造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置
本発明は、一般に、造影剤およびその前駆体を合成するための方法およびシステムに関する。この方法は、向上した収率を示し得ると共に、放射性同位体（例えば、１８Ｆ）を含む造影剤を包含する造影剤の大規模な合成を許容し得る。本発明の種々の実施形態は、センサー、診断ツール等として有用であり得る。いくつかの場合においては、心筋灌流を含む灌流を評価するための方法が提供されている。本発明の合成方法はまた、放射性同位体を含む造影剤を調製および精製するための自動合成ユニットに組み込まれている。いくつかの実施形態において、本発明は、注入、点滴またはいずれかの他の公知の方法によって、造影剤１を含む組成物を被験者に投与するステップ、および、関心事象が位置している被験者の領域を造影するステップを含む被験者における造影方法が含まれる、造影剤１を含む新規な方法およびシステムを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）
を含む造影剤を合成する方法であって：
式：
【化２】
（式中：
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ３の少なくとも一方が脱離基を含んでおり；または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６またはＲ３の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）を含む前駆体化合物をエーテル化して、式：
【化３】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物を生成するステップ；
式：
【化４】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式：
【化５】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はスルホネート含有基を含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含むスルホネート含有化合物を生成するステップ；
前記スルホネート含有化合物の前記スルホネート含有基を造影成分で置換して、式：
【化６】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；ただし、少なくとも１種のフッ素種が前記化合物中に存在している）を含む化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
式：
【化７】
（式中：
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；および
Ｒ３は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルである）を含む化合物を１８Ｆ−標識化する方法であって：
前記化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、１８Ｆ種と反応させて、前記１８Ｆ種を含む生成物を形成するステップを含む方法。
【請求項３】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２−環式サルフェートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記生成物が、式：
【化８】
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキルまたは脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ３が脱離基で置換されている）
を含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、前記求核剤が前記少なくとも１個の脱離基を置き換えて前記前駆体が生成される、前駆体を造影剤に合成する方法。
【請求項７】
前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが塩基の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が金属または金属塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが触媒の存在下で行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒がヨウ化テトラアルキルアンモニウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｗが−Ｏ（ＣＨ２）−であり；
Ｒ１がｔ−ブチルであり；
Ｒ２が塩化物であり；および
Ｒ３が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）を含む前記化合物が前記構造：
【化１０】
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記前駆体が前記構造：
【化１１】
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり；ならびに、Ｒ２がＣｌである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）：
【化１２】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
各Ｒ４は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ４はヒドロキシルで置換されている）
を含む化合物を脱離基を含む反応体と反応させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成するステップであって、前記少なくとも１つのヒドロキシルは前記脱離基で置換されるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）を含む前記化合物を反応させるステップがハロゲン化剤の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記臭素化剤が、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｗが−Ｏ（ＣＨ２）−であり；
Ｒ１がｔ−ブチルであり；
Ｒ２が塩化物であり；および
Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているアルキルである、
請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が前記構造：
【化１３】
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記生成物が前記構造：
【化１４】
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＣｌである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）：
【化１５】
（式中：
ｍは、１、２、３、４または５以上であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１６】
（式中：
ｍは１以上であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前記化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式（ＩＶａ）および（ＩＶｄ）：
【化１７】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１８】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ５がハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７が、各々、置換されているアルキルである、
請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１９】
を含む前駆体化合物のエーテル化により、式：
【化２０】
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２１】
を含む化合物のエーテル化により、式：
【化２２】
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５がヒドロキシルであり；
Ｒ６がカルボニル−含有基であり；および
Ｒ７が置換されているアルキルである、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５がヒドロキシルであり；
Ｒ６がエステルであり；および
Ｒ７が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２３】
を含む前記化合物のエーテル化により、前記式：
【化２４】
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記生成物を還元剤に露出させて、前記エステル基をアルコールに転換させる前記操作をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
造影剤前駆体をフッ化物種およびアンモニウム塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約１．５：１未満である造影剤を合成する方法。
【請求項３７】
アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約１：１以下または約０．７５：１以下または約０．５：１以下または約０．２５：１以下または約０．０５：１以下である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約０．５：１〜約１：１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記アンモニウム塩が、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約１：５：１未満である造影剤を合成する方法。
【請求項４２】
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約１：１以下または約０．７５：１以下または約０．５：１以下または約０．２５：１以下または約０．０５：１以下である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約０．５：１〜約１：１である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記重炭酸塩が金属重炭酸塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸マグネシウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記重炭酸塩がテトラアルキル重炭酸アンモニウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩が、前記式：
Ｒ４ＮＨＣＯ３、
（式中、Ｒはアルキルである）
を含んでいる、請求項３６または４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩がＥｔ４ＮＨＣＯ３である、請求項３６または４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記造影剤前駆体が、クリプタンドにさらに露出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記接触させるステップが炭酸塩の不在下で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記接触させるステップがクリプタンドの不在下で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
造影剤前駆体をフッ化物種と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
前記接触させるステップが７未満のｐＨまたは６未満のｐＨまたは５未満のｐＨで行われる造影剤を合成する方法。
【請求項５４】
前記接触させるステップが５〜６のｐＨで行われる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記脱離基がスルホネート含有基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記脱離基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２，−環式サルフェート基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記フッ化物種が１８Ｆイオンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記造影剤前駆体が、式（Ｉ）：
【化２５】
（式中：
Ｊは、Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）からなる群から選択され；
存在する場合、Ｋは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；
存在する場合、Ｌは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；
Ｍは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；または
ＬおよびＭは、これらが結合している前記原子と一緒になって、３員、４員、５員または６員炭素環を形成していてもよく；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基から独立して選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基から独立して選択され；
Ｒ２９は、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され；ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに、ただし、Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され；
ただし、少なくとも１個の脱離基が式（Ｉ）中に存在している）
を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記造影剤が、式（ＩＩ）：
【化２６】
（式中：
Ｊは、Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）からなる群から選択され；
存在する場合、Ｋは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；
存在する場合、Ｌは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；
Ｍは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；または
ＬおよびＭは、これらが結合している前記原子と一緒になって、３員、４員、５員または６員炭素環を形成していてもよく；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分から独立して選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分から独立して選択され；
Ｒ２９は、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｙは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され；ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに、ただし、Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され；
ただし、少なくとも１種の造影成分が式（ＩＩ）中に存在している）
を含んでいる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＪがＯである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２９が、各々が任意により脱離基で置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
Ｑがクロロである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の各々が水素である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
Ｙが炭素であり、ＫおよびＬが水素であり、ならびに、Ｍが、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記造影剤前駆体が、前記式：
【化２７】
（式中、Ｌは脱離基である）
を含んでいる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記造影剤が、前記式：
【化２８】
（式中、Ｉｍは造影成分である）
を含んでいる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
ＪがＯであり、ならびに、Ｒ２１およびＲ２２が各々Ｈである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
ＪがＯであり、ならびに、Ｒ２１およびＲ２２が各々Ｈである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記造影剤前駆体が、前記式：
【化２９】
を含んでいる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記造影剤が、前記式：
【化３０】
を含んでいる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの精製技術を用いて前記造影剤を精製するステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記造影剤を安定化剤と組み合わせるステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記安定化剤がアスコルビン酸またはその塩である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記式：
【化３１】
を含む造影剤を生産する方法であって、
（ａ）前記構造：
【化３２】
を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ；
（ｂ）（ａ）の前記混合物を加熱するステップ；
（ｃ）前記加熱された混合物を冷却するステップ；
（ｄ）Ｈ２Ｏを前記冷却された混合物に添加するステップ；
（ｅ）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を用いるＨＰＬＣを用いて（ｄ）の水和混合物から前記混合物を精製するステップ；および
（ｆ）前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
を含む方法。
【請求項７５】
ステップ（ｂ）が、前記混合物を５０℃〜２５０℃の温度に加熱するステップを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
加熱するステップ（ｂ）が、前記混合物を、５分間未満、１０分間未満、２０分間未満または３０分間未満加熱するステップを含む、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ｇ）（ｆ）の前記希釈溶離液をＣ１８樹脂と接触させるステップ；
（ｈ）前記接触させたＣ１８樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ；
（ｉ）
【化３３】
を前記Ｃ１８樹脂から無水エタノールで溶離するステップ；および
（ｊ）（ｉ）の前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
をさらに含む、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
（ｋ）前記希釈された（ｊ）の溶離液を滅菌ろ過するステップ、および
（ｌ）任意により、
【化３４】
の存在を（ｋ）の前記無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップ
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
請求項７４に記載の方法により形成された造影剤。
【請求項８０】
炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、（ｉ）ハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含む前記フッ素化化合物の前駆体を、（ｉｉ）フッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含む素化化合物を合成する方法。
【請求項８１】
前記アルコキシアルキル基がスルホネート含有基で置換されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記弱く配位結合されたカチオンがテトラアルキルアンモニウムカチオンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記フッ化物が１８Ｆ同位体で富化されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記式：
【化３５】
（式中、Ｒは−（低級アルキル）−スルホネートであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ２はＨまたはハロゲンである）を含む化合物を１８Ｆ−標識化する方法であって、前記化合物を１８Ｆと、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下に反応させるステップを含む方法。
【請求項８５】
Ｒが−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−スルホネート含有基（式中、ｎは１〜５の整数である）である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２−環式サルフェートである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ２がハロゲンである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項８４〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
式（Ｖ）：
【化３６】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式（ＶＩ）：
【化３７】
を含む化合物を生成するステップ
を含む前駆体を造影剤に合成する方法。
【請求項９０】
前記求核剤が水素化物イオンである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記水和物が水素化ジイソブチルアンモニウムから生成される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ラジカル種がＨ・である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
式（Ｖ）を含む前記化合物（Ｗは−Ｏ（ＣＨ２）−である）が、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）：
【化３８】
を含む前駆体化合物のエーテル化により、式：
【化３９】
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
の生成物を形成することにより合成される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、および、Ｒ２がＣｌである、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９５】
エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記塩基が水酸化イオンを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記塩基が水酸化ナトリウムまたはテトラメチル水酸化アンモニウムである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記エーテル化反応が、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項１００】
式（Ｖｂ）を含む前記化合物が、式：
【化４０】
を含む前記化合物を還元剤に露出させることにより生成される、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
式：
【化４１】
を含む前記化合物が４−ホルミル安息香酸メチルをエチレングリコールと酸の存在下で反応させるステップにより生成される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
式：
【化４２】
を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤のスルホネート含有前駆体を形成する方法。
【請求項１０４】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレートまたはトリフレートである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記造影剤のスルホネート含有前駆体が、式：
【化４３】
を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記スルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項１０３、１０４または１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記造影成分が放射性同位体である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記造影成分が、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａまたは６８Ｇａである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記造影剤が、式：
【化４４】
を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
式：
【化４５】
を含む前駆体化合物をエーテル化反応を介して反応させて、前記式：
【化４６】
を含む第１の化合物を形成するステップ；
前記第１の化合物を還元剤に露出させてベンジル型アルコールを含む第２の化合物を形成するステップ；
前記第２の化合物を三臭化リンで処理して臭化ベンジルを含む第３の化合物を形成するステップ；
前記第３の化合物をエチレングリコールと反応させて、前記式：
【化４７】
を含む第４の化合物を生成するステップ；および、
前記第４の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップ
を含む造影剤を合成する方法。
【請求項１１１】
前記造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて前記造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
式：
【化４８】
を含む化合物。
【請求項１１３】
前記式：
【化４９】
を含む造影剤を、約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉの量の第１の投与量で被験者に投与するステップ；
前記被験者の少なくとも一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ；
前記被験者に負荷を与えるステップ；
負荷下にある前記被験者に、前記第１の投与量の前記造影剤の少なくとも約１．５倍と、前記第１の投与量の前記造影剤よりも多量の第２の投与量の前記造影剤を投与するステップ；および
前記被験者の前記一部分の少なくとも１つの第２の画像を取得するステップ
を含む被験者の造影方法。
【請求項１１４】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記少なくとも１つの第１の画像を取得後、約４８時間未満、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間または約１５分間以内に投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記造影剤の前記第１の投与量よりも少なくとも約２．０倍多い、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記第１の画像が約１〜約２０分間の撮像期間の間に取得される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記第２の画像が約１〜約２０分間の撮像期間の間に取得される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記被験者の前記一部分が心血管系の少なくとも一部分である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記心血管系の前記一部分が心臓の少なくとも一部分である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記取得するステップが陽電子放出断層撮影を利用する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２２】
前記心血管系疾患が、冠動脈疾患または心筋虚血である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記造影剤が、水、約５％未満のエタノールおよび約５０ｍｇ／ｍＬ未満のアスコルビン酸ナトリウムを含む配合物として投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２４】
前記造影剤を含む前記配合物が静脈内大量注入を介して投与される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記負荷が前記被験者の運動により誘導される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記運動中に投与される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップと前記被験者に前記造影剤の第２の投与量を投与するステップとの間の前記待ち時間が約６０分間である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記造影剤の前記第１の投与量よりも少なくとも約２．５、または少なくとも約３．０倍多い量で投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記造影剤の前記第１の投与量よりも、約２．５〜約５．０または約２．５〜約４．０または約３．０〜約４．０または約３．０〜約５．０倍多い量で投与される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記造影剤の前記第２の投与量が、約８．６ｍＣｉ〜約９．０ｍＣｉまたは約９．０〜約９．５ｍＣｉまたは約８．６ｍＣｉ〜約９．５ｍＣｉである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
前記負荷が薬理学的負荷である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３２】
前記薬理学的負荷が薬理学的負荷剤を前記被験者に投与することにより誘導される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記薬理学的負荷剤が血管拡張剤である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記血管拡張剤がアデノシン、リガデノソンおよびアパデネソンである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記薬理学的負荷剤が投与された後に前記被験者に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記被験者が前記薬理学的負荷剤による血管拡張が最大の時に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記造影剤の前記第１の投与量が約２．０ｍＣｉ〜約３．５ｍＣｉである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３８】
前記造影剤の前記第１の投与量が、約２．４ｍＣｉ〜約２．９ｍＣｉまたは約２．５ｍＣｉ〜約３．０ｍＣｉまたは約２．５ｍＣｉ〜約３．５ｍＣｉである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記造影剤の前記第２の投与量が、約５．７ｍＣｉ〜約６．２ｍＣｉまたは約６．０ｍＣｉ〜約６．５ｍＣｉおよび約５．７ｍＣｉ〜約６．５ｍＣｉである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記第１および第２の投与量の前記造影剤の合計が約１４ｍＣｉ以下である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１４１】
前記式：
【化５０】
を含む前記造影剤を含む組成物を含むシリンジであって、
前記造影剤の２０％未満、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％を吸着するシリンジ。
【請求項１４２】
前記シリンジが、前記造影剤の２０％未満、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％を吸着するプランジャーを備えている、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４３】
前記シリンジが先端がゴムではないプランジャーを備えている、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４４】
前記シリンジが、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水をさらに含んでいる、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４５】
前記造影剤が、４％未満のエタノールおよび５０ｍｇ／ｍＬ未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中にある、請求項１４２に記載のシリンジ。
【請求項１４６】
前記シリンジ中の前記造影剤が約１．５〜約１４ｍＣｉである、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４７】
前記シリンジが、ゴムおよびケイ素潤滑剤を含んでいない、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４８】
前記シリンジが非反応性シリンジである、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４９】
前記シリンジが、約１％〜約２０％または約５％〜約１５％または約１％〜約１５％または２％〜約１０％または約５％〜約２０％を吸着する、請求項１４２に記載のシリンジ。
【請求項１５０】
被験者に負荷を与えるステップ；
約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉの量で、前記式：
【化５１】
を含む造影剤の第１の投与量を前記被験者に投与するステップ；
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ；
前記造影剤の前記第１の投与量を超える量で前記被験者に第２の投与量の前記造影剤を投与するステップ；および
前記被験者の前記一部分の少なくとも１つの第２の画像を取得するステップ
を含む被験者において造影する方法。
【請求項１５１】
前記第２の投与量の前記量が前記第１の投与量の前記量の約１．５倍超である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
被験者に負荷を与えるステップ；
約２０ｍＣｉ未満の量で、前記式：
【化５２】
を含む造影剤の投与量を前記被験者に投与するステップ；および
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ
を含む被験者において造影する方法。
【請求項１５３】
前記投与量の前記量が約１４ｍＣｉ未満である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記投与量の前記量が約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記式：
【化５３】
を含む造影剤の前記調製用カセットであって：（ｉ）前記式：
【化５４】
を含む造影剤前駆体を含む容器、および、（ｉｉ）１８Ｆの供給源を添加するための流路を備えるカセット。
【請求項１５６】
請求項１５５に記載の前記カセットを備える自動反応システム。
【請求項１５７】
［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収システム、ガス入口、造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク、バイアル、アニオン交換カートリッジ、Ｃ−１８カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、ＨＰＬＣシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される前記構成要素の１つ以上に接続されている直線配置された複数の止め栓マニホールドを備える、造影剤を合成する装置。
【請求項１５８】
チューブをさらに含む、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１５９】
造影剤合成モジュールをさらに備え、前記装置が、前記装置に液体流通可能に接続されている、請求項１５８に記載の装置。
【請求項１６０】
前記装置が、請求項７４に記載の方法を実施することが可能である、請求項１５９に記載の装置。
【請求項１６１】
前記装置が、前記式：
【化５５】
を含む造影剤を調製することが可能である、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１６２】
図８に示されているとおりに配置されている前記構成要素を備えている、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１６３】
（１）ガス入口；（２）［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収システム；（３）アニオン交換カートリッジ；（４）ＭｅＣＮ貯蔵タンク；（５）シリンジ；（６）造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク；（７）反応容器；（８）ＨＰＬＣシステム；（９）アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク；（１０）回収容器；（１１）エタノール貯蔵タンク；（１２）最終生成物を含むバイアル；（１３）Ｓｅｐ−ｐａｃｋカートリッジ；（１４）アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク；（１５）反応容器；ならびに、（１６）排出出口の前記順番で配置されている構成要素を備えている、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）
を含む造影剤を合成する方法であって：
式：
【化２】
（式中：
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ３の少なくとも一方が脱離基を含んでおり；または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６またはＲ３の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）を含む前駆体化合物をエーテル化して、式：
【化３】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物を生成するステップ；
式：
【化４】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキル、または、ヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はヒドロキシルを含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて、式：
【化５】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、スルホネート含有基で任意により置換されているアルキル、または、スルホネート含有基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；ここで、少なくとも１つのＲ３はスルホネート含有基を含んでおり；および
ｎは、１、２、３、４または５である）を含むスルホネート含有化合物を生成するステップ；
前記スルホネート含有化合物の前記スルホネート含有基を造影成分で置換して、式：
【化６】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、造影成分で任意により置換されているアルキルまたは造影成分で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；ただし、少なくとも１種のフッ素種が前記化合物中に存在している）を含む化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
式：
【化７】
（式中：
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロゲンであり；および
Ｒ３は、スルホネート含有基で置換されているアルキル、スルホネート含有基で置換されているアルコキシまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキルである）を含む化合物を１８Ｆ−標識化する方法であって：
前記化合物を、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在下に、１８Ｆ種と反応させて、前記１８Ｆ種を含む生成物を形成するステップを含む方法。
【請求項３】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２−環式サルフェートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記生成物が、式：
【化８】
を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
各Ｒ３は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、脱離基で任意により置換されているアルキルまたは脱離基で任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ３が脱離基で置換されている）
を含む化合物を求核剤と反応させるステップを含み、前記求核剤が前記少なくとも１個の脱離基を置き換えて前記前駆体が生成される、前駆体を造影剤に合成する方法。
【請求項７】
前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが塩基の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が金属または金属塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を前記求核剤と反応させるステップが触媒の存在下で行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒がヨウ化テトラアルキルアンモニウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｗが−Ｏ（ＣＨ２）−であり；
Ｒ１がｔ−ブチルであり；
Ｒ２が塩化物であり；および
Ｒ３が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）を含む前記化合物が前記構造：
【化１０】
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記前駆体が前記構造：
【化１１】
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり；ならびに、Ｒ２がＣｌである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）：
【化１２】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
各Ｒ４は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、ヒドロキシルで任意により置換されているアルキルまたはヒドロキシルで任意により置換されているヘテロアルキルであり；および
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ただし、少なくとも１つのＲ４はヒドロキシルで置換されている）
を含む化合物を脱離基を含む反応体と反応させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成するステップであって、前記少なくとも１つのヒドロキシルは前記脱離基で置換されるステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）を含む前記化合物を反応させるステップがハロゲン化剤の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ハロゲン化剤が臭素化剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記臭素化剤が、三臭化リン、二臭化ピリジニウム、または、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｗが−Ｏ（ＣＨ２）−であり；
Ｒ１がｔ−ブチルであり；
Ｒ２が塩化物であり；および
Ｒ４が、ヒドロキシルで置換されているアルキルである、
請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が前記構造：
【化１３】
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記生成物が前記構造：
【化１４】
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＣｌである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）：
【化１５】
（式中：
ｍは、１、２、３、４または５以上であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１６】
（式中：
ｍは１以上であり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基もしくは脱離基によって置換可能である基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前記化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式（ＩＶａ）および（ＩＶｄ）：
【化１７】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む前駆体化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１８】
（式中：
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；
Ｒ２は水素またはハライドであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはハライドであり；および
Ｒ６およびＲ７は、同一であることも異なっていることも可能であると共に、アルキル、ヘテロアルキルまたはカルボニル−含有基であり、これらのいずれかが置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５がヒドロキシルである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が脱離基を含み、または、Ｒ５がハライドである場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方がヒドロキシルを含んでいる）
を含む化合物のエーテル化により形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ５がハライドであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７が、各々、置換されているアルキルである、
請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化１９】
を含む前駆体化合物のエーテル化により、式：
【化２０】
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２１】
を含む化合物のエーテル化により、式：
【化２２】
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５がヒドロキシルであり；
Ｒ６がカルボニル−含有基であり；および
Ｒ７が置換されているアルキルである、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ５がヒドロキシルであり；
Ｒ６がエステルであり；および
Ｒ７が、脱離基で置換されているアルキルである、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＩＶ）を含む前記化合物が、式：
【化２３】
を含む前記化合物のエーテル化により、前記式：
【化２４】
を含む生成物が形成されることにより合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記生成物を還元剤に露出させて、前記エステル基をアルコールに転換させる前記操作をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
造影剤前駆体をフッ化物種およびアンモニウム塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約１．５：１未満である造影剤を合成する方法。
【請求項３７】
アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約１：１以下または約０．７５：１以下または約０．５：１以下または約０．２５：１以下または約０．０５：１以下である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アンモニウム塩対造影剤前駆体の前記モル比が約０．５：１〜約１：１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記アンモニウム塩が、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アンモニウム塩がテトラアルキルアンモニウム塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
造影剤前駆体をフッ化物種および重炭酸塩と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約１：５：１未満である造影剤を合成する方法。
【請求項４２】
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が、約１：１以下または約０．７５：１以下または約０．５：１以下または約０．２５：１以下または約０．０５：１以下である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
重炭酸塩対造影剤前駆体の前記モル比が約０．５：１〜約１：１である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記重炭酸塩が金属重炭酸塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸マグネシウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記重炭酸塩がテトラアルキル重炭酸アンモニウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩が、前記式：
Ｒ４ＮＨＣＯ３、
（式中、Ｒはアルキルである）
を含んでいる、請求項３６または４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩がＥｔ４ＮＨＣＯ３である、請求項３６または４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記造影剤前駆体が、クリプタンドにさらに露出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記接触させるステップが炭酸塩の不在下で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記接触させるステップがクリプタンドの不在下で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
造影剤前駆体をフッ化物種と、前記フッ化物種が前記脱離基を置換して前記フッ化物種を含む造影剤が生成される条件下で接触させるステップを含み、
前記接触させるステップが７未満のｐＨまたは６未満のｐＨまたは５未満のｐＨで行われる造影剤を合成する方法。
【請求項５４】
前記接触させるステップが５〜６のｐＨで行われる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記脱離基がスルホネート含有基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記脱離基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２，−環式サルフェート基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記フッ化物種が１８Ｆイオンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記造影剤前駆体が、式（Ｉ）：
【化２５】
（式中：
Ｊは、Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）からなる群から選択され；
存在する場合、Ｋは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；
存在する場合、Ｌは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；
Ｍは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリールおよび脱離基からなる群から選択され；または
ＬおよびＭは、これらが結合している前記原子と一緒になって、３員、４員、５員または６員炭素環を形成していてもよく；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基から独立して選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基から独立して選択され；
Ｒ２９は、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され；ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、脱離基で任意により置換されているアリールおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに、ただし、Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、水素、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび脱離基で任意により置換されているヘテロアリールから選択され；
ただし、少なくとも１個の脱離基が式（Ｉ）中に存在している）
を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記造影剤が、式（ＩＩ）：
【化２６】
（式中：
Ｊは、Ｎ（Ｒ２８）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、結合およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）からなる群から選択され；
存在する場合、Ｋは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；
存在する場合、Ｌは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；
Ｍは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、造影成分で任意により置換されているヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され；または
ＬおよびＭは、これらが結合している前記原子と一緒になって、３員、４員、５員または６員炭素環を形成していてもよく；
Ｑはハロまたはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分から独立して選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分から独立して選択され；
Ｒ２９は、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｙは、結合、炭素および酸素からなる群から選択され；ただし、Ｙが結合である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、造影成分で任意により置換されているアリールおよび造影成分で任意により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに、ただし、Ｙが酸素である場合、ＫおよびＬは不在であり、Ｍは、水素、造影成分で任意により置換されているアルコキシアルキル、造影成分で任意により置換されているアリール、造影成分で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、および、造影成分で任意により置換されているヘテロアリールから選択され；
ただし、少なくとも１種の造影成分が式（ＩＩ）中に存在している）
を含んでいる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＪがＯである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２９が、各々が任意により脱離基で置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
Ｑがクロロである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７の各々が水素である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
Ｙが炭素であり、ＫおよびＬが水素であり、ならびに、Ｍが、脱離基で任意により置換されているアルコキシアルキル、脱離基で任意により置換されているアルキルオキシ、脱離基で任意により置換されているアリール、脱離基で任意により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、脱離基で任意により置換されているヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記造影剤前駆体が、前記式：
【化２７】
（式中、Ｌは脱離基である）
を含んでいる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記造影剤が、前記式：
【化２８】
（式中、Ｉｍは造影成分である）
を含んでいる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
ＪがＯであり、ならびに、Ｒ２１およびＲ２２が各々Ｈである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
ＪがＯであり、ならびに、Ｒ２１およびＲ２２が各々Ｈである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記造影剤前駆体が、前記式：
【化２９】
を含んでいる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記造影剤が、前記式：
【化３０】
を含んでいる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの精製技術を用いて前記造影剤を精製するステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記造影剤を安定化剤と組み合わせるステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記安定化剤がアスコルビン酸またはその塩である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記式：
【化３１】
を含む造影剤を生産する方法であって、
（ａ）前記構造：
【化３２】
を含むトシレート前駆体をアンモニウム塩を伴う無水フッ化物種と接触させるステップ；
（ｂ）（ａ）の前記混合物を加熱するステップ；
（ｃ）前記加熱された混合物を冷却するステップ；
（ｄ）Ｈ２Ｏを前記冷却された混合物に添加するステップ；
（ｅ）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶離液を用いるＨＰＬＣを用いて（ｄ）の水和混合物から前記混合物を精製するステップ；および
（ｆ）前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
を含む方法。
【請求項７５】
ステップ（ｂ）が、前記混合物を５０℃〜２５０℃の温度に加熱するステップを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
加熱するステップ（ｂ）が、前記混合物を、５分間未満、１０分間未満、２０分間未満または３０分間未満加熱するステップを含む、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ｇ）（ｆ）の前記希釈溶離液をＣ１８樹脂と接触させるステップ；
（ｈ）前記接触させたＣ１８樹脂をアスコルビン酸またはその塩の溶液で洗浄するステップ；
（ｉ）
【化３３】
を前記Ｃ１８樹脂から無水エタノールで溶離するステップ；および
（ｊ）（ｉ）の前記溶離液をアスコルビン酸またはその塩の溶液で希釈するステップ
をさらに含む、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
（ｋ）前記希釈された（ｊ）の溶離液を滅菌ろ過するステップ、および
（ｌ）任意により、
【化３４】
の存在を（ｋ）の前記無菌濾液のサンプルにおいて判定するステップ
をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
請求項７４に記載の方法により形成された造影剤。
【請求項８０】
炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、（ｉ）ハライドまたはスルホネート含有基で置換されているアルコキシアルキル基を含む前記フッ素化化合物の前駆体を、（ｉｉ）フッ化物種および弱く配位結合されたカチオンを含む塩と反応させるステップを含む素化化合物を合成する方法。
【請求項８１】
前記アルコキシアルキル基がスルホネート含有基で置換されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記弱く配位結合されたカチオンがテトラアルキルアンモニウムカチオンである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記フッ化物が１８Ｆ同位体で富化されている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記式：
【化３５】
（式中、Ｒは−（低級アルキル）−スルホネートであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、および、Ｒ２はＨまたはハロゲンである）を含む化合物を１８Ｆ−標識化する方法であって、前記化合物を１８Ｆと、テトラアルキル重炭酸アンモニウムまたはテトラアルキル炭酸アンモニウムの存在下に反応させるステップを含む方法。
【請求項８５】
Ｒが−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−スルホネート含有基（式中、ｎは１〜５の整数である）である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレート、トリフレートまたは１，２−環式サルフェートである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ２がハロゲンである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項８４〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
式（Ｖ）：
【化３６】
（式中：
Ｗは、任意により置換されているアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
を含む化合物を求核剤またはラジカル種と反応させて、式（ＶＩ）：
【化３７】
を含む化合物を生成するステップ
を含む前駆体を造影剤に合成する方法。
【請求項９０】
前記求核剤が水素化物イオンである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記水和物が水素化ジイソブチルアンモニウムから生成される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ラジカル種がＨ・である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
式（Ｖ）を含む前記化合物（Ｗは−Ｏ（ＣＨ２）−である）が、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）：
【化３８】
を含む前駆体化合物のエーテル化により、式：
【化３９】
（式中、Ｒ１は、任意により置換されているアルキルであり；および
Ｒ２は水素またはハライドである）
の生成物を形成することにより合成される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、および、Ｒ２がＣｌである、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９５】
エーテル化が、前記前駆体化合物を塩基の存在下に反応させるステップを含む、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記塩基が炭酸イオンを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記塩基が水酸化イオンを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記塩基が水酸化ナトリウムまたはテトラメチル水酸化アンモニウムである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記エーテル化反応が、水酸化ナトリウムおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムへの露出を含む、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項１００】
式（Ｖｂ）を含む前記化合物が、式：
【化４０】
を含む前記化合物を還元剤に露出させることにより生成される、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
前記還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
式：
【化４１】
を含む前記化合物が４−ホルミル安息香酸メチルをエチレングリコールと酸の存在下で反応させるステップにより生成される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
式：
【化４２】
を含む化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップを含む造影剤のスルホネート含有前駆体を形成する方法。
【請求項１０４】
前記スルホネート含有基が、メシレート、トシレートまたはトリフレートである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記造影剤のスルホネート含有前駆体が、式：
【化４３】
を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記スルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項１０３、１０４または１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記造影成分が放射性同位体である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記造影成分が、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａまたは６８Ｇａである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記造影剤が、式：
【化４４】
を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
式：
【化４５】
を含む前駆体化合物をエーテル化反応を介して反応させて、前記式：
【化４６】
を含む第１の化合物を形成するステップ；
前記第１の化合物を還元剤に露出させてベンジル型アルコールを含む第２の化合物を形成するステップ；
前記第２の化合物を三臭化リンで処理して臭化ベンジルを含む第３の化合物を形成するステップ；
前記第３の化合物をエチレングリコールと反応させて、前記式：
【化４７】
を含む第４の化合物を生成するステップ；および、
前記第４の化合物をスルホネート含有種と反応させて造影剤のスルホネート含有前駆体を含む生成物を形成するステップ
を含む造影剤を合成する方法。
【請求項１１１】
前記造影剤のスルホネート含有前駆体を造影成分と反応させて前記造影剤を形成するステップをさらに含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
式：
【化４８】
を含む化合物。
【請求項１１３】
前記式：
【化４９】
を含む造影剤を、約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉの量の第１の投与量で被験者に投与するステップ；
前記被験者の少なくとも一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ；
前記被験者に負荷を与えるステップ；
負荷下にある前記被験者に、前記第１の投与量の前記造影剤の少なくとも約１．５倍と、前記第１の投与量の前記造影剤よりも多量の第２の投与量の前記造影剤を投与するステップ；および
前記被験者の前記一部分の少なくとも１つの第２の画像を取得するステップ
を含む被験者の造影方法。
【請求項１１４】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記少なくとも１つの第１の画像を取得後、約４８時間未満、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間または約１５分間以内に投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記造影剤の前記第１の投与量よりも少なくとも約２．０倍多い、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記第１の画像が約１〜約２０分間の撮像期間の間に取得される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記第２の画像が約１〜約２０分間の撮像期間の間に取得される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記被験者の前記一部分が心血管系の少なくとも一部分である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記心血管系の前記一部分が心臓の少なくとも一部分である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記取得するステップが陽電子放出断層撮影を利用する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記被験者における心血管系疾患または状態の在不在を判定するステップをさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２２】
前記心血管系疾患が、冠動脈疾患または心筋虚血である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記造影剤が、水、約５％未満のエタノールおよび約５０ｍｇ／ｍＬ未満のアスコルビン酸ナトリウムを含む配合物として投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２４】
前記造影剤を含む前記配合物が静脈内大量注入を介して投与される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記負荷が前記被験者の運動により誘導される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記運動中に投与される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップと前記被験者に前記造影剤の第２の投与量を投与するステップとの間の前記待ち時間が約６０分間である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記造影剤の前記第１の投与量よりも少なくとも約２．５、または少なくとも約３．０倍多い量で投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記造影剤の前記第１の投与量よりも、約２．５〜約５．０または約２．５〜約４．０または約３．０〜約４．０または約３．０〜約５．０倍多い量で投与される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記造影剤の前記第２の投与量が、約８．６ｍＣｉ〜約９．０ｍＣｉまたは約９．０〜約９．５ｍＣｉまたは約８．６ｍＣｉ〜約９．５ｍＣｉである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
前記負荷が薬理学的負荷である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３２】
前記薬理学的負荷が薬理学的負荷剤を前記被験者に投与することにより誘導される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記薬理学的負荷剤が血管拡張剤である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記血管拡張剤がアデノシン、リガデノソンおよびアパデネソンである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記造影剤の前記第２の投与量が前記薬理学的負荷剤が投与された後に前記被験者に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記造影剤の前記第２の投与量が、前記被験者が前記薬理学的負荷剤による血管拡張が最大の時に投与される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記造影剤の前記第１の投与量が約２．０ｍＣｉ〜約３．５ｍＣｉである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１３８】
前記造影剤の前記第１の投与量が、約２．４ｍＣｉ〜約２．９ｍＣｉまたは約２．５ｍＣｉ〜約３．０ｍＣｉまたは約２．５ｍＣｉ〜約３．５ｍＣｉである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記造影剤の前記第２の投与量が、約５．７ｍＣｉ〜約６．２ｍＣｉまたは約６．０ｍＣｉ〜約６．５ｍＣｉおよび約５．７ｍＣｉ〜約６．５ｍＣｉである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記第１および第２の投与量の前記造影剤の合計が約１４ｍＣｉ以下である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１４１】
前記式：
【化５０】
を含む前記造影剤を含む組成物を含むシリンジであって、
前記造影剤の２０％未満、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％を吸着するシリンジ。
【請求項１４２】
前記シリンジが、前記造影剤の２０％未満、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．５％を吸着するプランジャーを備えている、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４３】
前記シリンジが先端がゴムではないプランジャーを備えている、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４４】
前記シリンジが、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水をさらに含んでいる、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４５】
前記造影剤が、４％未満のエタノールおよび５０ｍｇ／ｍＬ未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中にある、請求項１４２に記載のシリンジ。
【請求項１４６】
前記シリンジ中の前記造影剤が約１．５〜約１４ｍＣｉである、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４７】
前記シリンジが、ゴムおよびケイ素潤滑剤を含んでいない、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４８】
前記シリンジが非反応性シリンジである、請求項１４１に記載のシリンジ。
【請求項１４９】
前記シリンジが、約１％〜約２０％または約５％〜約１５％または約１％〜約１５％または２％〜約１０％または約５％〜約２０％を吸着する、請求項１４２に記載のシリンジ。
【請求項１５０】
被験者に負荷を与えるステップ；
約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉの量で、前記式：
【化５１】
を含む造影剤の第１の投与量を前記被験者に投与するステップ；
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ；
前記造影剤の前記第１の投与量を超える量で前記被験者に第２の投与量の前記造影剤を投与するステップ；および
前記被験者の前記一部分の少なくとも１つの第２の画像を取得するステップ
を含む被験者において造影する方法。
【請求項１５１】
前記第２の投与量の前記量が前記第１の投与量の前記量の約１．５倍超である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
被験者に負荷を与えるステップ；
約２０ｍＣｉ未満の量で、前記式：
【化５２】
を含む造影剤の投与量を前記被験者に投与するステップ；および
前記被験者の一部分の少なくとも１つの第１の画像を取得するステップ
を含む被験者において造影する方法。
【請求項１５３】
前記投与量の前記量が約１４ｍＣｉ未満である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記投与量の前記量が約１ｍＣｉ〜約４ｍＣｉである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記式：
【化５３】
を含む造影剤の前記調製用カセットであって：（ｉ）前記式：
【化５４】
を含む造影剤前駆体を含む容器、および、（ｉｉ）１８Ｆの供給源を添加するための流路を備えるカセット。
【請求項１５６】
請求項１５５に記載の前記カセットを備える自動反応システム。
【請求項１５７】
［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収システム、ガス入口、造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク、バイアル、アニオン交換カートリッジ、Ｃ−１８カートリッジ、シリンジ、溶剤貯蔵タンク、反応容器、ＨＰＬＣシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液用貯蔵タンクおよび排出出口からなる群から選択される前記構成要素の１つ以上に接続されている直線配置された複数の止め栓マニホールドを備える、造影剤を合成する装置。
【請求項１５８】
チューブをさらに含む、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１５９】
造影剤合成モジュールをさらに備え、前記装置が、前記装置に液体流通可能に接続されている、請求項１５８に記載の装置。
【請求項１６０】
前記装置が、請求項７４に記載の方法を実施することが可能である、請求項１５９に記載の装置。
【請求項１６１】
前記装置が、前記式：
【化５５】
を含む造影剤を調製することが可能である、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１６２】
図８に示されているとおりに配置されている前記構成要素を備えている、請求項１５７に記載の装置。
【請求項１６３】
（１）ガス入口；（２）［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ採収システム；（３）アニオン交換カートリッジ；（４）ＭｅＣＮ貯蔵タンク；（５）シリンジ；（６）造影剤前駆体の溶液を有する貯蔵タンク；（７）反応容器；（８）ＨＰＬＣシステム；（９）アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク；（１０）回収容器；（１１）エタノール貯蔵タンク；（１２）最終生成物を含むバイアル；（１３）Ｓｅｐ−ｐａｃｋカートリッジ；（１４）アスコルビン酸またはその塩の溶液を有する貯蔵タンク；（１５）反応容器；ならびに、（１６）排出出口の前記順番で配置されている構成要素を備えている、請求項１５７に記載の装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１３−５１８９１３（Ｐ２０１３−５１８９１３Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２１５５（Ｐ２０１２−５５２１５５）
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４９
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０８２４０９３７）ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４９
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０８２４０９３７）ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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