速溶性防湿フィルムコーティング製剤及びその製造方法
【課題】固形製剤の防湿性を向上させ、かつ速溶性を維持したフィルムコーティング固形製剤を提供する。
【解決手段】ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングされた、フィルムコーティング固形製剤。
【解決手段】ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングされた、フィルムコーティング固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、防湿効果に優れ、親水性有色成分含有製剤の変色抑制効果を示し、かつ速溶性を保持するフィルムコーティング固形製剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィルムコーティングは固形製剤の外観向上、薬効成分の光安定性の維持、苦味マスキングによる服用性向上等、広く利用されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、一般的に速溶性フィルムコーティング基剤は水溶性であり防湿性が低いため、これまで高い防湿性と速溶性を同時に実現するフィルムコーティング固形製剤の製造は困難であると考えられていた。特に親水性有色成分を含有する従来の速溶性フィルムコーティング固形製剤では、加湿条件下における、色の染み出し現象が認められる問題点があった（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一方、腸溶性や徐放性に一般的に用いる水不溶性のコーティング基剤を使いたフィルムコーティングを行えば、ある程度の防湿性を有するフィルムコーティング固形製剤の調製が可能と考えられる。しかしながら、水に不溶なコーティング成分であるため、該フィルムコーティング固形製剤に速溶性を同時に実現させることは困難である。
【０００４】
また、近年、防湿効果に優れるとされるフィルム基剤が市販されてきているが、素錠の色味の隠蔽のために隠蔽剤を使用すること、フィルムコーティングの製造工程において、錠剤など固形剤の工程中の粉体間の流動性を良くするために滑沢剤を使用すること、及び／又は製造性や経時安定性の向上のために可塑剤等の添加が必要なため、これら隠蔽剤、滑沢剤、及び／又は可塑剤等を使用することで極端に防湿性が劣化する問題点があった（例えば、非特許文献２参照）。したがって、防湿性と、製造性や経時安定性等の実用性の両方を兼ね備えた製剤処方が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１４５７１７公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「製剤機械技術ハンドブック」 製剤機械技術研究会 ２０００年 ９月１日 １７５〜１７７頁
【非特許文献２】ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．２ （２００９） ｐ１４５〜ｐ１５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
固形製剤の防湿性を向上させ、かつ速溶性を維持したフィルムコーティング固形製剤を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング成分として用いた場合に、防湿性に優れた速溶性フィルムコーティング固形製剤が製造できることを見いだした。さらに、ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング剤に用いた場合、乾燥時にコーティング固形剤間の付着による製造上の新たな問題が浮上したが、ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング分散液剤成分として添加することにより、問題点を解決できることを見いだし、コーティング工程中の噴霧量を削減することなく、フィルムコーティングの厚さを短時間に確保することを可能にして本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記の（１）〜（１１）を提供するものである。
（１）ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有する、フィルムコーティング基剤。
（２）ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、フィルムコーティング固形製剤。
（３）（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、固形製剤。
（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物
（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層
（４）ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である（１）〜（３）のいずれか１に記載の固形製剤。
（５）ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である（１）〜（３）のいずれか１に記載の固形製剤。
（６）有効成分が、親水性有色成分である、（３）〜（５）のいずれか１に記載の固形製剤。
（７）フィルムコーティング層の厚さが４０〜４００μｍである、（２）〜（６）のいずれか１に記載の固形製剤。
（８）フィルムコーティング層の厚さが６０〜３００μｍである、（２）〜（６）のいずれか１に記載の固形製剤。
（９）固形製剤が、顆粒又は錠剤である、（２）〜（８）のいずれか１に記載の固形製剤。
（１０）（２）〜（９）のいずれか１に記載の固形製剤を採用することによる、親水性有色成分を含有する固形製剤の変色抑制方法。
（１１）ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤に添加することを特徴とする、製造操作性を向上させた、（２）〜（９）のいずれか１に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、防湿効果に優れた速溶性フィルムコーティング固形製剤の提供が可能になる。また、防湿効果に優れることにより、親水性有色成分を含有する固形製剤の吸湿による変色が抑制できる。さらに、本発明のフィルムコーティング基剤を採用することにより、フィルムコーティングの製造作業性を向上させる効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明のフィルムコーティング固形製剤の例示として、フィルムコーティング錠剤の断面図を示すものである。
【図２】比較例１〜６、及び、実施例１〜４の固形製剤の保存期間（２５℃・７５ＲＨ）における防湿効果を、それぞれの固形製剤の経時的な乾燥減量（％）で示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明における 「ポリビニルアルコール共重合体」としては、国際公開パンフレット２００５／１９２８６や国際公開パンフレット２００２／１７８４８に記載されている方法に従って製造することができ、平均重合度１００〜２０００の部分けん化ポリビニルアルコールと、少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
【００１４】
ポリビニルアルコール共重合体として、好ましくは、平均重合度１５０〜１０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の「重合性ビニル単量体」とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
【００１５】
ここで、使用される重合性ビニル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、マクロゴール（登録商標）等が好ましい。
【００１６】
また、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコール［マクロゴール（登録商標）］の共重合体も本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体として好ましい。
【００１７】
本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、例えば、商品名：ポバコート（登録商標）（大同化成工業株式会社、日新化成株式会社）、商品名：コリコートＩＲ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）等として市販されており、容易に入手することができる。
【００１８】
本発明におけるステアリン酸マグネシウムは、２００７医薬品添加物事典に収載されており、容易に入手することができる。ステアリン酸マグネシウムは、安定化剤、滑沢剤、光沢化剤等の添加剤として、通常は粉末で用い、例えば一般的には打錠前の組成物に添加することで打錠時の杵、臼との付着を防ぐ目的で使用される。本発明においては、フィルムコーティング層に使用するステアリン酸マグネシウムは、コーティング剤として用いる。
【００１９】
本発明における親水性有色成分としては、医薬組成中に用いられる、色を有している成分を意味し、元々色を有している成分の他、加湿や、加湿による分解によって着色、若しくは着色とともに含量低下する成分をも意味し、有色の薬効成分の他、製剤化に使用される製剤添加剤を挙げることができる。ここで、製剤添加剤としては、公知の固形製剤に使用しうる医薬品添加剤を意味し、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発砲剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基剤、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、及び消泡剤等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明の親水性有色成分に分類することのできる薬効成分としては、ビタミンＣ及びその誘導体並びにその塩類、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにその塩類、例えばチアミン硝化物、ベンフォチアミン等；ビタミンＢ２及びその誘導体並びにその塩類、例えばリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等；ビタミンＢ１２及びその誘導体並びにその塩類、例えばシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等；イブプロフェン；及びニンジン等の生薬成分全般；を挙げることができる。ここに例示した親水性有色成分は、第１５改正日本薬局方、第１４改正日本薬局方・局外規２００２、一般用医薬品製造（輸入）承認基準（２０００年度版）、２００７医薬品添加物事典、及び２００７医薬品添加物ハンドブックに収載されている。
【００２１】
本発明のフィルムコーティング固形製剤は、（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物、及び、（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層を有し、一般に用いられる方法により製造すればよい。すなわち、親水性有色成分を含有する粒子を調製する際には、必要により他の有効成分を配合し、さらに必要に応じて製剤添加剤を添加して、顆粒、錠剤等の内核となる固形物を製造する。内核固形物は、造粒後の顆粒のまま、顆粒を打錠した素錠、又は上記配合物をそのまま打錠して素錠とした後、該内核固形物をフィルムコーティング剤で被覆（コート）して製造することができる。該内核固形物又はフィルムコーティング剤で被覆（コート）したフィルムコーティング固形製剤は、他のコーティング剤、例えば糖衣などのアンダーコートを行ってもよい。
【００２２】
本発明の固形製剤に用いられる製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発砲剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基剤、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用しうる。
【００２３】
本発明のフィルムコーティング固形製剤中のポリビニルアルコール共重合体とステアリン酸マグネシウムの比率は、ステアリン酸マグネシウム１重量部に対しポリビニルアルコール共重合体が１〜１００重量部の範囲で使用でき、１〜４０重量部が好ましく、１〜２０重量部がより好ましく、１〜１０重量部が特に好ましい。
【００２４】
以下に、本発明の固形製剤が錠剤である場合の好ましい形状について説明する。
【００２５】
錠剤の形状は、特に限定されないが、例えば、上部から観察した場合には、通常、円形、楕円形、いわゆるカプレット形、ひし形等であり、好適には、円形である。
【００２６】
錠剤の好ましい形状としては、図１に示した断面図を挙げることができ、Ｒ面（上面又は下面）とＯ面（側面又は帯部分）からなる。
【００２７】
錠剤における「直径」とは、断面図における一方のＯ面から他方のＯ面までの長さである（図１中の１）。なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、長径を用いることができる。本発明の錠剤の直径としては、２〜１５ｍｍが好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。
【００２８】
錠剤における「曲率半径」とは、図１の２で示したＲ面の曲率半径を意味する。ただし、２段Ｒの錠剤や形状が円形でない場合には、曲率半径はＲ面上の部位で異なった値を示す。
【００２９】
錠剤における「フィルムコーティング層」とは、Ｏ面のフィルムコーティングの厚さである。
錠剤におけるフィルムコーティング層の厚さは、好適には４０μｍ以上〜４００μｍであり、より好適には６０μｍ以上〜３００μｍである。
【００３０】
錠剤における「内核固形物」とは、フィルムコーティングを施す前の固形物であり、「素錠」とは、フィルムコーティングを施す前の錠剤（内核錠剤）である。内核錠剤に本発明のフィルムコーティング層を施すことにより、防湿効果に優れた速溶性フィルムコーティング錠を製造できる。特に、内核錠剤に親水性有色成分を有効成分として含有しても、製剤の変色が抑制された安定な製剤を製造することができる。
【００３１】
フィルムの防湿効果の評価方法としては、一般的にはＪＩＳ−Ｚ−０２０８準拠したカップ法が知られている。しかし、フィルムコーティングに用いる溶液は水不溶性の成分が多量に分散しており均質なキャスティングフィルムの調製が困難であることが判明した。そこで、本発明では、プラセボ錠（偽錠）にフィルムコーティングした製剤を、２５℃、７５％の相対湿度（２５℃・７５％ＲＨ）の虐待条件化にて放置し、質量増加が平衡に達するまでの日数で防湿の効果を、ＪＩＳカップ法等を使用して簡易的に評価した。質量増加が平衡に達するまでの日数としては、３日以上であれば錠剤の防湿効果として十分に好ましいが、５日以上がより好ましい。すなわち、フィルムコーティング固形製剤の防湿性としては、質量増加が平衡に達するまでの日数が３日以上、より好適には５日以上であれば、通常の服用において実質的な防湿性に優れていると判断することができる。
【００３２】
本発明のフィルムコーティング固形製剤の速溶性は、固形製剤の崩壊試験（試験水：水、ｎ＝６）で評価し、速溶性としては、固形製剤の崩壊時間が２０分以内であれば速溶性製剤として優れていると判断した。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
試験例１：加湿条件下におけるフィルムコーティング錠（プラセボ錠）の吸湿量の比較試験
【００３５】
１．錠剤（素錠１）の製造
精製マルトース６０００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０００．０ｇ、結晶セルロース２０００．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを投入・混合し、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径６．８ｍｍのＲ面杵を用いて打錠して、１錠質量２８０ｍｇ、厚さ５．４ｍｍの素錠１を製造した。
【００３６】
２．試験用製剤の製造
【００３７】
（比較例１）
素錠１を試験用錠剤（プラセボ錠）とした。
【００３８】
（比較例２）
ヒプロメロース３５．０ｇ、酸化チタン１０．０ｇ、タルク５．０ｇを精製水３１５．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）をコーティングパン（ハイコーターラボ；フロイント産業株式会社製）に充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００３９】
（比較例３）
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名：オパドライＩＩ８５シリーズ）５４．０ｇを精製水３０６ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５４〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４０】
（比較例４）
セピフィルム（商品名：ＳＥＰＩＦＩＬＭ ＬＰ０３０）５４．０ｇを精製水３９６．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００４１】
（比較例５）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ］５０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム５．０ｇ、ステアリン酸７．５ｇ、タルク１７．５ｇを精製水４２０．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００４２】
（比較例６）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］６０．８ｇ、タルク２０．３ｇ、酸化チタン２０．３ｇを２０％エタノール水溶液６９８．７ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５４〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４３】
（実施例１）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき２９４ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４４】
（実施例２）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４５】
（実施例３）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３０８ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４６】
（実施例４）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］８８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム５３．４ｇ、酸化チタン３５．６ｇを３０％エタノール水溶液１０２２．２ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数２０ｒｐｍであった。
【００４７】
３．試験方法
調製した比較例１〜６、実施例１〜４のフィルムコーティング錠について、全数目視検査にて不良錠（コブ錠、付着錠等）を選別後、良品について乾燥減量（８０℃・１ｈｒ、ｎ＝１）、及び崩壊試験（試験水：水、ｎ＝６）を測定した。また、良品５０錠について２５℃・７５％ＲＨの条件下（シャーレ開放）で１０日間保存し、適宜錠剤質量を測定した。得られた結果より保存後の乾燥減量値を（１）式を用いて計算した。
【００４８】
【数１】
【００４９】
上記数式中、（ＬＯＤ）：保存後の乾燥減量（％）；(ＬＯＤｉｎｉ)：開始時の乾燥減量（％）；Ｗ：保存後のフィルムコーティング錠の質量(g)；Ｗｉｎｉ：開始時のフィルムコーティング錠の質量（ｇ）；を意味する。
【００５０】
また、フィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）はマイクロスコープによる画像解析法により、試験数（ｎ＝２０）の平均を用いて評価した。
【００５１】
なお、ポリビニルアルコール系の基剤でフィルムコーティングを行った比較例３−６、実施例１−４につき、フィルムコーティング作業性の評価を以下の基準で３段階による評価した。
【００５２】
Ａ：フィルムコーティング障害なし。外観上で均一な皮膜を有するコーティング錠剤が得られる。
Ｂ：フィルムコーティング障害あり。一部の錠剤において錠剤間付着、コブ錠、フィルムコーティングのはがれが認められる。
Ｃ：フィルムコーティング障害あり。ほとんどの錠剤において錠剤間付着、コブ錠、フィルムコーティングはがれが認められる。
【００５３】
比較例１〜６、及び実施例１〜４のコーティング基剤処方とコーティング施行時の製造操作性をそれぞれ表１及び表３に、比較例１〜６及び実施例１〜４の崩壊性及び吸湿性の試験結果をそれぞれ表２、表４、及び図２に示した。
【００５４】
＜試験結果＞
表４及び図２に示したように、ポリビニルアルコール共重合体、ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤として選択することで、２５℃・７５％ＲＨの虐待条件化においても、質量増加が平衡に達するまでに５日以上を要する、優れた防湿性を実現した速溶性フィルムコーティング錠を、良好なフィルムコーティング操作性で製造できることが判明した。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
試験例２：フィルムコーティング錠（ビタミン含有錠）での比較試験
【００６０】
２−１．素錠の製造
【００６１】
（ａ）素錠２の製造
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸４４４０．５ｇ、パントテン酸カルシウム２１９．１ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５８８．４ｇ、Ｌ−システイン２０７０．８ｇ、ピリドキシン塩酸塩５１．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＢ顆粒とした。
素錠２：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒２７３８．５ｇに、結晶セルロース１５３．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム７６．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム３０．８ｇを投入・混合し混合末を調製後、打錠して、直径９．５ｍｍ、曲率半径７．６ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる錠剤を製造し素錠２とした。
【００６２】
（ｂ）素錠３の製造
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸３９５９．９ｇ、パントテン酸カルシウム１９５．４ｇ、ニコチン酸アミド２１１．２ｇ、酢酸トコフェロール（５０％噴霧乾燥品）結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５７８．２ｇ、Ｌ−システイン２０６２．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０３．１ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＢ顆粒とした。
素錠３：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒２７３０．０ｇに結晶セルロース１５０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム７５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５．０ｇを混合し混合末を調製後、打錠して、直径８．５ｍｍ、曲率半径６．８ｍｍ、質量２８０ｍｇとなる錠剤を製造して素錠３とした。
【００６３】
２−２．フィルムコーティング液の調製
（１）ヒプロメロース９０．０ｇ、酸化チタン３０．０ｇ、タルク１５．０ｇ、マクロゴール６０００ １５．０を精製水８１０．０ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、ＨＰＭＣ）とした。
（２）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］６０．８ｇ、タルク２０．３ｇ、酸化チタン２０．３ｇを２０％エタノール水溶液６９８．７ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体１）とした。
（３）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体２）とした。
（４）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］８８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム５３．４ｇ、酸化チタン３５．６ｇを３０％エタノール水溶液１０２２．２ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体３）とした。
【００６４】
２−３．試験用製剤の製造
【００６５】
（比較例２−１）
素錠２をコーティングパンに充填し、１錠につき４１８ｍｇまでヒプロメロースフィルムコーティング溶液（ＨＰＭＣ）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は６３．４μｍであった。
【００６６】
（比較例２−２）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体１）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は７７．４μｍであった。
【００６７】
（実施例２−１）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体２）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は８１．３７μｍであった。
【００６８】
（実施例２−２）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体３）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は７７．９４μｍであった。
【００６９】
２−４．試験方法
比較例２−１〜２−２、実施例２−１〜２−２の５０錠について２５℃・７５％ＲＨの条件下（シャーレ開放）で４週間保存し、フィルムコーティング錠の変色度合いを評価した。
【００７０】
（１）評価の方法
フィルムコーティング錠の変色に関しては、目視、及び色差計により評価した。目視での評価は５℃保管品を対象として以下の基準の４段階で評価した。
【００７１】
Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色
【００７２】
また、色差計による評価については分光式色彩計にて、開始時を対照とした時のΔＥ値を算出することで評価した。（ｎ＝１０）
【００７３】
フィルムコーティングの厚さはマイクロスコープによる画像解析法により、試験数（ｎ＝２０）の平均を用いて評価した。
【００７４】
４．試験結果
結果を表５に示した。ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤を選択した実施例２−１（共重合体２）、及び実施例２−１（共重合体３）では、加湿条件下で親水性有色成分を含有する製剤の変色を抑制した。
【００７５】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【００７６】
防湿性に優れた速溶性フィルムコート製剤及びその製造方法を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、防湿効果に優れ、親水性有色成分含有製剤の変色抑制効果を示し、かつ速溶性を保持するフィルムコーティング固形製剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィルムコーティングは固形製剤の外観向上、薬効成分の光安定性の維持、苦味マスキングによる服用性向上等、広く利用されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、一般的に速溶性フィルムコーティング基剤は水溶性であり防湿性が低いため、これまで高い防湿性と速溶性を同時に実現するフィルムコーティング固形製剤の製造は困難であると考えられていた。特に親水性有色成分を含有する従来の速溶性フィルムコーティング固形製剤では、加湿条件下における、色の染み出し現象が認められる問題点があった（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一方、腸溶性や徐放性に一般的に用いる水不溶性のコーティング基剤を使いたフィルムコーティングを行えば、ある程度の防湿性を有するフィルムコーティング固形製剤の調製が可能と考えられる。しかしながら、水に不溶なコーティング成分であるため、該フィルムコーティング固形製剤に速溶性を同時に実現させることは困難である。
【０００４】
また、近年、防湿効果に優れるとされるフィルム基剤が市販されてきているが、素錠の色味の隠蔽のために隠蔽剤を使用すること、フィルムコーティングの製造工程において、錠剤など固形剤の工程中の粉体間の流動性を良くするために滑沢剤を使用すること、及び／又は製造性や経時安定性の向上のために可塑剤等の添加が必要なため、これら隠蔽剤、滑沢剤、及び／又は可塑剤等を使用することで極端に防湿性が劣化する問題点があった（例えば、非特許文献２参照）。したがって、防湿性と、製造性や経時安定性等の実用性の両方を兼ね備えた製剤処方が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１４５７１７公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「製剤機械技術ハンドブック」 製剤機械技術研究会 ２０００年 ９月１日 １７５〜１７７頁
【非特許文献２】ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．２ （２００９） ｐ１４５〜ｐ１５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
固形製剤の防湿性を向上させ、かつ速溶性を維持したフィルムコーティング固形製剤を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング成分として用いた場合に、防湿性に優れた速溶性フィルムコーティング固形製剤が製造できることを見いだした。さらに、ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング剤に用いた場合、乾燥時にコーティング固形剤間の付着による製造上の新たな問題が浮上したが、ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング分散液剤成分として添加することにより、問題点を解決できることを見いだし、コーティング工程中の噴霧量を削減することなく、フィルムコーティングの厚さを短時間に確保することを可能にして本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記の（１）〜（１１）を提供するものである。
（１）ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有する、フィルムコーティング基剤。
（２）ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、フィルムコーティング固形製剤。
（３）（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、固形製剤。
（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物
（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層
（４）ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である（１）〜（３）のいずれか１に記載の固形製剤。
（５）ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である（１）〜（３）のいずれか１に記載の固形製剤。
（６）有効成分が、親水性有色成分である、（３）〜（５）のいずれか１に記載の固形製剤。
（７）フィルムコーティング層の厚さが４０〜４００μｍである、（２）〜（６）のいずれか１に記載の固形製剤。
（８）フィルムコーティング層の厚さが６０〜３００μｍである、（２）〜（６）のいずれか１に記載の固形製剤。
（９）固形製剤が、顆粒又は錠剤である、（２）〜（８）のいずれか１に記載の固形製剤。
（１０）（２）〜（９）のいずれか１に記載の固形製剤を採用することによる、親水性有色成分を含有する固形製剤の変色抑制方法。
（１１）ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤に添加することを特徴とする、製造操作性を向上させた、（２）〜（９）のいずれか１に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、防湿効果に優れた速溶性フィルムコーティング固形製剤の提供が可能になる。また、防湿効果に優れることにより、親水性有色成分を含有する固形製剤の吸湿による変色が抑制できる。さらに、本発明のフィルムコーティング基剤を採用することにより、フィルムコーティングの製造作業性を向上させる効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明のフィルムコーティング固形製剤の例示として、フィルムコーティング錠剤の断面図を示すものである。
【図２】比較例１〜６、及び、実施例１〜４の固形製剤の保存期間（２５℃・７５ＲＨ）における防湿効果を、それぞれの固形製剤の経時的な乾燥減量（％）で示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明における 「ポリビニルアルコール共重合体」としては、国際公開パンフレット２００５／１９２８６や国際公開パンフレット２００２／１７８４８に記載されている方法に従って製造することができ、平均重合度１００〜２０００の部分けん化ポリビニルアルコールと、少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
【００１４】
ポリビニルアルコール共重合体として、好ましくは、平均重合度１５０〜１０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の「重合性ビニル単量体」とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
【００１５】
ここで、使用される重合性ビニル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、マクロゴール（登録商標）等が好ましい。
【００１６】
また、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコール［マクロゴール（登録商標）］の共重合体も本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体として好ましい。
【００１７】
本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、例えば、商品名：ポバコート（登録商標）（大同化成工業株式会社、日新化成株式会社）、商品名：コリコートＩＲ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）等として市販されており、容易に入手することができる。
【００１８】
本発明におけるステアリン酸マグネシウムは、２００７医薬品添加物事典に収載されており、容易に入手することができる。ステアリン酸マグネシウムは、安定化剤、滑沢剤、光沢化剤等の添加剤として、通常は粉末で用い、例えば一般的には打錠前の組成物に添加することで打錠時の杵、臼との付着を防ぐ目的で使用される。本発明においては、フィルムコーティング層に使用するステアリン酸マグネシウムは、コーティング剤として用いる。
【００１９】
本発明における親水性有色成分としては、医薬組成中に用いられる、色を有している成分を意味し、元々色を有している成分の他、加湿や、加湿による分解によって着色、若しくは着色とともに含量低下する成分をも意味し、有色の薬効成分の他、製剤化に使用される製剤添加剤を挙げることができる。ここで、製剤添加剤としては、公知の固形製剤に使用しうる医薬品添加剤を意味し、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発砲剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基剤、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、及び消泡剤等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明の親水性有色成分に分類することのできる薬効成分としては、ビタミンＣ及びその誘導体並びにその塩類、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにその塩類、例えばチアミン硝化物、ベンフォチアミン等；ビタミンＢ２及びその誘導体並びにその塩類、例えばリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等；ビタミンＢ１２及びその誘導体並びにその塩類、例えばシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等；イブプロフェン；及びニンジン等の生薬成分全般；を挙げることができる。ここに例示した親水性有色成分は、第１５改正日本薬局方、第１４改正日本薬局方・局外規２００２、一般用医薬品製造（輸入）承認基準（２０００年度版）、２００７医薬品添加物事典、及び２００７医薬品添加物ハンドブックに収載されている。
【００２１】
本発明のフィルムコーティング固形製剤は、（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物、及び、（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層を有し、一般に用いられる方法により製造すればよい。すなわち、親水性有色成分を含有する粒子を調製する際には、必要により他の有効成分を配合し、さらに必要に応じて製剤添加剤を添加して、顆粒、錠剤等の内核となる固形物を製造する。内核固形物は、造粒後の顆粒のまま、顆粒を打錠した素錠、又は上記配合物をそのまま打錠して素錠とした後、該内核固形物をフィルムコーティング剤で被覆（コート）して製造することができる。該内核固形物又はフィルムコーティング剤で被覆（コート）したフィルムコーティング固形製剤は、他のコーティング剤、例えば糖衣などのアンダーコートを行ってもよい。
【００２２】
本発明の固形製剤に用いられる製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発砲剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基剤、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用しうる。
【００２３】
本発明のフィルムコーティング固形製剤中のポリビニルアルコール共重合体とステアリン酸マグネシウムの比率は、ステアリン酸マグネシウム１重量部に対しポリビニルアルコール共重合体が１〜１００重量部の範囲で使用でき、１〜４０重量部が好ましく、１〜２０重量部がより好ましく、１〜１０重量部が特に好ましい。
【００２４】
以下に、本発明の固形製剤が錠剤である場合の好ましい形状について説明する。
【００２５】
錠剤の形状は、特に限定されないが、例えば、上部から観察した場合には、通常、円形、楕円形、いわゆるカプレット形、ひし形等であり、好適には、円形である。
【００２６】
錠剤の好ましい形状としては、図１に示した断面図を挙げることができ、Ｒ面（上面又は下面）とＯ面（側面又は帯部分）からなる。
【００２７】
錠剤における「直径」とは、断面図における一方のＯ面から他方のＯ面までの長さである（図１中の１）。なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、長径を用いることができる。本発明の錠剤の直径としては、２〜１５ｍｍが好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。
【００２８】
錠剤における「曲率半径」とは、図１の２で示したＲ面の曲率半径を意味する。ただし、２段Ｒの錠剤や形状が円形でない場合には、曲率半径はＲ面上の部位で異なった値を示す。
【００２９】
錠剤における「フィルムコーティング層」とは、Ｏ面のフィルムコーティングの厚さである。
錠剤におけるフィルムコーティング層の厚さは、好適には４０μｍ以上〜４００μｍであり、より好適には６０μｍ以上〜３００μｍである。
【００３０】
錠剤における「内核固形物」とは、フィルムコーティングを施す前の固形物であり、「素錠」とは、フィルムコーティングを施す前の錠剤（内核錠剤）である。内核錠剤に本発明のフィルムコーティング層を施すことにより、防湿効果に優れた速溶性フィルムコーティング錠を製造できる。特に、内核錠剤に親水性有色成分を有効成分として含有しても、製剤の変色が抑制された安定な製剤を製造することができる。
【００３１】
フィルムの防湿効果の評価方法としては、一般的にはＪＩＳ−Ｚ−０２０８準拠したカップ法が知られている。しかし、フィルムコーティングに用いる溶液は水不溶性の成分が多量に分散しており均質なキャスティングフィルムの調製が困難であることが判明した。そこで、本発明では、プラセボ錠（偽錠）にフィルムコーティングした製剤を、２５℃、７５％の相対湿度（２５℃・７５％ＲＨ）の虐待条件化にて放置し、質量増加が平衡に達するまでの日数で防湿の効果を、ＪＩＳカップ法等を使用して簡易的に評価した。質量増加が平衡に達するまでの日数としては、３日以上であれば錠剤の防湿効果として十分に好ましいが、５日以上がより好ましい。すなわち、フィルムコーティング固形製剤の防湿性としては、質量増加が平衡に達するまでの日数が３日以上、より好適には５日以上であれば、通常の服用において実質的な防湿性に優れていると判断することができる。
【００３２】
本発明のフィルムコーティング固形製剤の速溶性は、固形製剤の崩壊試験（試験水：水、ｎ＝６）で評価し、速溶性としては、固形製剤の崩壊時間が２０分以内であれば速溶性製剤として優れていると判断した。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
試験例１：加湿条件下におけるフィルムコーティング錠（プラセボ錠）の吸湿量の比較試験
【００３５】
１．錠剤（素錠１）の製造
精製マルトース６０００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０００．０ｇ、結晶セルロース２０００．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを投入・混合し、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径６．８ｍｍのＲ面杵を用いて打錠して、１錠質量２８０ｍｇ、厚さ５．４ｍｍの素錠１を製造した。
【００３６】
２．試験用製剤の製造
【００３７】
（比較例１）
素錠１を試験用錠剤（プラセボ錠）とした。
【００３８】
（比較例２）
ヒプロメロース３５．０ｇ、酸化チタン１０．０ｇ、タルク５．０ｇを精製水３１５．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）をコーティングパン（ハイコーターラボ；フロイント産業株式会社製）に充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００３９】
（比較例３）
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名：オパドライＩＩ８５シリーズ）５４．０ｇを精製水３０６ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５４〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４０】
（比較例４）
セピフィルム（商品名：ＳＥＰＩＦＩＬＭ ＬＰ０３０）５４．０ｇを精製水３９６．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００４１】
（比較例５）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ］５０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム５．０ｇ、ステアリン酸７．５ｇ、タルク１７．５ｇを精製水４２０．０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
【００４２】
（比較例６）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］６０．８ｇ、タルク２０．３ｇ、酸化チタン２０．３ｇを２０％エタノール水溶液６９８．７ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５４〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４３】
（実施例１）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき２９４ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４４】
（実施例２）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４５】
（実施例３）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３０８ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数３２ｒｐｍであった。
【００４６】
（実施例４）
ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］８８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム５３．４ｇ、酸化チタン３５．６ｇを３０％エタノール水溶液１０２２．２ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（３５０ｇ；約１２５０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき３００ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。また、このとき錠剤品温度５５〜５７℃、スプレー速度毎分２ｇ、スプレー圧０．１２ＭＰａ、パン回転数２０ｒｐｍであった。
【００４７】
３．試験方法
調製した比較例１〜６、実施例１〜４のフィルムコーティング錠について、全数目視検査にて不良錠（コブ錠、付着錠等）を選別後、良品について乾燥減量（８０℃・１ｈｒ、ｎ＝１）、及び崩壊試験（試験水：水、ｎ＝６）を測定した。また、良品５０錠について２５℃・７５％ＲＨの条件下（シャーレ開放）で１０日間保存し、適宜錠剤質量を測定した。得られた結果より保存後の乾燥減量値を（１）式を用いて計算した。
【００４８】
【数１】
【００４９】
上記数式中、（ＬＯＤ）：保存後の乾燥減量（％）；(ＬＯＤｉｎｉ)：開始時の乾燥減量（％）；Ｗ：保存後のフィルムコーティング錠の質量(g)；Ｗｉｎｉ：開始時のフィルムコーティング錠の質量（ｇ）；を意味する。
【００５０】
また、フィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）はマイクロスコープによる画像解析法により、試験数（ｎ＝２０）の平均を用いて評価した。
【００５１】
なお、ポリビニルアルコール系の基剤でフィルムコーティングを行った比較例３−６、実施例１−４につき、フィルムコーティング作業性の評価を以下の基準で３段階による評価した。
【００５２】
Ａ：フィルムコーティング障害なし。外観上で均一な皮膜を有するコーティング錠剤が得られる。
Ｂ：フィルムコーティング障害あり。一部の錠剤において錠剤間付着、コブ錠、フィルムコーティングのはがれが認められる。
Ｃ：フィルムコーティング障害あり。ほとんどの錠剤において錠剤間付着、コブ錠、フィルムコーティングはがれが認められる。
【００５３】
比較例１〜６、及び実施例１〜４のコーティング基剤処方とコーティング施行時の製造操作性をそれぞれ表１及び表３に、比較例１〜６及び実施例１〜４の崩壊性及び吸湿性の試験結果をそれぞれ表２、表４、及び図２に示した。
【００５４】
＜試験結果＞
表４及び図２に示したように、ポリビニルアルコール共重合体、ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤として選択することで、２５℃・７５％ＲＨの虐待条件化においても、質量増加が平衡に達するまでに５日以上を要する、優れた防湿性を実現した速溶性フィルムコーティング錠を、良好なフィルムコーティング操作性で製造できることが判明した。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
試験例２：フィルムコーティング錠（ビタミン含有錠）での比較試験
【００６０】
２−１．素錠の製造
【００６１】
（ａ）素錠２の製造
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸４４４０．５ｇ、パントテン酸カルシウム２１９．１ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５８８．４ｇ、Ｌ−システイン２０７０．８ｇ、ピリドキシン塩酸塩５１．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＢ顆粒とした。
素錠２：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒２７３８．５ｇに、結晶セルロース１５３．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム７６．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム３０．８ｇを投入・混合し混合末を調製後、打錠して、直径９．５ｍｍ、曲率半径７．６ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる錠剤を製造し素錠２とした。
【００６２】
（ｂ）素錠３の製造
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸３９５９．９ｇ、パントテン酸カルシウム１９５．４ｇ、ニコチン酸アミド２１１．２ｇ、酢酸トコフェロール（５０％噴霧乾燥品）結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５７８．２ｇ、Ｌ−システイン２０６２．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０３．１ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒末を製造しＢ顆粒とした。
素錠３：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒２７３０．０ｇに結晶セルロース１５０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム７５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５．０ｇを混合し混合末を調製後、打錠して、直径８．５ｍｍ、曲率半径６．８ｍｍ、質量２８０ｍｇとなる錠剤を製造して素錠３とした。
【００６３】
２−２．フィルムコーティング液の調製
（１）ヒプロメロース９０．０ｇ、酸化チタン３０．０ｇ、タルク１５．０ｇ、マクロゴール６０００ １５．０を精製水８１０．０ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、ＨＰＭＣ）とした。
（２）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］６０．８ｇ、タルク２０．３ｇ、酸化チタン２０．３ｇを２０％エタノール水溶液６９８．７ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体１）とした。
（３）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］１５１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０．６ｇ、酸化チタン５０．６ｇを２０％エタノール水溶液１７４６．９ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体２）とした。
（４）ポリビニルアルコール共重合体［商品名：ポバコート（登録商標）］８８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム５３．４ｇ、酸化チタン３５．６ｇを３０％エタノール水溶液１０２２．２ｇに分散・溶解してコーティング溶液（以下、共重合体３）とした。
【００６４】
２−３．試験用製剤の製造
【００６５】
（比較例２−１）
素錠２をコーティングパンに充填し、１錠につき４１８ｍｇまでヒプロメロースフィルムコーティング溶液（ＨＰＭＣ）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は６３．４μｍであった。
【００６６】
（比較例２−２）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体１）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は７７．４μｍであった。
【００６７】
（実施例２−１）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体２）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は８１．３７μｍであった。
【００６８】
（実施例２−２）
素錠３（表５の記載に統一）を上記コーティングパンに充填し、１錠につき３０３ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体３）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚さ（Ｏ面）は７７．９４μｍであった。
【００６９】
２−４．試験方法
比較例２−１〜２−２、実施例２−１〜２−２の５０錠について２５℃・７５％ＲＨの条件下（シャーレ開放）で４週間保存し、フィルムコーティング錠の変色度合いを評価した。
【００７０】
（１）評価の方法
フィルムコーティング錠の変色に関しては、目視、及び色差計により評価した。目視での評価は５℃保管品を対象として以下の基準の４段階で評価した。
【００７１】
Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色
【００７２】
また、色差計による評価については分光式色彩計にて、開始時を対照とした時のΔＥ値を算出することで評価した。（ｎ＝１０）
【００７３】
フィルムコーティングの厚さはマイクロスコープによる画像解析法により、試験数（ｎ＝２０）の平均を用いて評価した。
【００７４】
４．試験結果
結果を表５に示した。ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤を選択した実施例２−１（共重合体２）、及び実施例２−１（共重合体３）では、加湿条件下で親水性有色成分を含有する製剤の変色を抑制した。
【００７５】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【００７６】
防湿性に優れた速溶性フィルムコート製剤及びその製造方法を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有する、フィルムコーティング基剤。
【請求項２】
ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、フィルムコーティング固形製剤。
【請求項３】
（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、固形製剤。
（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物
（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層
【請求項４】
ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
有効成分が、親水性有色成分である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
フィルムコーティング層の厚さが４０〜４００μｍである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
フィルムコーティング層の厚さが６０〜３００μｍである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項９】
固形製剤が、顆粒又は錠剤である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか１項に記載の固形製剤を採用することによる、親水性有色成分を含有する固形製剤の変色抑制方法。
【請求項１１】
ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤に添加することを特徴とする、製造操作性を向上させた、請求項２〜９のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１】
ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有する、フィルムコーティング基剤。
【請求項２】
ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、フィルムコーティング固形製剤。
【請求項３】
（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、固形製剤。
（Ａ）：有効成分及び添加剤を含有する内核固形物
（Ｂ）：ポリビニルアルコール共重合体、及び、ステアリン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング基剤でコーティングした、（Ａ）を被覆するフィルムコーティング層
【請求項４】
ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
ポリビニルアルコール共重合体が、２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓのポリビニルアルコール共重合体である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
有効成分が、親水性有色成分である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
フィルムコーティング層の厚さが４０〜４００μｍである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
フィルムコーティング層の厚さが６０〜３００μｍである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項９】
固形製剤が、顆粒又は錠剤である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか１項に記載の固形製剤を採用することによる、親水性有色成分を含有する固形製剤の変色抑制方法。
【請求項１１】
ステアリン酸マグネシウムをフィルムコーティング基剤に添加することを特徴とする、製造操作性を向上させた、請求項２〜９のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−１９３１７５（Ｐ２０１２−１９３１７５Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−４５１３７（Ｐ２０１２−４５１３７）
【出願日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月１日（２０１２．３．１）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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