輸液製剤
【課題】複室容器に充填された輸液製剤において、誤って未連通のまま投与された場合でも電解質濃度の乱れを生じて副作用を発現することのない安全な輸液製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
【解決手段】アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノ酸、糖質および電解質を含む輸液製剤に関する。さらに詳しくは、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤、特に経静脈投与用栄養輸液に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口的に栄養摂取が出来ない、あるいは不足している患者に対しては、アミノ酸、糖質、電解質等の必要な栄養素を経静脈的に投与する。この場合、糖質（特に還元糖）とアミノ酸はメイラード反応を起こすため、複室容器に分離して充填保存しておき、使用前に各室を連通させて、それぞれの液を混合してから患者に投与される。一方、複室容器を使用しない場合は輸液ｐＨを極端に酸性側に維持するとメイラード反応は抑制されるが、そうした製剤では輸液点滴時に血管痛、血管障害やアシドーシスを発生するなど、実用上は種々の問題が発生する。このため、最近では高カロリー輸液製剤や末梢静脈栄養輸液製剤として複室容器を用いた栄養輸液製剤が汎用されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
このような輸液製剤の使用において、近年、複室容器の各室を連通させないままで輸液投与を行った結果、重篤な副作用を来したとする報告が散見されるようになった。
その際、従来の輸液製剤では電解質としてのカリウムはどちらか一方の液に配合されており、このような誤投与により液が片方ずつ投与された場合には、高濃度カリウムを含む液が患者に投与されることになる。生体において、カリウム濃度が過度に高くなると、高カリウム血症をきたし、最悪の場合には心停止により死亡する場合もある。逆にカリウムを含まない液が投与された場合には低カリウム血症を来す可能性がある。
このような誤投与による患者への被害を防止するため、２室にカリウムを振り分け、複室容器製剤を未連通のまま患者へ投与した場合でも、高カリウム血症や低カリウム血症を引き起こす恐れのない輸液製剤が開示されている（特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、このような輸液製剤においても、カリウム以外の他の電解質は、依然として誤投与により高濃度で患者に注入され、重篤な副作用を発現する恐れがあった。
【０００５】
【非特許文献１】「薬理と治療」，24(10)，2151（1996）
【特許文献１】特開２００４−１８９６７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、複室容器に充填された輸液製剤において、誤って未連通のまま投与された場合でも電解質濃度の乱れを生じて副作用を発現することのない安全な輸液製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、はじめから電解質を複室容器の各室に均等濃度に振り分けた製剤学的に安定な処方を見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明においては、糖質液とアミノ酸液の両液において、同じ濃度の電解質を含有する必要があるが、カルシウムとリン酸については電解質成分の中で相互作用を来し製剤学的な安定性を得ることが難しいという問題がある。しかしながら本発明者らは、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えばクエン酸及び／またはクエン酸ナトリウムなど）を添加するか、リン酸自体をグリセロリン酸などの安定性の高いものとして用いることにより、糖質液とアミノ酸液の両液において同じ濃度の電解質を含有し、かつ製剤学的に安定な輸液製剤が得られることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１） アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤、
（２） 製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び有機酸塩を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（３） 前記有機酸及び／又は有機酸塩がクエン酸及び／又はクエン酸塩である、上記（２）の輸液製剤、
（４） グリセロリン酸を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（５） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、上記（１）記載の輸液製剤、
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
（６） 糖質液のｐＨが約４．０〜６．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（７） 前記アミノ酸液のｐＨが約６．０〜８．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（８） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが約６〜７．５である、上記（１）記載の輸液製剤
および
（９） 易剥離シールで分割された２室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、上記（１）記載の輸液製剤
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
輸液製剤は、本来電解質異常など致死的な状況をもたらすことのない安全なものであるべきだが、誤って隔壁を未連通のまま投与された場合でも、電解質濃度の大きな乱れを生ずることのない、安全性の高い栄養輸液を提供することが可能となる。
すなわち、糖質液あるいはアミノ酸液の一方の側に電解質を充填した従来の輸液製剤においては、未連通のまま使用し、電解質を高濃度含有する液を患者に誤投与した場合、高ナトリウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高リン血症などの原因となることから、特に点滴速度が速い場合には重篤な副作用を来してしまうが、本発明の輸液製剤においては、患者へ投与される濃度と同じ電解質濃度の液が、初めから各室に収容されているため、こうした副作用の発現は大幅に軽減され、未連通投与による医療過誤の危険性を著しく低下させることができる。
また、各室の薬液の電解質濃度が均一な輸液製剤であって、かつ滅菌時や保管時等の製剤学的な安定性も兼ね備えた輸液製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の輸液製剤について詳細に説明する。本発明の輸液製剤は、糖質、アミノ酸及び電解質を含有する薬液が複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質液とアミノ酸液がそれぞれ別々の室に収容され、電解質が前記糖質液と前記アミノ酸液の両方に均一濃度で配合されている。
【００１１】
本発明において、糖質液とは糖質および電解質を含有する薬液である。
糖質液に用いられる糖質としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖や、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖が挙げられる。これらのうち、１種又は２種以上を糖質液に配合することができる。これらのうち、血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。
【００１２】
糖質の配合量は、投与経路等の使用目的に応じて適宜決定できるが、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、糖質濃度を約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。また、複室容器の一室に収容する糖質液の液量は約２００〜１０００ｍＬが好ましい。糖質液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
糖質液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。
また、電解質等の沈殿を防止するために、糖質液のｐＨは、ｐＨ調整剤で約４．０〜６．０の範囲に調製することが好ましく、さらに好ましくは約４．５〜５．５の範囲に調整する。なお、後記する混合液のｐＨを約６〜７．５に調整し易くするため、還元糖液の滴定酸度は、約２０以下が好ましく、さらに好ましくは約０．５〜１４である。
【００１３】
本発明において、アミノ酸液とは、アミノ酸および電解質を含有する薬液である。
本発明のアミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸からなるアミノ酸組成物を含有している。アミノ酸の配合量は、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、アミノ酸濃度を遊離アミノ酸換算で約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、N-アシル誘導体、２種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。また、輸液バッグの一室に収容するアミノ酸液の液量は、通常、約１００〜５００ｍＬである。アミノ酸液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
【００１４】
アミノ酸液のアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算で、L-ロイシン：10-20(g/L)、L-イソロイシン：5-15(g/L)、L-バリン：5-15(g/L)、L-リジン：5-15(g/L)、L-トレオニン：2-10(g/L)、L-トリプトファン：0.5-5(g/L)、L-メチオニン：1-8(g/L)、L-フェニルアラニン：3-15(g/L)、L-システイン：0.1-3(g/L)、L-チロジン：0.1-2(g/L)、L-アルギニン：5-15(g/L)、L-ヒスチジン：2-10(g/L)、L-アラニン：5-15(g/L)、L-プロリン：2-10(g/L)、L-セリン：1-7(g/L)、グリシン：2-10(g/L)、L-アスパラギン酸：0.2-3(g/L)、L-グルタミン酸：0.2-3 (g/L)の範囲が好ましい。
【００１５】
アミノ酸液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。アミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調整剤を少量添加して、通常ｐＨ約６．０〜７．５、好ましくはｐＨ約６．５〜７．０に調整される。ｐＨが約６．０未満であると、還元糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨを後記する至適範囲に維持できなくなり、ｐＨが約７．５を超えると、リン酸カルシウムの沈殿を生ずるなど不安定となり、好ましくない。
本発明のアミノ酸液には、着色防止、L-システインの含量低下を防止するために適宜亜硫酸水素ナトリウムを添加してもよい。
【００１６】
本発明の輸液製剤に用いられる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用できる。
電解質供給源の具体例を挙げると、ナトリウム供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等を挙げることができる。
カルシウム供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等を挙げることができる。
マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等を挙げることができる。
カリウム供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を挙げることができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。
なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
【００１７】
リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等を挙げることができる。糖質液及び／又はアミノ酸液に、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加しない場合は、グリセロリン酸などの安定性の高いリン供給源を用いることが好ましい。
塩素供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルウシム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等を挙げることができる。なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
【００１８】
本発明の輸液製剤において、上記供給源から供給される電解質は、糖質液、アミノ酸液の両液に配合される。
本発明の輸液製剤は、使用時に、複室に収容された前記の還元糖液とアミノ酸液を混合する。この混合液は、患者に血管痛を起こさないようにするために、ｐＨが約６〜７．５、滴定酸度が約５〜１０の範囲であることが好ましい。このため、各室に収容された薬液のｐＨを上記の範囲とするのが好ましい。また、電解質としては、解離度が１００％に近い強電解質を多く用いることが好ましい。
【００１９】
本発明の輸液製剤には、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤などを添加することができる。また、投与時には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。
添加剤としてビタミンＢ１を配合する場合には、糖質液に配合するのが好ましい。その際、ビタミンＢ１の分解を防止するために、糖質液のｐＨは３．０〜５．０の範囲に調整され、また亜硫酸塩を添加しないことが好ましい。糖質液のｐＨを上記範囲に調整する際に用いる酸の量をなるべく少なくできるように、乳酸塩のような緩衝性の高い塩を糖質液に配合しないことが望ましい。
【００２０】
本発明の輸液製剤においては、前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されていることが好ましい。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
【００２１】
本発明の輸液製剤を収容する複室容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられた２室を有する輸液バッグが挙げられる。これらのうち、大量生産に適しており、また連通作業も容易であることから、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが好ましい。
【００２２】
また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００２３】
輸液バッグへの薬液の充填、収容は、常法に従って行うことができる。例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００２４】
さらに、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止するために、輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００２５】
酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。具体例としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、又はこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
また、脱酸素剤としては、種々公知のものを用いることができ、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とする鉄系の脱酸素剤や、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。代表的な市販商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）等が挙げられる。
【００２６】
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ約５．０に調整した。
糖質液 700mL中
ブドウ糖 75.0g
塩化ナトリウム 0.56g
乳酸ナトリウム 1.60g
リン酸水素二カリウム 1.22g
グルコン酸カルシウム 0.78g
硫酸マグネシウム 0.44g
硫酸亜鉛 0.98mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００２８】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを約６．９に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 4.20g
L-イソロイシン 2.40g
L-バリン 2.40g
酢酸L-リジン 4.44g
L-トレオニン 1.71g
L-トリプトファン 0.60g
L-メチオニン 1.17g
L-フェニルアラニン 2.10g
L-システイン 0.30g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.15g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.40g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.90g
グリシン 1.77g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.24g
乳酸ナトリウム 0.69g
リン酸水素二カリウム 0.52g
グルコン酸カルシウム 0.34g
硫酸マグネシウム 0.19g
硫酸亜鉛 0.42mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００２９】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液７００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、末梢静脈投与用栄養輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは６．２〜６．４であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム35mEq/L、カリウム20mEq/L、マグネシウム5mEq/L、カルシウム5mEq/L、クロール14mEq/L、リン10mmol/L、亜鉛5μmol/Lとなる。
【００３０】
本実施例において、リン酸水素二カリウムの代わりにグリセロリン酸カリウムを用いても、本発明と同様の効果を奏する輸液製剤を得ることができる。
【００３１】
（実験例１）
ｐＨ調整剤を含有しない製剤、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤を製造し、またｐＨ調整剤を含有する製剤については、亜硫酸水素ナトリウムを添加したものとしないものを準備した（表１に示す計５種類の製剤）。
各々の製剤について、高圧蒸気滅菌（105℃、30分）を行った後、目視での沈殿の有無の確認、および透過率の測定（%T430の測定）を行った。その結果を表１に示す。
表１から、ｐＨ調整剤を添加しない製剤では、糖質液、アミノ酸液共に沈殿が認められたのに対して、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤では、糖質液の沈殿は認められなかったものの、アミノ酸液で僅かな沈殿が認められた。一方、ｐＨ調整剤として、クエン酸を用いた製剤は、糖質液およびアミノ酸液の両者共に沈殿は認められなかった。
また、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤共に、亜硫酸水素ナトリウムを添加しなかった場合に比べて、亜硫酸水素ナトリウムを添加した方が加熱滅菌後の着色は少なく、特にアミノ酸液で着色の減少が顕著であった。
従って、本発明の実施例１においては、ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いることによって、製剤の安定性が向上し、さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加することによって、製剤の安定性がより良好となることがわかる。ただし、例えばビタミンＢ1を製剤中に含有させる場合は、亜硫酸水素ナトリウムを含まない方がよい。
【００３２】
【表１】
○：沈殿物なし △：ごく僅かな沈殿あり ×：沈殿物あり
【実施例２】
【００３３】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
リン酸水素二カリウム 1.01g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３４】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
リン酸水素二カリウム 0.38g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３５】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
【実施例３】
【００３６】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 2.88g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３７】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 1.08g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３８】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
【００３９】
（比較例１）
従来から用いられてきた糖・電解質とアミノ酸液からなる電解質不均等型製剤（商品名：アミノフリード（登録商標）、株式会社大塚製薬工場製）を比較例とした。
【００４０】
（実験例２）
実施例１で調製した電解質均等型製剤と、比較例１の電解質不均等型製剤において、急性毒性を比較検討した。この両製剤は混合して用いる場合には全く同じ組成となるが、電解質不均等型製剤の糖・電解質は均等型製剤に比べて約1.4倍の電解質（マグネシウム、カルシウム、亜鉛）、アミノ酸液は約3.3倍の電解質（カリウム、リン）を含む。
動物はＩＣＲ系雄性マウス(５週齢)を１群６匹使用し、実施例１および比較例１の混合前の糖液、アミノ酸液及び比較例１の混合液をマウスの静脈内に投与し、投与２日後までの致死率より最小致死量を求めた。
【００４１】
各輸液製剤の静脈内投与後のマウス致死率および最小致死量の結果を表１に示す。
表１に示すように、糖・電解質液の最小致死量は、電解質均等型製剤の方が電解質不均等型製剤に比べて混合液の最小致死量に近づいた。アミノ酸液は、電解質均等型のアミノ酸・電解質液の方が、電解質不均等型製剤に比べて最小致死量は高値を示し、急性毒性は弱かった。
以上の結果から、混合液中の電解質量を各室に同濃度になるように調製することにより、各室の急性毒性は低減することが判明した。
【００４２】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤として、医療用に用いることができる。特に、経静脈投与用栄養輸液として、医療用に好適に用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノ酸、糖質および電解質を含む輸液製剤に関する。さらに詳しくは、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤、特に経静脈投与用栄養輸液に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口的に栄養摂取が出来ない、あるいは不足している患者に対しては、アミノ酸、糖質、電解質等の必要な栄養素を経静脈的に投与する。この場合、糖質（特に還元糖）とアミノ酸はメイラード反応を起こすため、複室容器に分離して充填保存しておき、使用前に各室を連通させて、それぞれの液を混合してから患者に投与される。一方、複室容器を使用しない場合は輸液ｐＨを極端に酸性側に維持するとメイラード反応は抑制されるが、そうした製剤では輸液点滴時に血管痛、血管障害やアシドーシスを発生するなど、実用上は種々の問題が発生する。このため、最近では高カロリー輸液製剤や末梢静脈栄養輸液製剤として複室容器を用いた栄養輸液製剤が汎用されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
このような輸液製剤の使用において、近年、複室容器の各室を連通させないままで輸液投与を行った結果、重篤な副作用を来したとする報告が散見されるようになった。
その際、従来の輸液製剤では電解質としてのカリウムはどちらか一方の液に配合されており、このような誤投与により液が片方ずつ投与された場合には、高濃度カリウムを含む液が患者に投与されることになる。生体において、カリウム濃度が過度に高くなると、高カリウム血症をきたし、最悪の場合には心停止により死亡する場合もある。逆にカリウムを含まない液が投与された場合には低カリウム血症を来す可能性がある。
このような誤投与による患者への被害を防止するため、２室にカリウムを振り分け、複室容器製剤を未連通のまま患者へ投与した場合でも、高カリウム血症や低カリウム血症を引き起こす恐れのない輸液製剤が開示されている（特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、このような輸液製剤においても、カリウム以外の他の電解質は、依然として誤投与により高濃度で患者に注入され、重篤な副作用を発現する恐れがあった。
【０００５】
【非特許文献１】「薬理と治療」，24(10)，2151（1996）
【特許文献１】特開２００４−１８９６７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、複室容器に充填された輸液製剤において、誤って未連通のまま投与された場合でも電解質濃度の乱れを生じて副作用を発現することのない安全な輸液製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、はじめから電解質を複室容器の各室に均等濃度に振り分けた製剤学的に安定な処方を見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明においては、糖質液とアミノ酸液の両液において、同じ濃度の電解質を含有する必要があるが、カルシウムとリン酸については電解質成分の中で相互作用を来し製剤学的な安定性を得ることが難しいという問題がある。しかしながら本発明者らは、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えばクエン酸及び／またはクエン酸ナトリウムなど）を添加するか、リン酸自体をグリセロリン酸などの安定性の高いものとして用いることにより、糖質液とアミノ酸液の両液において同じ濃度の電解質を含有し、かつ製剤学的に安定な輸液製剤が得られることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１） アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤、
（２） 製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び有機酸塩を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（３） 前記有機酸及び／又は有機酸塩がクエン酸及び／又はクエン酸塩である、上記（２）の輸液製剤、
（４） グリセロリン酸を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（５） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、上記（１）記載の輸液製剤、
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
（６） 糖質液のｐＨが約４．０〜６．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（７） 前記アミノ酸液のｐＨが約６．０〜８．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（８） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが約６〜７．５である、上記（１）記載の輸液製剤
および
（９） 易剥離シールで分割された２室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、上記（１）記載の輸液製剤
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
輸液製剤は、本来電解質異常など致死的な状況をもたらすことのない安全なものであるべきだが、誤って隔壁を未連通のまま投与された場合でも、電解質濃度の大きな乱れを生ずることのない、安全性の高い栄養輸液を提供することが可能となる。
すなわち、糖質液あるいはアミノ酸液の一方の側に電解質を充填した従来の輸液製剤においては、未連通のまま使用し、電解質を高濃度含有する液を患者に誤投与した場合、高ナトリウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高リン血症などの原因となることから、特に点滴速度が速い場合には重篤な副作用を来してしまうが、本発明の輸液製剤においては、患者へ投与される濃度と同じ電解質濃度の液が、初めから各室に収容されているため、こうした副作用の発現は大幅に軽減され、未連通投与による医療過誤の危険性を著しく低下させることができる。
また、各室の薬液の電解質濃度が均一な輸液製剤であって、かつ滅菌時や保管時等の製剤学的な安定性も兼ね備えた輸液製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の輸液製剤について詳細に説明する。本発明の輸液製剤は、糖質、アミノ酸及び電解質を含有する薬液が複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質液とアミノ酸液がそれぞれ別々の室に収容され、電解質が前記糖質液と前記アミノ酸液の両方に均一濃度で配合されている。
【００１１】
本発明において、糖質液とは糖質および電解質を含有する薬液である。
糖質液に用いられる糖質としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖や、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖が挙げられる。これらのうち、１種又は２種以上を糖質液に配合することができる。これらのうち、血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。
【００１２】
糖質の配合量は、投与経路等の使用目的に応じて適宜決定できるが、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、糖質濃度を約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。また、複室容器の一室に収容する糖質液の液量は約２００〜１０００ｍＬが好ましい。糖質液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
糖質液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。
また、電解質等の沈殿を防止するために、糖質液のｐＨは、ｐＨ調整剤で約４．０〜６．０の範囲に調製することが好ましく、さらに好ましくは約４．５〜５．５の範囲に調整する。なお、後記する混合液のｐＨを約６〜７．５に調整し易くするため、還元糖液の滴定酸度は、約２０以下が好ましく、さらに好ましくは約０．５〜１４である。
【００１３】
本発明において、アミノ酸液とは、アミノ酸および電解質を含有する薬液である。
本発明のアミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸からなるアミノ酸組成物を含有している。アミノ酸の配合量は、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、アミノ酸濃度を遊離アミノ酸換算で約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、N-アシル誘導体、２種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。また、輸液バッグの一室に収容するアミノ酸液の液量は、通常、約１００〜５００ｍＬである。アミノ酸液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
【００１４】
アミノ酸液のアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算で、L-ロイシン：10-20(g/L)、L-イソロイシン：5-15(g/L)、L-バリン：5-15(g/L)、L-リジン：5-15(g/L)、L-トレオニン：2-10(g/L)、L-トリプトファン：0.5-5(g/L)、L-メチオニン：1-8(g/L)、L-フェニルアラニン：3-15(g/L)、L-システイン：0.1-3(g/L)、L-チロジン：0.1-2(g/L)、L-アルギニン：5-15(g/L)、L-ヒスチジン：2-10(g/L)、L-アラニン：5-15(g/L)、L-プロリン：2-10(g/L)、L-セリン：1-7(g/L)、グリシン：2-10(g/L)、L-アスパラギン酸：0.2-3(g/L)、L-グルタミン酸：0.2-3 (g/L)の範囲が好ましい。
【００１５】
アミノ酸液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。アミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調整剤を少量添加して、通常ｐＨ約６．０〜７．５、好ましくはｐＨ約６．５〜７．０に調整される。ｐＨが約６．０未満であると、還元糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨを後記する至適範囲に維持できなくなり、ｐＨが約７．５を超えると、リン酸カルシウムの沈殿を生ずるなど不安定となり、好ましくない。
本発明のアミノ酸液には、着色防止、L-システインの含量低下を防止するために適宜亜硫酸水素ナトリウムを添加してもよい。
【００１６】
本発明の輸液製剤に用いられる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用できる。
電解質供給源の具体例を挙げると、ナトリウム供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等を挙げることができる。
カルシウム供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等を挙げることができる。
マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等を挙げることができる。
カリウム供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を挙げることができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。
なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
【００１７】
リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等を挙げることができる。糖質液及び／又はアミノ酸液に、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加しない場合は、グリセロリン酸などの安定性の高いリン供給源を用いることが好ましい。
塩素供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルウシム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等を挙げることができる。なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
【００１８】
本発明の輸液製剤において、上記供給源から供給される電解質は、糖質液、アミノ酸液の両液に配合される。
本発明の輸液製剤は、使用時に、複室に収容された前記の還元糖液とアミノ酸液を混合する。この混合液は、患者に血管痛を起こさないようにするために、ｐＨが約６〜７．５、滴定酸度が約５〜１０の範囲であることが好ましい。このため、各室に収容された薬液のｐＨを上記の範囲とするのが好ましい。また、電解質としては、解離度が１００％に近い強電解質を多く用いることが好ましい。
【００１９】
本発明の輸液製剤には、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤などを添加することができる。また、投与時には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。
添加剤としてビタミンＢ１を配合する場合には、糖質液に配合するのが好ましい。その際、ビタミンＢ１の分解を防止するために、糖質液のｐＨは３．０〜５．０の範囲に調整され、また亜硫酸塩を添加しないことが好ましい。糖質液のｐＨを上記範囲に調整する際に用いる酸の量をなるべく少なくできるように、乳酸塩のような緩衝性の高い塩を糖質液に配合しないことが望ましい。
【００２０】
本発明の輸液製剤においては、前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されていることが好ましい。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
【００２１】
本発明の輸液製剤を収容する複室容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられた２室を有する輸液バッグが挙げられる。これらのうち、大量生産に適しており、また連通作業も容易であることから、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが好ましい。
【００２２】
また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００２３】
輸液バッグへの薬液の充填、収容は、常法に従って行うことができる。例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００２４】
さらに、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止するために、輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００２５】
酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。具体例としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、又はこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
また、脱酸素剤としては、種々公知のものを用いることができ、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とする鉄系の脱酸素剤や、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。代表的な市販商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）等が挙げられる。
【００２６】
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ約５．０に調整した。
糖質液 700mL中
ブドウ糖 75.0g
塩化ナトリウム 0.56g
乳酸ナトリウム 1.60g
リン酸水素二カリウム 1.22g
グルコン酸カルシウム 0.78g
硫酸マグネシウム 0.44g
硫酸亜鉛 0.98mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００２８】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを約６．９に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 4.20g
L-イソロイシン 2.40g
L-バリン 2.40g
酢酸L-リジン 4.44g
L-トレオニン 1.71g
L-トリプトファン 0.60g
L-メチオニン 1.17g
L-フェニルアラニン 2.10g
L-システイン 0.30g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.15g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.40g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.90g
グリシン 1.77g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.24g
乳酸ナトリウム 0.69g
リン酸水素二カリウム 0.52g
グルコン酸カルシウム 0.34g
硫酸マグネシウム 0.19g
硫酸亜鉛 0.42mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００２９】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液７００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、末梢静脈投与用栄養輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは６．２〜６．４であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム35mEq/L、カリウム20mEq/L、マグネシウム5mEq/L、カルシウム5mEq/L、クロール14mEq/L、リン10mmol/L、亜鉛5μmol/Lとなる。
【００３０】
本実施例において、リン酸水素二カリウムの代わりにグリセロリン酸カリウムを用いても、本発明と同様の効果を奏する輸液製剤を得ることができる。
【００３１】
（実験例１）
ｐＨ調整剤を含有しない製剤、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤を製造し、またｐＨ調整剤を含有する製剤については、亜硫酸水素ナトリウムを添加したものとしないものを準備した（表１に示す計５種類の製剤）。
各々の製剤について、高圧蒸気滅菌（105℃、30分）を行った後、目視での沈殿の有無の確認、および透過率の測定（%T430の測定）を行った。その結果を表１に示す。
表１から、ｐＨ調整剤を添加しない製剤では、糖質液、アミノ酸液共に沈殿が認められたのに対して、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤では、糖質液の沈殿は認められなかったものの、アミノ酸液で僅かな沈殿が認められた。一方、ｐＨ調整剤として、クエン酸を用いた製剤は、糖質液およびアミノ酸液の両者共に沈殿は認められなかった。
また、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤共に、亜硫酸水素ナトリウムを添加しなかった場合に比べて、亜硫酸水素ナトリウムを添加した方が加熱滅菌後の着色は少なく、特にアミノ酸液で着色の減少が顕著であった。
従って、本発明の実施例１においては、ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いることによって、製剤の安定性が向上し、さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加することによって、製剤の安定性がより良好となることがわかる。ただし、例えばビタミンＢ1を製剤中に含有させる場合は、亜硫酸水素ナトリウムを含まない方がよい。
【００３２】
【表１】
○：沈殿物なし △：ごく僅かな沈殿あり ×：沈殿物あり
【実施例２】
【００３３】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
リン酸水素二カリウム 1.01g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３４】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
リン酸水素二カリウム 0.38g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３５】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
【実施例３】
【００３６】
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 2.88g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３７】
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 1.08g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
【００３８】
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
【００３９】
（比較例１）
従来から用いられてきた糖・電解質とアミノ酸液からなる電解質不均等型製剤（商品名：アミノフリード（登録商標）、株式会社大塚製薬工場製）を比較例とした。
【００４０】
（実験例２）
実施例１で調製した電解質均等型製剤と、比較例１の電解質不均等型製剤において、急性毒性を比較検討した。この両製剤は混合して用いる場合には全く同じ組成となるが、電解質不均等型製剤の糖・電解質は均等型製剤に比べて約1.4倍の電解質（マグネシウム、カルシウム、亜鉛）、アミノ酸液は約3.3倍の電解質（カリウム、リン）を含む。
動物はＩＣＲ系雄性マウス(５週齢)を１群６匹使用し、実施例１および比較例１の混合前の糖液、アミノ酸液及び比較例１の混合液をマウスの静脈内に投与し、投与２日後までの致死率より最小致死量を求めた。
【００４１】
各輸液製剤の静脈内投与後のマウス致死率および最小致死量の結果を表１に示す。
表１に示すように、糖・電解質液の最小致死量は、電解質均等型製剤の方が電解質不均等型製剤に比べて混合液の最小致死量に近づいた。アミノ酸液は、電解質均等型のアミノ酸・電解質液の方が、電解質不均等型製剤に比べて最小致死量は高値を示し、急性毒性は弱かった。
以上の結果から、混合液中の電解質量を各室に同濃度になるように調製することにより、各室の急性毒性は低減することが判明した。
【００４２】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤として、医療用に用いることができる。特に、経静脈投与用栄養輸液として、医療用に好適に用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
【請求項２】
製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩を含有する、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】
前記有機酸及び／又は有機酸塩が、クエン酸及び／又はクエン酸塩である、請求項２記載の輸液製剤。
【請求項４】
グリセロリン酸を含有する、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項５】
前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、請求項１記載の輸液製剤。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
【請求項６】
糖質液のｐＨが約４．０〜６．０に調整されている、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項７】
前記アミノ酸液のｐＨが約６．０〜８．０に調整されている、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項８】
前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが約６〜７．５である、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項９】
易剥離シールで分割された２室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項１】
アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤。
【請求項２】
製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩を含有する、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】
前記有機酸及び／又は有機酸塩が、クエン酸及び／又はクエン酸塩である、請求項２記載の輸液製剤。
【請求項４】
グリセロリン酸を含有する、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項５】
前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、請求項１記載の輸液製剤。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
【請求項６】
糖質液のｐＨが約４．０〜６．０に調整されている、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項７】
前記アミノ酸液のｐＨが約６．０〜８．０に調整されている、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項８】
前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが約６〜７．５である、請求項１記載の輸液製剤。
【請求項９】
易剥離シールで分割された２室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、請求項１記載の輸液製剤。
【公開番号】特開２００６−８３１６４（Ｐ２００６−８３１６４Ａ）
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３６９４４（Ｐ２００５−２３６９４４）
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
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