオンドリフト技術が使用される場合には、遅延抽出インターバルおよび立ち下がり時間は、短いものとすることができる。有利には、イオンがより長い期間にわたって形成される場合、本発明においては、すべてイオンが形成される前に電位をスイッチングすることができ、イオン収集を改良することができて有利である。したがって、本発明は、様々なパルス型イオン化生成源に対して適用することができる。
【００２５】
図４Ａに示す構成に関して電界ラインをモデリングすることにより、電気的な力が、ターゲットプレートから、導入口の壁へと、および、導入口の先端へと、向いていることが示された。本発明においては、静電的『漏斗』構成を使用することができる。本発明に基づく過渡的電界の使用と、Smith 氏他による上記文献におけるイオン漏斗といったような技術と、の組合せは、本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明の利点を実証するため、２００ｆｍｏｌレベルでの５ペプチド（例えば、Sigma 社による MS-CAL2 Proteo Mass Peptide MALDI-MS Calibration Kit ）と、アルファ−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮（alpha-cyanno-4-hydroxycinnamic acid,ＣＨＣＡ）マトリクスと、の標準混合物を使用して、標準的なＡＰ／ＭＡＬＤＩターゲットプレート上に、サンプルを調製した。各サンプルは、２μＬというペプチドマトリクス溶液（ペプチドは、それぞれ、１００ｆｍｏｌ／μＬという濃度とされた）でもって採取され、５ｍｍ／ｍｉｎという螺旋状速度でもってＡＰ／ＭＡＬＤＩの螺旋状運動オプションによって操作された。調製したサンプルは、図４Ａに示すように、ターゲットプレート８０上においてサンプル８５として配置された。ＡＰ−ＭＡＬＤＩを使用することにより、安定したイオン信号を得ることができた。
【００２７】
遅延抽出と連続抽出とを比較した結果は、本発明による遅延抽出を使用した場合には、相対イオン強度と感度ゲインとが、２倍以上にわたって、改良されることが示された（例えば、図５Ａ参照）。総イオン流（total ion current,ＴＩＣ）の比較（例えば、図５Ａ参照）により、２．４ｋＶ／ｍｍという抽出電界を印加した場合、２０〜２５μｓという遅延抽出インターバル（あるいは、時限的抽出インターバル）が、最適に改良された結果をもたらすことが、示された。本発明による時限的抽出を使用した場合には、２．５倍以上という特定のペプチドピーク（１５３４Ｄａ：図５Ｂ；１０４７Ｄａ：図５Ｃ）に関する改良が観察された。
【００２８】
上述したように、本発明によってもたらされる改良は、毛細管の導入口に向けてイオンを引きつける電気的な力を除去することによって、イオンが毛細管の壁を衝撃して中性化してしまわないことの結果であるように考えられる。図５Ａ〜図５Ｃにおいては、最良の結果は、イオンが毛細管の導入口に到着する直前に電界が除去されなおかつこれと同時にイオンが導入口に対して十分に接近している状態で毛細管に対する残りの距離をエアフローによってイオンを搬送し得るような遅延インターバルを使用した場合であることが判明した。遅延インターバルが短すぎる場合には、エアフロー領域に対してイオンを搬送するのに必要な電気的な力が、適切ではなく、検出されるイオンの数が少なくなる。遅延インターバルが長すぎる場合には、結果は、連続抽出の結果に近づく。データは、さらに、ＨＶ抽出電界が低下するにつれて、最適の遅延インターバルが長くなることを示している。したがって、より高い収集効率に関する上記説明と、観測された結果と、の間には、電気力が大きければインターバルが短くかつ電気力が小さければより長いインターバルが必要とされるという点において、一致している。結果は、さらに、一般に、電界強度が大きくなるほど、可能な改良度合いが大きくなる。さらに大きな電界強度においては、さらなる改良を行うことができる。しかしながら、例えばコロナ放電やアーク発生といったような現象が、イオン収集に影響を及ぼしかねない。
【００２９】
ＡＰ／ＭＡＬＤＩの従来技術においては、例えば Doroshenko 氏他による Int J Mass Spectrom (vol 221, pp. 39-58,2002)に記載されているように、連続的抽出における最適の電界は、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍという範囲である。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。遅延抽出と、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍの場合の連続的抽出と、を比較すれば、より大きな電界が印加された際に予想される改良であることがわかる。遅延抽出と、１〜１．２５ｋＶ／ｍｍの場合の連続的抽出と、を比較すれば、本発明においては、ＴＩＣに関する感度という観点において、３倍以上の改良をもたらすことができ（例えば、図６Ａ参照）；１５３４Ｄａピーク領域という特定のペプチドのピークに関しては、４倍以上の増大化をもたらすことができ（例えば、図６Ｂ参照）；１０４７Ｄａピーク領域に関しては、３倍以上の増大化をもたらすことができる（例えば、図６Ｃ参照）。
【００３０】
図５Ａ〜図５Ｃおよび図６Ａ〜図６Ｃに示す結果は、パルス型レーザーが同軸上に位置合わせされた場合（つまり、図４Ａに示すように、毛細管の導入口の前方に位置合わせされた場合）である。ＭＡＬＤＩレーザー位置が中央位置からオフセットされた場合、本発明による遅延抽出手法であると、観察された信号強度は、１．２ｍｍというのオフセット距離では、全く変化しない（例えば、図７参照）。対照的に、連続抽出においては、信号強度は、同軸位置から０．４ｍｍ以内というオフセット距離では変化しないものの、０．８〜１．２ｍｍという距離にわたってオフセットした時には、著しく低下した。図７からわかるように、本発明による遅延抽出は、より正確な位置合わせが必要とされるような連続抽出と比較して、レーザー位置の変動に関して、影響を受けにくい。位置合わせのオフセットに関し、本発明による遅延抽出は、連続抽出と比較して、１３倍以上にわたって信号強度を改良する。
【００３１】
したがって、本発明によってもたらされる１つの利点は、従来的レーザースポットサイズと比較して、より大きなレーザースポットサイズを使用し得ることである。これにより、感度をさらに向上させることができる。この場合、オフセットの場合の収集効率が大きいことに加えて、従来的レーザースポットサイズと比較してより大きなレーザースポットサイズを有したレーザー（つまり、従来的レーザースポットサイズが０．４ｍｍであるのに対し、本発明におけるレーザースポットサイズは、２．４ｍｍである）を使用して生成されたイオンは、収集に際して失われない。したがって、遅延抽出は、連続抽出と比較して、レーザー位置に対する過敏さが少ない。
【００３２】
図８Ａは、質量分析器１０の円錐形状導入口１４０へと過渡的な電界を印加し得るよう、本発明において使用される回路を示す例示である。この実施形態においては、質量分析計に対する導入口は、質量分析器によって制御された低電圧に維持される。図８Ｂに示すような円錐形状導入口１４０は、スキマーとすることができる。このようなスキマーは、例えば、Morris, H.R.氏他による Rapid Communications in Mass Spectrometry (vol.10 (8), pp. 889-896,1996) に記載されている質量分析計に対する大気圧導入口として使用されているのと同様のものである。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。
【００３３】
図８Ｂに示すような装置に対して本発明による遅延抽出技術を適用することにより、３．５ｋＶ／ｍｍという電界の強度において、ＴＩＣに関し、２倍以上の改良が明らかとなった（例えば、図９Ａ〜図９Ｃ参照）。最適の感度が得られるようにしてターゲットプレートに対して印加される高電圧に関する遅延抽出インターバルは、約５μｓである。図４Ａに示す装置において使用された上述のインターバルと比較して、このようなより短いインターバルは、おそらく、図４Ａの実施形態における導入口の開口と、図８Ａの実施形態における導入口の開口と、の間の差異によって説明することができる。使用された２つの質量分析計に関するエアフロー取込構成の差異、および、ターゲットプレートと質量分析器差との間の離間距離が１．０ｍｍだけ短いことが、ＴＩＣの最大化に影響を及ぼす要因である。
【００３４】
図８Ａに示す装置における遅延抽出手法と、２ｋＶ／ｍｍという連続抽出設定と、を比較することにより、本発明においては、ＴＩＣに関する感度を４倍以上改良し得ること（例えば、図１０Ａ参照）、および、特定のペプチドピーク領域を５倍以上改良し得ること（例えば、図１０Ｂおよび図１０Ｃ参照）が示された。試験が、同じペプチド基準上において、なおかつ、２０ｆｍｏｌレベル（２μＬスポットを使用して調製され、１０ｆｍｏｌ／μＬというペプチド濃度とされた）で行われたときには、２００ｆｍｏｌ（図９）の場合閉じに同じレスポンスが見出された。
【００３５】
円錐形状導入口の中心軸からの距離の関数としての信号強度の分析が、図１２に示されている。円錐形状導入口を使用した実施形態においても、同様に、本発明の遅延抽出技術を使用すれば、信号は、０．８ｍｍというオフセットにおいても安定している。これとは異なり、連続抽出モードにおいては、信号強度は、レーザー照射が０．４ｍｍだけ中心軸から逸脱しただけでも、急激に低下する。円錐形状導入口を有した質量分析計に対して本発明による遅延抽出を使用した場合のイオン信号に関する相対的改良は、０．４ｍｍという軸ズレに関しては５倍以上であり、０．８ｍｍという軸ズレに関しては１００倍以上である。
【００３６】
ＡＰ−ＭＡＬＤＩ生成源に加えて、本発明は、他の大気圧生成源に対しても適用することができる。図８Ｃは、一般的な大気圧イオン化技術を使用した本発明の他の実施形態を概略的に示している。例えば電気噴霧イオン化および化学的イオン化といったような大気圧イオン化技術は、米国特許第５，７５６，９９４号明細書に開示されている。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。よって、本発明に適した１つの大気圧イオン化生成源は、電気噴霧式イオン化生成源である。電気噴霧イオン化においては、イオンは、図８Ｃに示すような外周円筒チューブ２１０から放出される霧状ガス流と、中央注入チューブ２００から放出されるを霧状小滴と、によって形成される。小さな液滴（溶剤を含んで）が蒸発する際には、小滴は、大いに帯電するようになり、最終的には、小滴は、小さな気相の多価帯電したイオンへと分裂するようになる。図８Ｃに示すように、帯電した液滴は、質量分析器の入口と比較して、過渡的な高電位が存在した領域を通してスプレーされる。本発明においては、過渡的な高電位が使用され、質量分析器の入口に向けてイオンをドリフトさせる。
【００３７】
さらに、本発明に適した他の大気圧イオン化生成源は、大気圧でのイオン化生成源である。大気圧でのイオン化においては、コロナ放電が、電子の生成源を構成し、例えば注入チューブ２００からのガス流を、イオン化することができる。この場合にも、本発明に基づき、過渡的な高電界が使用され、質量分析器の入口に向けてイオンをドリフトさせる。
【００３８】
さらに、図８Ｃに示すような構成に起因する電界構成は、電界レンズ（つまり、焦点合わせデバイス）と見なすことができ、この場合、注入チューブ２００に起因する電界ラインは、接地された質量分析器導入口９０において終端する。生成されたイオンは、このような電界ラインに沿ってドリフトし、質量分析器導入口９０へと到達する。他のレンズ構成を使用することができる。例えば、上述したような『漏斗』状電界を使用することができる。
【００３９】
大気圧イオン生成源からのイオン収集における改良に加えて、図８Ｄに示すように、毛細管導入口９０とスキマー２３０との間の中間的圧力領域（例えば、約１Ｔｏｒｒという圧力領域）におけるイオン収集も、また、大気圧における導入開口に関して上述したのと同様の機構の場合には、イオン損失を受ける。その結果、本発明においては、図８Ｄに示すように、過渡的電界形成デバイス（図８Ｄに示すように、毛細管の一部２は、接地された内部ガススキマー２３０よりも基端側において、過渡的な電位を有している）を、有利には、適用することができ、これにより、質量分析計の内部の中間圧力領域におけるイオン損失を低減することができる。毛細管の一部２は、絶縁スペーサ１によって、毛細管の導入口９０から絶縁されている。
【００４０】
さらに、本発明は、陽イオンまたは陰イオンを受領する質量分析器に対して適用可能である。本発明は、様々なガス支援イオン化方法に対して適用可能である。例えば、V.
Laiko 氏他による Anal. Chem. vol. 72, pp. 652-657, 2000 に記載されているようなＡＰ−ＭＡＬＤＩのようにガスがイオンのドリフト方向に流れ得るようなガス支援イオン化方法に対して、また、例えば、John Fenn 氏他による Science vol. 246, pp. 64-71, 1989という文献に記載されているイオン化源といったような電気噴霧イオン化の場合のようにガスがイオンのドリフト方向とは逆向きに他のガス支援イオン化方法に対して、適用可能である。これら文献の記載内容は、参考のため、ここに組み込まれる。
【００４１】
上述した好ましい実施形態が、本発明の原理を例示するものに過ぎないことは、理解されるであろう。当業者であれば、本発明を逸脱することなく、様々な変形を行い得ることは、明らかであろう。様々な変形には、限定するものではないけれども、様々なレーザーエネルギーの使用や、様々なレーザー作用の使用や、様々なレーザー位置の使用や、様々な圧力の使用や、導入口とプレートとの間の離間距離を様々に変更することや、様々なイオン生成源の使用や、様々なＨＶ電界の使用や、様々な電気動力学の適用や、様々な質量分析器の使用、がある。
【００４２】
したがって、一般に、本発明は、質量分析器内へとイオンを搬送するための装置および方法に関するものである。本発明による装置および方法においては、図１３に示すように例示としての各ステップを行う。ステップ１３１０においては、イオンパルスを生成する。本発明によれば、イオンは、大気圧で、あるいは、大気圧近傍で、あるいは、１Ｔｏｒｒを超える圧力で、あるいは、１００ｍＴｏｒｒを超える圧力で、生成することができる。イオンは、例えばＡＰ−ＭＡＬＤＩのように、レーザー脱離／イオン化を使用して、生成することができる。非同軸的位置（あるいは、軸ズレした位置）からでもイオンを収集し得るという本発明の特性により、レーザー脱離／イオン化に際して使用されるレーザービームは、質量分析器の導入口の直径の１〜６倍に相当する直径を有することができる、および／または、質量分析器の導入口軸から、導入口直径の１〜６倍という距離にわたってオフセットすることができる。さらに、イオンパルスは、帯電した液滴を噴霧しさらにこれら液滴をパルス型電界領域を通すことによって、生成することができる。さらに、生成源にかかわらず、イオンは、本発明に基づき、焦点合わせデバイスとして機能する過渡的電界電位を印加することによって、質量分析器の導入口へと案内される。これにより、連続的イオン生成源からイオンを集めることができる。したがって、本発明は、連続的レーザーイオン化から、および、化学的イオン化から、および、電気噴霧イオン化生成源から、イオンパルスを生成することができる。
【００４３】
ステップ１３２０においては、過渡的な電界を、イオンパルスの持続時間と時間的に関連させつつ、形成する。イオンは、質量分析器に向けて、過渡的電界によって確立されたイオンドリフト領域内にわたってドリフトする。このステップ１３２０においては、過渡的な電界の形成は、第１電位と第２電位とのうちの一方をゼロあるいはゼロ近傍とした場合には、第１電位と第２電位との間に間においてスイッチングを行うことにより、行うことができる。このステップ１３２０における過渡的電界の生成は、イオンパルスの生成前に過渡的電界をパルス的に形成することも、および／または、イオンパルスの生成後に過渡的電界をパルス的に形成することも、できる。このステップ１３２０においては、過渡的な電界の持続時間は、イオンパルスの持続時間と比較して、それ以上の長さとすることができる。これに代えて、過渡的な電界の持続時間は、イオンパルスの持続時間よりも短いものとすることができる。過渡的な電界は、イオンパルスの後に終了することができる。過渡的な電界は、時間的に変動するものとすることができる。
【００４４】
ステップ１３３０においては、イオンを、過渡的な電界の中に受領する。
【００４５】
ステップ１３４０においては、イオンを、過渡的電界のイオンドリフト領域から、質量分析器の動的ガスフロー領域内へと、収集する。本発明によれば、イオン収集に際し、ガスフロー中のイオンは、高圧領域から低圧領域へと、流れる。例えば、イオンは、ガスフロー（つまり、動的ガスフロー領域）に乗ることができ、質量分析器の外部の高圧領域と質量分析器の内部の低圧領域とを接続している毛細管チューブの中へと、流入する。毛管チューブは、セグメント化されたチューブとすることができる。ステップ１３３０においては、個別の電圧を、各セグメントに対して印加することができる。このような電圧印加は、例えば、イオンパルスを生成し得るよう過渡的な電圧を印加することにより行うことができる、あるいは、質量分析器の内部へのイオン収集を補助し得るよう個々のセグメントに対して印加することにより行うことができる。さらに、連続的な生成源によって生成されたイオンは、パルス型の焦点合わせ電位を有した少なくとも１つの電界レンズを使用して、質量分析器の導入口に向けて案内することができる。そのような方法においては、パルス的なイオン生成源（あるいは、初期的には連続的なイオン生成源）から生成されたイオンは、質量分析器内へと効率的に収集される。
【００４６】
イオンの収集後には、本発明の質量分析器は、１つのイオンと他のイオンとを識別し得るよう、質量検出に際して従来技術において周知の技術を使用する。例えば、イオントラップ質量分析計や、ｒｆ四極子形質量分析計や、磁気セクター型質量分析計や、飛行時間型質量分析計、を使用する。本発明は、イオン収集効率を改良し、これにより、質量分析器の結果的な信号対雑音比を改良することができ、また、サンプルの利用効率を改良することができる。
【００４７】
上記開示を考慮すれば、本発明を様々に修正したり変化したりすることが可能である。したがって、そのような変形も本発明の範囲内であること、および、本発明の実施に際して細部を変更し得ることは、理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の一実施形態を示すブロック図である。
【図２】本発明の一見地を示すタイミング図である。
【図３】イオンを抽出するために使用される過渡的ＨＶ電界を形成するため、本発明において使用される回路を示す回路図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態を概略的に示す図であって、質量分析器から電気的に絶縁された延出毛細管を示している。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態を概略的に示す図であって、質量分析器の導入口上に配置された絶縁キャップを示している。
【図５Ａ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図５Ｂ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図５Ｃ】連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ａ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ｂ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図６Ｃ】典型的に１ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を示すグラフである。
【図７】質量分析器の導入口から非同軸的に生成されたイオンに関し、本発明におけるイオン信号の安定性を概略的に示すグラフである。
【図８Ａ】質量分析器の円錐形状導入口の周囲に過渡的電界を形成するため、本発明において使用される回路を概略的に示す回路図である。
【図８Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に対して適用されたような、本発明の他の実施形態を概略的に示す図である。
【図８Ｃ】一般的な大気圧イオン化技術を使用しているような、本発明の他の実施形態を概略的に示す図である。
【図８Ｄ】質量分析器の内部に対して本発明を適用した様子を概略的に示す図である。
【図９Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図９Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図９Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２００ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１０Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関して試験した場合に、典型的に２ｋＶ／ｍｍで動作する連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ａ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ｂ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１１Ｃ】質量分析器の円錐形状導入口に関し、５ペプチドおよび２０ｆｍｏｌというレベルで試験した場合に、連続的な抽出電界と比較した場合の、本発明におけるイオン信号強度の改良を概略的に示すグラフである。
【図１２】質量分析器の導入口から非同軸的に生成されたイオンに関し、本発明におけるイオン信号の安定性を概略的に示すグラフである。
【図１３】本発明による方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００４９】
１０ 質量分析器
２０ 遅延機能付きの抽出イオン生成源（過渡的電界形成デバイス）
９０ 毛細管
８０ ターゲットプレート
１００ 絶縁スペーサチューブ
１４０ 円錐形状導入口
２３０ スキマー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
導入開口を有した質量分析器内へとイオンを搬送するための方法であって、
持続時間を有したイオンパルスを生成し；
前記イオンパルスの前記持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し、これにより、前記開口に向けて前記イオンをドリフトさせ；
前記イオンパルスを前記過渡的電界の中へと受領し；
前記イオンパルスが前記開口に近づくにつれて、前記過渡的電界を低減させ；
前記過渡的電界のイオンドリフト領域から、前記導入開口の動的ガスフロー領域内へと、前記イオンを収集する；
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記低減を、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口に到着した時点で、終了させることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、
前記過渡的電界の前記低減を、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口のところにおいて中性化する前に、終了させることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、第１電位と第２電位との間のスイッチングを行うことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、
前記スイッチングに際しては、前記第１電位と前記第２電位とのいずれかをゼロまたはゼロ近傍のものとすることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記生成ステップの前に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記生成ステップの後に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記過渡的電界の持続時間を、前記イオンパルスの持続時間よりも長いものとすることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記過渡的電界の持続時間を、前記イオンパルスの持続時間よりも短いものとすることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記イオンパルスの生成時に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、時間的に変動する電界パルスを形成することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、
前記イオンの前記収集に際しては、前記質量分析器の壁がなす導入口へと流入するガス流によって前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、前記質量分析器の毛細管の導入口内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、加熱した毛細管内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、スキマーがなす渦内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、前記イオン収集を補助し得るよう、前記イオンドリフト領域内へと追加的ガスフローを供給することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、大気圧であるいは大気圧近傍で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、１Ｔｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、１００ｍＴｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、レーザー脱離／イオン化技術を使用して、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、
前記レーザー脱離／イオン化技術を使用した前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍の直径を有したレーザービームを使用して、サンプルをイオン化することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２０記載の方法において、
前記レーザー脱離／イオン化技術を使用した前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍という距離だけ前記質量分析器の導入軸からオフセットしたレーザービームを使用して、サンプルをイオン化することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、
前記収集に際しては、焦点合わせデバイスを使用して、前記質量分析器の導入口に前記イオンを案内することを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、化学的イオン化技術によって前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、
前記イオンの前記生成に際しては、大気圧コロナ放電を利用することを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、電気噴霧イオン化技術によって前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法において、
前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口と比較してより大きな電界を有した領域を通過させつつ、帯電した液滴をスプレーすることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、
さらに、過渡的電位を有した電界構成によって前記質量分析器の前記導入口へと前記液滴を案内し、これにより、前記イオンパルスを生成することを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１記載の方法において、
前記収集に際しては、ガスフロー内の前記イオンを、高圧領域から、前記質量分析器の内部の低圧領域に向けて、搬送することを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法において、
前記搬送に際しては、前記高圧領域と前記低圧領域とを接続している毛細管チューブ内に前記ガスを流すことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法において、
前記ガスを前記のように流すに際しては、２つ以上へとセグメント化されたセグメント化毛細管チューブの内部に前記ガスを流すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法において、
さらに、前記セグメント化毛細管をなす各セグメントに対してそれぞれ個別の電圧を印加することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、
前記個別の電圧の前記印加によって、前記イオンパルスを生成することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３２記載の方法において、
前記個別の電圧の前記印加によって、前記質量分析器の内部へのイオン収集を補助することを特徴とする方法。
【請求項３５】
導入開口を有した質量分析器内へとイオンを搬送するための装置であって、
持続時間を有したイオンパルスを生成し得るよう構成されたイオン生成源と；
前記イオンパルスを受領し得るとともに前記イオンパルスの前記持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し得るよう構成され、これにより、前記質量分析器の前記開口に向けて前記過渡的電界がなすイオンドリフト領域内にわたって前記イオンをドリフトさせ得るような、過渡的電界形成デバイスと：
前記イオンドリフト領域から、前記導入開口の動的ガスフロー領域へと、前記イオンを収集し得るとともに、さらに、前記質量分析器内へと前記イオンを搬送し得るよう構成されたイオンコレクタと；
を具備し、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記導入開口に接近するにつれて前記過渡的電界を低減させ得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３６】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口に到着した時点で、前記電界を終了させるように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３７】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口のところにおいて中性化する前に、前記電界を終了させるように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３８】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、第１電位と第２電位との間にわたってスイッチングを行い得るように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３９】
請求項３５記載の装置において、
前記第１電位と前記第２電位とのいずれかが、ゼロまたはゼロ近傍のものとされていることを特徴とする装置。
【請求項４０】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスの生成終了前に、前記過渡的電界を形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４１】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスの生成終了後に、前記過渡的電界を形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４２】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記過渡的電界の持続時間を前記イオンパルスの持続時間よりも長いものとして、前記過渡的電界をパルス的に形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４３】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記過渡的電界の持続時間を前記イオンパルスの持続時間よりも短いものとして、前記過渡的電界をパルス的に形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４４】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、時間的に変動する電界パルスを形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４５】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記質量分析器に対する導入口を備え、
この導入口が、ガス流に乗せて前記イオンを前記質量分析器内へと導入し得るような寸法とされていることを特徴とする装置。
【請求項４６】
請求項４５記載の装置において、
前記導入口が、ガススキマーを備えていることを特徴とする装置。
【請求項４７】
請求項４５記載の装置において、
前記導入口が、前記ガス流に乗せて前記イオンを導入し得るよう構成された毛細管を備えていることを特徴とする装置。
【請求項４８】
請求項４７記載の装置において、
前記毛細管が、加熱された毛細管とされていることを特徴とする装置。
【請求項４９】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、大気圧であるいは大気圧近傍で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５０】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、１Ｔｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５１】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、１００ｍＴｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５２】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、レーザーイオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５３】
請求項５２記載の装置において、
前記レーザーイオン化生成源が、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍の直径を有したレーザービームを備え、これにより、サンプルをイオン化し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５４】
請求項５２記載の装置において、
前記レーザーイオン化生成源が、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍という距離だけ前記質量分析器の導入軸からオフセットしたレーザービームを備え、これにより、サンプルをイオン化し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５５】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン化生成源が、電気噴霧イオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５６】
請求項５５記載の装置において、
前記電気噴霧イオン生成源が、前記質量分析器の導入口と比較してより大きな電界を有した領域を通過させつつ、帯電した液滴をスプレーし得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５７】
請求項５６記載の装置において、
前記電気噴霧イオン生成源が、過渡的電位を有した電界構成によって前記質量分析器の前記導入口へと前記液滴を案内し、これにより、前記イオンパルスを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５８】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン化生成源が、化学的イオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５９】
請求項５８記載の装置において、
前記化学的イオン化生成源が、前記イオンを生成し得るよう、大気圧コロナ放電を行うことを特徴とする装置。
【請求項６０】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記質量分析器の導入口に対して前記イオンを直接的に案内し得るよう構成された焦点合わせデバイスを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６１】
請求項６０記載の装置において、
前記焦点合わせデバイスが、レンズを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６２】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、ガスフロー内の前記イオンを、高圧領域から、前記質量分析器の内部の低圧領域に向けて、搬送し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項６３】
請求項６２記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記高圧領域と前記低圧領域とを接続している毛細管チューブを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６４】
請求項６３記載の装置において、
前記毛細管チューブが、２つ以上へとセグメント化されたセグメント化毛細管チューブとされていることを特徴とする装置。
【請求項６５】
請求項６４記載の装置において、
さらに、前記セグメント化された各セグメントを相互連結する絶縁毛細管を備えていることを特徴とする装置。
【請求項６６】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、
前記イオンコレクタから離間して配置されたプレートと、
このプレートに対する高電圧の印加をオンオフし得るよう構成された高電圧スイッチと、
を備えていることを特徴とする装置。
【請求項６７】
請求項６６記載の装置において、
さらに、前記イオンパルスと関連させつつ前記高電圧スイッチを駆動させ得るよう構成された遅延／パルス発生器を具備していることを特徴とする装置。
【請求項６８】
請求項６６記載の装置において、
前記プレートが、サンプルを備え、
このサンプル上においてレーザーパルス脱離／イオン化を行うことにより、前記イオンパルスが生成されることを特徴とする装置。
【請求項６９】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記質量分析器に対する円錐形状導入口を備えていることを特徴とする装置。
【請求項７０】
請求項６９記載の装置において、
前記円錐形状導入口が、スキマーを有していることを特徴とする装置。
【請求項１】
導入開口を有した質量分析器内へとイオンを搬送するための方法であって、
持続時間を有したイオンパルスを生成し；
前記イオンパルスの前記持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し、これにより、前記開口に向けて前記イオンをドリフトさせ；
前記イオンパルスを前記過渡的電界の中へと受領し；
前記イオンパルスが前記開口に近づくにつれて、前記過渡的電界を低減させ；
前記過渡的電界のイオンドリフト領域から、前記導入開口の動的ガスフロー領域内へと、前記イオンを収集する；
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記低減を、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口に到着した時点で、終了させることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、
前記過渡的電界の前記低減を、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口のところにおいて中性化する前に、終了させることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、第１電位と第２電位との間のスイッチングを行うことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、
前記スイッチングに際しては、前記第１電位と前記第２電位とのいずれかをゼロまたはゼロ近傍のものとすることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記生成ステップの前に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記生成ステップの後に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記過渡的電界の持続時間を、前記イオンパルスの持続時間よりも長いものとすることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記過渡的電界の持続時間を、前記イオンパルスの持続時間よりも短いものとすることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、前記イオンパルスの生成時に、前記過渡的電界を形成することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、
前記過渡的電界の前記生成に際しては、時間的に変動する電界パルスを形成することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、
前記イオンの前記収集に際しては、前記質量分析器の壁がなす導入口へと流入するガス流によって前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、前記質量分析器の毛細管の導入口内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、加熱した毛細管内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、スキマーがなす渦内へと前記イオンを搬送することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１２記載の方法において、
前記ガス流による前記イオンの前記搬送に際しては、前記イオン収集を補助し得るよう、前記イオンドリフト領域内へと追加的ガスフローを供給することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、大気圧であるいは大気圧近傍で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、１Ｔｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、１００ｍＴｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、レーザー脱離／イオン化技術を使用して、前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、
前記レーザー脱離／イオン化技術を使用した前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍の直径を有したレーザービームを使用して、サンプルをイオン化することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２０記載の方法において、
前記レーザー脱離／イオン化技術を使用した前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍という距離だけ前記質量分析器の導入軸からオフセットしたレーザービームを使用して、サンプルをイオン化することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、
前記収集に際しては、焦点合わせデバイスを使用して、前記質量分析器の導入口に前記イオンを案内することを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、化学的イオン化技術によって前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、
前記イオンの前記生成に際しては、大気圧コロナ放電を利用することを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法において、
前記イオンパルスの前記生成に際しては、電気噴霧イオン化技術によって前記イオンを生成することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法において、
前記イオンの前記生成に際しては、前記質量分析器の導入口と比較してより大きな電界を有した領域を通過させつつ、帯電した液滴をスプレーすることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、
さらに、過渡的電位を有した電界構成によって前記質量分析器の前記導入口へと前記液滴を案内し、これにより、前記イオンパルスを生成することを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１記載の方法において、
前記収集に際しては、ガスフロー内の前記イオンを、高圧領域から、前記質量分析器の内部の低圧領域に向けて、搬送することを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法において、
前記搬送に際しては、前記高圧領域と前記低圧領域とを接続している毛細管チューブ内に前記ガスを流すことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法において、
前記ガスを前記のように流すに際しては、２つ以上へとセグメント化されたセグメント化毛細管チューブの内部に前記ガスを流すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法において、
さらに、前記セグメント化毛細管をなす各セグメントに対してそれぞれ個別の電圧を印加することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、
前記個別の電圧の前記印加によって、前記イオンパルスを生成することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３２記載の方法において、
前記個別の電圧の前記印加によって、前記質量分析器の内部へのイオン収集を補助することを特徴とする方法。
【請求項３５】
導入開口を有した質量分析器内へとイオンを搬送するための装置であって、
持続時間を有したイオンパルスを生成し得るよう構成されたイオン生成源と；
前記イオンパルスを受領し得るとともに前記イオンパルスの前記持続時間と関連させつつ過渡的な電界を生成し得るよう構成され、これにより、前記質量分析器の前記開口に向けて前記過渡的電界がなすイオンドリフト領域内にわたって前記イオンをドリフトさせ得るような、過渡的電界形成デバイスと：
前記イオンドリフト領域から、前記導入開口の動的ガスフロー領域へと、前記イオンを収集し得るとともに、さらに、前記質量分析器内へと前記イオンを搬送し得るよう構成されたイオンコレクタと；
を具備し、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記導入開口に接近するにつれて前記過渡的電界を低減させ得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３６】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口に到着した時点で、前記電界を終了させるように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３７】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスが前記質量分析器の導入口のところにおいて中性化する前に、前記電界を終了させるように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３８】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、第１電位と第２電位との間にわたってスイッチングを行い得るように構成されていることを特徴とする装置。
【請求項３９】
請求項３５記載の装置において、
前記第１電位と前記第２電位とのいずれかが、ゼロまたはゼロ近傍のものとされていることを特徴とする装置。
【請求項４０】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスの生成終了前に、前記過渡的電界を形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４１】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記イオンパルスの生成終了後に、前記過渡的電界を形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４２】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記過渡的電界の持続時間を前記イオンパルスの持続時間よりも長いものとして、前記過渡的電界をパルス的に形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４３】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記過渡的電界の持続時間を前記イオンパルスの持続時間よりも短いものとして、前記過渡的電界をパルス的に形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４４】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、時間的に変動する電界パルスを形成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項４５】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記質量分析器に対する導入口を備え、
この導入口が、ガス流に乗せて前記イオンを前記質量分析器内へと導入し得るような寸法とされていることを特徴とする装置。
【請求項４６】
請求項４５記載の装置において、
前記導入口が、ガススキマーを備えていることを特徴とする装置。
【請求項４７】
請求項４５記載の装置において、
前記導入口が、前記ガス流に乗せて前記イオンを導入し得るよう構成された毛細管を備えていることを特徴とする装置。
【請求項４８】
請求項４７記載の装置において、
前記毛細管が、加熱された毛細管とされていることを特徴とする装置。
【請求項４９】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、大気圧であるいは大気圧近傍で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５０】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、１Ｔｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５１】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、１００ｍＴｏｒｒ以上の圧力で、前記イオンを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５２】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン生成源が、レーザーイオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５３】
請求項５２記載の装置において、
前記レーザーイオン化生成源が、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍の直径を有したレーザービームを備え、これにより、サンプルをイオン化し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５４】
請求項５２記載の装置において、
前記レーザーイオン化生成源が、前記質量分析器の導入口の直径の１〜６倍という距離だけ前記質量分析器の導入軸からオフセットしたレーザービームを備え、これにより、サンプルをイオン化し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５５】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン化生成源が、電気噴霧イオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５６】
請求項５５記載の装置において、
前記電気噴霧イオン生成源が、前記質量分析器の導入口と比較してより大きな電界を有した領域を通過させつつ、帯電した液滴をスプレーし得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５７】
請求項５６記載の装置において、
前記電気噴霧イオン生成源が、過渡的電位を有した電界構成によって前記質量分析器の前記導入口へと前記液滴を案内し、これにより、前記イオンパルスを生成し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項５８】
請求項３５記載の装置において、
前記イオン化生成源が、化学的イオン化生成源を備えていることを特徴とする装置。
【請求項５９】
請求項５８記載の装置において、
前記化学的イオン化生成源が、前記イオンを生成し得るよう、大気圧コロナ放電を行うことを特徴とする装置。
【請求項６０】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、前記質量分析器の導入口に対して前記イオンを直接的に案内し得るよう構成された焦点合わせデバイスを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６１】
請求項６０記載の装置において、
前記焦点合わせデバイスが、レンズを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６２】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、ガスフロー内の前記イオンを、高圧領域から、前記質量分析器の内部の低圧領域に向けて、搬送し得るよう構成されていることを特徴とする装置。
【請求項６３】
請求項６２記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記高圧領域と前記低圧領域とを接続している毛細管チューブを備えていることを特徴とする装置。
【請求項６４】
請求項６３記載の装置において、
前記毛細管チューブが、２つ以上へとセグメント化されたセグメント化毛細管チューブとされていることを特徴とする装置。
【請求項６５】
請求項６４記載の装置において、
さらに、前記セグメント化された各セグメントを相互連結する絶縁毛細管を備えていることを特徴とする装置。
【請求項６６】
請求項３５記載の装置において、
前記過渡的電界形成デバイスが、
前記イオンコレクタから離間して配置されたプレートと、
このプレートに対する高電圧の印加をオンオフし得るよう構成された高電圧スイッチと、
を備えていることを特徴とする装置。
【請求項６７】
請求項６６記載の装置において、
さらに、前記イオンパルスと関連させつつ前記高電圧スイッチを駆動させ得るよう構成された遅延／パルス発生器を具備していることを特徴とする装置。
【請求項６８】
請求項６６記載の装置において、
前記プレートが、サンプルを備え、
このサンプル上においてレーザーパルス脱離／イオン化を行うことにより、前記イオンパルスが生成されることを特徴とする装置。
【請求項６９】
請求項３５記載の装置において、
前記イオンコレクタが、前記質量分析器に対する円錐形状導入口を備えていることを特徴とする装置。
【請求項７０】
請求項６９記載の装置において、
前記円錐形状導入口が、スキマーを有していることを特徴とする装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００６−５１８９１４（Ｐ２００６−５１８９１４Ａ）
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３３５７（Ｐ２００６−５０３３５７）
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３３５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７５２３０
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５０５３１２１９８）サイエンス・アンド・エンジニアリング・サービシズ・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３３５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７５２３０
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５０５３１２１９８）サイエンス・アンド・エンジニアリング・サービシズ・インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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