説明

転移性癌の予防、治療、または管理のための併用療法に用いるためのAXL阻害薬

本発明は、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法に関する。この方法は、1もしくは2つ以上の化学療法薬の有効量の投与と組み合わせて、Axl阻害薬の有効量を投与することを含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の予防、治療、または管理を、それを必要とする患者に行なうための方法であって、治療的または予防的有効量のAxl阻害薬、および治療的または予防的有効量の1もしくは2つ以上の化学療法薬を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記Axl阻害薬が、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式(I)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはN‐オキシドであり:
【化1】

ここで:
、R、およびRは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−C(O)R、−C(O)N(R)R、および−C(=NR)N(R)Rから成る群より選択され; RおよびRは、各々独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−R−OR、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−O−R10−OR、−R−O−R10−CN、−R−O−R10−C(O)OR、−R−O−R10−C(O)N(R)R、−R−O−R10−S(O)(ここで、pは0、1、または2)、−R−O−R10−N(R)R、−R−O−R10−C(NR11)N(R11)H、−R−OC(O)−R、−R−N(R)R、−R−C(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R)R、−R−N(R)C(O)OR、−R−N(R)C(O)R、−R−N(R)S(O)(ここで、tは1または2)、−R−S(O)OR(ここで、tは1または2)、−R−S(O)(ここで、pは0、1、または2)、および−R−S(O)N(R)R(ここで、tは1または2)から成る群より選択される1もしくは2つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、14より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであるか;または、
が、前記の14より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Rが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−R13−OR
、−R13−OC(O)−R12、−R13−O−R14−N(R12、−R13−N(R12)−R14−N(R12、−R13−N(R12)−R14−N(R12、−R13−N(R12、−R13−C(O)R12、−R13−C(O)OR12、−R13−C(O)N(R12、−R13−C(O)N(R12)−R14−N(R12)R13、−R13−C(O)N(R12)−R14−OR12、−R13−N(R12)C(O)OR12、−R13−N(R12)C(O)R12、−R13−N(R12)S(O)12(ここで、tは1または2)、−R13−S(O)OR12(ここで、tは1または2)、−R13−S(O)12(ここで、pは0、1、または2)、および−R13−S(O)N(R12(ここで、tは1または2)、から成る群より選択される1もしくは2つ以上の置換基で任意に置換されていてよいか;または、
が、前記の14より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Rが、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−R13−OR12、−R13−OC(O)−R12、−R13−O−R14−N(R12、−R13−N(R12)−R14−N(R12、−R13−N(R12)−R14−N(R12、−R13−N(R12、−R13−C(O)R12、−R13−C(O)OR12、−R13−C(O)N(R12、−R13−C(O)N(R12)−R14−N(R12)R13、−R13−C(O)N(R12)−R14−OR12、−R13−N(R12)C(O)OR12、−R13−N(R12)C(O)R12、−R13−N(R12)S(O)12(ここで、tは1または2)、−R13−S(O)OR12(ここで、tは1または2)、−R13−S(O)12(ここで、pは0、1、または2)、および−R13−S(O)N(R12(ここで、tは1または2)、から成る群より選択される1もしくは2つ以上の置換基で任意に置換されていてよく;
およびRは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−R10−OR、−R10−CN、−R10−NO、−R10−N(R、−R10−C(O)OR、および−R10−C(O)N(Rから成る群より選択されるか、または、任意のRおよびRが、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいN‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいN‐ヘテロシクリルを形成し;
は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハ
ロアルケニル、ハロアルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニルから成る群より選択され;
は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され;
10は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され;
11は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ORから成る群より選択され;
12は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−R10−OR、−R10−CN、−R10−NO、−R10−N(R、−R10−C(O)OR、および−R10−C(O)N(Rから成る群より選択されるか、または、2つのR12が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいN‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいN‐ヘテロアリールを形成し;
13は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択され;ならびに、
14は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択される、
請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記式(I)の化合物が:
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7‐(S)‐ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7‐(R)‐ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(3‐フルオロ‐4‐(4‐(ピロリジン‐1‐イル)ピペリジン‐1‐イル)フェニル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐1‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(S)‐ピロリジン‐1‐イル‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(t‐ブトキシカルボニルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(アセタミド)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐((2R)‐2‐(メトキシカルボニル)ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(4,4‐ジフルオロピペリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐((メトキシカルボニルメチル)(メチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐((2R)‐2‐(カルボキシ)ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(4‐(エトキシカルボニル)ピペリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(4‐(カルボキシ)ピペリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(4‐(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン‐1‐
イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(4‐(カルボキシメチル)ピペラジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐(7‐(ピロリジン‐1‐イル)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐1‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐アミノ‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7s)‐7‐(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((2‐メチルプロピル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((プロピル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジプロピルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロヘキシルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロペンチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((1‐シクロペンチルエチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(2‐プロピルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((3,3‐ジメチルブト‐2‐イル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((シクロヘキシルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((5‐クロロチエン‐2‐イル)メチル)アミノ‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((2‐カルボキシフェニル)メチル)アミノ‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((3‐ブロモフェニル)メチル)アミノ‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロブチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(3‐ペンチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((2,2‐ジメチルプロピル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(シクロペンチルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((シクロペンチルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(ビシクロ[2.2.1]へプト‐2‐
エン‐5‐イルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((ビシクロ[2.2.1]へプト‐2‐エン‐5‐イルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(3‐メチルブチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(3‐メチルブチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(2‐エチルブチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ブト‐2‐エニルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ベンゾ[6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ブチル(ブト‐2‐エニル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(t‐ブトキシカルボニルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐アミノ‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジメチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジエチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジプロピルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(シクロプロピルメチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(ジ(3‐メチルブチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロブチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロヘキシルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐((メチルエチル)アミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(シクロペンチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン;および、
1‐(6,7‐ジヒドロ‐5H‐ピリド[2’,3’:6,7]シクロへプタ[1,2‐c]ピリダジン‐3‐イル)‐N‐((7S)‐7‐(2‐ブチルアミノ)‐6,7,8,9‐テトラヒドロ‐5H‐ベンゾ[7]アンヌレン‐2‐イル)‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐3,5‐ジアミン、
から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記1もしくは2つ以上の化学療法薬が、抗代謝薬、アルキル化薬、配位化合物、白金錯体、DNA架橋化合物、転写酵素の阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、タンパク質キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、DNA副溝結合化合物、ビンカアルキロイド(vinca alkyloids)、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害薬、酵素、
成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害薬、HSP90阻害薬、BCL‐2阻害薬、mTOR阻害薬、プロテアソーム阻害薬、およびモノクローナル抗体から成る群より選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記1もしくは2つ以上の化学療法薬が、メクロロタミン(mechlorothamine)、シク
ロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビ
ン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ブレオマイシン、L‐アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメサゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アクスチニブ(axtinib)、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィ
チニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ(semaxanib)、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗‐Her2抗体、インターフェロ
ン‐α、インターフェロン‐γ、インターロイキン‐2、GM‐CSF、抗‐CTLA‐4抗体、リツキシマブ、抗‐CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17‐
AAG、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、CCI‐779、ソラフェニブ、ドキソルビシン(doxorubicine)、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、NPI052、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード‐131トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗‐TRAILデスレセプター抗体から成る群より選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記Axl阻害薬および前記1もしくは2つ以上の化学療法薬が、並行投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記Axl阻害薬および前記1もしくは2つ以上の化学療法薬が、順次投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記癌が転移性癌である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【公表番号】特表2012−515225(P2012−515225A)
【公表日】平成24年7月5日(2012.7.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−546409(P2011−546409)
【出願日】平成22年1月15日(2010.1.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/021275
【国際公開番号】WO2010/083465
【国際公開日】平成22年7月22日(2010.7.22)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】