迅速分解ポリマー
本発明は、生物学的に活性な化合物を送達するための局所投与の後６０時間未満で分解するポリ酸無水物を提供する。本発明は特に、動物への局所投与に適した組成物であって、投与の６０時間以内に分解し、生物学的に活性な化合物を提供するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、投与の６０時間以内に分解するマイクロスフェアを含む動物への局所投与に適した組成物を提供し、これらマイクロスフェアは、ヒドロキシアリールカルボン酸を含むバックボーンを有するポリ酸無水物を含む。別の実施形態では、本発明は、医学的治療における使用のために、本発明の組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するために本発明の組成物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の財政的支援）
本明細書中に記載される発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号ＤＥ１３２０７の下の政府の支援でなされた。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
（発明の優先権）
本出願は、２００５年５月２３日に出願された米国仮出願番号第６０／６８３，８３１号からの優先権を主張している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
生分解性ポリ酸無水物は、組織エンジニアリングおよび薬物送達のための生体材料としての使用のために広範に研究されている。大部分のポリ酸無水物は、インビトロおよびインビボで加水分解を受け、水溶性の生体適合性分解産物を放出する、生分解性かつ生体適合性ポリマーである。これらポリマーは、無水物結合の加水分解に不安定な性質に起因して完全に分解し、そしてそれらの分解速度は、ポリマー組成を操作することによって制御され得る。ポリ酸無水物は、大部分が表面腐食性であり、これは、制御放出を可能にし、それ故、所望されない副作用を引き起こし得る破裂放出を回避する。これら特徴のすべては、ポリ酸無水物を、生物学的に活性な化合物を送達するために有用にする。非特許文献１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；および１８を参照のこと。
【０００４】
先に、Ｅｒｄｍａｎｎらは、新規生分解性生体材料としてサリチル酸（ＳＡ）を含むポリ（酸無水物−エステル）の合成を報告し、そこでは、この薬物、すなわち、ＳＡがポリマーバックボーン中に化学的に取り込まれ、そして側鎖基としては結合しないか、または物理的に混合されない。この特有のシステムは、バックボーン中のエステルと酸無水物との結合の加水分解に際し、多量のサリチル酸およびセバシン酸を放出する。
【０００５】
フェノール性化合物は、それらの広範な生物学的活性について知られ、とりわけ、それらの抗酸化剤活性および抗微生物活性が突出している。バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のような天然の非毒性フェノール性誘導体を含むコポリエステルが先に調製され、そしてそれらの機械的性質が研究された（非特許文献１９；２０；および２１を参照のこと）。しかし、これらのコポリエステルからのフェノール性誘導体放出に関する研究は報告されなかった。非特許文献２２；２３；２４；２５；２６および２７を参照のこと。
【非特許文献１】Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．ら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９９５、２８、２１８４〜２１９３
【非特許文献２】Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９９６、３４、１２６１〜１２６９
【非特許文献３】Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００、３３、９４〜１０１
【非特許文献４】Ａｎａｓｔａｓｉｏｕ，Ｔ．，Ｕｈｒｉｃｈ、Ｋ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０００、３３、６２１７〜６２２１
【非特許文献５】Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９７、３８６、４１０〜４１４
【非特許文献６】Ｃｈａｓｉｎ，Ｍ．，Ｌａｎｇｅｒ、Ｒ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０
【非特許文献７】；Ｂｒｅｍ，Ｈ．ら、Ｌａｎｃｅｔ １９９５、３４５、１００８〜１０１２
【非特許文献８】Ｈａｎｅｓ，Ｊ．，Ｃｈｉｂａ，Ｍ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９８、１９、１６３〜１７２
【非特許文献９】Ｌｅｏｎｇ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９８６、７、３６４〜３７１
【非特許文献１０】Ｌｅｏｎｇ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９８６、２０、５１〜６４
【非特許文献１１】Ｓａｎｄｅｒｓ，Ａ．ら、Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒｅｐｒ．１９９９、４０、８８８
【非特許文献１２】Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ．，Ｔｅｓｓｍａｒ，Ｊ． Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２、５４、９１１〜９３１
【非特許文献１３】Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９６、１７、１０３〜１１４
【非特許文献１４】Ｗｈｉｔａｋｅｒ−Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，Ｋ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２００４、７０Ａ、３０９〜３１８
【非特許文献１５】Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，Ａ．，Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１
【非特許文献１６】Ｖｏｎ Ｂｕｒｋｅｒｓｒｏｄａ，Ｆ．，Ｓｃｈｅｄｌ，Ｌ．，Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２、２３、４２２１〜４２３１
【非特許文献１７】Ｔａｍａｄａ，Ｊ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３、９０、５５２〜５５６
【非特許文献１８】Ｑｕｉｃｋ，Ｄ．およびＭａｃｄｏｎａｌｄ，Ｋ．，Ａｎｓｅｔｈ，Ｋ．Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．２００４、９７、３３３〜３４３
【非特許文献１９】Ｎａｇａｔａ，Ｍ． Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．２０００、７８、２４７４〜２４８１
【非特許文献２０】Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９５、３６、１６９７〜１７０５
【非特許文献２１】Ｆａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．２００６、１００、１２１４〜１２２１
【非特許文献２２】Ｓａｎ Ｒｏｍａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６、３２、１９〜２７
【非特許文献２３】Ｓａｔｏ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｅｄ．１９９１、２、１〜１３
【非特許文献２４】Ｅｌｖｉｒａ，Ｃ．ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９９、４０、６９１１〜６９２４
【非特許文献２５】Ｃｈａｆｉ，Ｎ．，Ｍｏｎｔｈｅａｒｄ，Ｊ．，Ｖｅｒｇｎａｕｄ，Ｊ． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １９８９、５２、２０３〜２１１
【非特許文献２６】Ｒｉｖａｓ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．２００１、１９２、１８７〜１９１
【非特許文献２７】Ｅｌｖｉｒａ，Ｃ．，Ｓａｎ Ｒｏｍａｎ，Ｊ． Ｊ．Ｍａｓｔｅｒ．Ｓｃｉ．、Ｍａｔｅｒ．ｉｎ Ｍｅｄ．１９９７、８、７４３〜７４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の開示にかかわらず、広範な範囲の適用に適用され得る新規材料に対する必要性が残っている。例えば、局所投与を経由して生物学的に活性な化合物を送達するために用いられ得る迅速分解ポリマーに対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１つの実施形態では、本発明は、生物学的に活性な化合物を提供するために投与の６０時間以内に分解するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、動物への局所投与に適切な組成物である、本発明の組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、投与の６０時間以内に分解するマイクロスフェアを含む動物への局所投与に適した組成物を提供し、これらマイクロスフェアは、ヒドロキシアリールカルボン酸を含むバックボーンを有するポリ酸無水物を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、動物において抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法を提供し、動物に本発明の組成物を局所投与する工程を包含する。
【００１０】
動物に生物学的に活性な化合物を投与する方法は、生物学的に活性な化合物を提供するために、付与の６０時間以内に分解するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む組成物を動物に局所付与する工程を包含する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、医学的治療における使用のために、本発明の組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するために本発明の組成物の使用を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１４】
【化７】
の単位を含むポリ酸無水物を提供し、
ここで、
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。本発明の１つの詳細な実施形態では、ポリ酸無水物は、式（Ｉ）の繰り返し単位を含むバックボーンを有する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化８】
のポリ酸無水物を調製する方法を提供し、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化９】
の対応する化合物を重合する工程、を包含する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法を提供し、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化１０】
の対応する二塩基酸をアシル化する工程、を包含する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１１】
の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法を提供し、動物（例えば、哺乳動物）に式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を局所投与する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、医学的治療における使用のための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するために式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）のポリ酸無水物を調製するために有用である、本明細書中に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
ポリマー中に多量（６７重量％から７８重量％まで）の生物学的に活性な分子をもつバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のような天然の非毒性芳香族ヒドロキシ酸に基く、いくつかのポリ（酸無水物−エステル）の合成を以下に記載する。さらに、フェノール性ヒドロキシ酸（２）に分解されるバニリン酸およびシリンガ酸ならびにカルボン酸リンカー（３）を取り込むポリマー（１）の分解（図３）が記載される。
【００２７】
芳香族環上のメトキシ置換とポリマー組成物との間の関係、および対応するポリマーの物理的性質が、生物学的に活性な化合物の送達に関して評価された。インビトロの分解研究が実施された。細胞毒性および細菌阻害アッセイが、抗菌性ポリマー材料としての可能な適用を評価するために行われた。従って、これらポリマーの分解およびそれらの細胞毒性が評価された。
【００２８】
基、置換基、および範囲について本明細書中で識別された詳細な値は、例示のみのためであり；それらは、その他の規定された値、または基および置換基について規定された範囲内のその他の値を排除しない。
【００２９】
（分解）
本発明は、投与の後迅速に分解し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を送達するポリ酸無水物を含む組成物を提供する。本発明の１つの実施形態では、このポリ酸無水物は、投与の６０時間以内に分解する。本明細書で一般に用いられる場合、用語「分解」は、ポリマーのバックボーン中の少なくとも６０％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解したことを意味する。本発明の１つの詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約７５％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約９０％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約９８％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の酸無水物結合のすべてが、決められた時間の期間に加水分解される。
【００３０】
ポリマーの分解速度は、ポリマーバックボーン中の芳香族環中に電子供与基を取り込むことにより、そして広い表面積を有し、そしてそれ故増加した表面腐食を可能にするマイクロスフェアの形態のポリマーを提供することにより増大され得る。
【００３１】
（本発明のポリマー）
本発明の生体適合性、生分解性のポリ酸無水物は、生物学的に活性な化合物の送達が所望される種々の適用で有用である。このような適用の例として、制限されないで、医学的使用、歯科使用および化粧品使用が挙げられる。迅速に分解するポリマーは、局所投与により生物学的に活性な化合物を送達するために特に有用である。
【００３２】
本発明のポリマーは、価値のある物理的性質および化学的性質をもつ種々の有用産物を産生する合成ポリマーの分野で一般に採用される方法に従って調製され得る。これらポリマーは、ペースト、フィルム、コーティング、マイクロスフェアおよびファイバーに容易に加工され得、そしてまた圧縮成形および押出しによって加工され得る。
【００３３】
本発明のポリマーはまた、経口処方物中、および皮膚湿潤剤、クレンザー、パッド、硬膏、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、シャンプー、なめし製品および局所適用のためのリップスティックのような製品中に取り込まれ得る。
【００３４】
好ましくは、本発明のポリマーは、生物学的に活性な化合物およびリンカー基（Ｌ）が、エステル結合、チオエステル結合、アミド結合により一緒に結合されるか、またはそれらの混合物のバックボーンを含む。このエステル、チオエステル、および／またはアミド結合の存在に起因して、これらポリマーは、生理学的条件下で加水分解され得、生物学的に活性な化合物を提供する。それ故、本発明のポリマーは、生物学的に活性な化合物のための制御放出供給源として、または選択された部位への生物学的に活性な化合物の局在化送達のための媒体として特に有用であり得る。
【００３５】
上記ポリ酸無水物は、Ｃｏｎｉｘ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．、２、９５〜９９（１９９６）に記載される方法により、そして国際特許出願公開番号ＷＯ ０２／００９７６７号に記載される方法により調製され得る。例えば、ジカルボン酸は、還流温度で過剰の無水酢酸中においてアセチル化され、次に、得られる無水カルボン酸の１８０℃における２〜３時間の溶融縮合によりポリ酸無水物のポリマーが提供される。これらポリマーは、適切な溶媒中への沈殿により単離され得る（例えば、メチレンクロライドからジエチルエーテル）。有用なポリ酸無水物は、ホモポリマーおよび混合されたポリマーの両方を含む。
【００３６】
本発明のポリ酸無水物は、代表的には、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって狭い分子量ポリスチレン標準に対して算出される、約１５００ダルトンと約９０，０００ダルトンまでの間の範囲で平均分子量を有する。いくつかの芳香族ポリ酸無水物は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって狭い分子量ポリスチレン標準に対して算出される、約１５００ダルトンの、約３０，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。その他の芳香族ポリ酸無水物は、約３０００ダルトンの、約２５，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。
【００３７】
（マイクロスフェア）
ポリマーマイクロスフェアは、油／水エマルジョンを用いる溶媒蒸発技法（Ｙｅａｇｙ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ２００６、受理）により製作され得る。例えば、ポリマーは、メチレンクロライド中に溶解され（１０ｗ／ｖ％または１ｍＬ中０．１ｇ）、そして１ｗ／ｖ％のポリ（ビニルアルコール）の均一化溶液中に滴下して添加され（４０倍過剰または４０ｍＬ）、そして水相および有機相が、速度設定５で２分間（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ７００、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）の均質化処理により乳化される。乳化された溶液を次いで、室温で攪拌し、有機溶媒を蒸発させる。ポリマーは、メチレンクロライドが蒸発するにつれ沈殿し、そして硬化したマイクロスフェアを減圧濾過し、脱イオン水で数回洗浄し（遠心分離および再懸濁による）、そして凍結乾燥される（Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ／Ｆｒｅｅｚｏｎｅ ４．５、Ｌａｂｃｏｎｃｏ、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）。
【００３８】
（治療）
ポリ酸無水物は、数時間〜数日の期間に亘り生物学的に活性な化合物の送達を可能にするように迅速に分解するように設計される。従って、本発明の１つの実施形態では、生物学的に活性な化合物は、ポリマーのマトリックス中に分散され得、そしてこのポリマーの分解に際し、放出され得る。本発明の別の実施形態では、生物学的に活性な化合物は、所定の条件下で加水分解してこの生物学的に活性な化合物を放出する結合で、本発明のポリマーに付加され得る（すなわち、ポリマーのバックボーン中ではない）。本発明の別の実施形態では、このポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含む。本発明の上記の実施形態の組み合わせもまた可能である。例えば、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含み得、そしてまた、生物学的に活性な化合物はポリマーバックボーンに付加され得るか、またはポリマーのマトリックス中に分散され得る。
【００３９】
（組み合わせ治療）
本発明はまた、２つ以上の生物学的に活性な化合物を送達するために有用である組成物および方法を提供する。例えば、本発明の１つの実施形態では、２つ以上の生物学的に活性な化合物がボリマーマトリックス内に分散され、そしてこのポリマーの分解に際し放出され得る。本発明の別の実施形態では、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際して２つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含む。本発明の上記の実施形態の組み合わせもまた可能である。例えば、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含み得、そしてまた、他の生物学的に活性な化合物は、ポリマーのマトリックス中に分散され得る。あるいは、各々がバックボーン中に異なる生物学的に活性な化合物をもつ本発明の２つのポリマーが、単一組成物中で一緒に投与され得る。
【００４０】
（生物学的に活性な化合物）
用語「生物学的に活性な化合物」は、動物（例えば、ヒトのような哺乳動物）に投与されるとき、治療的に所望される効果を提供する薬剤を含む。本明細書中に記載される組成物中に含まれ得る治療剤として、鎮痛薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬剤、抗感染剤、抗座瘡剤、抗生物質、抗コリン作用性剤、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗ジスキネシア薬、抗線維症薬剤、抗線維症剤、抗真菌剤、抗緑内障薬剤、抗炎症薬剤、抗酸化剤、抗新生物剤、抗骨粗鬆症剤、抗パジェト病剤、抗胞子剤、解熱剤、防腐剤／消毒薬、抗血栓形成剤、骨再吸収阻害剤、カルシウム調節剤、心臓保護剤、心臓血管剤、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、脱臭剤、ドーパミンセレプターアゴニスト、勃起不全薬剤、受胎促進薬、胃腸管薬剤、痛風薬剤、ホルモン、睡眠薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、角質溶解剤、片頭痛薬剤、乗り物酔い薬剤、筋弛緩剤、ヌクレオシドアナログ、肥満薬剤、眼科薬剤、骨粗鬆症薬剤、副交感神経遮断剤、副交感神経作用剤、プロスタグラジン類、精神療法薬剤、呼吸器系薬剤、硬化薬、鎮静剤、皮膚および粘膜薬剤、禁煙薬剤、交感神経遮断、合成抗菌薬剤、紫外線遮断剤、尿路系薬剤、膣薬剤、および血管拡張薬が挙げられる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５５版、２００１、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２０１〜２０２頁を参照のこと）。
【００４１】
生物学的に活性な化合物はまた、ポリマーの性質を改変するため（例えば、分岐のため、架橋のため、このポリマーにその他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）を付加するため、ポリマーの可溶性を変化させるため、またはポリマーの生体分布をため）に用いられ得る、官能基（水酸基、メルカプト基、アミン基、およびカルボン酸基、ならびにその他を含む）を含み得る。治療薬剤のリストは、例えば；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５５版、２００１、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ；ＵＳＰＮ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ、２０００、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ；およびＴｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、１９９６、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ中に見出され得る。当業者は、これらのリストから、本発明のポリマー中への取り込みのための必要な官能基を所有する治療薬を容易に選択し得る。
【００４２】
本発明における使用のために適する抗菌化合物の例として、制限されないで、４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アムフェナク、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アスポキシシリン、アズトレオナム、ベンベルマイシン、ビアペネム、カルベニシリン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフディニル、セフディトレン、セフェピメ、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セファラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、シクラシリン、エノキサシン、エピシリン、フロモキセフ、グレパフロキサシン、ヘタシリン、イミペネム、ロメフロキサシン、ライメサイクリン、メロペネム、モキサラクタム、ムピロシン、ナディフロキサシン、ノルフロキサシン、パニペネム、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピペミジン酸、キナシリン、リチペネム、サラゾスルファジミジン、スパルフロキサシン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、チカルシリン、チゲモナム、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、バンコマイシンなどが挙げられる。
【００４３】
本発明における使用に適切な抗真菌化合物の例として、制限されないで、アンホテリシンＢ、アザセリン、カンジシジン、ルセンソマイシン、ナタマイシン、ナイスタチンなどが挙げられる。
【００４４】
本発明における使用に適切な抗新生物化合物の例として、制限されないで、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アザセリン、カルジノフィリンＡ、デノプテリン、エダトレキセート、エフロルニチン、メルファラン、メトトレキセート、マイコフェノール酸、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、プテロプテリン、ストレプトニグリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）（Ｎ−（（５−（（（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）、ウベニメックスなどが挙げられる。
【００４５】
本発明における使用のための抗血栓症化合物の例として、制限されないで、アルガトロバン、イロプロスト、ラミフィバン、タプロステン、チロフィバンなどが挙げられる。
【００４６】
本発明における使用に適切な免疫抑制化合物の例として、制限されないで、ブシラミン、マイコフェノール酸、プロコダゾール、ロムルチド、ウベニメックスなどが挙げられる。
【００４７】
本発明における使用に適切なＮＳＡＩＤ化合物の例として、制限されないで、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、ブロムフェナク、ブマジゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、エトドラク、フェンドサル、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジンオキサセプロール、Ｓ−アデノシルメチオニン、サチリル酸、サルサラート、スルファサラジン、トルフェナム酸などが挙げられる。
【００４８】
本発明における使用に適切な抗酸化化合物の例として、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸が挙げられる。
【００４９】
本明細書中に記載されるような分解性ポリマーのバックボーン中に取り込まれ得る生物学的に活性な化合物は、代表的には、約１，０００ダルトンまたはそれより小さい分子量を有する。さらに、この生物学的に活性な化合物がポリ酸無水物のバックボーン中に取り込まれるべき場合、それは、その分子構造内に１つのカルボン酸基、および、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アミン（−ＮＨＲ）、チオール（−ＳＨ）、アルコール（−ＯＨ）およびフェノール（−Ｐｈ−ＯＨ）から選択される少なくとも１つのその他の官能基を含まなければならない。
【００５０】
特定の生物学的に活性な化合物は、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アセクロフェナク、アセジアスルホン、アルミノプロフェン、アムフェナク、アモキシリン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アスポキシシリン、アザセリン、アズトレオナム、ベンベルマイシン、ビアペネム、ブロムフェナク、ブシラミン、ブマジゾン、カンジシジン、カルベニシリン、カプロフェン、カルモナム、カルジノフィリンＡ、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジン、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、シクラシリン、デノプテリン、ジクロフェナク、エダトレキセート、エフロルニチン、エンフェナム酸、エノキサシン、エピシリン、エトドラク、フロモキセフ、フルフェナム酸、グレパフロキサシン、ヘタシリン、イミペネム、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メルファラン、メロペネム、メトトレキセート、モキサラクタム、ムピロシン、マイコフェノール酸、ミコフェノール酸、ナディフロキサシン、ナタマイシン、ニフルム酸、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オキサセプロール、パニペネム、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピペミジン酸、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、プロコダゾール、プテロプテリン、キナシリン、リチペネム、ロムルチド、Ｓ−アデノシルメチオニン、サラゾスルファジミジン、スパルフロキサシン、ストレプトニグリン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、チカルシリン、チゲモナム、トルフェナム酸、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）（Ｎ−（（５−（（（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウベニメックスまたはバンコマイシンである。
【００５１】
（連結基「Ｌ」）
本発明のポリマー中の連結基「Ｌ」の性質は、この本発明のポリマーが選択された治療適用のために受容可能な機械的性質および放出動力学を所有することを条件に重要ではない。この連結基Ｌは、代表的には、約２５ダルトン〜約４００ダルトンまでの分子量を有する二価の有機基である。より好ましくは、Ｌは、約４０ダルトン〜約２００ダルトンまでの分子量を有する。
【００５２】
この連結基Ｌは、標準的な結合長さおよび角度を用いて、代表的には、約５オングストローム〜約１００オングストロームの長さを有する。より好ましくは、この連結基Ｌは、約１０オングストローム〜約５０オングストロームの長さを有する。
【００５３】
この連結基は、生物学的に不活性であり得るか、またはそれ自体生物学的活性を所有し得る。この連結基はまた、ポリマーの性質を改変するため（例えば、分岐のため、架橋のため、このポリマーにその他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）を付加するため、ポリマーの可溶性を変化させるため、またはポリマーの生体分布をもたらすため）に用いられ得るその他の官能基（水酸基、メルカプト基、アミン基、およびカルボン酸基、ならびにその他を含む）を含み得る。
【００５４】
Ｌのための特定の値は、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖は、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００５５】
Ｌのための別の値は、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている。
【００５６】
Ｌのためのより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして上記鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００５７】
Ｌのための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている。
【００５８】
Ｌのための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である。
【００５９】
Ｒ２のための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６０】
Ｌのための別のより詳細な値は、６〜１０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６１】
Ｌのための別のより詳細な値は、７、８、または９の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である。
【００６２】
Ｌのための別のより詳細な値は、８の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である。
【００６３】
Ｌのための別のより詳細な値は、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６４】
Ｌのための別のより詳細な値は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６５】
本発明の組成物は、生物学的に活性な化合物を局所的に送達するために用いられ得る種々の製品中に取り込まれ得る。例えば、本発明の組成物は、脱臭剤、ボディケア製品（例えば、おむつ（ｄｉａｐｅｒ）およびタオル）、化粧品、女性用衛生用品、ヘアケア製品（例えば、シャンプー、およびコンディショナー）、家庭用クリーナー（例えば、石鹸およびタオル）洗濯用品および織物ケア製品（例えば、石鹸、織物軟化剤）紙製品（例えば、タオル）、身体浄化用品（例えば、石鹸）および皮膚ケア用品（例えば、湿潤剤）中に取り込まれ得る。
【００６６】
局所投与のためには、上記ポリマーを、固形または液体であり得る皮膚科学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として皮膚に投与することが一般に所望され得る。
【００６７】
有用な固形キャリアは、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどのような微細に分割された固体を含む。有用な液体キャリアは、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここでは、本発明の化合物は、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助で、有効レベルで溶解または分散され得る。芳香剤およびさらなる抗微生物薬剤のようなアジュバントが、所定の使用のための性質を最適化するために添加され得る。得られる液体組成物は、吸収剤パッドから付与され得、包帯およびその他の外傷用医療材料を含浸するために用いられるか、またはポンプタイプまたはエアロゾル噴霧器を用いてもたらされる領域上にスプレーされる。
【００６８】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変ミネラル材料のような増粘剤がまた、液体キャリアとともに採用され得、使用者の皮膚への直接適用のために展開可能なパスタ剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成する。
【００６９】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するために用いられ得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野で公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【００７０】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて得られ得、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に受容可能なアニオンを与える適切な酸と反応させることによる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【００７１】
生物学的に活性な化合物Ｉの有用な投薬量は、それらのインビトロ活性と、動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することにより決定され得る。マウス、およびその他の動物における有効な投薬量のヒトへの外挿のための方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００７２】
一般に、ローションのような液体組成物中の生物学的に活性な化合物の濃度は、約０．１〜２５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜１０ｗｔ％である。ゲルまたは粉末のような半固形または固形組成物中の濃度は、約０．１〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜２．５ｗｔ％である。
【００７３】
本発明を、ここで、以下の非制限的な実施例により説明する。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
材料および方法。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ピリジン、無水酢酸、メチレンクロライド、およびジエチルエーテルを、Ｆｉｓｈｅｒ（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）から購入した。すべてのその他の化学薬品および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から得、そして受けたまま用いた。
【００７５】
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、内部基準としてもまた用いた重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ／Ａｖａｔａｒ ３６０ＦＴ ＩＲスペクトロメーターで、サンプルをＮａＣｌプレート上に堆積するか（液体である場合）、またはメチレンクロライドからＮａＣｌプレート上への溶媒キャスティング（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｃａｓｔｉｎｇ）（固体である場合）により測定した。
【００７６】
重量平均分子量（Ｍｗ）は、Ｓｅｒｉｅｓ ２００屈折率検出器、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ＬＣポンプ、およびＩＳＳ ２００アドバンストサンプルプロセッサーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ液体クロマトグラフィーシステムでゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定された。Ｄｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターで稼動するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ソフトウェアを、データ収集および処理のための用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。ポリマーをメチレンクロライドに溶解し（５ｍｇ／ｍＬ）、そして溶出の前に０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過した。サンプルを、Ｊｏｒｄｉジビニルベンゼン混合ベッドＧＰＣカラム（７．８×３００ｍｍ）（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）によって、２５℃で、メチレンクロライドを溶出液として０．５ｍＬ／分の流速で分析した。分子量は、狭い分子量のポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｄｏｒｖａｌ、Ｃａｎａｄａ）に対して較正した。
【００７７】
熱分析は、ＴＡＣ ７／ＤＸ機器コントローラーを備えたＰｙｒｉｓ １ ＤＳＣおよびＴＧＡ ７アナライザーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシステムで実施した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓソフトウェアを、Ｄｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターでデータ収集のために用いた。ＤＳＣには、サンプル（５ｍｇ）を、乾燥窒素ガス下で加熱した。データは、２サイクル最小で、１０℃／分の加熱および冷却速度で収集した。ガラス転移温度は、外挿された半分のＣｐとして算出された。ＴＧＡには、サンプル（１０ｍｇ）を、乾燥窒素ガス下で加熱した。データは、１０℃／分の加熱速度で収集した。分解温度は、分解の開始として規定した。
【００７８】
元素分析は、ＱＴＩ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、ＮＪ）によって提供された。２００℃未満の融点は、１℃／分の加熱速度でＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で得、その一方、２００℃を超える融点は、Ｐｙｒｉｓ １ ＤＳＣ（上記を参照のこと）で決定された。
【００７９】
ポリマーディスク上のリン酸緩衝溶液の座滴（ｓｅｓｓｉｌｅ−ｄｒｏｐ）接触角度は、ＤＲＯＰｉｍａｇｅ Ａｄｖａｎｃｅｄソフトウェアを備えた自動化Ｒａｍｅ−ｈａｒｔ角度計（Ｍｏｄｅｌ ２５０、Ｎｅｔｃｏｎｇ、ＮＪ）を用いて測定された。角度は、各ポリマーについて３つの異なるディスクに対して測定され、そして平均値をとった。ポリマー（１５０ｍｇ）ディスクは、砕いたポリマー（約１５０±５ｍｇ）を、ＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）中、ベンチ−トップ水圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ ｍｏｄｅｌ Ｍ、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ）で、５０００ｐｓｉの圧力を５分付与することにより、直径１３ｍｍ×厚さ１ｍｍのディスクに圧縮することにより調製された。
【００８０】
分解媒体中のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）濃度は、７８５Ａ吸光度検出器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ４基ＬＣランプ、およびＩＳＳ ２００オートサンプラーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣシステムで決定された。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ ソフトウェアを稼動するＤｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターを、データ収集および処理のために用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。分解媒体は、溶出前、０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過した。サンプルは、溶出液として、メタノール：ＤＤＷ：ＴＦＡ ５０：４９．０５：０．０５ｖ／ｖ／ｖの混合物を用い、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により２５℃で、１．０ｍＬ／分の流速で分離され、２５１ｎｍでのＵＶ検出によりＶＡを、そして２６１ｎｍでのＵＶ検出によりＳＧＡを決定した。
【００８１】
ポリ（酸無水物−エステル）前駆体：二塩基酸合成（５）。二塩基酸を、塩基（ピリジン）の存在下においてバニリン酸（２ａ）またはシリンガ酸（２ｂ）の適切なアシルクロライドとの反応により調製した。５ａの調製が例として提供される。バニリン酸（２ａ）（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびピリジン（５．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中に溶解した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解されたアジポイルクロライド（４ａ）（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌｅ）を室温で攪拌反応混合物に５分間に亘って滴下し、懸濁物を与えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして攪拌しながら、濃縮塩酸を用いてｐＨ約２まで酸性にした。形成された灰色がかった白色の固体（二塩基酸、５ａ）を、減圧濾過によって単離し、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）そして減圧下室温で一晩乾燥した。
【００８２】
１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（５ａ）。
【００８３】
【化１２】
１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート（５ｂ）。
【００８４】
【化１３】
１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（５ｃ）。
【００８５】
【化１４】
１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート（５ｄ）。
【００８６】
【化１５】
モノマー合成（６）。二塩基酸（５）（３．０ｇ）を、初期の懸濁物が透明な溶液になるまで（約３〜１２時間）、室温で過剰の無水酢酸（５０ｍＬ）中で攪拌して活性化した。過剰の無水酢酸を、減圧下室温でロトエバポレーションにより除去し、モノマーを与えた。
【００８７】
１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエートモノマー（６ａ）。
【００８８】
【化１６】
１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエートモノマー（６ｂ）。
【００８９】
【化１７】
１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエートモノマー（６ｃ）。
【００９０】
【化１８】
１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエートモノマー（６ｄ）。
【００９１】
【化１９】
ポリマー合成（１）。モノマー（６）（３．０ｇ）を、１つのネックに減圧ジョイント、そして他方のネックにＴｅｆｌｏｎ減圧攪拌アダプターを備えた２４／４０ジョイントを備える１００ｍｌの２ネック丸底フラスコ中においた。反応フラスコを、高減圧下（＜２ｍｍＨｇ）シリコーン油浴中温度コントローラー（Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ）を用いて１６０℃まで加熱した。この時間の間に、この溶融物をオーバーヘッド攪拌機（Ｔ−ｌｉｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｉｒｒｅｒ、Ｔａｌｂｏｙｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｍｏｎｔｒｏｓｅ、ＰＡ）により約１００ｒｐｍで活発に攪拌した。重合は、溶融物の粘度が一定のままであったか、そして／または固化したとき終了した（４時間）。ポリマーを室温まで冷却し、そしてメチレンクロライド／ジエチルエーテル（５ｍＬ／１００ｍＬ）中の沈殿により単離した。
【００９２】
ポリ［１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（１ａ）。
【００９３】
【化２０】
ポリ［１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート］（１ｂ）。
【００９４】
【化２１】
ポリ［１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（１ｃ）。
【００９５】
【化２２】
ポリ［１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート］（１ｄ）。
【００９６】
【化２３】
２つのフェノール誘導体（１）からなるポリ（酸無水物−エステル）を、図４に概説されるような溶融−縮合重合法により調製した。
【００９７】
ポリマー前駆体または二塩基酸（５）は、先に記載された方法に従って６７〜７８％の範囲の収率で合成された（Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１；Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．ら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．２００３、４９、４４１〜４４８；およびＦａｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６、１００、１２１４〜１２２１）。二塩基酸（５）は、無水酢酸でモノマー（６）に活性化され、そして最終的には、減圧下（＜２ｍｍＨｇ）１６０℃で溶融重合された。この重合温度は、上記溶融物の固化の際の、モノマー分解温度および重合時間（４時間）に基づいて選択された。バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のポリマーバックボーン中への化学的取り込みは、６７から７８ｗｔ％までの範囲の負荷効率を可能にした（表１）。
【００９８】
これらポリマーは、１２，５００〜８８，８００の分子量を有し、より大きなメトキシ−置換フェノール誘導体ベースのポリマー（１ｃ、ｄ）は、表１に示されるような最も小さい分子量を生じた。分子量は、２つのフェノール誘導体単位を連結する化合物のアルキル鎖の長さとともに顕著に増加した。同様に、アルキルリンカー鎖の長さは、ポリマーの熱特性に影響し、先に示されたようにメチレンの数とともに分解温度（Ｔｄ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）を増加した（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，Ａ．、Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．；Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１を参照のこと）。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、ポリマー鎖の減少した柔軟性に起因して芳香族環中のメトキシ基の数とともに増加した。鎖剛直化効果によるガラス転移温度（Ｔｇ）を増加する芳香族環上のメトキシ置換のこの傾向は、メトキシ置換芳香族環を含むポリエステル中で観察された。
【００９９】
【表１】
（実施例２）
分解研究
サンプル調製。ポリマーペレットを、砕いたポリマー（約１５０±５ｍｇ）を、ＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）中、ベンチ−トップ水圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ ｍｏｄｅｌ Ｍ、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ）で圧縮することにより、直径１３ｍｍ×厚み１ｍｍのディスクに調製した。５０００ｐｓｉの圧力を室温で５分間付与した。圧力の付与に際し、ポリマーの色の変化は観察されなかった。
【０１００】
分解媒体調製。分解媒体は、０．１Ｍリン酸水素カリウムおよび０．１Ｍリン酸二水素カリウムを含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）からなった。ｐＨは、１Ｍ水酸化ナトリウムおよび／または１Ｎ塩酸溶液で７．４に調節され、そしてｐＨ測定は、Ａｃｃｕｍｅｔ（登録商標）ＡＲ１５ ｐＨ−メーター（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）で実施された。
【０１０１】
インビトロでの加水分解による分解。上記ポリマーの加水分解による分解は、１０ｍＬのＰＢＳを含む２０ｍＬのＷｈｅａｔｏｎガラスシンチレーションバイアル（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）中に上記ディスクを配置し、そして制御された環境（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）インキュベーター−シェーカー（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）を６０ｒｐｍで８日間用いる攪拌により３７℃でそれらをインキュベートすることにより実施された。緩衝溶液を、インキュベーションの２、４、８、および２４時間後、そして次に２４時間毎に新鮮溶液（１０ｍＬ）によって置換した。利用された媒体を、ＨＰＬＣによって分析し、各々の時間点における溶液中の遊離のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）の濃度を決定し、そしてＵＶによりポリマー分解を追った。データ（時間点あたり３サンプルの平均）を、累積％−時間曲線にプロットした。
【０１０２】
遊離の生物学的に活性な化合物の決定。分解媒体中のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）含量を、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ クオータナリーＬＣポンプ、およびＩＳＳ２００オートサンプラーからなり、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）、２５℃で移動相としてメタノール：ＤＤＷ：ＴＦＡ ５０：４９．０５：０．０５ｖ／ｖ／ｖの混合物を１．０ｍＬ／分の流速で用いるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣシステムによるクロマトグラフィーにより決定された。２５１ｎｍにセットされた７８５Ａ吸光度検出器を用いてバニリン酸（ＶＡ）を検出し、２６１ｎｍでシリンガ酸（ＳＧＡ）を検出した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ソフトウェアを稼動するＤｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターを、データ収集および処理のために用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。分解媒体中の遊離のフェノール性化合物濃度は、既知の濃度（２．５×１０−４〜１．１×１０−１ｍｇ／ｍＬ）の溶液で生成された標準曲線から決定された。分解媒体は、溶出前に、０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過された。
【０１０３】
ポリマー分解。ＤＵ ５２０ ＵＶ／ｖｉｓ分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）でのＵＶ分光測定（λ＝２５１および２６１ｎｍ、それぞれＶＡおよびＳＧＡについて）を用いて、分解産物の任意の形態のフェノール性化合物濃度を測定することによりポリマー分解を追った。ＵＶデータは、既知濃度（５．７×１０−４〜１．２×１０−１ｍｇ／ｍＬ）のバニリン酸およびシリンガ酸溶液に対して較正された。
【０１０４】
ポリマーの加水分解による分解。フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）の加水分解による分解を、３７℃で５〜８日間ｐＨ７．４のリン酸緩衝化溶液中に浸漬されたポリマーディスクにおいて調査した。各時間点における分解媒体中の遊離のフェノール性誘導体の濃度をＨＰＬＣにより決定し、そしてポリマー分解は、ＵＶ分光光度法によって追跡した。ポリマー分解が起こるために、水がマトリックス中に浸透しなければならない。一旦、水が、マトリックス中に浸透すると、酸無水物およびエステル結合は壊れ、そして分解産物の可溶化が、この分解／加水分解における別の臨界的工程になる。フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）（１）の加水分解による分解は、初期には、酸無水物結合の切断に際し、小オリゴマーおよびモノマー前駆体または二塩基酸（５）を生じた。この二塩基酸（５）はさらに、ＨＰＬＣによって確認されるように、エステル結合切断を経由して、フェノール性誘導体（２）およびカルボン酸（３）にさらに分解する。ＨＰＬＣクロマトグラムの保持時間は、バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）について、それぞれ２．８分および２．９分であった。分解の間の各時間点でのそれらの遊離形態で放出されるＶＡおよびＳＧＡの累積％を図１に提示する。５〜８日の分解期間に亘り、それらの遊離形態にあるＳＧＡおよびＶＡの累積放出は、１．０〜４．７％の範囲であった。残りは、二塩基酸および／または小オリゴマーの形態にあるバニリン酸およびシリンガ酸が占めた。これら分解産物の溶解度は、各時間点における溶液中で検出されたその遊離形態にあるフェノール性誘導体の量を説明する（図１）。ＰＢＳ中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度に基き、シリンガ酸に基く二塩基酸およびオリゴマーは、バニリン酸に基づくそれらのアナログより分解媒体（ＰＢＳ）中により可溶性である。これら分解産物（オリゴマーおよび二塩基酸）の溶解度が高くなる程、これら化合物のより多くが、遊離のフェノール性誘導体に分解する前に溶液中に移行し、溶液中で検出されるフェノール性誘導体のより低い濃度を生じる。バニリン酸に基くポリマー１ａおよび１ｂは、シリンガ酸に基くそれらと比較したとき、ポリマー分解産物のより低い溶解度に起因して、溶液中により多くの量のフェノール性誘導体を、それぞれ１．９％および４．７％放出した。ポリマー１ｃ〜ｄ分解から溶液中で検出されるより低い量の遊離のシリンガ酸は、対応する二塩基酸および／または小オリゴマーのより高い溶解度によって説明され、その他の分解産物（二塩基酸および小オリゴマー）の溶解度が増加するとき減少する。
【０１０５】
ポリマー疎水性／親水性は、ポリマーマトリックス中への水の浸透に影響する因子として、インビトロ分解速度の良好な指標である。６０〜７５゜の範囲のポリマーディスク表面上のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）の静的接触角度を、ポリマー疎水性を決定するために測定した（表１）。ポリマー分解速度は、ＵＶ測定によって決定され（図２）、そして接触角度が高い程（より疎水性）減少した。実際、ポリマー１ｄは、最も高い接触角度値（７５゜）を示し、そしてまた、その他のポリ（酸無水物−エステル）（１ａ〜ｃ）に対して最も遅い分解を示した。同じ接触角度を有したポリマー１ａおよび１ｃについては、１ａのより速い分解速度は、このポリマーの分解産物のより速い可溶化によって説明される。ＵＶ測定によって決定されるポリマー分解速度（図２）は、分解媒体（ＰＢＳ）中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度および接触角度と相関した。最も低い接触角度をもつポリマーは、最も速く分解し、より高い溶解度で増加する。各時間点で溶液中に検出される遊離形態にあるフェノール性誘導体の量（図１）は、その他の分解産物（二塩基酸および小オリゴマー）の溶解度が増加するとき減少した。ＨＰＬＣ測定によって決定されたポリマー分解速度（図１）は、分解媒体（ＰＢＳ）中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度と相関した。
【０１０６】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも、個々に参考として援用されるように、参考として援用される。本発明は、種々の詳細かつ好ましい実施形態および技法を参照して説明された。しかし、多くの改変例および変更例が本発明の思想および範囲内にあってなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、加水分解的分解の間のポリ（酸無水物−エステル）１ａ〜ｄからの遊離フェノール性誘導体放出である。
【図２】図２は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１ａ〜ｄの加水分解的分解である。
【図３】図３は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１の加水分解的分解を示す。
【図４】図４は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１を調製するための合成スキームを示す。
【技術分野】
【０００１】
（政府の財政的支援）
本明細書中に記載される発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号ＤＥ１３２０７の下の政府の支援でなされた。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
（発明の優先権）
本出願は、２００５年５月２３日に出願された米国仮出願番号第６０／６８３，８３１号からの優先権を主張している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
生分解性ポリ酸無水物は、組織エンジニアリングおよび薬物送達のための生体材料としての使用のために広範に研究されている。大部分のポリ酸無水物は、インビトロおよびインビボで加水分解を受け、水溶性の生体適合性分解産物を放出する、生分解性かつ生体適合性ポリマーである。これらポリマーは、無水物結合の加水分解に不安定な性質に起因して完全に分解し、そしてそれらの分解速度は、ポリマー組成を操作することによって制御され得る。ポリ酸無水物は、大部分が表面腐食性であり、これは、制御放出を可能にし、それ故、所望されない副作用を引き起こし得る破裂放出を回避する。これら特徴のすべては、ポリ酸無水物を、生物学的に活性な化合物を送達するために有用にする。非特許文献１；２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；および１８を参照のこと。
【０００４】
先に、Ｅｒｄｍａｎｎらは、新規生分解性生体材料としてサリチル酸（ＳＡ）を含むポリ（酸無水物−エステル）の合成を報告し、そこでは、この薬物、すなわち、ＳＡがポリマーバックボーン中に化学的に取り込まれ、そして側鎖基としては結合しないか、または物理的に混合されない。この特有のシステムは、バックボーン中のエステルと酸無水物との結合の加水分解に際し、多量のサリチル酸およびセバシン酸を放出する。
【０００５】
フェノール性化合物は、それらの広範な生物学的活性について知られ、とりわけ、それらの抗酸化剤活性および抗微生物活性が突出している。バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のような天然の非毒性フェノール性誘導体を含むコポリエステルが先に調製され、そしてそれらの機械的性質が研究された（非特許文献１９；２０；および２１を参照のこと）。しかし、これらのコポリエステルからのフェノール性誘導体放出に関する研究は報告されなかった。非特許文献２２；２３；２４；２５；２６および２７を参照のこと。
【非特許文献１】Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．ら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９９５、２８、２１８４〜２１９３
【非特許文献２】Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９９６、３４、１２６１〜１２６９
【非特許文献３】Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００、３３、９４〜１０１
【非特許文献４】Ａｎａｓｔａｓｉｏｕ，Ｔ．，Ｕｈｒｉｃｈ、Ｋ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０００、３３、６２１７〜６２２１
【非特許文献５】Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９７、３８６、４１０〜４１４
【非特許文献６】Ｃｈａｓｉｎ，Ｍ．，Ｌａｎｇｅｒ、Ｒ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０
【非特許文献７】；Ｂｒｅｍ，Ｈ．ら、Ｌａｎｃｅｔ １９９５、３４５、１００８〜１０１２
【非特許文献８】Ｈａｎｅｓ，Ｊ．，Ｃｈｉｂａ，Ｍ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９８、１９、１６３〜１７２
【非特許文献９】Ｌｅｏｎｇ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９８６、７、３６４〜３７１
【非特許文献１０】Ｌｅｏｎｇ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９８６、２０、５１〜６４
【非特許文献１１】Ｓａｎｄｅｒｓ，Ａ．ら、Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒｅｐｒ．１９９９、４０、８８８
【非特許文献１２】Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ．，Ｔｅｓｓｍａｒ，Ｊ． Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２、５４、９１１〜９３１
【非特許文献１３】Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９６、１７、１０３〜１１４
【非特許文献１４】Ｗｈｉｔａｋｅｒ−Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，Ｋ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２００４、７０Ａ、３０９〜３１８
【非特許文献１５】Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，Ａ．，Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１
【非特許文献１６】Ｖｏｎ Ｂｕｒｋｅｒｓｒｏｄａ，Ｆ．，Ｓｃｈｅｄｌ，Ｌ．，Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈ，Ａ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２、２３、４２２１〜４２３１
【非特許文献１７】Ｔａｍａｄａ，Ｊ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３、９０、５５２〜５５６
【非特許文献１８】Ｑｕｉｃｋ，Ｄ．およびＭａｃｄｏｎａｌｄ，Ｋ．，Ａｎｓｅｔｈ，Ｋ．Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．２００４、９７、３３３〜３４３
【非特許文献１９】Ｎａｇａｔａ，Ｍ． Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．２０００、７８、２４７４〜２４８１
【非特許文献２０】Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９５、３６、１６９７〜１７０５
【非特許文献２１】Ｆａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．２００６、１００、１２１４〜１２２１
【非特許文献２２】Ｓａｎ Ｒｏｍａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６、３２、１９〜２７
【非特許文献２３】Ｓａｔｏ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｅｄ．１９９１、２、１〜１３
【非特許文献２４】Ｅｌｖｉｒａ，Ｃ．ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９９、４０、６９１１〜６９２４
【非特許文献２５】Ｃｈａｆｉ，Ｎ．，Ｍｏｎｔｈｅａｒｄ，Ｊ．，Ｖｅｒｇｎａｕｄ，Ｊ． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １９８９、５２、２０３〜２１１
【非特許文献２６】Ｒｉｖａｓ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．２００１、１９２、１８７〜１９１
【非特許文献２７】Ｅｌｖｉｒａ，Ｃ．，Ｓａｎ Ｒｏｍａｎ，Ｊ． Ｊ．Ｍａｓｔｅｒ．Ｓｃｉ．、Ｍａｔｅｒ．ｉｎ Ｍｅｄ．１９９７、８、７４３〜７４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の開示にかかわらず、広範な範囲の適用に適用され得る新規材料に対する必要性が残っている。例えば、局所投与を経由して生物学的に活性な化合物を送達するために用いられ得る迅速分解ポリマーに対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１つの実施形態では、本発明は、生物学的に活性な化合物を提供するために投与の６０時間以内に分解するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、動物への局所投与に適切な組成物である、本発明の組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、投与の６０時間以内に分解するマイクロスフェアを含む動物への局所投与に適した組成物を提供し、これらマイクロスフェアは、ヒドロキシアリールカルボン酸を含むバックボーンを有するポリ酸無水物を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、動物において抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法を提供し、動物に本発明の組成物を局所投与する工程を包含する。
【００１０】
動物に生物学的に活性な化合物を投与する方法は、生物学的に活性な化合物を提供するために、付与の６０時間以内に分解するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む組成物を動物に局所付与する工程を包含する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、医学的治療における使用のために、本発明の組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するために本発明の組成物の使用を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１４】
【化７】
の単位を含むポリ酸無水物を提供し、
ここで、
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。本発明の１つの詳細な実施形態では、ポリ酸無水物は、式（Ｉ）の繰り返し単位を含むバックボーンを有する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化８】
のポリ酸無水物を調製する方法を提供し、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化９】
の対応する化合物を重合する工程、を包含する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法を提供し、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化１０】
の対応する二塩基酸をアシル化する工程、を包含する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１１】
の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法を提供し、動物（例えば、哺乳動物）に式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を局所投与する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、医学的治療における使用のための式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するために式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）のポリ酸無水物を調製するために有用である、本明細書中に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
ポリマー中に多量（６７重量％から７８重量％まで）の生物学的に活性な分子をもつバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のような天然の非毒性芳香族ヒドロキシ酸に基く、いくつかのポリ（酸無水物−エステル）の合成を以下に記載する。さらに、フェノール性ヒドロキシ酸（２）に分解されるバニリン酸およびシリンガ酸ならびにカルボン酸リンカー（３）を取り込むポリマー（１）の分解（図３）が記載される。
【００２７】
芳香族環上のメトキシ置換とポリマー組成物との間の関係、および対応するポリマーの物理的性質が、生物学的に活性な化合物の送達に関して評価された。インビトロの分解研究が実施された。細胞毒性および細菌阻害アッセイが、抗菌性ポリマー材料としての可能な適用を評価するために行われた。従って、これらポリマーの分解およびそれらの細胞毒性が評価された。
【００２８】
基、置換基、および範囲について本明細書中で識別された詳細な値は、例示のみのためであり；それらは、その他の規定された値、または基および置換基について規定された範囲内のその他の値を排除しない。
【００２９】
（分解）
本発明は、投与の後迅速に分解し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を送達するポリ酸無水物を含む組成物を提供する。本発明の１つの実施形態では、このポリ酸無水物は、投与の６０時間以内に分解する。本明細書で一般に用いられる場合、用語「分解」は、ポリマーのバックボーン中の少なくとも６０％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解したことを意味する。本発明の１つの詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約７５％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約９０％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の少なくとも約９８％の酸無水物結合が、決められた時間の期間に加水分解される。本発明の別の詳細な実施形態では、ポリマーのバックボーン中の酸無水物結合のすべてが、決められた時間の期間に加水分解される。
【００３０】
ポリマーの分解速度は、ポリマーバックボーン中の芳香族環中に電子供与基を取り込むことにより、そして広い表面積を有し、そしてそれ故増加した表面腐食を可能にするマイクロスフェアの形態のポリマーを提供することにより増大され得る。
【００３１】
（本発明のポリマー）
本発明の生体適合性、生分解性のポリ酸無水物は、生物学的に活性な化合物の送達が所望される種々の適用で有用である。このような適用の例として、制限されないで、医学的使用、歯科使用および化粧品使用が挙げられる。迅速に分解するポリマーは、局所投与により生物学的に活性な化合物を送達するために特に有用である。
【００３２】
本発明のポリマーは、価値のある物理的性質および化学的性質をもつ種々の有用産物を産生する合成ポリマーの分野で一般に採用される方法に従って調製され得る。これらポリマーは、ペースト、フィルム、コーティング、マイクロスフェアおよびファイバーに容易に加工され得、そしてまた圧縮成形および押出しによって加工され得る。
【００３３】
本発明のポリマーはまた、経口処方物中、および皮膚湿潤剤、クレンザー、パッド、硬膏、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、溶液、シャンプー、なめし製品および局所適用のためのリップスティックのような製品中に取り込まれ得る。
【００３４】
好ましくは、本発明のポリマーは、生物学的に活性な化合物およびリンカー基（Ｌ）が、エステル結合、チオエステル結合、アミド結合により一緒に結合されるか、またはそれらの混合物のバックボーンを含む。このエステル、チオエステル、および／またはアミド結合の存在に起因して、これらポリマーは、生理学的条件下で加水分解され得、生物学的に活性な化合物を提供する。それ故、本発明のポリマーは、生物学的に活性な化合物のための制御放出供給源として、または選択された部位への生物学的に活性な化合物の局在化送達のための媒体として特に有用であり得る。
【００３５】
上記ポリ酸無水物は、Ｃｏｎｉｘ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．、２、９５〜９９（１９９６）に記載される方法により、そして国際特許出願公開番号ＷＯ ０２／００９７６７号に記載される方法により調製され得る。例えば、ジカルボン酸は、還流温度で過剰の無水酢酸中においてアセチル化され、次に、得られる無水カルボン酸の１８０℃における２〜３時間の溶融縮合によりポリ酸無水物のポリマーが提供される。これらポリマーは、適切な溶媒中への沈殿により単離され得る（例えば、メチレンクロライドからジエチルエーテル）。有用なポリ酸無水物は、ホモポリマーおよび混合されたポリマーの両方を含む。
【００３６】
本発明のポリ酸無水物は、代表的には、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって狭い分子量ポリスチレン標準に対して算出される、約１５００ダルトンと約９０，０００ダルトンまでの間の範囲で平均分子量を有する。いくつかの芳香族ポリ酸無水物は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって狭い分子量ポリスチレン標準に対して算出される、約１５００ダルトンの、約３０，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。その他の芳香族ポリ酸無水物は、約３０００ダルトンの、約２５，０００ダルトンまでの平均分子量を有する。
【００３７】
（マイクロスフェア）
ポリマーマイクロスフェアは、油／水エマルジョンを用いる溶媒蒸発技法（Ｙｅａｇｙ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ２００６、受理）により製作され得る。例えば、ポリマーは、メチレンクロライド中に溶解され（１０ｗ／ｖ％または１ｍＬ中０．１ｇ）、そして１ｗ／ｖ％のポリ（ビニルアルコール）の均一化溶液中に滴下して添加され（４０倍過剰または４０ｍＬ）、そして水相および有機相が、速度設定５で２分間（ＰｏｗｅｒＧｅｎ ７００、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）の均質化処理により乳化される。乳化された溶液を次いで、室温で攪拌し、有機溶媒を蒸発させる。ポリマーは、メチレンクロライドが蒸発するにつれ沈殿し、そして硬化したマイクロスフェアを減圧濾過し、脱イオン水で数回洗浄し（遠心分離および再懸濁による）、そして凍結乾燥される（Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ／Ｆｒｅｅｚｏｎｅ ４．５、Ｌａｂｃｏｎｃｏ、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）。
【００３８】
（治療）
ポリ酸無水物は、数時間〜数日の期間に亘り生物学的に活性な化合物の送達を可能にするように迅速に分解するように設計される。従って、本発明の１つの実施形態では、生物学的に活性な化合物は、ポリマーのマトリックス中に分散され得、そしてこのポリマーの分解に際し、放出され得る。本発明の別の実施形態では、生物学的に活性な化合物は、所定の条件下で加水分解してこの生物学的に活性な化合物を放出する結合で、本発明のポリマーに付加され得る（すなわち、ポリマーのバックボーン中ではない）。本発明の別の実施形態では、このポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含む。本発明の上記の実施形態の組み合わせもまた可能である。例えば、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含み得、そしてまた、生物学的に活性な化合物はポリマーバックボーンに付加され得るか、またはポリマーのマトリックス中に分散され得る。
【００３９】
（組み合わせ治療）
本発明はまた、２つ以上の生物学的に活性な化合物を送達するために有用である組成物および方法を提供する。例えば、本発明の１つの実施形態では、２つ以上の生物学的に活性な化合物がボリマーマトリックス内に分散され、そしてこのポリマーの分解に際し放出され得る。本発明の別の実施形態では、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際して２つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含む。本発明の上記の実施形態の組み合わせもまた可能である。例えば、ポリマーバックボーン自体が、このバックボーンの分解（例えば、加水分解）に際し、１つ以上の生物学的に活性な化合物を提供する基を含み得、そしてまた、他の生物学的に活性な化合物は、ポリマーのマトリックス中に分散され得る。あるいは、各々がバックボーン中に異なる生物学的に活性な化合物をもつ本発明の２つのポリマーが、単一組成物中で一緒に投与され得る。
【００４０】
（生物学的に活性な化合物）
用語「生物学的に活性な化合物」は、動物（例えば、ヒトのような哺乳動物）に投与されるとき、治療的に所望される効果を提供する薬剤を含む。本明細書中に記載される組成物中に含まれ得る治療剤として、鎮痛薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬剤、抗感染剤、抗座瘡剤、抗生物質、抗コリン作用性剤、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗ジスキネシア薬、抗線維症薬剤、抗線維症剤、抗真菌剤、抗緑内障薬剤、抗炎症薬剤、抗酸化剤、抗新生物剤、抗骨粗鬆症剤、抗パジェト病剤、抗胞子剤、解熱剤、防腐剤／消毒薬、抗血栓形成剤、骨再吸収阻害剤、カルシウム調節剤、心臓保護剤、心臓血管剤、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、脱臭剤、ドーパミンセレプターアゴニスト、勃起不全薬剤、受胎促進薬、胃腸管薬剤、痛風薬剤、ホルモン、睡眠薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、角質溶解剤、片頭痛薬剤、乗り物酔い薬剤、筋弛緩剤、ヌクレオシドアナログ、肥満薬剤、眼科薬剤、骨粗鬆症薬剤、副交感神経遮断剤、副交感神経作用剤、プロスタグラジン類、精神療法薬剤、呼吸器系薬剤、硬化薬、鎮静剤、皮膚および粘膜薬剤、禁煙薬剤、交感神経遮断、合成抗菌薬剤、紫外線遮断剤、尿路系薬剤、膣薬剤、および血管拡張薬が挙げられる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５５版、２００１、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２０１〜２０２頁を参照のこと）。
【００４１】
生物学的に活性な化合物はまた、ポリマーの性質を改変するため（例えば、分岐のため、架橋のため、このポリマーにその他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）を付加するため、ポリマーの可溶性を変化させるため、またはポリマーの生体分布をため）に用いられ得る、官能基（水酸基、メルカプト基、アミン基、およびカルボン酸基、ならびにその他を含む）を含み得る。治療薬剤のリストは、例えば；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５５版、２００１、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ；ＵＳＰＮ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ、２０００、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ；およびＴｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、１９９６、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ中に見出され得る。当業者は、これらのリストから、本発明のポリマー中への取り込みのための必要な官能基を所有する治療薬を容易に選択し得る。
【００４２】
本発明における使用のために適する抗菌化合物の例として、制限されないで、４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルホン、アムフェナク、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アスポキシシリン、アズトレオナム、ベンベルマイシン、ビアペネム、カルベニシリン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフディニル、セフディトレン、セフェピメ、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セファラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、シクラシリン、エノキサシン、エピシリン、フロモキセフ、グレパフロキサシン、ヘタシリン、イミペネム、ロメフロキサシン、ライメサイクリン、メロペネム、モキサラクタム、ムピロシン、ナディフロキサシン、ノルフロキサシン、パニペネム、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピペミジン酸、キナシリン、リチペネム、サラゾスルファジミジン、スパルフロキサシン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、チカルシリン、チゲモナム、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、バンコマイシンなどが挙げられる。
【００４３】
本発明における使用に適切な抗真菌化合物の例として、制限されないで、アンホテリシンＢ、アザセリン、カンジシジン、ルセンソマイシン、ナタマイシン、ナイスタチンなどが挙げられる。
【００４４】
本発明における使用に適切な抗新生物化合物の例として、制限されないで、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アザセリン、カルジノフィリンＡ、デノプテリン、エダトレキセート、エフロルニチン、メルファラン、メトトレキセート、マイコフェノール酸、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、プテロプテリン、ストレプトニグリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）（Ｎ−（（５−（（（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）、ウベニメックスなどが挙げられる。
【００４５】
本発明における使用のための抗血栓症化合物の例として、制限されないで、アルガトロバン、イロプロスト、ラミフィバン、タプロステン、チロフィバンなどが挙げられる。
【００４６】
本発明における使用に適切な免疫抑制化合物の例として、制限されないで、ブシラミン、マイコフェノール酸、プロコダゾール、ロムルチド、ウベニメックスなどが挙げられる。
【００４７】
本発明における使用に適切なＮＳＡＩＤ化合物の例として、制限されないで、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、ブロムフェナク、ブマジゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、エトドラク、フェンドサル、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジンオキサセプロール、Ｓ−アデノシルメチオニン、サチリル酸、サルサラート、スルファサラジン、トルフェナム酸などが挙げられる。
【００４８】
本発明における使用に適切な抗酸化化合物の例として、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸が挙げられる。
【００４９】
本明細書中に記載されるような分解性ポリマーのバックボーン中に取り込まれ得る生物学的に活性な化合物は、代表的には、約１，０００ダルトンまたはそれより小さい分子量を有する。さらに、この生物学的に活性な化合物がポリ酸無水物のバックボーン中に取り込まれるべき場合、それは、その分子構造内に１つのカルボン酸基、および、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、アミン（−ＮＨＲ）、チオール（−ＳＨ）、アルコール（−ＯＨ）およびフェノール（−Ｐｈ−ＯＨ）から選択される少なくとも１つのその他の官能基を含まなければならない。
【００５０】
特定の生物学的に活性な化合物は、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アセクロフェナク、アセジアスルホン、アルミノプロフェン、アムフェナク、アモキシリン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アスポキシシリン、アザセリン、アズトレオナム、ベンベルマイシン、ビアペネム、ブロムフェナク、ブシラミン、ブマジゾン、カンジシジン、カルベニシリン、カプロフェン、カルモナム、カルジノフィリンＡ、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジン、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、シクラシリン、デノプテリン、ジクロフェナク、エダトレキセート、エフロルニチン、エンフェナム酸、エノキサシン、エピシリン、エトドラク、フロモキセフ、フルフェナム酸、グレパフロキサシン、ヘタシリン、イミペネム、ロメフロキサシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メルファラン、メロペネム、メトトレキセート、モキサラクタム、ムピロシン、マイコフェノール酸、ミコフェノール酸、ナディフロキサシン、ナタマイシン、ニフルム酸、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オキサセプロール、パニペネム、パズフロキサシン、ペニシリンＮ、ピペミジン酸、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、プロコダゾール、プテロプテリン、キナシリン、リチペネム、ロムルチド、Ｓ−アデノシルメチオニン、サラゾスルファジミジン、スパルフロキサシン、ストレプトニグリン、スクシスルホン、スルファクリソイジン、スルファロキシ酸、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン、チカルシリン、チゲモナム、トルフェナム酸、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）（Ｎ−（（５−（（（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウベニメックスまたはバンコマイシンである。
【００５１】
（連結基「Ｌ」）
本発明のポリマー中の連結基「Ｌ」の性質は、この本発明のポリマーが選択された治療適用のために受容可能な機械的性質および放出動力学を所有することを条件に重要ではない。この連結基Ｌは、代表的には、約２５ダルトン〜約４００ダルトンまでの分子量を有する二価の有機基である。より好ましくは、Ｌは、約４０ダルトン〜約２００ダルトンまでの分子量を有する。
【００５２】
この連結基Ｌは、標準的な結合長さおよび角度を用いて、代表的には、約５オングストローム〜約１００オングストロームの長さを有する。より好ましくは、この連結基Ｌは、約１０オングストローム〜約５０オングストロームの長さを有する。
【００５３】
この連結基は、生物学的に不活性であり得るか、またはそれ自体生物学的活性を所有し得る。この連結基はまた、ポリマーの性質を改変するため（例えば、分岐のため、架橋のため、このポリマーにその他の分子（例えば、別の生物学的に活性な化合物）を付加するため、ポリマーの可溶性を変化させるため、またはポリマーの生体分布をもたらすため）に用いられ得るその他の官能基（水酸基、メルカプト基、アミン基、およびカルボン酸基、ならびにその他を含む）を含み得る。
【００５４】
Ｌのための特定の値は、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、この鎖は、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００５５】
Ｌのための別の値は、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている。
【００５６】
Ｌのためのより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして上記鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている。
【００５７】
Ｌのための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、これら炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている。
【００５８】
Ｌのための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である。
【００５９】
Ｒ２のための別のより詳細な値は、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６０】
Ｌのための別のより詳細な値は、６〜１０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６１】
Ｌのための別のより詳細な値は、７、８、または９の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である。
【００６２】
Ｌのための別のより詳細な値は、８の炭素原子を有する、二価の炭化水素鎖である。
【００６３】
Ｌのための別のより詳細な値は、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である。
【００６４】
Ｌのための別のより詳細な値は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６５】
本発明の組成物は、生物学的に活性な化合物を局所的に送達するために用いられ得る種々の製品中に取り込まれ得る。例えば、本発明の組成物は、脱臭剤、ボディケア製品（例えば、おむつ（ｄｉａｐｅｒ）およびタオル）、化粧品、女性用衛生用品、ヘアケア製品（例えば、シャンプー、およびコンディショナー）、家庭用クリーナー（例えば、石鹸およびタオル）洗濯用品および織物ケア製品（例えば、石鹸、織物軟化剤）紙製品（例えば、タオル）、身体浄化用品（例えば、石鹸）および皮膚ケア用品（例えば、湿潤剤）中に取り込まれ得る。
【００６６】
局所投与のためには、上記ポリマーを、固形または液体であり得る皮膚科学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として皮膚に投与することが一般に所望され得る。
【００６７】
有用な固形キャリアは、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどのような微細に分割された固体を含む。有用な液体キャリアは、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここでは、本発明の化合物は、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助で、有効レベルで溶解または分散され得る。芳香剤およびさらなる抗微生物薬剤のようなアジュバントが、所定の使用のための性質を最適化するために添加され得る。得られる液体組成物は、吸収剤パッドから付与され得、包帯およびその他の外傷用医療材料を含浸するために用いられるか、またはポンプタイプまたはエアロゾル噴霧器を用いてもたらされる領域上にスプレーされる。
【００６８】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変ミネラル材料のような増粘剤がまた、液体キャリアとともに採用され得、使用者の皮膚への直接適用のために展開可能なパスタ剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成する。
【００６９】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するために用いられ得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野で公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【００７０】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて得られ得、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に受容可能なアニオンを与える適切な酸と反応させることによる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【００７１】
生物学的に活性な化合物Ｉの有用な投薬量は、それらのインビトロ活性と、動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することにより決定され得る。マウス、およびその他の動物における有効な投薬量のヒトへの外挿のための方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００７２】
一般に、ローションのような液体組成物中の生物学的に活性な化合物の濃度は、約０．１〜２５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜１０ｗｔ％である。ゲルまたは粉末のような半固形または固形組成物中の濃度は、約０．１〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５〜２．５ｗｔ％である。
【００７３】
本発明を、ここで、以下の非制限的な実施例により説明する。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
材料および方法。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ピリジン、無水酢酸、メチレンクロライド、およびジエチルエーテルを、Ｆｉｓｈｅｒ（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）から購入した。すべてのその他の化学薬品および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から得、そして受けたまま用いた。
【００７５】
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。サンプル（５〜１０ｍｇ）を、内部基準としてもまた用いた重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ／Ａｖａｔａｒ ３６０ＦＴ ＩＲスペクトロメーターで、サンプルをＮａＣｌプレート上に堆積するか（液体である場合）、またはメチレンクロライドからＮａＣｌプレート上への溶媒キャスティング（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｃａｓｔｉｎｇ）（固体である場合）により測定した。
【００７６】
重量平均分子量（Ｍｗ）は、Ｓｅｒｉｅｓ ２００屈折率検出器、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ＬＣポンプ、およびＩＳＳ ２００アドバンストサンプルプロセッサーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ液体クロマトグラフィーシステムでゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定された。Ｄｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターで稼動するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ソフトウェアを、データ収集および処理のための用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。ポリマーをメチレンクロライドに溶解し（５ｍｇ／ｍＬ）、そして溶出の前に０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過した。サンプルを、Ｊｏｒｄｉジビニルベンゼン混合ベッドＧＰＣカラム（７．８×３００ｍｍ）（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）によって、２５℃で、メチレンクロライドを溶出液として０．５ｍＬ／分の流速で分析した。分子量は、狭い分子量のポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｄｏｒｖａｌ、Ｃａｎａｄａ）に対して較正した。
【００７７】
熱分析は、ＴＡＣ ７／ＤＸ機器コントローラーを備えたＰｙｒｉｓ １ ＤＳＣおよびＴＧＡ ７アナライザーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシステムで実施した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓソフトウェアを、Ｄｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターでデータ収集のために用いた。ＤＳＣには、サンプル（５ｍｇ）を、乾燥窒素ガス下で加熱した。データは、２サイクル最小で、１０℃／分の加熱および冷却速度で収集した。ガラス転移温度は、外挿された半分のＣｐとして算出された。ＴＧＡには、サンプル（１０ｍｇ）を、乾燥窒素ガス下で加熱した。データは、１０℃／分の加熱速度で収集した。分解温度は、分解の開始として規定した。
【００７８】
元素分析は、ＱＴＩ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、ＮＪ）によって提供された。２００℃未満の融点は、１℃／分の加熱速度でＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で得、その一方、２００℃を超える融点は、Ｐｙｒｉｓ １ ＤＳＣ（上記を参照のこと）で決定された。
【００７９】
ポリマーディスク上のリン酸緩衝溶液の座滴（ｓｅｓｓｉｌｅ−ｄｒｏｐ）接触角度は、ＤＲＯＰｉｍａｇｅ Ａｄｖａｎｃｅｄソフトウェアを備えた自動化Ｒａｍｅ−ｈａｒｔ角度計（Ｍｏｄｅｌ ２５０、Ｎｅｔｃｏｎｇ、ＮＪ）を用いて測定された。角度は、各ポリマーについて３つの異なるディスクに対して測定され、そして平均値をとった。ポリマー（１５０ｍｇ）ディスクは、砕いたポリマー（約１５０±５ｍｇ）を、ＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）中、ベンチ−トップ水圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ ｍｏｄｅｌ Ｍ、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ）で、５０００ｐｓｉの圧力を５分付与することにより、直径１３ｍｍ×厚さ１ｍｍのディスクに圧縮することにより調製された。
【００８０】
分解媒体中のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）濃度は、７８５Ａ吸光度検出器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ４基ＬＣランプ、およびＩＳＳ ２００オートサンプラーからなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣシステムで決定された。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ ソフトウェアを稼動するＤｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターを、データ収集および処理のために用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。分解媒体は、溶出前、０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過した。サンプルは、溶出液として、メタノール：ＤＤＷ：ＴＦＡ ５０：４９．０５：０．０５ｖ／ｖ／ｖの混合物を用い、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）により２５℃で、１．０ｍＬ／分の流速で分離され、２５１ｎｍでのＵＶ検出によりＶＡを、そして２６１ｎｍでのＵＶ検出によりＳＧＡを決定した。
【００８１】
ポリ（酸無水物−エステル）前駆体：二塩基酸合成（５）。二塩基酸を、塩基（ピリジン）の存在下においてバニリン酸（２ａ）またはシリンガ酸（２ｂ）の適切なアシルクロライドとの反応により調製した。５ａの調製が例として提供される。バニリン酸（２ａ）（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびピリジン（５．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中に溶解した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解されたアジポイルクロライド（４ａ）（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌｅ）を室温で攪拌反応混合物に５分間に亘って滴下し、懸濁物を与えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして攪拌しながら、濃縮塩酸を用いてｐＨ約２まで酸性にした。形成された灰色がかった白色の固体（二塩基酸、５ａ）を、減圧濾過によって単離し、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）そして減圧下室温で一晩乾燥した。
【００８２】
１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（５ａ）。
【００８３】
【化１２】
１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート（５ｂ）。
【００８４】
【化１３】
１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（５ｃ）。
【００８５】
【化１４】
１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート（５ｄ）。
【００８６】
【化１５】
モノマー合成（６）。二塩基酸（５）（３．０ｇ）を、初期の懸濁物が透明な溶液になるまで（約３〜１２時間）、室温で過剰の無水酢酸（５０ｍＬ）中で攪拌して活性化した。過剰の無水酢酸を、減圧下室温でロトエバポレーションにより除去し、モノマーを与えた。
【００８７】
１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエートモノマー（６ａ）。
【００８８】
【化１６】
１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエートモノマー（６ｂ）。
【００８９】
【化１７】
１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエートモノマー（６ｃ）。
【００９０】
【化１８】
１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエートモノマー（６ｄ）。
【００９１】
【化１９】
ポリマー合成（１）。モノマー（６）（３．０ｇ）を、１つのネックに減圧ジョイント、そして他方のネックにＴｅｆｌｏｎ減圧攪拌アダプターを備えた２４／４０ジョイントを備える１００ｍｌの２ネック丸底フラスコ中においた。反応フラスコを、高減圧下（＜２ｍｍＨｇ）シリコーン油浴中温度コントローラー（Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ）を用いて１６０℃まで加熱した。この時間の間に、この溶融物をオーバーヘッド攪拌機（Ｔ−ｌｉｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｉｒｒｅｒ、Ｔａｌｂｏｙｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｍｏｎｔｒｏｓｅ、ＰＡ）により約１００ｒｐｍで活発に攪拌した。重合は、溶融物の粘度が一定のままであったか、そして／または固化したとき終了した（４時間）。ポリマーを室温まで冷却し、そしてメチレンクロライド／ジエチルエーテル（５ｍＬ／１００ｍＬ）中の沈殿により単離した。
【００９２】
ポリ［１，６−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（１ａ）。
【００９３】
【化２０】
ポリ［１，１０−ビス（３−メトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート］（１ｂ）。
【００９４】
【化２１】
ポリ［１，６−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（１ｃ）。
【００９５】
【化２２】
ポリ［１，１０−ビス（３，５−ジメトキシ−１，４−カルボキシフェノキシ）−デカノエート］（１ｄ）。
【００９６】
【化２３】
２つのフェノール誘導体（１）からなるポリ（酸無水物−エステル）を、図４に概説されるような溶融−縮合重合法により調製した。
【００９７】
ポリマー前駆体または二塩基酸（５）は、先に記載された方法に従って６７〜７８％の範囲の収率で合成された（Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１；Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．ら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．２００３、４９、４４１〜４４８；およびＦａｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００６、１００、１２１４〜１２２１）。二塩基酸（５）は、無水酢酸でモノマー（６）に活性化され、そして最終的には、減圧下（＜２ｍｍＨｇ）１６０℃で溶融重合された。この重合温度は、上記溶融物の固化の際の、モノマー分解温度および重合時間（４時間）に基づいて選択された。バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）のポリマーバックボーン中への化学的取り込みは、６７から７８ｗｔ％までの範囲の負荷効率を可能にした（表１）。
【００９８】
これらポリマーは、１２，５００〜８８，８００の分子量を有し、より大きなメトキシ−置換フェノール誘導体ベースのポリマー（１ｃ、ｄ）は、表１に示されるような最も小さい分子量を生じた。分子量は、２つのフェノール誘導体単位を連結する化合物のアルキル鎖の長さとともに顕著に増加した。同様に、アルキルリンカー鎖の長さは、ポリマーの熱特性に影響し、先に示されたようにメチレンの数とともに分解温度（Ｔｄ）およびガラス転移温度（Ｔｇ）を増加した（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ，Ａ．、Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒ，Ｒ．；Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ． Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００５、３８、６８９５〜６９０１を参照のこと）。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、ポリマー鎖の減少した柔軟性に起因して芳香族環中のメトキシ基の数とともに増加した。鎖剛直化効果によるガラス転移温度（Ｔｇ）を増加する芳香族環上のメトキシ置換のこの傾向は、メトキシ置換芳香族環を含むポリエステル中で観察された。
【００９９】
【表１】
（実施例２）
分解研究
サンプル調製。ポリマーペレットを、砕いたポリマー（約１５０±５ｍｇ）を、ＩＲペレットダイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｒｆｉｅｌｄ、ＮＪ）中、ベンチ−トップ水圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ ｍｏｄｅｌ Ｍ、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ）で圧縮することにより、直径１３ｍｍ×厚み１ｍｍのディスクに調製した。５０００ｐｓｉの圧力を室温で５分間付与した。圧力の付与に際し、ポリマーの色の変化は観察されなかった。
【０１００】
分解媒体調製。分解媒体は、０．１Ｍリン酸水素カリウムおよび０．１Ｍリン酸二水素カリウムを含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）からなった。ｐＨは、１Ｍ水酸化ナトリウムおよび／または１Ｎ塩酸溶液で７．４に調節され、そしてｐＨ測定は、Ａｃｃｕｍｅｔ（登録商標）ＡＲ１５ ｐＨ−メーター（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）で実施された。
【０１０１】
インビトロでの加水分解による分解。上記ポリマーの加水分解による分解は、１０ｍＬのＰＢＳを含む２０ｍＬのＷｈｅａｔｏｎガラスシンチレーションバイアル（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）中に上記ディスクを配置し、そして制御された環境（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）インキュベーター−シェーカー（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）を６０ｒｐｍで８日間用いる攪拌により３７℃でそれらをインキュベートすることにより実施された。緩衝溶液を、インキュベーションの２、４、８、および２４時間後、そして次に２４時間毎に新鮮溶液（１０ｍＬ）によって置換した。利用された媒体を、ＨＰＬＣによって分析し、各々の時間点における溶液中の遊離のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）の濃度を決定し、そしてＵＶによりポリマー分解を追った。データ（時間点あたり３サンプルの平均）を、累積％−時間曲線にプロットした。
【０１０２】
遊離の生物学的に活性な化合物の決定。分解媒体中のバニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）含量を、Ｓｅｒｉｅｓ ２００ クオータナリーＬＣポンプ、およびＩＳＳ２００オートサンプラーからなり、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）、２５℃で移動相としてメタノール：ＤＤＷ：ＴＦＡ ５０：４９．０５：０．０５ｖ／ｖ／ｖの混合物を１．０ｍＬ／分の流速で用いるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＨＰＬＣシステムによるクロマトグラフィーにより決定された。２５１ｎｍにセットされた７８５Ａ吸光度検出器を用いてバニリン酸（ＶＡ）を検出し、２６１ｎｍでシリンガ酸（ＳＧＡ）を検出した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ ４ソフトウェアを稼動するＤｅｌｌ ＯｐｔｉＰｌｅｘ ＧＸ１１０コンピューターを、データ収集および処理のために用い、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｎｅｌｓｏｎ ９００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅおよび６００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｎｋを経由して分析を自動化した。分解媒体中の遊離のフェノール性化合物濃度は、既知の濃度（２．５×１０−４〜１．１×１０−１ｍｇ／ｍＬ）の溶液で生成された標準曲線から決定された。分解媒体は、溶出前に、０．４５μｍのポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を通して濾過された。
【０１０３】
ポリマー分解。ＤＵ ５２０ ＵＶ／ｖｉｓ分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）でのＵＶ分光測定（λ＝２５１および２６１ｎｍ、それぞれＶＡおよびＳＧＡについて）を用いて、分解産物の任意の形態のフェノール性化合物濃度を測定することによりポリマー分解を追った。ＵＶデータは、既知濃度（５．７×１０−４〜１．２×１０−１ｍｇ／ｍＬ）のバニリン酸およびシリンガ酸溶液に対して較正された。
【０１０４】
ポリマーの加水分解による分解。フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）の加水分解による分解を、３７℃で５〜８日間ｐＨ７．４のリン酸緩衝化溶液中に浸漬されたポリマーディスクにおいて調査した。各時間点における分解媒体中の遊離のフェノール性誘導体の濃度をＨＰＬＣにより決定し、そしてポリマー分解は、ＵＶ分光光度法によって追跡した。ポリマー分解が起こるために、水がマトリックス中に浸透しなければならない。一旦、水が、マトリックス中に浸透すると、酸無水物およびエステル結合は壊れ、そして分解産物の可溶化が、この分解／加水分解における別の臨界的工程になる。フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）（１）の加水分解による分解は、初期には、酸無水物結合の切断に際し、小オリゴマーおよびモノマー前駆体または二塩基酸（５）を生じた。この二塩基酸（５）はさらに、ＨＰＬＣによって確認されるように、エステル結合切断を経由して、フェノール性誘導体（２）およびカルボン酸（３）にさらに分解する。ＨＰＬＣクロマトグラムの保持時間は、バニリン酸（ＶＡ）およびシリンガ酸（ＳＧＡ）について、それぞれ２．８分および２．９分であった。分解の間の各時間点でのそれらの遊離形態で放出されるＶＡおよびＳＧＡの累積％を図１に提示する。５〜８日の分解期間に亘り、それらの遊離形態にあるＳＧＡおよびＶＡの累積放出は、１．０〜４．７％の範囲であった。残りは、二塩基酸および／または小オリゴマーの形態にあるバニリン酸およびシリンガ酸が占めた。これら分解産物の溶解度は、各時間点における溶液中で検出されたその遊離形態にあるフェノール性誘導体の量を説明する（図１）。ＰＢＳ中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度に基き、シリンガ酸に基く二塩基酸およびオリゴマーは、バニリン酸に基づくそれらのアナログより分解媒体（ＰＢＳ）中により可溶性である。これら分解産物（オリゴマーおよび二塩基酸）の溶解度が高くなる程、これら化合物のより多くが、遊離のフェノール性誘導体に分解する前に溶液中に移行し、溶液中で検出されるフェノール性誘導体のより低い濃度を生じる。バニリン酸に基くポリマー１ａおよび１ｂは、シリンガ酸に基くそれらと比較したとき、ポリマー分解産物のより低い溶解度に起因して、溶液中により多くの量のフェノール性誘導体を、それぞれ１．９％および４．７％放出した。ポリマー１ｃ〜ｄ分解から溶液中で検出されるより低い量の遊離のシリンガ酸は、対応する二塩基酸および／または小オリゴマーのより高い溶解度によって説明され、その他の分解産物（二塩基酸および小オリゴマー）の溶解度が増加するとき減少する。
【０１０５】
ポリマー疎水性／親水性は、ポリマーマトリックス中への水の浸透に影響する因子として、インビトロ分解速度の良好な指標である。６０〜７５゜の範囲のポリマーディスク表面上のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）の静的接触角度を、ポリマー疎水性を決定するために測定した（表１）。ポリマー分解速度は、ＵＶ測定によって決定され（図２）、そして接触角度が高い程（より疎水性）減少した。実際、ポリマー１ｄは、最も高い接触角度値（７５゜）を示し、そしてまた、その他のポリ（酸無水物−エステル）（１ａ〜ｃ）に対して最も遅い分解を示した。同じ接触角度を有したポリマー１ａおよび１ｃについては、１ａのより速い分解速度は、このポリマーの分解産物のより速い可溶化によって説明される。ＵＶ測定によって決定されるポリマー分解速度（図２）は、分解媒体（ＰＢＳ）中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度および接触角度と相関した。最も低い接触角度をもつポリマーは、最も速く分解し、より高い溶解度で増加する。各時間点で溶液中に検出される遊離形態にあるフェノール性誘導体の量（図１）は、その他の分解産物（二塩基酸および小オリゴマー）の溶解度が増加するとき減少した。ＨＰＬＣ測定によって決定されたポリマー分解速度（図１）は、分解媒体（ＰＢＳ）中のバニリン酸（４７ｍｇ／ｍＬ）およびシリンガ酸（５６ｍｇ／ｍＬ）の溶解度と相関した。
【０１０６】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも、個々に参考として援用されるように、参考として援用される。本発明は、種々の詳細かつ好ましい実施形態および技法を参照して説明された。しかし、多くの改変例および変更例が本発明の思想および範囲内にあってなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、加水分解的分解の間のポリ（酸無水物−エステル）１ａ〜ｄからの遊離フェノール性誘導体放出である。
【図２】図２は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１ａ〜ｄの加水分解的分解である。
【図３】図３は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１の加水分解的分解を示す。
【図４】図４は、フェノール性誘導体を基礎にしたポリ（酸無水物−エステル）１を調製するための合成スキームを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物への局所投与に適した組成物であって、投与の６０時間以内に分解し、生物学的に活性な化合物を提供するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、組成物。
【請求項２】
皮膚科学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、ヒドロキシアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のマトリックス中に分散される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物に付加される、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のバックボーンに取り込まれる、請求項３〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリ酸無水物を含むマイクロスフェアを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリ酸無水物が、投与の４８時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリ酸無水物が、投与の３６時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリ酸無水物が、投与の２４時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリ酸無水物が、投与の１８時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
局所投与に適切な組成物であって、投与の６０時間以内に分解するマイクロスフェアを含み、該マイクロスフェアが、ヒドロキシアリールカルボン酸を含むバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記マイクロスフェアが、投与の２４時間以内に分解する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリ酸無水物のバックボーンが、該バックボーンの加水分解に際し、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸を提供する１つ以上の基を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリ酸無水物が、以下の式：
【化１】
の１つ以上の単位を含み、
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
各Ｒ１がＨである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
各Ｒ１がメトキシである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法であって、動物に請求項３〜８のいずれか１項に記載の組成物を局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
動物に生物学的に活性な化合物を投与する方法であって、付与の６０時間以内に分解し、生物学的に活性な化合物を提供するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む組成物を、動物に局所的に付与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記組成物が、皮膚科学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、ヒドロキシアリールカルボン酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のマトリックス中に分散される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物に付加される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のバックボーンに取り込まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、前記ポリ酸無水物を含むマイクロスフェアを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリ酸無水物が、投与の４８時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリ酸無水物が、投与の３６時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリ酸無水物が、投与の２４時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリ酸無水物が、投与の１８時間以内に分解する、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
医学的治療における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するための請求項３〜８および１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
の単位を含むポリ酸無水物であって、
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、ポリ酸無水物。
【請求項４３】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４４】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４５】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４６】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４７】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４８】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４９】
各Ｒ１が、Ｈである、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のポリ酸無水物。
【請求項５０】
各Ｒ１が、メトキシである、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のポリ酸無水物。
【請求項５１】
請求項１７に記載される式（Ｉ）：
【化３】
のポリ酸無水物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
の対応する化合物を重合する工程、を包含する、方法。
【請求項５２】
前記重合が、溶融縮合によって実施される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載の式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化５】
の対応する二塩基酸をアシル化する工程、を包含する、方法。
【請求項５４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
の化合物であって、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、化合物。
【請求項５５】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６１】
各Ｒ１がＨである、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
各Ｒ１がメトキシである、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法であって、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に局所投与する工程、を包含する、方法。
【請求項６４】
医学的治療における使用のための、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するための、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１】
動物への局所投与に適した組成物であって、投与の６０時間以内に分解し、生物学的に活性な化合物を提供するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、組成物。
【請求項２】
皮膚科学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、ヒドロキシアリールカルボン酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のマトリックス中に分散される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物に付加される、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のバックボーンに取り込まれる、請求項３〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリ酸無水物を含むマイクロスフェアを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリ酸無水物が、投与の４８時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリ酸無水物が、投与の３６時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリ酸無水物が、投与の２４時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリ酸無水物が、投与の１８時間以内に分解する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
局所投与に適切な組成物であって、投与の６０時間以内に分解するマイクロスフェアを含み、該マイクロスフェアが、ヒドロキシアリールカルボン酸を含むバックボーンを有するポリ酸無水物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記マイクロスフェアが、投与の２４時間以内に分解する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリ酸無水物のバックボーンが、該バックボーンの加水分解に際し、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸を提供する１つ以上の基を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ポリ酸無水物が、以下の式：
【化１】
の１つ以上の単位を含み、
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
各Ｒ１がＨである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
各Ｒ１がメトキシである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法であって、動物に請求項３〜８のいずれか１項に記載の組成物を局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
動物に生物学的に活性な化合物を投与する方法であって、付与の６０時間以内に分解し、生物学的に活性な化合物を提供するバックボーンを有するポリ酸無水物を含む組成物を、動物に局所的に付与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記組成物が、皮膚科学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、ヒドロキシアリールカルボン酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、バニリン酸、シリンガ酸、ｐ−クマリン酸、カフェイン酸、没食子酸、フェルル酸、シナピン酸、プロトカテキュ酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のマトリックス中に分散される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物に付加される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗酸化剤、防腐剤、または抗菌剤が、前記ポリ酸無水物のバックボーンに取り込まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、前記ポリ酸無水物を含むマイクロスフェアを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリ酸無水物が、投与の４８時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリ酸無水物が、投与の３６時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリ酸無水物が、投与の２４時間以内に分解する、請求項２７〜３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリ酸無水物が、投与の１８時間以内に分解する、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
医学的治療における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するための請求項３〜８および１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
の単位を含むポリ酸無水物であって、
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、ポリ酸無水物。
【請求項４３】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４４】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４５】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４６】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４７】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４８】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４２に記載のポリ酸無水物。
【請求項４９】
各Ｒ１が、Ｈである、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のポリ酸無水物。
【請求項５０】
各Ｒ１が、メトキシである、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のポリ酸無水物。
【請求項５１】
請求項１７に記載される式（Ｉ）：
【化３】
のポリ酸無水物を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
の対応する化合物を重合する工程、を包含する、方法。
【請求項５２】
前記重合が、溶融縮合によって実施される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載の式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化５】
の対応する二塩基酸をアシル化する工程、を包含する、方法。
【請求項５４】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
の化合物であって、
ここで：
各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；そして
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、化合物。
【請求項５５】
Ｌが、１〜２０の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換され、そして該鎖が、必要に応じて、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４）置換基で置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、該炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４）が、必要に応じて、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが、３〜１５の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｌが、４〜８の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６１】
各Ｒ１がＨである、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
各Ｒ１がメトキシである、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進する方法であって、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に局所投与する工程、を包含する、方法。
【請求項６４】
医学的治療における使用のための、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
動物に投与されるとき、抗酸化、防腐、または抗菌効果を促進するための医薬を調製するための、請求項５４〜６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５４５６９５（Ｐ２００８−５４５６９５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３６１０（Ｐ２００８−５１３６１０）
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７６６７
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０２１５５６１１）ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９８４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７６６７
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０２１５５６１１）ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー (8)
【Ｆターム（参考）】
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