説明

赤血球形成を増強するためのHIFα安定剤の使用

【課題】赤血球形成や鉄代謝を調節或いは増強するための方法及び化合物、更には、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む方法。
【請求項2】
慢性疾患を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するためのものである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記慢性疾患は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するためのものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
エリスロポエチン抵抗性を有する被験体において赤血球形成を増強するためのものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するためのものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤を投与することを更に含む、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記被験体において鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節するか或いは増強する、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記鉄代謝プロセスは、鉄摂取、鉄吸収、鉄輸送、鉄貯蔵、鉄処理、鉄動員及び鉄利用から成る群から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記被験体において鉄摂取を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記被験体において鉄吸収を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記鉄吸収は腸内で生じる、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記鉄吸収は食事に含まれる鉄(dietary iron)の吸収である、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
前記鉄吸収は十二指腸細胞内で生じる、請求項12に記載の方法。
【請求項16】
前記被験体において鉄輸送を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項17】
前記被験体において鉄貯蔵を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項18】
前記被験体において鉄処理を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項19】
前記被験体において鉄動員を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項20】
前記被験体において鉄利用を増加させる、請求項10に記載の方法。
【請求項21】
前記被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘム合成のための鉄利用能の増加である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘモグロビン産生のための鉄利用能の増加である、請求項21に記載の方法。
【請求項24】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、赤血球産生のための鉄利用能の増加である、請求項21に記載の方法。
【請求項25】
前記被験体においてトランスフェリンレセプターの発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記被験体においてトランスフェリンの発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記被験体においてセルロプラスミンの発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記被験体においてNRAMP2(slc11a2)の発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記被験体において十二指腸シトクロムbレダクターゼ1の発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記被験体において5−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させる、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
前記被験体においてサイトカイン誘導による赤血球形成の低下を克服するか或いは改善する、先の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
サイトカイン誘導による赤血球形成の低下はエリスロポエチン産生の抑制である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
サイトカイン誘導による赤血球形成の低下は鉄代謝の低下である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
前記サイトカインは炎症性サイトカインである、請求項31〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記サイトカインは、TNF−α、IL−1β及びIFN−γから成る群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防することを含む方法。
【請求項37】
前記鉄欠乏症は貧血を伴う、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記鉄欠乏症は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される障害を伴う、請求項36又は請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である、請求項36〜38のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記被験体において血清鉄を増加させる、請求項36〜39のいずれかに記載の方法。
【請求項41】
前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させる、請求項36〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記被験体において可溶性トランスフェリンレセプターレベルを上昇させる、請求項36〜41のいずれかに記載の方法。
【請求項43】
前記被験体においてヘプシジンの発現を抑制する、請求項36〜42のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記被験体において網状赤血球を増加させる、請求項36〜43のいずれかに記載の方法。
【請求項45】
前記被験体においてヘマトクリットを増加させる、請求項36〜44のいずれかに記載の方法。
【請求項46】
前記被験体においてヘモグロビンを増加させる、請求項36〜45のいずれかに記載の方法。
【請求項47】
前記被験体において赤血球数を増加させる、請求項36〜46のいずれかに記載の方法。
【請求項48】
前記被験体において平均赤血球容積を増加させる、請求項36〜47のいずれかに記載の方法。
【請求項49】
前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させる、請求項36〜48のいずれかに記載の方法。
【請求項50】
前記被験体において血清鉄を増加させる、請求項36〜49のいずれかに記載の方法。
【請求項51】
前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させる、請求項36〜50のいずれかに記載の方法。
【請求項52】
エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤の有効量を前記被験体に投与することを更に含む、請求項36〜51のいずれかに記載の方法。
【請求項53】
被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法。
【請求項54】
前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
前記障害は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項56】
前記障害は、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血及び小球性貧血から成る群から選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項57】
被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、サイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法。
【請求項58】
前記障害は、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、鉄欠乏性貧血、慢性疾患に伴う貧血、及び小球性貧血から成る群から選択される、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
前記障害は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連する、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
サイトカイン誘導によるVCAM−1発現或いはE−セレクチン発現の増加を克服或いは改善する、請求項57〜59のいずれかに記載の方法。
【請求項61】
被験体においてサイトカインの存在下でエリスロポエチン産生を増加させるための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてエリスロポエチン産生を増加させることを含む方法。
【請求項62】
被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防することを含む方法。
【請求項63】
エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤の有効量を前記被験体に投与することを更に含む、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
被験体における小赤血球症を治療或いは予防するための方法であって、HIFαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、被験体における小赤血球症を治療或いは予防することを含む方法。
【請求項65】
前記小赤血球症は、慢性疾患、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、及び鉄欠乏性貧血から成る群から選択される障害に関連する、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
HIFαを安定化させる化合物の使用であって、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するため、鉄欠乏症に関連する障害の治療或いは予防のため、鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節或いは増強するため、被験体において鉄吸収を増加させるため、被験体において鉄輸送を増加させるため、被験体において鉄貯蔵を増加させるため、被験体において鉄摂取を増加させるため、被験体において鉄処理を増加させるため、被験体において鉄動員を増加させるため、被験体において鉄利用を増加させるため、被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させるため、被験体においてトランスフェリンレセプターの発現を増加させるため、被験体においてトランスフェリンの発現を増加させるため、被験体においてセルロプラスミンの発現を増加させるため、被験体においてNRAMP2(slc11a2)の発現を増加させるため、被験体において十二指腸シトクロムbレダクターゼ1の発現を増加させるため、被験体において5−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させるため、被験体において血清鉄を増加させるため、被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるため、被験体において可溶性トランスフェリンレセプターレベルを上昇させるため、被験体においてヘプシジンの発現を抑制するため、鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するため、慢性疾患を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するため、慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するため、エリスロポエチン療法に耐性を示す被験体において赤血球形成を増強するため、被験体において網状赤血球を増加させるため、被験体においてヘマトクリットを増加させるため、被験体においてヘモグロビンを増加させるため、被験体において赤血球数を増加させるため、被験体において平均赤血球容積を増加させるため、被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるため、被験体において血清鉄を増加させるため、被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるため、被験体においてサイトカイン誘導による赤血球形成の低下を克服或いは改善するため、被験体においてサイトカイン誘導によるVCAM−1発現の増加を克服或いは改善するため、被験体においてサイトカイン誘導によるE−セレクチン発現の増加を克服或いは改善するため、被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するため、被験体においてサイトカインの存在下でエリスロポエチン産生を増加させるため、被験体における小赤血球症を治療或いは予防するため、被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するため、或いは被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための薬剤の製造における該化合物の使用。
【請求項67】
鉄欠乏症に関連する障害は、貧血、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血、或いは小球性貧血である、請求項66に記載の使用。
【請求項68】
鉄欠乏症に関連する障害或いは慢性疾患は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択されるか、又は、慢性疾患に伴う貧血或いはサイトカイン活性に関連する障害は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連する、請求項64に記載の使用。
【請求項69】
前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である、請求項66〜68のいずれかに記載の使用。
【請求項70】
前記鉄代謝プロセスは、鉄摂取、鉄吸収、鉄輸送、鉄貯蔵、鉄処理、鉄動員及び鉄利用から成る群から選択される、請求項66に記載の使用。
【請求項71】
前記鉄吸収は腸内で生じる、請求項70に記載の使用。
【請求項72】
前記鉄吸収は食事に含まれる鉄(dietary iron)の吸収である、請求項70に記載の使用。
【請求項73】
前記鉄吸収は十二指腸細胞内で生じる、請求項70に記載の使用。
【請求項74】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘム合成のための鉄利用能の増加である、請求項66に記載の使用。
【請求項75】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘモグロビン産生のための鉄利用能の増加である、請求項66に記載の使用。
【請求項76】
赤血球形成のための鉄利用能の増加は、赤血球産生のための鉄利用能の増加である、請求項66に記載の使用。
【請求項77】
前記薬剤は、エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤を更に含む、請求項66〜76のいずれかに記載の使用。
【請求項78】
前記薬剤は、エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤と同時に適用するか、別々に適用するか、或いは逐次的に適用するためのものである、請求項66〜76のいずれかに記載の使用。
【請求項79】
サイトカイン誘導による赤血球形成の低下はエリスロポエチン産生の抑制である、請求項66に記載の使用。
【請求項80】
サイトカイン誘導による赤血球形成の低下は鉄代謝の低下である、請求項66に記載の使用。
【請求項81】
前記サイトカインは炎症性サイトカインである、請求項66、79及び80のいずれかに記載の使用。
【請求項82】
前記サイトカインは、TNF−α、IL−1β及びIFN−γから成る群から選択される、請求項66及び79〜81のいずれかに記載の使用。
【請求項83】
サイトカイン活性に関連する障害は、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、鉄欠乏性貧血、慢性疾患に伴う貧血、及び小球性貧血から成る群から選択される、請求項66に記載の使用。
【請求項84】
前記小赤血球症は、慢性疾患、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、及び鉄欠乏性貧血から成る群から選択される障害に関連する、請求項66に記載の使用。
【請求項85】
前記治療は、サイトカインレベルが上昇した患者に対して行われる、請求項66〜84のいずれかに記載の使用。
【請求項86】
前記サイトカインは炎症性サイトカインである、請求項85に記載の使用。
【請求項87】
前記サイトカインは、TNF−α、IL−1β及びIFNγから成る群から選択される、請求項86に記載の使用。
【請求項88】
前記治療は、EPO抵抗性を有する患者に対するものである、請求項66〜87のいずれかに記載の使用。
【請求項89】
HIFαを安定化させる化合物と、エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤とを含むキット。
【請求項90】
HIFαを安定化させる化合物と、エリスロポエチン、鉄及びBビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤とを含む医薬組成物。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3A】
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【図3B】
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【図4A】
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【図4B】
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【図5】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18A】
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【図18B】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24A】
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【図24B】
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【図25】
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【図26】
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【図27A】
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【図27B】
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【公開番号】特開2011−57697(P2011−57697A)
【公開日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−258409(P2010−258409)
【出願日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【分割の表示】特願2006−515201(P2006−515201)の分割
【原出願日】平成16年6月4日(2004.6.4)
【出願人】(505445027)ファイブロジェン,インコーポレイテッド (5)
【Fターム(参考)】