造血成長因子での、神経状態を処置する方法
本発明は、顆粒球−コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）および顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）のような造血因子を投与することによって、哺乳動物における神経状態を処置する方法に関する。本発明はまた、神経細胞の表面上にみられるＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦレセプターに結合し、神経保護、神経増殖および／またはＳＴＡＴ遺伝子活性化活性を提供する、化合物に対するスクリーニングの方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の神経状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を、前記神経状態を処置するのに十分な量で、投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経状態が、精神状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記精神状態が、うつである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＣＳＦおよびエリスロポイエチンを、哺乳動物に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
血行動態的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
血液脳関門の通過を促進する薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗アポトーシス剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経状態が脳梗塞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
組織プラスミノーゲン活性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１０に
記載の方法。
【請求項２０】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子由来である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記造血因子を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記造血因子を投与することに、ポリヌクレオチドを投与することが含まれ、哺乳動物に投与する時に、神経状態を処置するのに十分な量で、造血因子が発現される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリヌクレオチドが、ウイルスベクターまたはリポソームとともに投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、神経幹細胞組成物を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびその組み合わせから選択される造血因子と接触させること、およびつづいて、前記神経幹細胞を、必要としている哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項２６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記精神状態が、うつである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
神経幹細胞組成物を、１つまたはそれ以上のさらなる造血因子と接触させること、をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経幹細胞組成物を、ＧＣＳＦおよびエリスロポイエチンと接触させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子から由来したものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記動物がヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
神経幹細胞組成物が、ヒト神経幹細胞を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合し、神経細胞中でＳＴＡＴを活性化する、化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および化合物に接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定することを含み、そこで、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する化合物の指標である、方法。
【請求項４２】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−５である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４１の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項４５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項４４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経状態が、虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記精神状態が、うつである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与すること、をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロ
ポイエチンからなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
血行動態的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
血液脳関門の通過を促進する薬剤を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
抗アポトーシス剤を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
神経細胞上の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子レセプターに結合し、および／または神経細胞中でＳＴＡＴ遺伝子発現を活性化する、化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および化合物に接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定することを含み、そこで、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する化合物の指標である、方法。
【請求項６２】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−５である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６１の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項６５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項６４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記精神状態が、うつである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項６８に記
載の方法。
【請求項７３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善された化合物を同定するための方法であって、化合物をＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、神経細胞に対する化合物の神経保護効果を測定すること、ＧＣＳＦの効果に対して、化合物の効果を比較すること、を含み、そこで、ＧＣＳＦの効果に対して、化合物での神経保護効果がより高い場合に、前記化合物のＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善されていることを示唆する、方法。
【請求項７８】
請求項７７の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項７９】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項７８の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経状態が、虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記神経状態が、精神状態である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記精神状態が、うつである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項７９に記載の方法。
【請求項９１】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９２】
ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善された化合物を同定する方法であって、該化合物を、ＧＣＳＦレセプターを有する神経細胞と接触させること、神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子発現のレベルを、ＧＣＳＦと接触させた第２神経細胞と比較することを含み、そこで、第２神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、化合物と接触させた神経細胞中のＳＴＡＴ活性化の増加が、その化合物が、ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を改善したことを示唆する、方法。
【請求項９３】
前記ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つまたは両方である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項９２の方法にしたがって同定した化合物。
【請求項９５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項９４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記神経状態が、虚血または低血圧症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記精神状態が、うつである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与すること、をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９５記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項９５記載の方法。
【請求項１０７】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０８】
哺乳動物に移植した細胞の生存を増強する方法であって、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子をコードしている１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを細胞内に導入することを含み、そこで、該細胞が、前記１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを導入する前の細胞生存と比較して、細胞の生存を増強するために十分な量で、造血因子を発現する、方法。
【請求項１０９】
前記細胞がさらに、１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を発現および分泌する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
細胞が神経細胞である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記神経細胞が神経幹細胞である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記細胞が幹細胞である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記細胞がさらに、ＧＣＳＦレセプターおよびＧＭＣＳＦレセプターの１つまたは両方を発現する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１８】
前記細胞を、哺乳動物の神経組織に移植する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１９】
神経細胞培養の生存力を増強する方法であって、神経細胞培養を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させ、これらの造血因子と接触させる前の培養と比較して、神経細胞培養の生存力が増強するのに十分な量である、ことを含む方法。
【請求項１２０】
前記神経細胞培養が、神経幹細胞を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
神経細胞培養の生存力を増強する方法であって、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを、神経細胞培養の細胞中に導入することを含み、そこで、前記ポリヌクレオチドが、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を発現し、前記ポリヌクレオチドは、造血因子と接触させる前の培養と比較して、神経細胞培養の生存力を増強するのに十分な量で、造血因子を発現する、方法。
【請求項１２２】
前記ポリヌクレオチドを、ウイルスベクターまたはリポソームと投与する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
必要としている哺乳動物の認知能力を増強するための方法であって、投与する前の哺乳動物と比較して、哺乳動物の認知能力を増強するのに十分な量で、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択した造血因子を投与することを含む、方法。
【請求項１２４】
哺乳動物がヒトである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
脳内の少なくとも１つの顆粒球刺激因子および顆粒球マクロファージ刺激因子の内因性レベルを増強する化合物を同定する方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させていない神経細胞におけるレベルと比較した、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加を測定すること、を含み、そこで、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子または両方の増加が、神経細胞内の顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子または両方の内因性レベルを増加させる化合物の指標である、方法。
【請求項１２６】
請求項１２５の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１２７】
神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項１２６の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２８】
哺乳動物がヒトである、請求項１２７に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を使用する方法であって、ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦ誘導体が、神経細胞上の同族レセプターをアゴナイズする場合に、それぞれ個々での使用において、除外されるという条件下で、前記造血因子が、神経細胞および／または神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項２】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＳＣＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に付随する心液系の疾患からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷または脳外傷のような神経外傷、痴呆、多発性硬化症、うつ、心臓停止による脳虚血、または手術手順の間の脳虚血からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポエチンからなる群より選択される、さらなる造血因子を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が、さらに、組織プラスミノーゲン活性剤、血液脳関門を介する通過を促進する薬剤、および抗アポトーシス薬剤からなる群から選択される物質を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子から由来する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜７の任意に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子をコードしているポリヌクレオチドを用いる方法であって、ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦ誘導体が、神経細胞上の同族レセプターをアゴナイズする場合に、それぞれ個々での使用において、除外されるという条件下で、前記造血因子が、神経細胞および／または神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項１０】
前記ポリヌクレオチドを、ウイルスベクターまたはリポソームによって運搬する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、神経幹細胞を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させる方法。
【請求項１２】
前記神経幹細胞が、ヒト神経幹細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合し、神経細胞中で、ＳＴＡＴを活性化する化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定すること、を含む方法であって、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターへ結合した化合物の指標である、方法。
【請求項１４】
ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つ、または両方である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１６】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する、および／または神経細胞中でＳＴＡＴ遺伝子発現を活性化する化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子活性化と比較して、ＳＴＡＴ遺伝子活性化の増加を測定すること、を含む方法であって、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターへ結合した化合物の指標である、方法。
【請求項１７】
前記ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３またはＳＴＡＴ−５である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１９】
改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を持つ化合物を同定するための方法であって、化合物を、ＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、化合物の神経細胞への神経保護効果を測定すること、およびＧＣＳＦの効果に対して、化合物の効果を比較することを含む、方法であって、ＧＣＳＦの効果と比較して、化合物での神経保護効果がより大きい場合に、前記化合物が、改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性をもつことを示す、方法。
【請求項２０】
請求項１９にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項２１】
改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を持つ化合物を同定するための方法であって、化合物を、ＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、ＧＣＳＦと接触させた第２神経細胞に対して、神経細胞内でのＳＴＡＴ遺伝子発現のレベルを比較すること、を含む方法であって、第２神経細胞内でのＳＴＡＴ活性化と比較して、化合物と接触させた神経細胞でのＳＴＡＴ活性化の増加が、前記化合物が、改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性をもつことを示す、方法。
【請求項２２】
前記ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つまたは両方である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項２４】
神経細胞培養物を、造血因子と接触させる前の培養物と比較して、神経細胞培養物の生存が増強されるために十分な量で、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させることを含む、神経細胞培養物の生存を増強する方法。
【請求項２５】
前記神経細胞培養物が、神経幹細胞を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
神経細胞培養物の生存を増強する方法であって、神経細胞培養物の細胞内に、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを導入することを含む方法であって、そこで、前記ポリヌクレオチドが、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を発現し、そこでポリヌクレオチドが、造血因子と接触させる前の培養物と比較して、神経細胞培養物の生存が増強されるために十分な量で、前記造血因子を発現する、方法。
【請求項２７】
前記ポリヌクレオチドが、ウイルスベクターまたはリポソームによって運搬する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
脳内で、少なくとも１つの顆粒球刺激因子および顆粒球マクロファージ刺激因子の内因性レベルを増加させる化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および、化合物と接触させない神経細胞内のレベルと比較して、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加を測定すること、を含む方法であって、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加が、神経細胞内での顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方の内因性レベルを増加させる化合物の指標である、方法。
【請求項２９】
請求項２８にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項３０】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、あるいはＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体とのこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を使用する方法であって、前記造血因子が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項３１】
哺乳動物における神経状態の処置のための医薬組成物の調製のために、ＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体を用いる方法であって、ＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項３２】
哺乳動物における神経状態の処置のための医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、あるいはＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体とのこれらの組み合わ
せからなる群より選択される造血因子をコードしているポリヌクレオチドを使用する方法であって、前記発現造血因子が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項１】
哺乳動物の神経状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を、前記神経状態を処置するのに十分な量で、投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経状態が、精神状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記精神状態が、うつである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＣＳＦおよびエリスロポイエチンを、哺乳動物に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
血行動態的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
血液脳関門の通過を促進する薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗アポトーシス剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経状態が脳梗塞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
組織プラスミノーゲン活性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項１０に
記載の方法。
【請求項２０】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子由来である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記造血因子を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記造血因子を投与することに、ポリヌクレオチドを投与することが含まれ、哺乳動物に投与する時に、神経状態を処置するのに十分な量で、造血因子が発現される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリヌクレオチドが、ウイルスベクターまたはリポソームとともに投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、神経幹細胞組成物を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびその組み合わせから選択される造血因子と接触させること、およびつづいて、前記神経幹細胞を、必要としている哺乳動物に投与すること、を含む方法。
【請求項２６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記精神状態が、うつである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
神経幹細胞組成物を、１つまたはそれ以上のさらなる造血因子と接触させること、をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経幹細胞組成物を、ＧＣＳＦおよびエリスロポイエチンと接触させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子から由来したものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記動物がヒトである、請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
神経幹細胞組成物が、ヒト神経幹細胞を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合し、神経細胞中でＳＴＡＴを活性化する、化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および化合物に接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定することを含み、そこで、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する化合物の指標である、方法。
【請求項４２】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−５である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４１の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項４５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項４４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経状態が、虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記精神状態が、うつである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与すること、をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロ
ポイエチンからなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
血行動態的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
血液脳関門の通過を促進する薬剤を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
抗アポトーシス剤を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
神経細胞上の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子レセプターに結合し、および／または神経細胞中でＳＴＡＴ遺伝子発現を活性化する、化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および化合物に接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定することを含み、そこで、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する化合物の指標である、方法。
【請求項６２】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−５である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６１の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項６５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項６４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記神経状態が、虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記精神状態が、うつである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項６８に記
載の方法。
【請求項７３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善された化合物を同定するための方法であって、化合物をＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、神経細胞に対する化合物の神経保護効果を測定すること、ＧＣＳＦの効果に対して、化合物の効果を比較すること、を含み、そこで、ＧＣＳＦの効果に対して、化合物での神経保護効果がより高い場合に、前記化合物のＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善されていることを示唆する、方法。
【請求項７８】
請求項７７の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項７９】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項７８の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記神経状態が、虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記虚血に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記神経状態が、精神状態である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記精神状態が、うつである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与することをさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項７９に記載の方法。
【請求項９１】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９２】
ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性が改善された化合物を同定する方法であって、該化合物を、ＧＣＳＦレセプターを有する神経細胞と接触させること、神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子発現のレベルを、ＧＣＳＦと接触させた第２神経細胞と比較することを含み、そこで、第２神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、化合物と接触させた神経細胞中のＳＴＡＴ活性化の増加が、その化合物が、ＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を改善したことを示唆する、方法。
【請求項９３】
前記ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つまたは両方である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項９２の方法にしたがって同定した化合物。
【請求項９５】
哺乳動物における神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項９４の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９６】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に伴う神経系の疾患からなる群より選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記神経状態が、虚血または低血圧症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記虚血または低酸素症に関わる病態生理学的機構を伴う神経疾患が、脳梗塞である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記神経状態が、精神状態である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記精神状態が、うつである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記神経状態が、痴呆または多発性硬化症である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
組織プラスミノーゲン活性剤を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０３】
１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を投与すること、をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９５記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物を、直接脳内注入、静脈内、動脈内、経口および皮下からなる群より選択される１つまたはそれ以上の投与形式によって投与する、請求項９５記載の方法。
【請求項１０７】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、神経外傷、心臓停止による脳虚血、または手術の間の脳虚血である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０８】
哺乳動物に移植した細胞の生存を増強する方法であって、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子をコードしている１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを細胞内に導入することを含み、そこで、該細胞が、前記１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを導入する前の細胞生存と比較して、細胞の生存を増強するために十分な量で、造血因子を発現する、方法。
【請求項１０９】
前記細胞がさらに、１つまたはそれ以上のさらなる造血因子を発現および分泌する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記さらなる造血因子が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポイエチンからなる群より選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記造血因子が、ＧＣＳＦまたはＧＣＳＦ誘導体である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＣＳＦ誘導体である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
細胞が神経細胞である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記神経細胞が神経幹細胞である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記細胞が幹細胞である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記細胞がさらに、ＧＣＳＦレセプターおよびＧＭＣＳＦレセプターの１つまたは両方を発現する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１８】
前記細胞を、哺乳動物の神経組織に移植する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１９】
神経細胞培養の生存力を増強する方法であって、神経細胞培養を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させ、これらの造血因子と接触させる前の培養と比較して、神経細胞培養の生存力が増強するのに十分な量である、ことを含む方法。
【請求項１２０】
前記神経細胞培養が、神経幹細胞を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
神経細胞培養の生存力を増強する方法であって、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを、神経細胞培養の細胞中に導入することを含み、そこで、前記ポリヌクレオチドが、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を発現し、前記ポリヌクレオチドは、造血因子と接触させる前の培養と比較して、神経細胞培養の生存力を増強するのに十分な量で、造血因子を発現する、方法。
【請求項１２２】
前記ポリヌクレオチドを、ウイルスベクターまたはリポソームと投与する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
必要としている哺乳動物の認知能力を増強するための方法であって、投与する前の哺乳動物と比較して、哺乳動物の認知能力を増強するのに十分な量で、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択した造血因子を投与することを含む、方法。
【請求項１２４】
哺乳動物がヒトである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
脳内の少なくとも１つの顆粒球刺激因子および顆粒球マクロファージ刺激因子の内因性レベルを増強する化合物を同定する方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させていない神経細胞におけるレベルと比較した、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加を測定すること、を含み、そこで、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子または両方の増加が、神経細胞内の顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子または両方の内因性レベルを増加させる化合物の指標である、方法。
【請求項１２６】
請求項１２５の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１２７】
神経状態を処置する方法であって、哺乳動物に、神経状態を処置するために十分な量で、請求項１２６の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２８】
哺乳動物がヒトである、請求項１２７に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を使用する方法であって、ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦ誘導体が、神経細胞上の同族レセプターをアゴナイズする場合に、それぞれ個々での使用において、除外されるという条件下で、前記造血因子が、神経細胞および／または神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項２】
前記造血因子が、ＧＭＣＳＦまたはＧＭＳＣＦ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経状態が、虚血に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、低酸素症に関与する病態生理学的機構を伴う神経疾患、神経変性疾患、および神経細胞死に付随する心液系の疾患からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記神経状態が、脳梗塞、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷または脳外傷のような神経外傷、痴呆、多発性硬化症、うつ、心臓停止による脳虚血、または手術手順の間の脳虚血からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が、マクロファージ刺激因子、インターロイキンおよびエリスロポエチンからなる群より選択される、さらなる造血因子を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が、さらに、組織プラスミノーゲン活性剤、血液脳関門を介する通過を促進する薬剤、および抗アポトーシス薬剤からなる群から選択される物質を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記造血因子が、ヒト因子であるか、またはヒト因子から由来する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜７の任意に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子をコードしているポリヌクレオチドを用いる方法であって、ＧＣＳＦおよびＧＣＳＦ誘導体が、神経細胞上の同族レセプターをアゴナイズする場合に、それぞれ個々での使用において、除外されるという条件下で、前記造血因子が、神経細胞および／または神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項１０】
前記ポリヌクレオチドを、ウイルスベクターまたはリポソームによって運搬する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、神経幹細胞を、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させる方法。
【請求項１２】
前記神経幹細胞が、ヒト神経幹細胞である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合し、神経細胞中で、ＳＴＡＴを活性化する化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ活性化と比較して、ＳＴＡＴ活性化の増加を測定すること、を含む方法であって、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターへ結合した化合物の指標である、方法。
【請求項１４】
ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つ、または両方である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４の方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１６】
神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターに結合する、および／または神経細胞中でＳＴＡＴ遺伝子発現を活性化する化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、化合物と接触させなかった神経細胞中のＳＴＡＴ遺伝子活性化と比較して、ＳＴＡＴ遺伝子活性化の増加を測定すること、を含む方法であって、ＳＴＡＴ活性化の増加が、神経細胞上の顆粒球コロニー刺激因子レセプターへ結合した化合物の指標である、方法。
【請求項１７】
前記ＳＴＡＴ遺伝子が、ＳＴＡＴ−３またはＳＴＡＴ−５である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項１９】
改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を持つ化合物を同定するための方法であって、化合物を、ＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、化合物の神経細胞への神経保護効果を測定すること、およびＧＣＳＦの効果に対して、化合物の効果を比較することを含む、方法であって、ＧＣＳＦの効果と比較して、化合物での神経保護効果がより大きい場合に、前記化合物が、改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性をもつことを示す、方法。
【請求項２０】
請求項１９にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項２１】
改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性を持つ化合物を同定するための方法であって、化合物を、ＧＣＳＦレセプターを持つ神経細胞と接触させること、ＧＣＳＦと接触させた第２神経細胞に対して、神経細胞内でのＳＴＡＴ遺伝子発現のレベルを比較すること、を含む方法であって、第２神経細胞内でのＳＴＡＴ活性化と比較して、化合物と接触させた神経細胞でのＳＴＡＴ活性化の増加が、前記化合物が、改善されたＧＣＳＦレセプターアゴニスト活性をもつことを示す、方法。
【請求項２２】
前記ＳＴＡＴ活性化が、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５活性化の１つまたは両方である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項２４】
神経細胞培養物を、造血因子と接触させる前の培養物と比較して、神経細胞培養物の生存が増強されるために十分な量で、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子と接触させることを含む、神経細胞培養物の生存を増強する方法。
【請求項２５】
前記神経細胞培養物が、神経幹細胞を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
神経細胞培養物の生存を増強する方法であって、神経細胞培養物の細胞内に、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを導入することを含む方法であって、そこで、前記ポリヌクレオチドが、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、ＧＣＳＦ、ＧＣＳＦ誘導体およびこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を発現し、そこでポリヌクレオチドが、造血因子と接触させる前の培養物と比較して、神経細胞培養物の生存が増強されるために十分な量で、前記造血因子を発現する、方法。
【請求項２７】
前記ポリヌクレオチドが、ウイルスベクターまたはリポソームによって運搬する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
脳内で、少なくとも１つの顆粒球刺激因子および顆粒球マクロファージ刺激因子の内因性レベルを増加させる化合物を同定するための方法であって、神経細胞を化合物と接触させること、および、化合物と接触させない神経細胞内のレベルと比較して、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加を測定すること、を含む方法であって、顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方のレベルの増加が、神経細胞内での顆粒球刺激因子、顆粒球マクロファージ刺激因子、または両方の内因性レベルを増加させる化合物の指標である、方法。
【請求項２９】
請求項２８にて請求されたような方法にしたがって同定された化合物。
【請求項３０】
哺乳動物における神経状態の処置のための、医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、あるいはＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体とのこれらの組み合わせからなる群より選択される造血因子を使用する方法であって、前記造血因子が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項３１】
哺乳動物における神経状態の処置のための医薬組成物の調製のために、ＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体を用いる方法であって、ＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【請求項３２】
哺乳動物における神経状態の処置のための医薬組成物の調製のために、ＧＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ誘導体、あるいはＧＣＳＦおよび／またはＧＣＳＦ誘導体とのこれらの組み合わ
せからなる群より選択される造血因子をコードしているポリヌクレオチドを使用する方法であって、前記発現造血因子が、神経幹細胞上の、その同族レセプターをアゴナイズする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７−１】
【図２７−２】
【図２７−３】
【図２７−４】
【図２７−５】
【図２７−６】
【図２８−１】
【図２８−２】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３−１】
【図３３−２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０−１】
【図４０−２】
【図４０−３】
【図４０−４】
【図４１−１】
【図４１−２】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７−１】
【図２７−２】
【図２７−３】
【図２７−４】
【図２７−５】
【図２７−６】
【図２８−１】
【図２８−２】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３−１】
【図３３−２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０−１】
【図４０−２】
【図４０−３】
【図４０−４】
【図４１−１】
【図４１−２】
【公表番号】特表２００６−５１２４１９（Ｐ２００６−５１２４１９Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９７３１（Ｐ２００５−５０９７３１）
【出願日】平成１５年１２月３１日（２００３．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００６４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８２８７
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０３２９９９２９）アクサロン バイオサイエンス アクチェンゲゼルシャフト (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月３１日（２００３．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００６４４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８２８７
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０３２９９９２９）アクサロン バイオサイエンス アクチェンゲゼルシャフト (2)
【Ｆターム（参考）】
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