軽症の認識損傷の治療方法及びアルツハイマー病の予防又は遅延方法
特に、アルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための観点で、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷の治療のための薬物の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はこの医薬適合性の塩の使用が開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療処置のための方法及び物質の使用に関する。特に、本発明は、詳細にはアルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための、年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷（ＭＣＩ）は、記憶欠損が存在するが、痴呆についての他の診断規準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６３巻（２００１年）、第７０３−１３頁）。（また、「精神及び行動異常症のＩＣＤ−１０分類（Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジュネーブ：世界保健機関、１９９２年、６４−５も参照）。ここで使用されるとき、年齢関連認識減退は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語並びに視空間機能の少なくとも１個に於ける少なくとも６ヶ月間の減退並びにＭＭＳＥのような標準化された神経心理的試験での規準よりも低い、１よりも大きい標準偏差の評点によって特徴付けられる。特に、記憶に於ける進行性減退が存在するであろう。より厳しい条件軽症の認識損傷（ＭＣＩ）に於いて、記憶損傷の程度は、患者の年齢について正常と考えられる範囲の外であるが、アルツハイマー病（ＡＤ）は存在しない。ＭＣＩ及び軽症ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５６巻（１９９９年）、第３０３−８頁に記載されている。同じ文献に於いて、Ｐｅｔｅｒｓｅｎらは、ＭＣＩに罹っている患者は、典型的に、認識損傷に於いて累進的上昇を経験し、及び多くの場合にＡＤを発症する。ＭＣＩの鑑別診断に於ける更なる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、第７８巻（２００３年）、第１２９０−１３０８頁によって提供されている。初老の被検者の研究に於いて、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．、第６０巻（２００３年）、第５７７−８２頁）は、発病時にＭＣＩを示すものが、３倍増加した、５年以内に痴呆を発症する危険性を有していたことを見出した。
【０００３】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第１９巻（２００２年）、第２３−２８頁）は、ＭＣＩ患者に於けるより低い基線海馬体積が、続いて起こるＡＤの予後の指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、第１０７巻（２００３年）、第４７−５１頁）は、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦが、全て、ＭＣＩからＡＤへの進行の増加した危険性と連合していることを報告している。
【０００４】
年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷は、ときには、発作、振盪症又は下垂体の主機能不全のような、大脳又は全身性疾患及び外傷からもたらされる、顕著な認識欠損から区別される。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形態である。この診断は、「精神異常の診断及び統計マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版、米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）により刊行（ＤＳＭ−ＩＶ）（例えば、第１３９−１４３頁）に記載されている。アルツハイマー病の診断規準には、（１）記憶損傷（新しい情報を学ぶための又は以前に学んだ情報を思い出すための損傷した能力）並びに（２）下記の認識障害、即ち、（ａ）失語症（言語障害）、（ｂ）失行症（健全な運動機能にもかかわらず、運動活動を行うための損傷した能力）、（ｃ）失認証（健全な知覚機能にもかかわらず、物体を認識し又は同定するための不全）及び（ｄ）実行機能（即ち、計画すること、組織すること、配列すること、抽出すること）に於ける障害の一つ（又は二つ以上）の両方によって現れる、患者に於ける複数の認識欠損の発症が含まれる。このような認識欠損は、下記のこと、即ち、（１）記憶及び認識に於ける進行性欠損を起こす他の中枢神経系状態（例えば、脳血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍）、（２）痴呆を起こすことが知られている全身状態（例えば、甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏、ナイアシン欠乏、高カルシウム血症、神経梅毒、ＨＩＶ感染）、（３）物質誘発状態の何れかに起因するとして特徴付けられない。
【０００６】
アルツハイマー病は、記憶及び一般的認識機能の進行的損失によって臨床的に特徴付けられ、及び病人の皮質性及び連合脳領域に於ける細胞外タンパク性プラークの析出によって病理学的に特徴付けられる神経変性異常症である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の細線維の凝集物を含んでいる。従って、脳に於けるＡβの負担を減少させることが、ＡＤの治療のための戦略として提案された。例えば、Ｃａｒｒｏらは、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第８巻（２００２年）、第１３９０−７頁に於いて、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の皮下投与が、げっ歯動物に於いて大脳Ａβ負担の減少を起こすことを開示している。しかしながら、幾人かの著者は、Ａβの分泌が、アルツハイマー型の痴呆の直接の原因であると一般的に考えられているニューロンの損失に応答性であるか否かについて疑問を呈している（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＢｉｓｈｏｐ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ、第２３巻（２００２年）、第１０５１−７２頁及びＮｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、２００３年２月１日号、第３５−３７頁参照）。
【０００７】
米国特許第５，７６７，１２４号明細書、米国特許第５，５３６，７１６号明細書、国際特許出願公開第９４／１３６９６号明細書及び欧州特許出願公開第０６１５９７７Ｂ号明細書には、成長ホルモン分泌促進物質である化合物、即ち、ヒトを含む動物に於ける成長ホルモンの内因性放出を刺激又は増加する化合物が開示されている。この特性は、食用動物の成長を促進するために、及びヒトに於いて、成長ホルモン分泌に於ける欠乏によって特徴付けられる生理学的又は医療的状態及び成長ホルモンの同化効果によって改良される医療的状態を治療するために、有用である。治療できる、リストされた状態は、アルツハイマー病を含む。
【０００８】
米国特許第４，９０２，６８０号明細書に於いて、アルツハイマー病の進行した段階の患者への、成長ホルモンの投与が主張されている。
【０００９】
国際特許出願公開第００／１３６５０号には、脳内の成長ホルモンの上昇したレベルが神経保護効果を与え、特に、神経変性疾患に付随するもののような発作の結果として他の場合には死ぬニューロンを救助できることが開示されている。脳の中への成長ホルモンの注入が意図されている。
【００１０】
重い下垂体機能不全の結果としての重い成長ホルモン欠乏は、成人の認識損傷に至り得（Ｄｅｉｊｅｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第２１巻（１９９６年）、第３１３−２２頁）、これは成長ホルモン置換治療によって逆にできる（Ｄｅｉｊｅｎら、同書、第２３巻（１９９８年）、第４５−５５頁；Ｓｏａｒｅｓら、Ａｒｑ．Ｎｅｕｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ．、第５７巻（１９９９年）、第１８２−９頁；Ｒｏｓｅｎら、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、第４３巻（１９９５年）、第９３−９９頁）。成長ホルモン又はこの分泌促進剤の投与は、多くの他の効果の中でも、正常な健康な初老の被検者に於ける認識を改善することができると推測された（例えば、Ｍｅｒｒｉａｍら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、第７巻（１９９７年）、第４９−５２頁；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ｓｅｍｉｎ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１７巻（１９９９年）、第３１１−２５頁参照）が、このような目的のための分泌促進剤の実際の使用はなされなかった。しかしながら、最近の刊行物は、正常な加齢の被検者への成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤の投与は、臨床的利益のあるものではないと結論している（Ａｎａｗａｌｔ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、第３０巻（２００１年）、第６４７−６９頁；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、第５４巻（２００３年）、第５１３−３３頁）。本発明は、正常な健康な被検者（即ち、無症候被検者）には関係ない。
【００１１】
前記の米国特許第５，７６７，１２４号明細書に開示されている化合物は、種々の治療分野に於いて多数の臨床的試行の主題であったが、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷ではなかった（例えば、Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、第１４巻（１９９９年）、第１１８２−８頁；Ｃｈａｐｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８１巻（１９９６年）、第４２４９−５７頁；同書、第８２巻（１９９７年）、第３４５５−６３頁；及びＳｖｅｎｓｓｏｎら、同書、第８３巻（１９９８年）、第３６２−９頁参照）。
【発明の開示】
【００１２】
本発明に従って、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷の治療のための薬物の製造のための、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
の化合物又はこの医薬適合性の塩の使用が提供される。治療の好ましい結果は、アルツハイマー病の発病の予防又は遅延である。このような予防又は遅延は、患者の認識減退が停止すること若しくは遅くなること又は認識損傷の進行が停止すること若しくは遅くなることによって示すことができる。
【００１４】
上記薬物が注射により投与することを必要としないことが、本発明の利点の一つである。好ましい実施態様に於いて、上記薬物は経口投与のために適した剤形である。
【００１５】
式Ｉの化合物は、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドと命名することができる。
【００１６】
本発明に於いて使用するために、式Ｉの化合物は、有利には、Ｉに於ける第一級アミン基と医薬適合性の酸、例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸との相互作用によって形成される酸付加塩の形にある。好ましくは、式Ｉの化合物は、メタンスルホン酸塩（これは、これ自体好ましくは、米国特許第５，７６７，１２４号明細書に記載されている多形相の一つである）の形態にある。
【００１７】
式Ｉの化合物及びこの適切な塩の合成は、米国特許第５，７６７，１２４号明細書、欧州特許出願公開第０６１５９７７Ｂ号明細書、米国特許第６，０２８，１９６号明細書、米国特許第６，０４６，３３３号明細書及び国際特許出願公開第９６／３３１８９号明細書に記載されている。
【００１８】
本発明の方法は、脳脊髄液及び／又は血清中の可溶性Ａβの変化したレベルによって示すことができる、脳からのＡβの増強させたクリアランスに導くことができる。この代わりに（又は追加的に）、磁気共鳴画像形成、陽電子放射断層撮影、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影及びマルチフォトン顕微鏡検査のような画像形成技術を使用して、脳内のＡβ析出の程度をモニターすることができる（例えば、Ｂａｃｓｋａｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、第２２巻（２００２年）、第１０３５−４１頁参照）。
【００１９】
特別の実施態様に於いて、本発明は、年齢関連認識減退を有する患者に於ける又は軽症の認識損傷を有する患者に於ける、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、前記定義したような化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、また、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷の治療方法であって、これが必要な患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の化合物を投与することを含む方法を提供する。特別の実施態様に於いて、本発明は、また、全ての更なる年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷の進行の、予防、遅延又は停止方法であって、これが必要な患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は、また、アルツハイマー病の発病の予防又は遅延方法であって、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
特別の実施態様に於いて、本発明は、また、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病の予防又は遅延方法であって、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、軽症の認識損傷を有する人に投与される。
【００２４】
本発明の他の好ましい実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、年齢関連認識減退を示す人に投与される。
【００２５】
本発明の方法は、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者の脳内の不溶性Ａβの蓄積を予防、遅延又は停止するために最も適している。
【００２６】
本発明に於いて有用な薬物は、損傷した記憶機能に罹っているが、失語症、失行症、失認証又は実行機能に於ける障害のような痴呆を構成する他の症状を示さない患者に投与するために特に適している。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性又は脳疾患、例えば、下垂体機能不全によって起こされる発作又は代謝異常に起因しない。このような患者は、特に、５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、むしろ６５歳以上の人々であろう。このような患者は、これらの年齢のための正常な、成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有するであろう。しかしながら、このような患者は、アルツハイマー病を発症するための１個又は２個以上の追加の危険因子を有するであろう。このような因子には、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルが含まれる。
【００２７】
本発明の特別の実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、追加的に、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルから選択されたＡＤを発症するための１個又は２個以上の危険因子を有する、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に投与される。
【００２８】
遺伝素質（特に、早期発病アルツハイマー病に関する）は、１個又は２個以上のＡＰＰ、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）−１及びプレセニリン−２遺伝子に於ける点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４イソ型のために同型接合性である被検者は、ＡＤを発症するより大きい危険性にある。
【００２９】
認識減退又は損傷の患者の程度は、有利には、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩による治療の経過の前、間及び／又は後に規則的間隔で評価され、従ってここでの変化、例えば、認識減退の遅延又は停止が検出できる。種々の神経心理的試験、例えば、年齢及び教育について調節された規準によるミニ−メンタル状態検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）が、この目的のために公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、第１２巻（１９７５年）、第１９６−１９８頁；Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．、第１２巻（１９８２年）、第３９７−４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第２４巻（１９８８年）、第６８９−６９２頁；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．、第１８巻（１９９３年）、第２３８６−２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人に於ける認識状態の簡単な定量的測定である。これは、認識減退又は損傷についてスクリーニングし、所定の時点での認識減退又は損傷の酷度を推定し、時間の経過に亘って個人の認識変化の経過を追跡し、及び治療に対する個人の応答を記録するために使用することができる。
【００３０】
本発明に於いて使用するために適している化合物は、典型的に、式Ｉの化合物（又はこの医薬適合性の塩）及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物として投与される。好ましくは、これらの組成物は、単位剤形、例えば、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために又は吸入若しくは通気による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁剤、計量したエーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、経皮パッチ剤、自動注入デバイス又は坐剤である。基本的活性成分は、典型的に、薬物担体、例えば、一般的錠剤化成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム若しくはゴム、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール並びに他の薬物希釈剤、例えば水と混合されて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を含有する均一な予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一であるとして参照するとき、活性成分が組成物全体に均一に分散されて、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に、容易に更に分割できることが意味される。次いで、この予備配合組成物は、例えば、０．１から約１５０ｍｇの活性成分を含有する、上記の種類の単位剤形に更に分割される。好ましい単位剤形には、０．５から１００ｍｇ、例えば、０．５、１、２，３、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０又は７５ｍｇの、遊離塩基又は同等量のこの医薬適合性の塩が含有されている。医薬組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は他の方法で配合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の用量成分及び外側の用量成分からなり、後者が前者の上の外皮の形態であってよい。この二つの成分は、胃内で崩壊に抵抗し、及び内側の成分が十二指腸の中に変化しないままで通過するか又は放出が遅延することを可能にするように機能する腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために、種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００３１】
医薬組成物が経口投与のために含有されている液体剤形には、水溶液、液体−又はゲル充填カプセル、適切に香味を付けたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油により香味を付けたエマルジョン並びにエリキシル及び同様の薬物ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物及びこの適切な塩の薬物配合物は、米国特許第６，１２３，９６４号明細書に記載されている。
【００３３】
本発明に於いて使用するために、安全及び効能の項目で、前記定義された化合物の最適用量レベルは、アルツハイマー病を発症する知覚された危険性及び／又は個々の患者に特異的な他の要因に従って変化し、及び当業者に公知の方法によって決定することができる。一般的に、約０．０１から５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から２．５ｍｇ／体重ｋｇ／日、更に好ましくは約０．１から１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量が意図される。
【００３４】
この化合物は、全ての適切な処方、例えば、１日当たり１、２、３又は４回で投与されるが、１日当たり１回又は２回の投与が好ましく、１日当たり１回の投与が最も好ましい。該投与は好ましくは経口投与である。
【００３５】
この化合物は、長期間、例えば、３か月、６か月、１年若しくはそれ以上又は被検者の残りの寿命の間に亘って規則的間隔で投与することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物及びこの医薬適合性の塩は、経口投与のために特に適している。従って、経口投与可能単位用量医薬組成物が、本発明の方法及び使用に於いて最も使用されやすい。
【００３７】
本発明の一つの実施態様に於いて、化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩が、１日当たり１人当たり約２５ｍｇの遊離塩基に同等の全用量で投与される。二つの別の実施態様に於いて、該化合物は、１日当たり１０ｍｇ又は５ｍｇの遊離塩基に同等の全用量で投与される。これらの実施態様に於いて、１日用量は、１回で、例えば、１個の錠剤又は２個の錠剤として投与されることが好ましい。
【００３８】
上記概説した限界外の他の処方及び／又は用量レベルを、状況が必要とする場合に使用することができる。
【００３９】
（実施例）
下記の実施例に於いて、活性薬物は、米国特許第５，７６７，１２４号明細書に記載されているような、結晶形Ｉで製造された、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩である。
【実施例１】
【００４０】
錠剤配合物（湿式顆粒化方法）
下記の配合物を使用して、それぞれ２５ｍｇの遊離塩基の等価物を含有する、被覆した錠剤を製造する。
【００４１】
錠剤コア ｍｇ／錠剤
活性薬物 ２９．６
糊化したデンプンＮＦ １１３．０
リン酸カルシウム二塩基性、ＵＳＰ １７４．０
微結晶性セルロースＮＦ ５７．０
ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ ２．０
クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）ＮＦ
２４．０
エタノール９５％ＵＳＰ＊ ――――
精製水ＵＳＰ＊ ――――
【００４２】
錠剤皮膜
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ３．２
ヒドロキシプロピルセルロース ｗ／０．３％シリカ ３．２
二酸化チタンＵＳＰ １．２８
精製したタルクＵＳＰ ０．３２
精製水ＵＳＰ＊ ――――
＊ 工程の間に除去された。
【００４３】
活性薬物、リン酸カルシウム、糊化したデンプン、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの半分を混合し、次いで簡単に追加混合するために顆粒化機に移す。２５％エタノール／水混合物をゆっくり添加し、及び顆粒化を実施する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、及び残りのクロスカルメロースナトリウム及び次いでステアリン酸マグネシウムと混合する。圧縮によって錠剤を形成し、及び錠剤皮膜成分の水性懸濁液をスプレーすることによってフィルムを被覆する。
【００４４】
薬物の異なった含有量、例えば、１０ｍｇ又は５ｍｇを含有する錠剤を、成分の相対比率を適切に調節して、同じ手順によって形成する。
【実施例２】
【００４５】
錠剤配合物（ローラー圧縮法）
下記の配合物を使用して、それぞれ２５ｍｇの遊離塩基の等価物を含有する、被覆した錠剤を製造する。
【００４６】
錠剤コア ｍｇ／錠剤
活性薬物 ２９．６
リン酸カルシウム二塩基性、ＵＳＰ ６０．４４
微結晶性セルロースＮＦ １５０．０
ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ ２．５６
クロスカルメロースナトリウムＮＦ ７．５
【００４７】
錠剤皮膜
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ３．１２５
ヒドロキシプロピルセルロース ｗ／０．３％シリカ ３．１２５
二酸化チタンＵＳＰ １．２５
精製水ＵＳＰ＊ ――――
＊ 工程の間に除去された。
【００４８】
活性薬物、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムの一部を混合し、次いでローラー圧縮し、及び得られる圧縮物を粉砕する。粉砕した物質を、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム及び残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、次いで錠剤に圧縮する。この錠剤を、錠剤皮膜成分の水性懸濁液をスプレーすることによって、フィルム被覆する。
【００４９】
薬物の異なった含有量を含有する錠剤を、成分の相対比率を適切に調節して、同じ手順によって形成する。
【実施例３】
【００５０】
アルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための治療
（実施例１又は実施例２に記載したような）１個の２５ｍｇ錠剤を、このような治療が必要な被検者に、毎日水と共に投与する。
【実施例４】
【００５１】
軽症の認識障害を示す被検者に於けるアルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための治療
軽症の認識障害を有する被検者は、ＭＭＳＥ又は同様の診断ツールを使用して同定される。
【００５２】
（実施例１又は実施例２に記載したような）１個の２５ｍｇ錠剤を、該被検者に、毎日水と共に投与する。
【００５３】
被検者の認識状態は、ＭＭＳＥ又は類似のツールを使用して周期的にモニターし、及び被検者は、痴呆の臨床的症状についてモニターする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療処置のための方法及び物質の使用に関する。特に、本発明は、詳細にはアルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための、年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷（ＭＣＩ）は、記憶欠損が存在するが、痴呆についての他の診断規準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６３巻（２００１年）、第７０３−１３頁）。（また、「精神及び行動異常症のＩＣＤ−１０分類（Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、ジュネーブ：世界保健機関、１９９２年、６４−５も参照）。ここで使用されるとき、年齢関連認識減退は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語並びに視空間機能の少なくとも１個に於ける少なくとも６ヶ月間の減退並びにＭＭＳＥのような標準化された神経心理的試験での規準よりも低い、１よりも大きい標準偏差の評点によって特徴付けられる。特に、記憶に於ける進行性減退が存在するであろう。より厳しい条件軽症の認識損傷（ＭＣＩ）に於いて、記憶損傷の程度は、患者の年齢について正常と考えられる範囲の外であるが、アルツハイマー病（ＡＤ）は存在しない。ＭＣＩ及び軽症ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５６巻（１９９９年）、第３０３−８頁に記載されている。同じ文献に於いて、Ｐｅｔｅｒｓｅｎらは、ＭＣＩに罹っている患者は、典型的に、認識損傷に於いて累進的上昇を経験し、及び多くの場合にＡＤを発症する。ＭＣＩの鑑別診断に於ける更なる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、第７８巻（２００３年）、第１２９０−１３０８頁によって提供されている。初老の被検者の研究に於いて、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．、第６０巻（２００３年）、第５７７−８２頁）は、発病時にＭＣＩを示すものが、３倍増加した、５年以内に痴呆を発症する危険性を有していたことを見出した。
【０００３】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第１９巻（２００２年）、第２３−２８頁）は、ＭＣＩ患者に於けるより低い基線海馬体積が、続いて起こるＡＤの予後の指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、第１０７巻（２００３年）、第４７−５１頁）は、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦが、全て、ＭＣＩからＡＤへの進行の増加した危険性と連合していることを報告している。
【０００４】
年齢関連認識減退及び軽症の認識損傷は、ときには、発作、振盪症又は下垂体の主機能不全のような、大脳又は全身性疾患及び外傷からもたらされる、顕著な認識欠損から区別される。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形態である。この診断は、「精神異常の診断及び統計マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版、米国精神医学協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）により刊行（ＤＳＭ−ＩＶ）（例えば、第１３９−１４３頁）に記載されている。アルツハイマー病の診断規準には、（１）記憶損傷（新しい情報を学ぶための又は以前に学んだ情報を思い出すための損傷した能力）並びに（２）下記の認識障害、即ち、（ａ）失語症（言語障害）、（ｂ）失行症（健全な運動機能にもかかわらず、運動活動を行うための損傷した能力）、（ｃ）失認証（健全な知覚機能にもかかわらず、物体を認識し又は同定するための不全）及び（ｄ）実行機能（即ち、計画すること、組織すること、配列すること、抽出すること）に於ける障害の一つ（又は二つ以上）の両方によって現れる、患者に於ける複数の認識欠損の発症が含まれる。このような認識欠損は、下記のこと、即ち、（１）記憶及び認識に於ける進行性欠損を起こす他の中枢神経系状態（例えば、脳血管疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍）、（２）痴呆を起こすことが知られている全身状態（例えば、甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏、ナイアシン欠乏、高カルシウム血症、神経梅毒、ＨＩＶ感染）、（３）物質誘発状態の何れかに起因するとして特徴付けられない。
【０００６】
アルツハイマー病は、記憶及び一般的認識機能の進行的損失によって臨床的に特徴付けられ、及び病人の皮質性及び連合脳領域に於ける細胞外タンパク性プラークの析出によって病理学的に特徴付けられる神経変性異常症である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の細線維の凝集物を含んでいる。従って、脳に於けるＡβの負担を減少させることが、ＡＤの治療のための戦略として提案された。例えば、Ｃａｒｒｏらは、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第８巻（２００２年）、第１３９０−７頁に於いて、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の皮下投与が、げっ歯動物に於いて大脳Ａβ負担の減少を起こすことを開示している。しかしながら、幾人かの著者は、Ａβの分泌が、アルツハイマー型の痴呆の直接の原因であると一般的に考えられているニューロンの損失に応答性であるか否かについて疑問を呈している（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＢｉｓｈｏｐ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ、第２３巻（２００２年）、第１０５１−７２頁及びＮｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、２００３年２月１日号、第３５−３７頁参照）。
【０００７】
米国特許第５，７６７，１２４号明細書、米国特許第５，５３６，７１６号明細書、国際特許出願公開第９４／１３６９６号明細書及び欧州特許出願公開第０６１５９７７Ｂ号明細書には、成長ホルモン分泌促進物質である化合物、即ち、ヒトを含む動物に於ける成長ホルモンの内因性放出を刺激又は増加する化合物が開示されている。この特性は、食用動物の成長を促進するために、及びヒトに於いて、成長ホルモン分泌に於ける欠乏によって特徴付けられる生理学的又は医療的状態及び成長ホルモンの同化効果によって改良される医療的状態を治療するために、有用である。治療できる、リストされた状態は、アルツハイマー病を含む。
【０００８】
米国特許第４，９０２，６８０号明細書に於いて、アルツハイマー病の進行した段階の患者への、成長ホルモンの投与が主張されている。
【０００９】
国際特許出願公開第００／１３６５０号には、脳内の成長ホルモンの上昇したレベルが神経保護効果を与え、特に、神経変性疾患に付随するもののような発作の結果として他の場合には死ぬニューロンを救助できることが開示されている。脳の中への成長ホルモンの注入が意図されている。
【００１０】
重い下垂体機能不全の結果としての重い成長ホルモン欠乏は、成人の認識損傷に至り得（Ｄｅｉｊｅｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第２１巻（１９９６年）、第３１３−２２頁）、これは成長ホルモン置換治療によって逆にできる（Ｄｅｉｊｅｎら、同書、第２３巻（１９９８年）、第４５−５５頁；Ｓｏａｒｅｓら、Ａｒｑ．Ｎｅｕｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ．、第５７巻（１９９９年）、第１８２−９頁；Ｒｏｓｅｎら、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、第４３巻（１９９５年）、第９３−９９頁）。成長ホルモン又はこの分泌促進剤の投与は、多くの他の効果の中でも、正常な健康な初老の被検者に於ける認識を改善することができると推測された（例えば、Ｍｅｒｒｉａｍら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、第７巻（１９９７年）、第４９−５２頁；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ｓｅｍｉｎ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１７巻（１９９９年）、第３１１−２５頁参照）が、このような目的のための分泌促進剤の実際の使用はなされなかった。しかしながら、最近の刊行物は、正常な加齢の被検者への成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤の投与は、臨床的利益のあるものではないと結論している（Ａｎａｗａｌｔ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、第３０巻（２００１年）、第６４７−６９頁；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ及びＭｅｒｒｉａｍ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、第５４巻（２００３年）、第５１３−３３頁）。本発明は、正常な健康な被検者（即ち、無症候被検者）には関係ない。
【００１１】
前記の米国特許第５，７６７，１２４号明細書に開示されている化合物は、種々の治療分野に於いて多数の臨床的試行の主題であったが、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷ではなかった（例えば、Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、第１４巻（１９９９年）、第１１８２−８頁；Ｃｈａｐｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８１巻（１９９６年）、第４２４９−５７頁；同書、第８２巻（１９９７年）、第３４５５−６３頁；及びＳｖｅｎｓｓｏｎら、同書、第８３巻（１９９８年）、第３６２−９頁参照）。
【発明の開示】
【００１２】
本発明に従って、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷の治療のための薬物の製造のための、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
の化合物又はこの医薬適合性の塩の使用が提供される。治療の好ましい結果は、アルツハイマー病の発病の予防又は遅延である。このような予防又は遅延は、患者の認識減退が停止すること若しくは遅くなること又は認識損傷の進行が停止すること若しくは遅くなることによって示すことができる。
【００１４】
上記薬物が注射により投与することを必要としないことが、本発明の利点の一つである。好ましい実施態様に於いて、上記薬物は経口投与のために適した剤形である。
【００１５】
式Ｉの化合物は、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドと命名することができる。
【００１６】
本発明に於いて使用するために、式Ｉの化合物は、有利には、Ｉに於ける第一級アミン基と医薬適合性の酸、例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸との相互作用によって形成される酸付加塩の形にある。好ましくは、式Ｉの化合物は、メタンスルホン酸塩（これは、これ自体好ましくは、米国特許第５，７６７，１２４号明細書に記載されている多形相の一つである）の形態にある。
【００１７】
式Ｉの化合物及びこの適切な塩の合成は、米国特許第５，７６７，１２４号明細書、欧州特許出願公開第０６１５９７７Ｂ号明細書、米国特許第６，０２８，１９６号明細書、米国特許第６，０４６，３３３号明細書及び国際特許出願公開第９６／３３１８９号明細書に記載されている。
【００１８】
本発明の方法は、脳脊髄液及び／又は血清中の可溶性Ａβの変化したレベルによって示すことができる、脳からのＡβの増強させたクリアランスに導くことができる。この代わりに（又は追加的に）、磁気共鳴画像形成、陽電子放射断層撮影、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影及びマルチフォトン顕微鏡検査のような画像形成技術を使用して、脳内のＡβ析出の程度をモニターすることができる（例えば、Ｂａｃｓｋａｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、第２２巻（２００２年）、第１０３５−４１頁参照）。
【００１９】
特別の実施態様に於いて、本発明は、年齢関連認識減退を有する患者に於ける又は軽症の認識損傷を有する患者に於ける、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、前記定義したような化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、また、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷の治療方法であって、これが必要な患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の化合物を投与することを含む方法を提供する。特別の実施態様に於いて、本発明は、また、全ての更なる年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷の進行の、予防、遅延又は停止方法であって、これが必要な患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は、また、アルツハイマー病の発病の予防又は遅延方法であって、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
特別の実施態様に於いて、本発明は、また、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病の予防又は遅延方法であって、年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に、治療的に有効量の、前記定義したような式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、軽症の認識損傷を有する人に投与される。
【００２４】
本発明の他の好ましい実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、年齢関連認識減退を示す人に投与される。
【００２５】
本発明の方法は、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者の脳内の不溶性Ａβの蓄積を予防、遅延又は停止するために最も適している。
【００２６】
本発明に於いて有用な薬物は、損傷した記憶機能に罹っているが、失語症、失行症、失認証又は実行機能に於ける障害のような痴呆を構成する他の症状を示さない患者に投与するために特に適している。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性又は脳疾患、例えば、下垂体機能不全によって起こされる発作又は代謝異常に起因しない。このような患者は、特に、５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、むしろ６５歳以上の人々であろう。このような患者は、これらの年齢のための正常な、成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有するであろう。しかしながら、このような患者は、アルツハイマー病を発症するための１個又は２個以上の追加の危険因子を有するであろう。このような因子には、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルが含まれる。
【００２７】
本発明の特別の実施態様に於いて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩は、追加的に、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルから選択されたＡＤを発症するための１個又は２個以上の危険因子を有する、年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に投与される。
【００２８】
遺伝素質（特に、早期発病アルツハイマー病に関する）は、１個又は２個以上のＡＰＰ、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）−１及びプレセニリン−２遺伝子に於ける点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４イソ型のために同型接合性である被検者は、ＡＤを発症するより大きい危険性にある。
【００２９】
認識減退又は損傷の患者の程度は、有利には、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩による治療の経過の前、間及び／又は後に規則的間隔で評価され、従ってここでの変化、例えば、認識減退の遅延又は停止が検出できる。種々の神経心理的試験、例えば、年齢及び教育について調節された規準によるミニ−メンタル状態検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）が、この目的のために公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、第１２巻（１９７５年）、第１９６−１９８頁；Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．、第１２巻（１９８２年）、第３９７−４０８頁；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第２４巻（１９８８年）、第６８９−６９２頁；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．、第１８巻（１９９３年）、第２３８６−２３９１頁）。ＭＭＳＥは、成人に於ける認識状態の簡単な定量的測定である。これは、認識減退又は損傷についてスクリーニングし、所定の時点での認識減退又は損傷の酷度を推定し、時間の経過に亘って個人の認識変化の経過を追跡し、及び治療に対する個人の応答を記録するために使用することができる。
【００３０】
本発明に於いて使用するために適している化合物は、典型的に、式Ｉの化合物（又はこの医薬適合性の塩）及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物として投与される。好ましくは、これらの組成物は、単位剤形、例えば、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために又は吸入若しくは通気による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁剤、計量したエーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、経皮パッチ剤、自動注入デバイス又は坐剤である。基本的活性成分は、典型的に、薬物担体、例えば、一般的錠剤化成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム若しくはゴム、分散剤、懸濁剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール並びに他の薬物希釈剤、例えば水と混合されて、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩を含有する均一な予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一であるとして参照するとき、活性成分が組成物全体に均一に分散されて、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に、容易に更に分割できることが意味される。次いで、この予備配合組成物は、例えば、０．１から約１５０ｍｇの活性成分を含有する、上記の種類の単位剤形に更に分割される。好ましい単位剤形には、０．５から１００ｍｇ、例えば、０．５、１、２，３、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０又は７５ｍｇの、遊離塩基又は同等量のこの医薬適合性の塩が含有されている。医薬組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は他の方法で配合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の用量成分及び外側の用量成分からなり、後者が前者の上の外皮の形態であってよい。この二つの成分は、胃内で崩壊に抵抗し、及び内側の成分が十二指腸の中に変化しないままで通過するか又は放出が遅延することを可能にするように機能する腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために、種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００３１】
医薬組成物が経口投与のために含有されている液体剤形には、水溶液、液体−又はゲル充填カプセル、適切に香味を付けたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油により香味を付けたエマルジョン並びにエリキシル及び同様の薬物ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンが含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物及びこの適切な塩の薬物配合物は、米国特許第６，１２３，９６４号明細書に記載されている。
【００３３】
本発明に於いて使用するために、安全及び効能の項目で、前記定義された化合物の最適用量レベルは、アルツハイマー病を発症する知覚された危険性及び／又は個々の患者に特異的な他の要因に従って変化し、及び当業者に公知の方法によって決定することができる。一般的に、約０．０１から５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から２．５ｍｇ／体重ｋｇ／日、更に好ましくは約０．１から１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量が意図される。
【００３４】
この化合物は、全ての適切な処方、例えば、１日当たり１、２、３又は４回で投与されるが、１日当たり１回又は２回の投与が好ましく、１日当たり１回の投与が最も好ましい。該投与は好ましくは経口投与である。
【００３５】
この化合物は、長期間、例えば、３か月、６か月、１年若しくはそれ以上又は被検者の残りの寿命の間に亘って規則的間隔で投与することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物及びこの医薬適合性の塩は、経口投与のために特に適している。従って、経口投与可能単位用量医薬組成物が、本発明の方法及び使用に於いて最も使用されやすい。
【００３７】
本発明の一つの実施態様に於いて、化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩が、１日当たり１人当たり約２５ｍｇの遊離塩基に同等の全用量で投与される。二つの別の実施態様に於いて、該化合物は、１日当たり１０ｍｇ又は５ｍｇの遊離塩基に同等の全用量で投与される。これらの実施態様に於いて、１日用量は、１回で、例えば、１個の錠剤又は２個の錠剤として投与されることが好ましい。
【００３８】
上記概説した限界外の他の処方及び／又は用量レベルを、状況が必要とする場合に使用することができる。
【００３９】
（実施例）
下記の実施例に於いて、活性薬物は、米国特許第５，７６７，１２４号明細書に記載されているような、結晶形Ｉで製造された、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩である。
【実施例１】
【００４０】
錠剤配合物（湿式顆粒化方法）
下記の配合物を使用して、それぞれ２５ｍｇの遊離塩基の等価物を含有する、被覆した錠剤を製造する。
【００４１】
錠剤コア ｍｇ／錠剤
活性薬物 ２９．６
糊化したデンプンＮＦ １１３．０
リン酸カルシウム二塩基性、ＵＳＰ １７４．０
微結晶性セルロースＮＦ ５７．０
ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ ２．０
クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）ＮＦ
２４．０
エタノール９５％ＵＳＰ＊ ――――
精製水ＵＳＰ＊ ――――
【００４２】
錠剤皮膜
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ３．２
ヒドロキシプロピルセルロース ｗ／０．３％シリカ ３．２
二酸化チタンＵＳＰ １．２８
精製したタルクＵＳＰ ０．３２
精製水ＵＳＰ＊ ――――
＊ 工程の間に除去された。
【００４３】
活性薬物、リン酸カルシウム、糊化したデンプン、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの半分を混合し、次いで簡単に追加混合するために顆粒化機に移す。２５％エタノール／水混合物をゆっくり添加し、及び顆粒化を実施する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、及び残りのクロスカルメロースナトリウム及び次いでステアリン酸マグネシウムと混合する。圧縮によって錠剤を形成し、及び錠剤皮膜成分の水性懸濁液をスプレーすることによってフィルムを被覆する。
【００４４】
薬物の異なった含有量、例えば、１０ｍｇ又は５ｍｇを含有する錠剤を、成分の相対比率を適切に調節して、同じ手順によって形成する。
【実施例２】
【００４５】
錠剤配合物（ローラー圧縮法）
下記の配合物を使用して、それぞれ２５ｍｇの遊離塩基の等価物を含有する、被覆した錠剤を製造する。
【００４６】
錠剤コア ｍｇ／錠剤
活性薬物 ２９．６
リン酸カルシウム二塩基性、ＵＳＰ ６０．４４
微結晶性セルロースＮＦ １５０．０
ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ ２．５６
クロスカルメロースナトリウムＮＦ ７．５
【００４７】
錠剤皮膜
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ３．１２５
ヒドロキシプロピルセルロース ｗ／０．３％シリカ ３．１２５
二酸化チタンＵＳＰ １．２５
精製水ＵＳＰ＊ ――――
＊ 工程の間に除去された。
【００４８】
活性薬物、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムの一部を混合し、次いでローラー圧縮し、及び得られる圧縮物を粉砕する。粉砕した物質を、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム及び残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、次いで錠剤に圧縮する。この錠剤を、錠剤皮膜成分の水性懸濁液をスプレーすることによって、フィルム被覆する。
【００４９】
薬物の異なった含有量を含有する錠剤を、成分の相対比率を適切に調節して、同じ手順によって形成する。
【実施例３】
【００５０】
アルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための治療
（実施例１又は実施例２に記載したような）１個の２５ｍｇ錠剤を、このような治療が必要な被検者に、毎日水と共に投与する。
【実施例４】
【００５１】
軽症の認識障害を示す被検者に於けるアルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための治療
軽症の認識障害を有する被検者は、ＭＭＳＥ又は同様の診断ツールを使用して同定される。
【００５２】
（実施例１又は実施例２に記載したような）１個の２５ｍｇ錠剤を、該被検者に、毎日水と共に投与する。
【００５３】
被検者の認識状態は、ＭＭＳＥ又は類似のツールを使用して周期的にモニターし、及び被検者は、痴呆の臨床的症状についてモニターする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷の治療が必要な患者に於いて、この治療のための薬物の製造のための、式Ｉ：
【化１】
の化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項２】
年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に於ける、アルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項３】
年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に於ける、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項４】
前記患者が５５歳以上の人である、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記患者が６０歳以上の人である、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記患者が６５歳以上の人である、請求項１から５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記患者が、追加的に、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルから選択された、アルツハイマー病を発症するための１個又は２個以上の危険因子を有する、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
患者が軽症の認識損傷に罹っている、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
患者が年齢関連認識減退に罹っている、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者の脳内の不溶性Ａβの蓄積を予防、遅延又は停止するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項１１】
薬物が経口投与のために適合されている、請求項１から１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１】
年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷の治療が必要な患者に於いて、この治療のための薬物の製造のための、式Ｉ：
【化１】
の化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項２】
年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に於ける、アルツハイマー病の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項３】
年齢関連認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者に於ける、アルツハイマー病に付随する痴呆の発病を予防又は遅延するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項４】
前記患者が５５歳以上の人である、請求項１から３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記患者が６０歳以上の人である、請求項１から４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記患者が６５歳以上の人である、請求項１から５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記患者が、追加的に、疾患の家族歴、疾患に対する遺伝素質、上昇した血清コレステロール、成人発病型真性糖尿病、全タウの上昇したＣＳＦレベル、ホスホ−タウの上昇したＣＳＦレベル及びＡβ４２の低下したＣＳＦレベルから選択された、アルツハイマー病を発症するための１個又は２個以上の危険因子を有する、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
患者が軽症の認識損傷に罹っている、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項９】
患者が年齢関連認識減退に罹っている、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
年齢関連の認識減退又は軽症の認識損傷に罹っている患者の脳内の不溶性Ａβの蓄積を予防、遅延又は停止するための薬物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩の使用。
【請求項１１】
薬物が経口投与のために適合されている、請求項１から１０の何れか１項に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５２０３７１（Ｐ２００６−５２０３７１Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５９２９（Ｐ２００６−５０５９２９）
【出願日】平成１６年３月８日（２００４．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４５９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月８日（２００４．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４５９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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