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連続的エストロゲン投与での避妊薬療法を利用するホルモン処置の方法
説明

連続的エストロゲン投与での避妊薬療法を利用するホルモン処置の方法

本発明は、女性にエストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を投与し、続いてエストロゲンの投与の期間がある、避妊薬療法を提供する。開示された避妊薬療法は、非避妊的恩恵を与える方法として女性に投与されうる。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与に続いてエストロゲンの投与を含む避妊薬療法を利用する、ホルモン処置の方法に関する。
【背景技術】
【0002】
関連技術
ヒトの月経周期は、結果として一時的な子宮の出血を生じる、反復性の一連のホルモン変化を伴う。正常には、各月経周期は、約21日〜約35日間の平均間隔をもち、慣習的に、月経流出の初日に始まり、次の出血開始の前の日に終わる。月経流出の期間は、通常、約2日〜約6日間であり、約20 ml〜約60 mlの失血を伴う。
【0003】
月経周期は、卵胞期および黄体期に分けられ、それぞれ、卵巣に生じる変化に対応している。これらの期はまた、子宮の子宮内膜に観察される変化に対応して、増殖期または分泌期としても記載されうる。黄体期の長さは約12日〜約16日間での比較的不変のままであるため、周期の長さにおける変動は、通常、卵胞期における変化による。
【0004】
卵胞期の間、数個の原始卵胞がさらなる成長および発達のため採用される。原始卵胞における顆粒膜細胞は、卵胞刺激ホルモン(FSH)およびエストラジオール受容体を有する。FSH刺激に応じて、顆粒膜細胞はアロマターゼを産生する。この酵素は、莢膜細胞による黄体化ホルモン(LH)に応答して生成された男性ホルモンのアンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれ、エストロンおよびエストラジオールへ変換する。顆粒膜細胞は、有糸分裂を起こして顆粒膜細胞の数およびエストラジオール生成を増加させることにより、エストラジオールに応答する。周期の7日目までに、1個の増大している原始卵胞が未知の過程により選択され、排卵時に卵母細胞を放出する卵胞になる。
【0005】
血漿エストラジオールの月経中期上昇は、大きな月経中期LHサージを刺激する。この月経中期LHサージは、卵母細胞内の減数分裂の再開および排卵前期卵胞内の顆粒膜細胞の黄体形成を引き起こす。排卵直前に、外側の卵胞壁が溶解し始め、LHサージの開始から約24時間〜36時間目に卵母細胞が放出される。
【0006】
排卵後、顆粒膜細胞および周囲の莢膜細胞は、増大し、脂質を蓄積し、黄体細胞へと変換されるようになる。これにより、月経周期の黄体期が始まる。これらの細胞は、エストラジオールおよびプロゲステロンを分泌する、黄体と呼ばれる新しい血管新生した構造を形成する。LHは、黄体期の間、黄体を維持し、アデニルシクラーゼ系経由で作用して、プロゲステロン生成を刺激する。妊娠が生じない場合には、黄体細胞は退化し、ホルモン分泌の減少が月経に先行する。月経は、すぐに、新たな月経周期の開始に続く。
【0007】
子宮内膜の増殖は、差し迫った妊娠のために子宮を準備するための役割を果たすことから、ホルモンおよび子宮環境の操作は、避妊を提供することができる。例えば、エストロゲンは、フィードバック阻害によりFSH分泌を減少させることが知られている。ある特定の環境下において、エストロゲンはまた、もう一度負のフィードバックにより、LH分泌を阻害することができる。正常な環境下において、排卵の直前に見出される循環しているエストロゲンのスパイクは、排卵直前に生じる性腺刺激ホルモンのサージを誘発し、結果として、排卵を生じる。性交直後のエストロゲンの高投与量もまた、おそらく、着床への干渉によって、受胎を防ぐことができる。
【0008】
プロゲスチンもまた、避妊を提供することができる。エストロゲン後の内因性プロゲステロンは、子宮内膜の妊娠前の変化、ならびに子宮頸および膣における細胞および組織の周期的変化の原因である。プロゲスチンの投与は、子宮頸粘液を濃厚、粘着性、かつ細胞状にさせ、それが精子の輸送を妨げるものと考えられている。プロゲスチンの投与はまた、ヒトにおいて、黄体形成ホルモンの分泌を阻害し、排卵を妨げる。
【0009】
経口避妊の最も流行している形状は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を組み合わせるピル、いわゆる複合経口避妊用調製物である。または、プロゲスチンのみを含む避妊用調製物がある。しかしながら、プロゲスチンのみの調製物は、複合製剤よりも、より様々な範囲の副作用、特に、より破綻的な出血を起こす。結果として、今日の使用において、複合製剤が、好ましい経口避妊薬である(Shethら、Contraception 25:243 (1982))。
【0010】
7日の「ピルを服用しない」プラセボ間隔を含む従来の21日分のピルパックは、経口避妊薬がより高用量である場合によく効いたが、エストロゲンおよびプロゲスチン成分の両方について、用量が低下するにつれて、出血問題は、特に経口避妊薬使用の初期の月に頻度が増加したが、いくらかの患者においては、それが持続することもあった。
【0011】
出血問題を低減させる、および/または女性のためのさらなる効果がある避妊薬についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【0012】
発明の概要
本発明は、必要とする女性において破綻出血を低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0013】
本発明は、必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0014】
本発明は、月経を遅らせるかまたは減らすことを必要とする女性において、月経周期または消退出血の開始の頻度を低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0015】
本発明は、必要とする女性において無月経を誘導する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0016】
本発明は、必要とする女性において子宮出血を最小限にする方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0017】
本発明は、必要とする女性において卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)を処置するか、または多嚢胞性卵巣疾患を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0018】
本発明は、必要とする女性において多毛症を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0019】
本発明は、必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0020】
本発明は、必要とする女性において月経異常を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0021】
本発明は、必要とする女性において座瘡を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0022】
本発明は、必要とする女性において子宮内膜症を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0023】
本発明は、必要とする女性において子宮内膜癌のリスクを低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0024】
本発明は、必要とする女性において卵巣癌のリスクを低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0025】
本発明は、必要とする女性において乳腺疾患を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0026】
本発明は、必要とする女性において結腸直腸癌のリスクを低減させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0027】
本発明は、必要とする女性において感染症を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0028】
本発明は、必要とする女性において顎関節症を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0029】
本発明は、必要とする女性において月経時の症状を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0030】
本発明は、必要とする女性において非月経関連頭痛を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0031】
本発明は、必要とする女性において非月経関連嘔気を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0032】
本発明は、必要とする女性において非月経関連うつ病を処置する方法に向けられ、方法は、女性に、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0033】
本発明は、体重がより重い、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含み;体重がより重い女性は、体重が約70 kg以上である。
【0034】
本発明は、必要とする女性において受胎能力を増加させる方法に向けられ、方法は、(i)女性への、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与の後、エストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与;(ii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与の停止;ならびに(iii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与の停止中での排卵誘発剤の女性への任意投与を含む。
【0035】
本発明は、必要とする女性において閉経周辺期症状を処置するかまたは減らす方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0036】
本発明は、閉経期の女性において閉経のエストロゲン低下に起因する状態を処置するための方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0037】
本発明は、必要とする女性において低エストロゲン症を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0038】
本発明は、必要とする女性において閉経期障害を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0039】
本発明は、必要とする女性において骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0040】
本発明は、ホルモン補充療法を必要とする女性を処置する方法に向けられ、方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与することを含む。
【0041】
本発明はさらに、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて、連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)月経周期中に1回、または(v)週に1回、投与される、上記の各方法に向けられる。
【0042】
本発明はさらに、プロゲスチンと組み合わせて、連続した20日を超える期間、または連続した50日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて、連続した20日を超える期間または連続した50日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、上記の各方法に向けられる。本発明はまた、約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、上記の各方法に向けられる。
【0043】
本発明はさらに、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した60日間〜110日間の期間、連続した81日間〜110日間の期間、連続した81日間〜89日間の期間、または連続した21日間〜26日間の期間投与される、上記の各方法に向けられる。
【0044】
本発明はまた、女性が閉経周辺期の女性または閉経期の女性である、上記の各方法に向けられる。
【0045】
発明の詳細な説明
本発明は、出産適齢期の女性において、閉経周辺期の女性において、および/または閉経期の女性において起こる様々な状態および疾患の処置に有用であるエストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法を提供する。
【0046】
本発明に従って、女性は、連続した20日を超える期間におけるエストロゲンおよびプロゲスチン(またはプロゲストーゲン)の複合型剤形のエストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法を施され、続いてエストロゲンを約2日〜約10日の期間、投与される。エストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれ、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価、およびレボノルゲストレルの約0.02 mg〜約1.5 mgに等価である(「ブリッジ型療法」)。
【0047】
本発明のいくつかの局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約25 μgに等価である。本発明の他の局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約25 μg〜約40 μgに等価である。本発明のさらに他の局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価である。本発明のいくつかの局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約20 μgに等価である。他の局面において、それは、エチニルエストラジオールの約30 μgに等価である。
【0048】
本発明のいくつかの局面において、プロゲスチンの一日量は、レボノルゲストレルの約0.01 mg〜約0.25 mgに等価である。本発明の他の局面において、プロゲスチンの一日量は、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約0.20 mgに等価である。本発明のさらに他の局面において、プロゲスチンの一日量は、レボノルゲストレルの約0.1 mgに等価である。いくつかの局面において、それは、レボノルゲストレルの約0.15 mgに等価である。
【0049】
本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形は、連続した20日間より多く投与されるか、または50日間より多く投与される。本発明の他の局面において、複合型剤形は、連続した約21日間〜約26日間、連続した約22日間〜約25日間投与されるか、または連続した約25日間〜約26日間投与される。本発明のいくつかの局面において、複合型剤形は連続した約25日間投与される。本発明のさらに他の局面において、複合型剤形は、連続した約60日間〜約110日間、または、連続した約81日間〜約110日間、もしくは連続した約81日間〜約89日間投与される。本発明のいくつかの局面において、投与期間は、少なくとも連続した81日間、または少なくとも連続した84日間でありうる。本発明の他の局面において、投与期間は、約1年、1年より多く2年未満、2年、または2年より多くてもよい。
【0050】
本発明の延長されたエストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法は、エストロゲンおよびプロゲスチン(またはプロゲストーゲン)の複合型剤形が、連続した50日間より多くの期間女性に投与された後、エストロゲンが約2日〜約10日の期間投与され、エストロゲンおよびプロゲスチンの一日量が、それぞれ、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価、およびレボノルゲストレルの約0.02 mg〜約1.5 mgに等価である、本明細書に開示されたブリッジ型療法を指す(「ブリッジ型延長サイクル療法」)。
【0051】
開示されたブリッジ型療法において、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形は、単相性に、二相性に、三相性に、または多相性に投与されうる。本明細書に用いられる場合、「単相性の」とは、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形の投与期間中におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの1つの特定の用量の連続的使用を指す。「二相性の」とは、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形の投与期間の第一部分の間のエストロゲンおよびプロゲスチンの連続的な第一用量の投与、加えて複合型剤形の投与期間の第二部分の間のエストロゲンおよびプロゲスチンの連続的な第二用量の投与を指す。「三相性の」とは、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形の投与期間の第一、第二および第三部分の間における、エストロゲンおよびプロゲスチンのそれぞれ連続的な第一、第二および第三用量の投与を指す。「多相性の」とは、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形の投与期間の第一、第二、第三、および第四またはそれ以上の部分の間における、エストロゲンおよびプロゲスチンの4つまたはそれ以上のそれぞれ連続的な用量の投与を指す。
【0052】
エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形の投与期間の後に、連続した約2日〜約10日の期間におけるエストロゲンの投与が続く(「無競争の(unopposed)エストロゲン区間」)。本発明の他の局面において、無競争のエストロゲン区間は、連続した約5日間〜約8日間、連続した約2日間〜約7日間、または連続した約3日間〜約7日間である。さらに他の局面において、それは、約7日間である。本発明のいくつかの局面において、無競争のエストロゲン区間は、連続した約2日間〜約5日間、または連続した約2日間〜約3日間である。本発明のいくつかの局面において、無競争のエストロゲン区間は、約3日間である。
【0053】
無競争のエストロゲン区間中に投与されるエストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価である。本発明のいくつかの局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約25 μgに等価である。本発明の他の局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約25 μg〜約40 μgに等価であるか、またはエチニルエストラジオールの約20 μg〜約40 μgに等価である。いくつかの局面において、それはエチニルエストラジオールの約30 μgに等価である。本発明のさらに他の局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約15 μgに等価である。本発明の他の局面において、エストロゲンの一日量は、エチニルエストラジオールの約10 μgに等価である。
【0054】
例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンの連続した84日間の投与に続くエストロゲンの連続した7日間の投与のスケジュールにおいて、1年あたり、たった4回の処置および月経周期しかない。もう一つの例として、エストロゲンおよびプロゲスチンの連続した177日間の投与に続くエストロゲンの連続した7日間の投与のスケジュールにおいて、1年あたり、たった2回の処置および月経周期しかない。さらにもう一つの例において、エストロゲンおよびプロゲスチンの連続した25日間の投与に続くエストロゲンの連続した3日間の投与のスケジュールにおいて、1年あたり、13回の処置および月経周期がある。
【0055】
ブリッジ型療法は、任意で、抗うつ薬と共に施される。本発明のいくつかの局面において、抗うつ薬は、ブリッジ型療法の無競争のエストロゲン区間中にエストロゲンと組み合わせて投与される。本発明のもう一つの局面において、抗うつ薬は、療法を通して連続的に投与されるか、または本発明のさらに他の局面において、抗うつ薬は間欠的に投与される。例えば、本発明の一つの局面において、抗うつ薬は、典型的には月経の1週間または2週間前である黄体期後期の間に、間欠的に投与される。本発明のさらに他の局面において、抗うつ薬は、月経周期の間に1回、または週に1回、投与される。
【0056】
本明細書に開示された、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、女性の避妊方法として用いられうる。従って、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことによる、避妊を必要とする女性における避妊の方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0057】
しかしながら、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、女性において様々な状態および疾患を処置する方法として有用である。従って、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、状態もしくは疾患の処置のために女性に避妊を提供する方法として、または女性において避妊を提供し、かつ状態もしくは疾患を処置する方法として、用いられうる。そのような状態および疾患は下に記載され、以下のものを含むが、これらに限定されない:破綻出血;不規則な消退出血;月経出血異常;卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)および/または多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状;多毛症;鉄欠乏性貧血;月経異常;座瘡;子宮内膜症;子宮内膜癌;卵巣癌;良性乳腺疾患;感染症;異所性妊娠;顎関節症;月経時の症状;非月経関連の頭痛、嘔気および/またはうつ病;閉経周辺期症状;低エストロゲン症;閉経期障害;ならびに骨密度の損失。
【0058】
それゆえに、本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を、状態または疾患についての処置を必要とする女性に施すことにより、状態または疾患の処置のために女性に避妊を提供する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。
【0059】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を、避妊および状態または疾患の処置の両方を必要とする女性に施すことにより、女性において避妊を提供し、かつ状態または疾患を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0060】
本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、月経の最初の日に始まるとして定義される月経周期の1日目に開始する女性への投与を含む。または、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、月経の終わりの1日後から始まるとして定義される月経周期の1日目に開始する女性への投与を含みうる。または、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、月経周期内の任意の日から始まるとして定義される月経周期の1日目に開始する女性への投与を含みうる。
【0061】
本明細書に用いられる場合、「女性」は、ヒト、ならびに家畜、動物園の動物、競技用動物およびペットなどの、しかしこれらに限定されない非ヒトを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。
【0062】
「閉経周辺期の女性」とは、明確には閉経に達していないが、閉経に関連した症状を経験している女性を指す。「閉経周辺期」とは、「閉経の時点の頃または周り」を意味する。それは、卵巣機能が衰え、最終的には停止する最終月経に先立つ歳月を含み、症状の存在および不規則な周期を含みうる。「閉経期の女性」とは、明確に閉経に達しており、閉経に関連した症状を経験している可能性がある女性を指す。閉経または閉経後は、卵巣活動の喪失後の月経の永久的停止であり、一般的に、約1年間、月経が無いこととして臨床的に定義される。閉経は、女性において自然に起こりうるか、または、例えば手術的もしくは化学的手段を通して、人工的に引き起こされうる。例えば、卵巣の除去は、例えば子宮摘出術を通して起こりうるが、しばしば閉経に関連した症状へ導く。
【0063】
用語「処置する」および「処置」は、治療的処置および予防的または防止的手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を防ぐもしくは衰えさせる(減らす)、または有益なもしくは望ましい臨床的結果を得ることである。本発明の目的として、有益なまたは望ましい臨床的結果は、症状の軽減;状態、障害または疾患の程度の減少;状態、障害または疾患の安定(すなわち、悪化しない)状態;発症の遅延または状態、障害もしくは疾患の進行の減速;検出可能または検出不可能にかかわらず、状態、障害または疾患状態の軽減、寛解(部分または完全にかかわらず);または、状態、障害もしくは疾患の向上または改善を含むが、これらに限定されない。処置は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床的有意な応答を導き出すことを含む。処置はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことを含む。
【0064】
「投与」に関しての用語「連続的な(continuous)」または「連続的な(consecutive)」は、投与の頻度が毎日少なくとも1回であることを意味する。しかしながら、投与の頻度が、本明細書に特定された用量レベルを上回らない限り、毎日1回より多く、例えば毎日2回または3回であっても、なお「連続的で」ありうることを留意されたい。
【0065】
用語「用量レベル」、「一日量(daily dosage amount)」または「一日量(daily dose)」は、1日あたり投与されるエストロゲンまたはプロゲスチンの総量を意味する。従って、例えば、30 μgの「用量レベル」での女性へのプロゲスチンの「連続的投与」とは、プロゲスチンが単一の30 μg用量として投与されるかまたは、例えば、3回の別々の10 μg用量として投与されるかにかかわらず、女性が、毎日プロゲスチンの合計30 μgを受けることを意味する。エストロゲンまたはプロゲスチンを連続的に投与する通常の手段は、規定された用量レベルでの毎日1回の経口用量としてである。
【0066】
本発明の開示された方法のそれぞれについて、特定された状態に関してのブリッジ型療法および/またはブリッジ型延長サイクル療法の効果(例えば、女性において特定された状態を誘導すること、状態の発生を低減させること、状態を最小限にすること、または状態もしくは疾患を処置すること)は、開示されたブリッジ型療法以外の標準的28日避妊薬療法の実施後、開示されたブリッジ型延長サイクル療法以外の延長サイクル避妊薬療法後、および/または避妊薬療法の実施無し後に、女性により示された状態または疾患とお互いに比較して、評価されうる。例えば、月経出血異常を処置するためのブリッジ型療法を施すことの効果は、ブリッジ型療法を施されたその異常を患っている女性における出血異常の出現率および/もしくは重症度を、避妊薬療法で処置されなかったその異常を患っている女性における出血異常の出現率および/もしくは重症度と、または本発明に開示されていない避妊薬療法を施された異常を患っている女性と、比較することにより評価されうる。本発明のブリッジ型療法および/またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、本発明のブリッジ型療法および/もしくはブリッジ型延長サイクル療法の前ならびに後に、女性における状態の出現率および/もしくは重症度を比較することにより、または1つもしくは複数のサイクルの経過中に女性の状態を評価することにより、評価されうる。
【0067】
エストロゲンおよびプロゲスチンの連続的投与の期間は、本発明のいくつかの局面において連続した50日間より多いのだが、続いて、連続した約2日〜約10日の期間のエストロゲンの投与がある場合、ブリッジ型療法は、破綻出血または予定外の出血の発生率の低下を特徴とする。破綻出血の発生率は、開示されたブリッジ型延長サイクル療法の連続使用で減少し、第4サイクルまでに、それが伝統的な28日療法で観察されるものと匹敵することが観察された。ブリッジ型延長サイクル療法のさらなる連続使用は、破綻出血の発生率のいっそうさらなる低下を導きうる。従って、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において破綻出血を低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0068】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において避妊を提供し、かつ破綻出血を低減させる方法に向けられる。例えば、女性は、出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0069】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。ブリッジ型療法の実施は、規則的で予想可能な消退出血を誘導することにより、女性において月経周期を調節することに有用である。排卵を抑制し、プログラムされた様式でエストロゲンおよびプロゲスチンを送達することにより、ブリッジ型療法は、子宮内膜への同調性を確立するかまたは回復させることができる。これは、大量または中間期出血の処置に特に有用である。その結果として生じる、出血の予想できるタイミングおよびより短い持続期間は、しばしば不規則な月経周期を経験する閉経周辺期の女性に特に都合が良い。
【0070】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において避妊を提供し、かつ規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0071】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、月経の遅延または減少を必要とする女性において、月経周期の頻度を減らすまたは開始を遅らせる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。例えば、米国軍隊に入っている女性および女性運動選手のような、女性の特定の群または分集団が、月経の減少から恩恵を受けることができる。延長ブリッジ型サイクル療法を用いる月経周期の調節または無月経の誘導までも、戦地勤務の女性にとって好都合でありうる。月経困難症、月経前症候群、月経過多、鉄欠乏性貧血における低減、および消退出血のタイミングを調節する能力のような、ブリッジ型延長サイクル療法の使用の結果として生じる非避妊的恩恵は、同様に女性運動選手にとって望ましくかつ好都合でありうる。用語「無月経」とは、女性の1つまたは複数の月経周期の間で出血がないことを指す。その用語は、女性に施された場合の本発明のブリッジ型療法の無競争エストロゲン区間中の出血および/または点状出血(spotting)のないこと、加えてブリッジ型療法の実施中の月経周期全体を通して出血または点状出血のないことを含む。
【0072】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期の頻度を減らすまたは開始を遅らせる方法に向けられる。例えば、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0073】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において子宮出血を最小限にするための方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。子宮内膜増殖を低下させることにより、ブリッジ型療法におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの投与は、月経の量および持続期間を減少させることができる。ブリッジ型延長サイクル療法は1年あたりより少ない停止/開始の移行を含むため、開示されたブリッジ型延長サイクル療法における女性は、伝統的な28日療法における女性よりも出血のより少ない総予定日数を経験し、かつより少ない血液の喪失を経験する。処置されるべき女性は、例えば月経過多を含む、異常子宮出血を示しうる。本明細書に記載される場合、「異常子宮出血」とは、異常な出血の持続期間(すなわち、約7日間より多い出血、または月経過多症)、異常な出血量(すなわち、月経中の約80 mLより多い血液の喪失、または月経過多)、出血の頻度の増加(すなわち、月経周期の間が約22日間未満、または頻発月経)、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
【0074】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ子宮出血を最小限にする方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0075】
本発明は、さらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経出血異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0076】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経出血異常を処置するする方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0077】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群に関連した症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0078】
卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)または多嚢胞性卵巣症候群は、骨盤痛、月経困難症、異常子宮出血、座瘡、および多毛症を含むがこれらに限定されない症状を引き起こしうる。本発明において、そのような症状は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の実施により処置されうる。
【0079】
卵巣嚢胞は、卵子になるように運命づけられた卵胞が成熟できない場合、一般的に周期の中間頃に生じる機能性嚢胞から発生する。排卵として知られている過程において卵巣を出る代わりに、それは内部に留まり、小さな液嚢中に浮かんでいる。それが、結局、嚢胞へと形成するその嚢である。まれにしか悪性ではないが、卵巣嚢胞は、年ごとに米国において200,000人の入院へ導く。一部の女性について、いくつかの研究は、嚢胞が周期ごとに発生することを示した。卵巣嚢胞は、時々、無症候性でありうるが、それらはまた、痛み(常に感じる骨盤痛、性交中の痛み、骨盤運動中の痛み、および/または月経前もしくは後の痛み)、異常出血(長くなった、短くなった、不規則な、および/または無い、月経)、および/または腹部膨満もしくは膨張を引き起こしうる。
【0080】
子宮筋腫は、時々単一で存在するが、ほとんどの場合、複数であり、サイズが顕微鏡でしか見えないほどから腹部下部の大部分を満たすくらいまでの範囲である、子宮筋の良性腫瘍である。類線維腫をもつ多くの女性は、全く症状をもたない。そうである人々にとって、最も一般的な不満は、圧迫症状および重く長引く月経である。拡大した子宮からの骨盤領域における圧力がある可能性があり、その結果生じる症状は、しばしば、類線維腫が圧力を及ぼしている所に関連している(例えば、尿意頻数の増加、便秘または排便困難)。圧力はまた、背中の痛み、下腹部の不快感、ならびに、性交中および後の痛みを引き起こしうる。類線維腫は、非常に重くかつ長引く月経をもたらし、鉄欠乏性貧血、加えて生理痛(続発性月経困難症)へ導きうる。類線維腫の存在はまた、不妊症、多発性流産、早産、または分娩合併症のような生殖の問題を引き起こしうる。
【0081】
上で用いられている用語「卵巣嚢胞」は、卵子が成熟できなかったことにより引き起こされるより特異な発生を表す。多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)は、対照的に、下垂体によるLH(黄体形成ホルモン)およびFSH(卵胞刺激ホルモン)の異常な産生による。これらのホルモンの不均衡は、産卵を停止し、アンドロゲンの産生を増加し、卵巣は、より高いレベルのテストステロンおよびエストロゲンを産生する。これは、結果として、炎症性嚢胞になる空の卵胞が「斑点状に付いた(peppered)」卵巣、不規則なまたは停止された月経(次には、不妊症を引き起こす)、過剰な体毛成長、ならびに顔および身体における座瘡を生じる。PCOSは、しばしば、肥満、糖尿病および高血圧へ導く。
【0082】
多嚢胞性卵巣症候群は、アンドロゲン依存性多毛症のたいていの場合の原因である。Rittmaster, R.S., Lancet 349:191-195 (1997)を参照されたい。多毛症は、過剰な毛が一般的に存在しない身体の部分における、例えば、背中および胸における、女性での過剰な毛の成長として記載されうる。多毛症のたいていの場合は、アンドロゲン依存性である、すなわち、身体によるアンドロゲン産生の増加およびアンドロゲンに対する皮膚感受性の増加の組み合わせに起因する。通常には、少量のアンドロゲンが卵巣および副腎により産生される。しかしながら、多嚢胞性卵巣症候群を患っている女性では、アンドロゲンレベルが上昇し、例えば、顕著な型の座瘡(例えば、丘疹膿疱性座瘡)、アンドロゲン性脱毛症、および多毛症の軽症型のようなアンドロゲン依存性状態の発生へ導きうる。経口避妊薬は、卵巣のアンドロゲン産生を抑制することができ、従って、これらのアンドロゲン依存性状態の処置に有用である。
【0083】
このように、本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において多毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。
【0084】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、多毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0085】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において脱毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ脱毛症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0086】
本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。例えば、ブリッジ型延長サイクル療法の実施の結果として生じる月経の量および持続期間における減少は、血液の総喪失量の減少へ導き、それに従って、身体の鉄貯蔵を改善し、月経過多に関連した病的状態を低減させることができる。この効果は、特に凝固障害、例えばフォン・ヴィレブランド病をもつ女性において望ましい。処置されるべき女性は、閉経周辺期の女性でありうるが、これに限定されない。
【0087】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0088】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。月経異常は、不規則な月経周期、月経困難症(疼痛性月経)、中間痛、および不正子宮出血、ならびに、月経前症候群(PMS)または月経前不機嫌性障害(PMDD)に関連したものなどの、しかしこれらに限定されない月経前症状を含む。
【0089】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経異常を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0090】
月経周期の黄体期の間、規則正しい月経周期をもつ女性の75 %ほどが、月経前症候群(PMS)のいくつかの症状、行動的、感情的、社会的、および身体的症状を含む繰り返し発生する周期的疾患を経験している(Steinerら、Annu. Rev. Med. 48:447-455 (1997))。行動的、感情的、および社会的症状は、興奮性、気分変動、抑鬱、敵意、および社会的引きこもりを含むが、これらに限定されない。身体的症状は、鼓脹、乳房圧痛、筋肉痛、偏頭痛または頭痛、および疲労を含むが、これらに限定されない。真性のPMSは、月経周期の黄体期の間のみ起こり、卵胞期の間に無症状期がある。PMSの原因は、まだわかっていない。
【0091】
PMSをもつ女性のサブグループ、約2 %〜9 %は、主として重篤な気分障害に関連している症状を示す。これらの女性において、精神障害診断統計便覧第4版(DSM-IV)に定義されている月経前不快性疾患(PMDD)の診断が適用されうる。DSM-IVによると、PMDDをもつ女性は、黄体期の間、少なくとも5つの月経前症状をもち、その症状の少なくとも1つは感情的または「心(core)」の症状でなければならない。心の症状は、興奮性、怒り、気分変動、緊張または抑鬱(かつ毎日の活動を妨げる)でなければならず、かつ少なくとも2周期間の見込みによる(prospective)毎日の評定により確認されなければならない。PMSをもつ女性の3パーセント〜5パーセントがPMDDをもつと報告している。重篤なPMSを経験する女性のサブグループもまた存在し、PMS個体群の約20 %を占める。これらの女性は、DSM-IVに定義されるようなPMDDの厳しい基準に該当しないが、医学的注意を必要とする重篤な感情的症状を経験する。米国特許出願第10/309,313号は、任意でPMS、PMDDおよび関連状態の処置のために抗うつ薬と組み合わせる、エストロゲン/プロゲスチン避妊薬療法の使用に関する。
【0092】
延長サイクル療法の実施の結果として生じる排卵の抑制はまた、卵胞の破裂に付随した月経中期の痛み(「中間痛」)を取り除くことができる。さらに、規則的で予想可能なスケジュールにおける排卵の抑制ならびにエストロゲンおよびプロゲスチンの送達は、ブリッジ型療法の使用の結果生じるが、大量出血または中間期出血のような他の月経異常の処置において有益でありうる。本発明のいくつかの局面において、女性は閉経周辺期の女性であるが、これに限定されない。
【0093】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において座瘡を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。ブリッジ型療法は、ゴナドトロピンを抑制し、卵巣および副腎のアンドロゲン産生を減少させ、結果として、例えば、出産適齢期およびより年上の女性の座瘡における改善を生じると考えられている。
【0094】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、座瘡を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0095】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において子宮内膜症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ子宮内膜症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0096】
子宮内膜症のホルモン療法において、子宮内膜組織は、逆の内分泌環境(低エストロゲンおよび/または高プロゲスチン濃度)に応答する。プロゲスチンは、子宮内膜および異所性子宮内膜組織の著しい萎縮を生じ、子宮内膜症に付随した腹腔内炎症を減少させる。American College of Obstetrics and Gynecologyは、経口避妊薬としての単独、またはエストロゲンと組み合わせてのプロゲスチンが、避妊を望む女性において子宮内膜症の管理のための最適な選択であることを述べた(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG Practice Bulletin No. 11(December 1999))。本発明のブリッジ型療法の使用は、子宮内膜症を処置または予防するために有益である。
【0097】
慢性骨盤痛は、しばしば子宮内膜症の発生より先に起こり、これに関連する。従って、本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において慢性骨盤痛を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ慢性骨盤痛を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうる。
【0098】
本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において子宮内膜癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、子宮内膜癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0099】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において卵巣癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。排卵の頻度およびそれによる卵巣刺激の頻度は、ブリッジ型療法、特にブリッジ型延長サイクル療法の使用により低下、抑制または削減されうる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ卵巣癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期の女性でありうる。
【0100】
本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、乳腺線維嚢胞症を含むがこれに限定されない良性乳腺疾患を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。年齢の30歳と50歳の間の全女性のおよそ3分の1は、乳腺線維嚢胞症または他の良性乳腺疾患と診断されるものと思われる。この疾患についての他の用語は、慢性乳腺炎(炎症)および乳腺異形成を含む。
【0101】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ良性乳腺疾患を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0102】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において結腸直腸癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明のブリッジ型療法は、結腸における胆汁酸の濃度の低下へ導くと考えられる、療法における女性ホルモンによる胆汁合成および分泌の変化の結果として結腸直腸癌から保護すると考えられる。エストロゲンは、インビトロで結腸癌細胞の増殖を抑制することもまた観察され、エストロゲン受容体が、正常および腫瘍性結腸上皮細胞において同定された。Fernandez, E., et al., British J. Cancer 84:722-727 (2001)を参照されたい。このように、ブリッジ型療法は、結腸直腸癌の発生における予防または低下において有益である。
【0103】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ結腸直腸癌のリスクを低減させる方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうる。
【0104】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において感染症を予防または処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。例えば性感染症(STD)は、性的接触を通して人から人へ広がるウイルス、細菌、寄生生物、または真菌のような病原体により引き起こされる感染症である。STDは、痛く、刺激性であり、生命にかかわることさえありうる。ブリッジ型療法は、身体を刺激して、より厚い子宮頸管粘膜を生じ、それが性感染症を引き起こす細菌を有する精液に対するバリアとして働くため、いくつかのSTDの発生に対する防御的役割をもつと考えられる。
【0105】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ感染症を処置する方法に向けられる。女性は、出産適齢期または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。
【0106】
骨盤内炎症性疾患(PID)は、STD感染症に起因する合併症である。PIDは、膣および子宮頚部から子宮、ファローピウス管および卵巣までの感染症(ほとんどの場合、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)および淋菌(Neisseria gonorrhoeae)のような性感染症)の広がりに起因する女性生殖器官の重篤な症候群である。PIDは、一般的に子宮内膜炎(子宮の内壁の感染)または卵管炎(ファローピウス管の感染)として、ならびに一般的ではないが、骨盤腹膜炎および/または隣接組織の炎症として、顕在化される。(MacDonald, N.E., and Bowie, W.R., Canadian Communicable Disease Report 21S4:25-33 (1995); Westrome, L. and Mardh, P-A., Sexually Transmitted Diseases, 第2版, pages 593-613, New York: McGraw-Hill, 1990)。
【0107】
PIDは、不妊症および子宮外妊娠の主な原因である。子宮外妊娠は、ファローピウス管における、または腹腔における受精卵の着床に起因し、淋菌(N. gonorrhoeae)および/またはトラコーマクラミジア(C. trachomatis)による以前の卵管感染症に起因するファローピウス管内の毛様体機能不全により引き起こされると考えられ、その結果しばしばファローピウス管由来の絨毛上皮細胞の喪失を生じる。STD原因物質での以前の卵管感染症が、子宮外妊娠の症例の約50%を引き起こすと見積もられている。(MacDonald, N.E., and Brunham, R., Canadian Journal of Human Sexuality 6(2):161-170 (1997)。)
【0108】
ブリッジ型療法は、身体を刺激して、より厚い子宮頸管粘膜を生じ、それが、STD原因細菌を有する精液が子宮に接近して、最終的にPIDおよび子宮外妊娠のようなPID関連合併症を引き起こすのを防ぐ助けとなるため、PIDの発生に対する防御的役割をもつと考えられる。
【0109】
このように、本発明のブリッジ型療法は、性感染症、骨盤内炎症性疾患、および子宮外妊娠の発生の予防または低減に有用である。従って、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、性感染症もしくは骨盤内炎症性疾患の発生を防ぐまたは低減させる方法に向けられる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、子宮外妊娠を防ぐ方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。
【0110】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ性感染症もしくは骨盤内炎症性疾患の発生を処置する方法に向けられる。本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ子宮外妊娠を防ぐ方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。
【0111】
さらに、ブリッジ型延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような感染症の報告される発生率の低下を導きうる。従って、本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような特定の感染症の発生における防止または低減に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ尿路感染症、咽頭炎、上気道感染症および副鼻腔炎のような特定の感染症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0112】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において顎関節症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。顎関節症(TMD)は、顎の筋肉、顎関節、および/または慢性顔面痛を伴う神経の障害である。本発明のブリッジ型療法およびブリッジ型延長サイクル療法は、TMDの処置に有用である。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ顎関節症を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0113】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において月経随伴症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。月経随伴症状は、月経の時点頃に悪化しうる状態、障害または疾患に関連したものである。そのような状態、障害または疾患は、喘息、関節リウマチ、片頭痛、発作性障害または癲癇、多発性硬化症、および糖尿病を含むが、これらに限定されない。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経随伴症状を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0114】
関節炎は、女性によく見られる慢性疾患である。ホルモン因子は、関節炎の頻度および重症度に影響しうる。一部の女性において、関節硬直のような関節炎症状、月経周期の排卵後の期の間のむくみおよび痛みのピーク、ならびに局所的抗体遊離、白血球亜集団および疼痛知覚変化における周期的変化が、可能性のある機構として提案された(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。単一薬剤として、および複合経口避妊薬の一部として投与されるエストロゲンは、一部の女性に利益をもたらすことが報告された(Kay, C.R. and Wingrave, S.J., Lancet 1:1437 (1983); Linos, A., et al., Lancet 1:1871 (1978))。従って、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、必要とする女性において、例えば関節リウマチに関連した症状などの月経随伴症状を処置する方法として有益である。
【0115】
片頭痛をもつ女性の約60%は、月経との関係を報告している(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。月経周期の黄体期後期中のエストロゲンレベルの減少、または経口避妊薬を服用している女性における非投与期間中のようなエストロゲンの突然の使用中止は、片頭痛発作を誘発すると考えられている(Sulak P.J., et al., Obstet. Gynecol 95:261-266 (2000); Kudrow, L., Headache 15:36-49 (1975); Whitty, C.W.M., et al., Lancet 1:856-859 (1966))。従って、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の使用は、必要とする女性において、例えば女性における片頭痛などの月経随伴症状を処置する方法として有益である。
【0116】
月経時癲癇は、月経頃に発生するかまたは悪化する発作性障害を指す。それは、卵巣ホルモンレベルおよび薬物代謝の両方における周期的変化に起因すると考えられている(Case, A.M. and Reid, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998))。従って、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の使用は、必要とする女性において、例えば癲癇関連症状などの月経随伴症状を処置する方法として有益である。
【0117】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、月経周期と関連のない頭痛または嘔気を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。ブリッジ型延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、非月経関連頭痛および嘔気の報告される発生率の低下を導きうる。従って、開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、非月経関連頭痛および嘔気を予防または処置する方法として用いられうる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期と関連のない頭痛または嘔気を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0118】
本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、月経周期と関連のないうつ病を処置する方法にさらに向けられる。女性は、例えば出産適齢期、閉経周辺期、または閉経期でありうる。「うつ病」とは、様々な型の抑うつ障害を指すためにしばしば用いられる用語であり、大うつ病、双極性障害(時々、躁うつ病と呼ばれる)、およびそれほど重篤ではない型のうつ病である気分変調を含む。大うつ病は、働く、勉強する、寝る、食べる、およびかつて楽しかった活動を楽しむ能力に支障を来す様々な症状の組み合わせにより現される。双極性障害は、他の型の抑うつ障害より全く一般的ではないが、情緒の変化を繰り返すことを特徴とする。それほど重篤ではない型のうつ病である気分変調は、無能にしないが、十分に機能させない、または気分良く感じさせない、長期間の慢性症状を含む。「うつ病」はまた、その時々にしばしば感じられる、それほど深刻ではない一時的な悲しみおよび孤独感を含む。ブリッジ型延長サイクル療法の使用は、従来の28日避妊薬療法の使用と比較して、非月経関連うつ病の報告される発生率の低下を導きうる。従って、開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、非月経関連うつ病を予防または処置する方法として用いられうる。
【0119】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊を提供し、かつ月経周期と関連のないうつ病を処置する方法に向けられる。女性は、例えば出産適齢期または閉経周辺期でありうる。
【0120】
本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。避妊効果を必要とする女性は、体重がより重い女性でありうるが、これに限定されない。「体重がより重い女性」とは、体重が約70 kg以上ある、または約25より大きいボディーマス指数(BMI)をもつヒトの女性を指す。体重および経口避妊薬失敗の最近の研究において、体重が約70.5 kgまたはそれ以上ある女性は、経口避妊薬失敗のリスクが60%高いことが報告された(Holt, V.L., et al., Obstet. Gynecol. 99:820-827 (2002))。延長サイクル療法を利用する研究において、体重が約70 kg以上ある女性が、体重が約70 kg未満である、同じ延長サイクル療法における女性と同じ避妊効果を経験した。
【0121】
このように、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、体重がより重い、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。本発明は、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、体重が約70 kg以上、約80 kg以上、または約90 kg以上あるヒトの女性において避妊効果を増加させる方法に向けられる。
【0122】
開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、約25より大きい、約30より大きい、または約35より大きいボディーマス指数をもつヒトの女性において避妊効果を増加させる方法として用いられうる。このように、本発明はまた、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、約25より大きい、約30より大きい、または約35より大きいボディーマス指数をもつヒトの女性において、避妊効果を増加させる方法に向けられる。
【0123】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施した後、療法を停止し、女性において排卵を誘発するための薬剤を任意で投与することにより、必要とする女性において、受胎能力を増加させる方法に向けられる。女性は、出産適齢期の女性または閉経周辺期の女性でありうるが、これらに限定されない。
【0124】
無排卵のための経口避妊薬を服用している女性が、ピルを服用し損ねた場合、または経口避妊薬処置を停止したすぐ後に、おそらく、少なくとも短時間で卵巣に生じる「リバウンド効果」により、しばしば妊娠することが臨床的に観察された。2〜6ヶ月間、経口避妊ピルを用いる卵巣活性の抑制は、結果として、初期卵胞の卵巣アンドロゲン産生ならびにLHおよびエストラジオールレベルの減少を生じうる。アンドロゲンレベルの増加は、卵胞形成に逆効果を生じることが示された。初期卵胞期におけるこれらの内分泌変化は、無排卵性不妊症のためのクロミフェンまたは他の処置に対する卵巣応答の改善の原因でありうる。Brannigan, E.F., and Estes, M.A., Am. J. Obstet. Gynecol. 188:1424-1430 (2003)を参照。
【0125】
排卵を誘発する薬剤、および本発明のブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の停止後に投与されうる薬剤の例は、メノトロピン(卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)、例えば、Pergonal(登録商標))およびクエン酸クロミフェン(Clomid(登録商標))を含むが、これらに限定されない。排卵誘発剤は、当業者、例えば医師により決定されうる適切な期間中に投与されうる。本発明のいくつかの局面において、排卵促進剤は、本発明のブリッジ型療法の停止後、例えば約1週間〜約1ヶ月内、または約1週間〜約2週間内に投与されうる。本発明のいくつかの局面において、排卵誘発剤は、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の停止後、例えば約2日間〜約10日間、または約5日間〜約9日間投与される。
【0126】
従って、本発明は、必要とする女性において受胎能力を増加させる方法であって、(i)本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の女性への実施;(ii)ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の実施の停止;および(iii)ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法の実施の停止中に排卵誘発剤の女性への任意の投与を含み;女性における受胎能力が増加する方法に向けられる。
【0127】
本発明のいくつかの局面において、開示された方法は、特に閉経周辺期の女性および/または閉経期の女性に有用である。閉経周辺期および閉経期の女性は、しばしば、卵巣の衰弱または低エストロゲン症によるエストロゲン欠乏に起因した幅広い種類の状態および疾患を経験する。これらの疾患の持続期間は、非常に変わりやすい可能性があり、女性によっては激甚であったり非常に穏やかであったりする可能性があるほてりを含む。軽度の感染症に対する感受性を伴い、かつ性交時の不快感をしばしば伴う膣の乾燥は、エストロゲン利用能の減少に直接関連しうる別の症状である。
【0128】
長期的意味において、閉経の最も健康を脅かす局面は、骨量の減少をもたらし(骨粗鬆症)、骨折の深刻なリスクをもたらしうる骨からのミネラルの損失である。例えば、同じ年齢の男性とは対照的に、閉経後の女性において骨折が6倍増加するという証拠が存在する(Garraway et al., Mayo Clinic Proceedings 54:701-707 (1979))。これらの骨折は、当然ながら、より高齢の人々の中での高い合併症率、身体障害および一般的な罹患率の著しい増加、ならびに確実に、死亡のリスクの増加を伴う。
【0129】
閉経のもう一つの深刻な健康を脅かす局面は、同じ年齢の男性と比較した場合、60歳の年齢までのより若い女性に享受される、心臓発作に対する防御の大きな喪失である。閉経期頃に(40歳代および50歳代に)生じる、平均血清コレステロール濃度の急激な増加は、より年老いた女性における虚血性心疾患からの死亡の漸進的増加に重大に寄与しうる。80歳代および90歳代において、虚血性心疾患からの死亡率は、男性のそれにほぼ等しい(Havlik, R.J. and Manning-Feinleid, P.H., NIH Publication No. 79-1610, U.S. Department of HEW (1979))。
【0130】
従って、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、閉経期の女性において、閉経期のエストロゲン低下に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、女性において、低エストロゲン症に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、女性において、卵巣の衰弱に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置するための方法に向けられる。
【0131】
本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を閉経周辺期の女性に施すことにより、必要とする閉経周辺期の女性において、避妊を提供し、かつ低エストロゲン症に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置する方法に向けられる。本発明はさらに、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を閉経周辺期の女性に施すことにより、必要とする閉経周辺期の女性において、避妊を提供し、かつ卵巣の衰弱に起因する上記の生理学的状態のような状態を処置する方法に向けられる。
【0132】
上記の主要な身体的な問題に加えて、一部の閉経期および閉経周辺期の女性は、うつ病、不眠症および神経衰弱から関節炎の症状などに及ぶ幅広い種類の他の症状を経験する。
【0133】
エストロゲンが、閉経期ののぼせおよび膣萎縮の調節または防止に最も効果的な作用物質であることは、一般的に認められている。それは、骨粗鬆症の臨床的証拠の出現を遅らせるまたは防止するのに効果的である。適切な用量において、プロゲスチンと組み合わされる場合、血中脂質への好ましい効果もまた見られうる。しかしながら、エストロゲン治療に関する問題は存在し、幅広く探究され、医学文献に記述されてきた。エストロゲンが投与された手段は、一般的に言えば、エストロゲン単独またはプロゲスチンを加えたエストロゲンのいずれかの使用を含む。
【0134】
連続的形態で少用量で与えられるエストロゲン単独は、上記の症状およびそれらに関連した問題の調節のためにたいていの患者において有効である。しかしながら、連続的な低用量エストロゲンを服用する女性の大部分は、何ヶ月間またはさらには何年間にわたって出血しないものの、「子宮内膜の過形成」を無症状に(すなわち、顕在的な症状を示さず)発生させるこの通常の過程が招く別個のリスクがある。この用語は、当然、患者がそのような低用量の療法下でさえも子宮内壁癌をいずれ発生する可能性と合わせて、前癌状態になりうる子宮内壁の過剰刺激を指す(Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology 17:397-412 (1961))。
【0135】
エストロゲン単独はまた、通常は21〜25日間の処置、および5〜7日間の無処置のサイクルで与えられうる。この場合も、少用量のエストロゲンが症状の調節に必要とされ、それがこの様式に用いられる場合には、女性のたった約10%しか、実際の処置サイクルの間に消退出血を経験しない。しかしながら、ここでも子宮内膜過形成を発生するリスクおよび子宮癌を発生する相対リスクの増加を懸念せざるをえない(Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 53-68 (1981))。
【0136】
しかしながら、本明細書に開示されたブリッジ型療法のように、エストロゲンと共にプロゲスチンを追加すれば、子宮内膜過形成を発生することについての懸念を事実上排除し、子宮内膜癌を発生するリスクを未処置の一般的集団のそれより下に低下させると考えられる。
【0137】
従って、本発明は、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする女性において、閉経期障害または閉経周辺期の障害もしくは症状を処置する方法に向けられる。本発明はまた、本明細書に開示されたブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法を女性に施すことにより、必要とする閉経周辺期の女性において、避妊を提供し、かつ閉経周辺期の障害または症状を処置する方法に向けられる。
【0138】
ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法は、女性において、骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法として用いられうる。ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与と組み合わせて、カルシウムおよび/またはビタミンDを投与することによりこのように用いられうる。
【0139】
ブリッジ型療法は、骨密度を維持するかまたは骨量損失を防ぐ方法としての閉経期または閉経周辺期の女性への投与に限定されない。ブリッジ型療法はまた、閉経周辺期または閉経期ではない出産適齢期の女性への投与による、骨密度を維持するかまたは骨量損失を防ぐ方法に用いられうる。例えば、ブリッジ型療法は、ピークの骨密度にまだ達していないが、食欲不振のような様々な状態により、骨密度の損失のリスクがある、または年齢および発育上の成熟度としての正常な生理学的骨密度に達していないリスクがある年齢の12〜16歳の女性について用いられうる。
【0140】
従って、ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、骨粗鬆症を含む、閉経期または閉経周辺期のエストロゲン低下に起因する状態を処置する方法として用いられうる。ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、必要とする閉経周辺期の女性において避妊を提供し、かつ、骨粗鬆症を含む、閉経周辺期のエストロゲン低下に起因する状態を処置する方法として用いられうる。
【0141】
ブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法はまた、ホルモン補充療法を必要とする女性を処置する方法として用いられうる。
【0142】
本発明のいくつかの局面において、ブリッジ型療法のエストロゲンおよびプロゲスチンは、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルでありうるが、他の有用なエストロゲンおよびプロゲスチンが用いられうる。これらの2つの活性成分の重量比は、約1:0.2〜約1:300でありうる。本発明のいくつかの局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンの重量比は、約1:1〜約1:50である。本発明の他の局面において、エストロゲンおよびプロゲスチンの重量比は、約1:1〜約1:10である。例えば、エチニルエストラジオールの一日量は、約10 μg〜約30 μgであり、レボノルゲストレルの一日量は、約0.05 mg〜約0.2 mgである。
【0143】
上で与えられた値は、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルについてであり、異なるエストロゲンまたはプロゲスチンが用いられる場合には、相対的効力または活性に基づいた量の調整がなされうる。様々なエストロゲン間および様々なプロゲスチン間での効力における相互関係が知られている。例えば、参照として全体が本明細書に組み入れられる、EP 0 253 607を参照されたい。例えば、30 μgのエチニルエストラジオールは、60 μgのメストラノールまたは2,000 μgの17β-エストラジオールとほぼ等価である。同様に、0.050 mgのレボノルゲストレルは、約0.175 mgの酢酸ノルエチンドロン、約0.050 mgのデソゲストレル、約0.050 mgの3-ケトデソゲストレル、約0.035 mgのゲストデン、または約0.100 mgのノルゲストレルと等価である。ノルゲストレルがレボノルゲストレルの代わりに用いられる場合、その濃度はレボノルゲストレルの濃度の2倍である。ノルゲストレル(dl-ノルゲストレル)は、光学活性異性体のラセミ混合物であり、レボノルゲストレルは、ノルゲストレルに存在する一方の光学活性異性体である。
【0144】
エストロゲンおよびプロゲスチンの等価濃度は、インビトロまたはインビボのアッセイ方法のいずれかを用いて決定されうる。例えば、様々なプロゲスチンの相対的効力が、インビトロおよびインビボの試験アッセイ法の両方を用いて比較されている、Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999); およびLundeen, S. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)を参照されたい。例えば、Dickey, R.P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supplement (October 2000), pp. 2-6も参照されたい。これらの文書のそれぞれは、全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0145】
例えば、経口避妊薬に用いられているプロゲスチンおよびエストロゲンの様々な組み合わせは、表1に示されている。
【0146】
(表1)プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせ

等価
50 mg メストラノール = 約35 mg エチニルエストラジオール(EE)
0.1 mg dl-ノルゲストレル = 約0.15 mg ノルエチンドロン
【0147】
表1の各ブロックは、プロゲスチンおよびエストロゲンの特定の組み合わせ、例えば、ノルエチノドレルおよびメストラノールを記載し、各ブロック内において、より古い組み合わせが最初に列挙され、順次より新しい組み合わせが続く。
【0148】
本発明における使用のための適切なプロゲスチンは、例えば、プロゲステロン、酢酸クロルマジノン、ノルエチンドロン、酢酸シプロテロン、酢酸ノルエチンドロン、デソゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、トリメゲストン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノレルゲストロミン、エトノゲストレル、ゲストデンならびに他の天然および/または合成のゲスタゲンのような、プロゲステロン活性を有する天然および合成の化合物を含むが、これらに限定されない。適切なプロゲスチンのプロドラッグもまた、本発明のブリッジ型療法またはブリッジ型延長サイクル療法に用いられうる。
【0149】
表現「プロドラッグ」は、既知の直接作用薬物の誘導体を示し、その誘導体は、その薬物と比較して、送達特性および治療的価値を向上させており、酵素的または化学的過程により活性薬物へ転換される。二酢酸エチノジオールは、インビボでノルエチンドロンへ変換されるが、本発明に用いられうるプロゲスチンプロドラッグの例である。プロゲスチンプロドラッグの追加の例は、ノルゲスチメート(ノレルゲストロミンとしても知られる、17-デアセチルノルゲスチメートにインビボで変換される)、デソゲストレル(エトノゲストレルとしても知られる、3-ケトデソゲストレルにインビボで変換される)、および酢酸ノルエチンドロン(ノルエチンドロンにインビボで変換される)を含むが、これらに限定されない。
【0150】
本発明における適切なエストロゲンは、例えば、エストラジオール(17β-エストラジオール)、17α-エストラジオール、エストリオール、エストロン、ならびに、例えばエストラジオール17β-シピオネート、エストラジオール17-プロピオネート、エストラジオール3-ベンゾエート、およびピペラジンエストロンスルフェートを含む、これらの化合物の酢酸、硫酸、吉草酸または安息香酸エステルなどのそれらのエステル;エチニルエストラジオール;抱合エストロゲン(天然および合成);メストラノール;アゴニストの抗エストロゲン;ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーターを含む。適切なエストロゲンのプロドラッグもまた、本発明の延長サイクル療法に用いられうる。本発明に用いられうるエストロゲンプロドラッグの例は、酢酸エストラジオール(17β-エストラジオールにインビボで変換される)およびメストラノール(エチニルエストラジオールにインビボで変換される)を含むが、これらに限定されない。
【0151】
任意でブリッジ型療法と組み合わされる抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、三環系抗うつ薬もしくは抗不安薬、または当業者に公知の任意の抗うつ薬でありうる。適切な抗うつ薬は、アルプラゾラム(XANAX(登録商標))、クロミプラミン(ANAFRANIL(登録商標))、フルオキセチン(PROZAC(登録商標))、パロキセチン(PAXIL(登録商標))、セルトラリン(ZOLOFT(登録商標))、ネファゾドン(SERZONE(登録商標))、フェンフルラミン(PONDIMIN(登録商標))、およびベンラファクシン(EFFEXOR(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【0152】
投与される抗うつ薬の一日量は、用いられる抗うつ薬に依存し、約0.75 mgから約2 mgまで、約10 mgから約20 mgまで、または約50 mgから約100 mgまで変わりうる。例えば、本発明のいくつかの局面において、塩酸フルオキセチンは、約5 mg〜約120 mgの一日量で投与される。
【0153】
本発明のいくつかの局面において、抗うつ薬は、ブリッジ型療法の無競争のエストロゲン間隔中に投与される。本発明の他の局面において、抗うつ薬は、療法を通じて連続的に、間欠的に、各月経周期中に1回、または週に1回、投与される。例えば、本発明のいくつかの局面において、塩酸フルオキセチンは、約90 mgの一回服用または週一回服用で投与される。
【0154】
エストロゲンおよびプロゲスチンは、それらが活性である任意の経路による通常の様式で投与される。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔もしくは眼の経路によるか、または腟内に、吸入による、デポー注射による、またはホルモンインプラントによるものでありうるが、これらに限定されない。従って、エストロゲンおよびプロゲスチン(単独かまたは他の薬剤と組み合わせて)についての投与形態は、舌下錠、注射可能薬剤(皮下または筋肉内注射される、短作用性剤形、デポー剤形、インプラント剤形、およびペレット剤形を含む)、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、リング、直腸用坐剤、子宮内器具、ならびにパッチおよびクリームのような経皮剤形でありうるが、これらに限定されない。
【0155】
たいていのエストロゲンおよびプロゲスチンは、経口で活性であり、この投与経路が本発明に用いられうる。従って、投与剤形は、エストロゲンおよびプロゲスチンならびに1つまたは複数の適切な薬学的に許容される担体を含む、錠剤、糖衣錠、カプセルおよび丸薬を含むが、これらに限定されない。
【0156】
経口投与について、エストロゲンおよびプロゲスチンは、これらの化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と混合することにより容易に製剤化されうる。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されるのを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤を加え、任意でその結果生じた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得るように顆粒の混合物を加工することにより得られうる。適切な賦形剤は、糖(乳糖、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールを含むが、これらに限定されない)のような増量剤;トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン(PVP)などの、しかしこれらに限定されないセルロース調製物を含むが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの、しかしこれらに限定されない崩壊剤が添加されうる。
【0157】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを付けて供給されうる。この目的のために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含みうる。染料または色素は、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングへ添加されうる。
【0158】
経口で用いられうる薬学的調製物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、加えてゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤でできた軟密封カプセルを含む。押し込み型カプセルは、例えば乳糖のような増量剤、例えばデンプンのような結合剤、および/または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに任意で安定剤との混合物中に活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁されうる。さらに、安定剤が添加されうる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【0159】
口腔投与について、エストロゲンおよびプロゲスチン組成物は、通常の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形を取りうる。
【0160】
吸入による投与について、本発明による使用のためのエストロゲンおよびプロゲスチンは、適切な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー提示の形をとって都合良く送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達しうるバルブを提供することにより決定されうる。吸入器における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、および乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化されうる。
【0161】
エストロゲンおよびプロゲスチンは、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入による、非経口投与のために製剤化されうる。化合物は、約15分間〜約24時間の時間に渡って、皮下に持続注入により投与されうる。注入用製剤は、追加の防腐剤を含む、単位用量剤形、例えばアンプルまたは複数回用量容器で提供されうる。組成物は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形を取ることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような製剤化剤を含みうる。
【0162】
化合物はまた、例えば、カカオバターもしくは他のグリセリドのような通常の坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような直腸組成物に製剤化されうる。
【0163】
前に記載された製剤に加えて、化合物はまた、デポー製剤として製剤化されうる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋内)により、または筋内注射により投与されうる。デポー注射は、約1ヶ月〜約6ヶ月またはそれ以上の間隔で投与されうる。従って、例えば、化合物は、適切な高分子もしくは疎水性材料(例えば許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、または溶けにくい誘導体として、例えば溶けにくい塩として、製剤化されうる。
【0164】
エストロゲンおよびプロゲスチンの薬学的組成物はまた、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤を含みうる。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
【0165】
経皮的投与において、エストロゲンおよびプロゲスチン成分は、例えば、プラスターに塗布されうる、または、結果として器官に供給される経皮的治療系により適用されうる。
【0166】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせはまた、他の活性成分と組み合わせて投与されうる。例えば、上記のように、エストロゲンおよびプロゲスチンは、抗うつ薬と組み合わせて投与されうる。エストロゲンおよびプロゲスチンはまた、骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法としてブリッジ型療法においてビタミンDおよび/またはカルシウムと共に投与されうる。または、ビタミンDおよび/またはカルシウムは、ブリッジ型療法において、エストロゲンおよびプロゲスチンの投与後の無競争のエストロゲン区間中に投与されうる。本発明に用いられるビタミンDおよびカルシウムの形態は、当業者に周知であり、量もまた同様である。例えば、カルシウムは、500 mgの一日量レベルで、炭酸カルシウムの形態で投与されうる。
【0167】
このように、エストロゲンおよびプロゲスチンおよび適切な担体を含む薬学的製剤は、本発明に教示されるエストロゲンおよびプロゲスチンの有効量を含む;錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット、丸薬、粉末および顆粒を含むがこれらに限定されない固体剤形;溶液、粉末、流動性乳濁液、流動性懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルおよびゼリー、ならびに泡を含むがこれらに限定されない局所用剤形;ならびに、溶液、懸濁液、乳濁液および乾燥粉末を含むがこれらに限定されない非経口用剤形でありうる。活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などと共にそのような製剤に含まれうる。投与のための手段および方法は、当技術分野において知られており、当業者は、手引きとして様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、"Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; および"Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics," 第6版, MacMillan Publishing Co., New York 1980で調べることができる。
【0168】
本発明の調製物は、一日量が正しい逐次的投与のために配置されている、キットまたはパッケージの形をとって作製されうる。例えば、本発明のいくつかの局面、例えば、製剤の経口剤形において、本発明は、同期され、固定された順序での複数用量単位における組み合わせ型避妊薬を含む薬学的パッケージを提供し、用量単位の順序または配置は、毎日の投与の段階に対応している。
【0169】
従って、例えば、本発明に有用な薬学的製剤は、連日の摂取を意図された少なくとも約20錠に続いて、連日の摂取を意図された約2錠〜約10錠を含むキット形態で提供されうる。投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる少なくとも連続した20日間の毎日であり、その後に、エストロゲンを含む錠剤を用いる連続した約2日間〜約10日間の毎日である投与が続く。例えば、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる連続した60日間〜110日間の後、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの少なくとも2日間〜10日間の投与が続きうる。もう一つの例として、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる81日間〜110日間の後、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの少なくとも2日間〜10日間の投与が続きうる。さらにもう一つの例として、投与は、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む錠剤を用いる21日間〜26日間の後に、エストロゲンを含む錠剤を用いるエストロゲンでの少なくとも2日間〜10日間の投与が続きうる。
【0170】
もう一つの例において、薬学的製剤は、28日療法の場合、各錠剤がエストロゲンおよびプロゲスチンを含む、連日の摂取を意図された25錠に続いて、各錠剤がエストロゲンを含む、連日の摂取を意図された3錠を含むキット形態で提供されうる。本発明の他の局面において、薬学的製剤は、各錠剤がエストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む、連日の摂取を意図された25錠、ならびに、各錠剤がエストロゲンおよび抗うつ薬、例えば塩酸フルオキセチンの両方を含む、連日の摂取を意図された3錠を含むキット形態で提供されうる。
【0171】
本明細書に記載された様々な局面、態様および任意選択肢のすべては、ありとあらゆるバリエーションにおいて組み合わせられうる。ブリッジ型延長サイクル療法を含む本明細書に開示されたブリッジ型療法は、上記の状態および疾患のいずれかの処置の必要に応じて、出産適齢期の女性、閉経周辺期の女性、または閉経期の女性に施されうる。
【0172】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例証となるが、限定するものではない。他の適切な改変、ならびに、通常に遭遇されかつ当業者にとって明らかな様々な条件およびパラメーターの改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。従って、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的態様のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらの等価物に従ってのみ規定されるべきである。
【0173】
実施例1
各女性が上記の状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に連続した21日間〜26日間投与した後、低用量のエストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれエチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価である。
【0174】
例えば、各女性が上記の状態の1つを有する女性の群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを単相的に25日間投与した後、エストロゲンを3日間投与する。各女性は、月経周期の1日目から25日目までにおいて、25錠の経口避妊錠剤を1日あたり1錠投与され、各錠剤は、150 μgのレボノルゲストレルおよび30 μgのエチニルエストラジオールを含む。周期の26日目から28日目までにおいて、各女性は3錠を1日あたり1錠投与され、各錠剤は30 μgのエチニルエストラジオールを含む。投与計画は、表1に示されている。この28日療法は、各月経周期ごとに繰り返され、約1年の期間女性に施される。1年あたり約13回の月経周期があるため、1年あたり施される約13回の処置がある。
【0175】
(表1)28日療法についての投与スケジュール

【0176】
女性は、療法の実施の終わりに、改善についてモニターされる。
【0177】
実施例2
各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を、連続した21日間〜26日間、好ましくは単相的に投与した後、抗うつ薬の塩酸フルオキセチンと組み合わせて、エストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価であり、塩酸フルオキセチンは、約5 mg〜約120 mgの量である。服薬不履行に導きうるいかなる副作用を活性化することも避けるために、5 mg/日または10 mg/日のいずれかのフルオキセチンの初回量で経口避妊薬を開始することができる。その後、用量は必要に応じて増加されうる。フルオキセチンはまた、典型的には月経の1〜2週間前である黄体期後期の間に、間欠的に与えられうる。さらに、約90 mgのフルオキセチンの一回服用または週一回服用が投与されうる。
【0178】
例えば、各女性が上記の状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを単相的に25日間投与した後、エストロゲンおよび抗うつ薬を3日間投与する。各女性は、月経周期の1日目から25日目までにおいて、各錠剤が150 μgのレボノルゲストレルおよび30 μgのエチニルエストラジオールを含む25錠の経口避妊錠剤を1日あたり1錠投与される。周期の26日目から28日目までにおいて、各女性は、各錠剤が30 μgのエチニルエストラジオールおよび20 mgの塩酸フルオキセチンを含む3錠を、1日あたり1錠投与される。この投与スケジュールは、表3に示されている。この28日療法は、各月経周期ごとに繰り返され、約1年の期間、女性に施される。1年あたり約13回の月経周期があるため、1年あたり施される約13回の処置がある。
【0179】
(表3)抗うつ薬を用いる28日療法についての投与スケジュール

【0180】
女性は、療法の実施の終わりに、改善についてモニターされる。
【0181】
実施例3
本発明のもう一つの局面は、月経期を1年あたり約4回に制限する選択を女性に可能にするブリッジ型延長サイクル療法を含む。各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に81日間〜89日間投与した後、エストロゲンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれエチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.025 mg〜10 mg、好ましくは約0.05 mg〜1.5 mgに等価である。
【0182】
例えば、各女性が上記の状態の1つを有する女性群に、月経周期の1日目から84日目までにおいて、各錠剤が150 μgのレボノルゲストレルおよび30 μgのエチニルエストラジオールを含む84錠の経口避妊錠剤を1日あたり1錠投与する。周期の85日目〜91日目において、各女性に、各錠剤が30 μgのエチニルエストラジオールを含む7錠を1日あたり1錠投与する。この投与スケジュールは、表4に示されている。この91日療法は、約1年間の全期間繰り返され、1年あたり4回の処置が施される。
【0183】
(表4)91日療法についての投与計画

【0184】
女性は、療法の実施の終わりに、改善についてモニターされる。
【0185】
実施例4
各女性が上記で論じた状態の1つを有する女性群に、エストロゲンおよびプロゲスチンの複合型剤形を単相的に約81日間〜89日間投与した後、低用量のエストロゲンおよび塩酸フルオキセチンを2日間〜10日間投与し、ここでエストロゲンおよびプロゲスチンの一日量は、それぞれ、エチニルエストラジオールの約5 μg〜50 μg、およびレボノルゲストレルの約0.025 mg〜10 mg、好ましくは約0.05 mg〜1.5 mgに等価であり、塩酸フルオキセチンは約5 mg〜120 mgの量である。服薬不履行に導きうるいかなる副作用を活性化することも避けるために、5 mg/日または10 mg/日のいずれかのフルオキセチンの初回量で経口避妊薬を開始することができる。その後、用量は必要に応じて増加されうる。フルオキセチンはまた、典型的には月経の1〜2週間前である黄体期後期の間に、間欠的に与えられうる。さらに、約90 mgのフルオキセチンの一回服用または週一回服用が投与されうる。
【0186】
例えば、各女性が上記の状態の1つを有する女性群に、月経周期の1日目から84日目までにおいて、1日あたり1錠で、84錠の経口避妊錠剤を投与し、各錠剤は、150 μgのレボノルゲストレルおよび30 μgのエチニルエストラジオールを含む。周期の85日目〜91日目において、各女性に、1日あたり1錠で、7錠を投与し、各錠剤は、30 μgのエチニルエストラジオールおよび20 mg 塩酸フルオキセチンを含む。この投与スケジュールは、表5に示されている。この91日療法は、約1年間の全期間繰り返され、1年あたり4回の処置が施される。
【0187】
(表5)抗うつ薬と併用の91日療法についての投与計画

【0188】
女性は、療法の実施の終わりに、改善についてモニターされる。
【0189】
実施例5
月経前症候群(PMS)および月経前不快性疾患(PMDD)と診断された女性において、2つの連続的経口避妊薬療法を評価するための多施設無作為化フェーズIII臨床試験
臨床的設計および概要
多施設無作為化臨床試験において、性的活性のある女性(年齢18歳から40歳まで)での妊娠の防止における3つの配合経口避妊薬療法の効力および安全性が評価される。患者は、以下の療法の1つに対して1:1:1様式で無作為化される:
【0190】
・複合経口錠剤として84日間毎日1回、レボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与、続いて、7日間毎日1回、エチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-84/30);
・複合経口錠剤として84日間毎日1回、レボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与、続いて、7日間毎日1回、エチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間毎日1回、レボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与、続いて、3日間毎日1回、エチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30)。
【0191】
DP3-84/30またはDP3-84/10のいずれかに無作為化された患者は、試験薬の4サイクルを受ける。DP3-25/30に無作為化された患者は、試験薬の13サイクルを受ける。すべての患者は、およそ1年間の治療を受ける。
【0192】
試験コーディネーターまたは任命された職員は、患者を登録する。患者は、治療法の1つに無作為的に割り当てられる。治療群割り当ては、インフォームドコンセントの署名の前に患者に明かされない。
【0193】
無作為化にかかわらず、すべての患者は、彼女らの月経期間の開始後最初の日曜日に試験OC療法を開始し(「日曜日スターター」)、試験の間ずっと、日曜日スターターとしてのままである。それぞれの用量パックは、簡略化患者情報シートおよびより詳細な患者添付文書(PPI)と共に分配される。
【0194】
すべての患者は、電子日記へ入力される情報を入力し、ダウンロードする。査定は、試験薬遵守、追加の避妊法の使用、出血パターン、体重、月経関連症状の発生率および重症度の査定、ならびにこれらの症状を軽減するためにとられた医薬品を含む。情報は、一連のあらかじめプログラムされた質問を通して電子日記に自己記録される。
【0195】
各治療群において200人の患者が試験を完了するように向けられる。妊娠率は、年齢18歳〜35歳の患者からのデータを用いて計算される。年齢36歳〜40歳の患者もまた、登録される。
【0196】
患者適格性
試験対象患者基準
患者は、試験の対象となるために以下の基準を満たさなければならない:
1.妊娠のおそれのある異性愛的関係にあって、妊娠の可能性がある、性的活性のある成人女性(年齢18歳から40歳まで)であって、健康であり、かつ:
・登録以前に、規則的な消退出血(ピルを服用しない間隔の間、または次のサイクルの最初の3日間の間の出血)のある、少なくとも3回の連続するサイクルの間隔のOC使用歴をもつ人(継続使用者)
または
・以前のOC使用歴をもたない人(新しいスタート)
または
・登録前の6ヶ月間においてOC使用歴をもたない人(以前の使用者)
2. 尿妊娠試験が陰性。
3. インフォームドコンセントに署名している。
4. 彼女らの主たる受胎調節方法(BCM)として試験経口避妊薬療法を用いることに同意している。
【0197】
試験除外基準
以下の基準のいずれかが満たされた場合には、患者は試験から除外される:
1. OCのエストロゲンまたはプロゲスチン成分に対する過敏症歴。
2. 調査官の意見において、患者を試験の参加に不適任にさせるアルコールまたは薬物不正使用歴。
3. 年齢 > 34歳の現役の喫煙家。
4. 経口避妊薬の効力に干渉しうる任意の薬物の長期にわたる使用。
5. HIVまたはC型肝炎陽性である病歴。
6. 任意の長期にわたる投薬に関する持続的な不履行の履歴。
7. 登録前10ヶ月間以内に注射可能ホルモン療法(例えば、DepoProvera(登録商標)(PharmaciaおよびUpjohn))を受けたことがあるか、または登録前3ヶ月間以内にしかるべき所にプロゲスチン放出性子宮内避妊器具(IUD)を装着したことがあるか、または登録前1ヶ月間以内に避妊用インプラントを外したことがあるか、または登録前3ヶ月間以内に任意の他の型のホルモン性避妊を受けたことがある履歴。
8. コンドームを除く付加型の避妊法(IUD、ペッサリー、避妊スポンジ)の日常的な付随使用。
9. 最近、外科的もしくは内科的妊娠中絶、流産、または経膣分娩もしくは帝王切開出産をした患者は、登録前に少なくとも2回の正常な月経周期がなければならない。
10. 従来の経口避妊薬を用いている間の異常出血(連続10日以上続く破綻的出血または消退出血、または連続10日以上続く過度の少量の不正出血)の履歴。
11. 血栓塞栓疾患、血管疾患、脳血管または冠動脈疾患の病歴。
12. 制御されていないまたは治療されていない高血圧(2度より多くの、心収縮期BP≧140 mmHgおよび心拡張期BP≧90 mmHg)。
13. 既知のもしくは疑わしい乳房の癌腫、子宮内膜癌腫、または既知のもしくは疑わしいエストロゲン依存性新生組織形成。
14. 未診断の異常な生殖器出血。
15. 肝臓の腺腫または癌腫の病歴。
16. 妊娠の胆汁鬱帯黄疸または以前のOC使用での黄疸の病歴。
17. 既知のもしくは疑わしい妊娠、または現在、母乳養育中。
18. 抗高脂血症剤での積極的治療を必要とする高脂血症。
19. 真性糖尿病、グルコース不耐性または妊娠期間糖尿病の病歴。
20. スクリーニングでの異常な検査値の履歴。
21. 病歴、スクリーニング、理学的検査、骨盤検査に関する、任意の臨床的に有意な異常所見もしくは状態、または経口避妊薬の使用に禁忌を示す任意の検査所見。
22. 登録前30日間以内に任意の臨床調査に参加した。
23. 登録前30日間以内に500 ccを超す献血をした、または出血した。
【0198】
治療法
試験投薬の説明
DP3-84/30
DP3-84/30療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む84錠、およびそれぞれ30 μgのEEを含む7錠は、型押しされていない(unembossed)白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される91日サイクルにおいて(4サイクル)、1個の複合錠剤を84日間毎日、続いてEE錠剤を7日間、服用する。各DP3-84/30用量キットは、各91日サイクルについて、3部分展開式の白色ブリスターカードパックにパッケージされ、最初の2つのブリスターパックの各々は、28錠の活性錠剤を個々に有し、かつ3番目のブリスターパックは、28錠の活性錠剤および7錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計35錠)。
【0199】
各ブリスターカードパックを箔小袋へ密封し、患者特異的ラベルを貼る。各箔小袋は、酸素吸収剤を含む。診療所訪問のたびに、1個の箔小袋、患者情報シート、PPIおよび小児用安全小袋を分配する。
【0200】
DP3-84/10
DP3-84/10療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む84錠、およびそれぞれ10 μgのEEを含む7錠は、型押しされていない白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される91日サイクルにおいて(4サイクル)、1個の複合錠剤を84日間毎日、続いてEE錠剤を7日間、服用する。各DP3-84/10用量キットは、各91日サイクルについて、3部分展開式の白色ブリスターカードパックにパッケージされ、最初の2つのブリスターパックの各々は、28錠の活性錠剤を個々に有し、かつ3番目のブリスターパックは、28錠の活性錠剤および7錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計35錠)。
【0201】
各ブリスターカードパックを箔小袋へ密封し、患者特異的ラベルを貼る。各箔小袋は、酸素吸収剤を含む。診療所訪問のたびに、1個の箔小袋、患者情報シート、PPIおよび小児用安全小袋を分配する。
【0202】
DP3-25/30
DP3-25/30療法におけるすべての錠剤;それぞれ150 μg レボノルゲストレル/30 μg EEを含む25錠、およびそれぞれ30 μgのEEを含む3錠は、型押しされていない白色錠剤である。およそ1年間連続的に繰り返される28日サイクルにおいて(13サイクル)、1個の複合錠剤を25日間毎日、続いてEE錠剤を3日間、服用する。各DP3-25/30ブリスターカードは、各28日サイクルについて、25錠の活性錠剤、続いて3錠のエチニルエストラジオール錠剤を有する(合計28錠)。
【0203】
各ブリスターカードを箔小袋へ密封し、患者特異的ラベルを貼る。各箔小袋は、酸素吸収剤を含む。診療所訪問1〜3において、3個の箔小袋、患者情報シート、PPIおよび小児用安全小袋を分配する。診療所訪問4において、4個の箔小袋、患者情報シート、PPIおよび対小児安全小袋を分配する。
【0204】
無作為化にかかわらず、すべての患者は、彼女らの月経期間の開始後最初の日曜日に試験OC療法を開始するように指示される(「日曜日スターター」)。患者らは、各日の同じ時間に彼女らの試験薬物を服用するように指示される。試験の1日目は、試験投薬の初日として定義される。
【0205】
投与
任命された職員がすべての試験薬物を分配する。すべての試験薬物は、およそ15℃〜25℃(59°F〜77°F)の範囲の温度で安全な領域に保管されなければならない。すべての患者は、各日のおよそ同じ時間に1日あたり1錠を服用するように指示される。すべての患者は、「日曜日スターター」である;すなわち、すべての患者が、彼女らの以前の月経周期の開始後、または以前の経口避妊薬療法の完了後、最初の日曜日に試験薬物療法を始める。試験に登録されたすべての患者は、各連続的サイクルについて日曜日スタートを維持する。
【0206】
試験終了評価は、試験OC療法の最終サイクル後の消退月経の完了1週間後に行われる。患者が試験薬物の最終供給を受け取る診療所訪問において、彼女らは、試験投薬を終了し、最終試験訪問を完了するまでの間の期間中に受胎調節の代替方法を使用するようカウンセリングされる。
【0207】
DP3-84/30またはDP3-84/10に無作為化された患者は、13週目、26週目および39週目の間の各診療所訪問において試験薬物の13週供給分(1サイクル)を受け取る。DP3-25/30に無作為化された患者は、試験の開始時および12週目および24週目の間の診療所訪問において、試験薬物の12週供給分(3サイクル)を受け取る。36週目での診療所訪問の間、DP3-25/30に無作為化された患者は、試験薬物の16週供給分(4サイクル)を受け取る。
【0208】
試験
(表5)試験計画

a DP3-84/30またはDP3-84/10に無作為化された患者は、13週目、26週目および39週目に訪れる。DP3-25/30に無作為化された患者は、12週目、24週目および40週目に訪れる。
b 臨床検査は、CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿を含む。
c スクリーニングが登録から2週間より前に完了した場合には、訪問1で繰り返される。
d DP3-25/30に無作為化された患者について、3サイクル供給分が12週目および24週目に分配され;4サイクル供給分が40週目に分配される。
【0209】
訪問による試験方法
スクリーニングおよび登録
患者はインフォームドコンセントに署名する。登録前、試験療法の開始前4週間以内に、すべての患者は、前の病歴および避妊歴、喫煙歴、骨盤検査およびPap塗沫試験を含む理学的検査、生命徴候および体重、ならびに全血球計算(CBC)、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む臨床検査を含むスクリーニング評価を受ける。
【0210】
すべての臨床検査評価(血液および尿)は、中央の検査室により試験される。すべての調査員は、試料採取および輸送方法の概略を示す検査室マニュアルを支給される。
【0211】
スクリーニング評価が試験療法の開始から2週間より前に完了した場合には、尿妊娠試験が訪問1において繰り返される。Pap塗沫試験について異常の報告がある患者は、その結果が臨床的に有意ではなく、かつ試験の実施に干渉しないであろうと調査員が判断しない限りは、登録には不適格とされる。調査員の判断は、文書化されなければならない。試験への登録前3ヶ月以内にPap塗沫試験が正常であった患者は、その試験を再度受けることを必要とされない。結果のコピーは、患者の診療記録において利用可能でなければならない。不十分な細胞の報告をもつ患者はいずれも、登録の前に、試験を再度受けて、正常として文書化されなければならない。その後、患者は、試験に登録される。
【0212】
訪問1
訪問1は、試験療法を始める(すなわち、経口避妊薬を服用していない患者については月経中、または経口避妊薬を服用している患者については4週目の間)前の月経周期の最後の週の間に行われる。訪問1の間、患者は、以下の治療群の一つに無作為化される:
・DP3-84/30;84日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+7日間のEE 30 μg
または
・DP3-84/10;84日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+7日間のEE 10 μg
または
・DP3-25/30;25日間のレボノルゲストレル150 μg/EE 30 μg+3日間のEE 30 μg
【0213】
治療法割り当ては、対話式音声応答システム(IVRS)を通しての無作為化により確かめられる。治療群割り当ては、インフォームドコンセントの署名の前には患者に明らかにされない。
【0214】
尿妊娠試験は、訪問1の2週間より前にスクリーニングされた女性に対して再実施される。試験薬物は、服薬指導して分配される。電子日記は各患者へ与えられる。各患者は、電子日記の使用および注意に関して指導される。患者は、試験薬物の各用量を服用すること、および各日のおよそ同じ時間にすべての日記入力を完了することを指示される。
【0215】
訪問2〜4
すべての訪問は、サイクルについての試験投薬の完了前7日間以内に行われる。サイクルの最終週以前に行われるいずれの訪問も、プロトコール逸脱として記録される。結果として試験薬服用の中断を生じる、サイクルの最終週の後に行われるいずれの訪問も、プロトコール違反として記録され、結果として、患者が試験から取り除かれることになる。サイクルの最終週の後に行われるが結果としては試験薬物における中断を生じない(例えば、患者が試験薬の緊急供給を受けた)いずれの訪問も、プロトコール逸脱として記録される。
【0216】
DP3-84/30またはDP3-84/10のいずれかに無作為化された患者は、13週目、26週目および39週目に訪れる。DP3-25/30に無作為化された患者は、12週目、24週目および36週目に訪れる。これらの訪問の間に、有害事象、併用薬、喫煙歴の変化、および服薬遵守に関して質問される。生命徴候および体重が記録される。尿妊娠試験が行われる。使用された試験薬は、返却され、試験薬剤師または任命された職員により数えられる。
【0217】
療法の完了
試験終末の評価は、試験薬の最終サイクルの完了1週間後に行われる。試験投薬を終了し、最終試験訪問を完了するまでの期間中に受胎調節を用いるようカウンセリングされる。患者は骨盤検査およびPap塗沫試験を含む理学的検査を受ける。生命徴候および体重が記録される。CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む臨床検査のための血液および尿試料が採取される。使用された試験投薬カードは、返却され、試験薬剤師または任命された職員により数えられる。患者は、有害事象、併用薬、喫煙歴の変化、および服薬遵守に関して質問される。電子日記は返却される。
【0218】
試験後訪問
試験完了/離脱後、患者は、妊娠の発生について、かつ月経周期が正常に戻るまで、電話により追跡される。試験登録の前の周期パターンに基づいて、患者が正常な月経周期への復帰を決定する。追跡調査の最小期間は、3ヶ月間である。試験完了/脱離後、月経周期を調節する/変える避妊方法を用いることを決めた患者は、電話により3ヶ月間、追跡される。
【0219】
消散しなかった継続している重篤な有害事象をもつ患者、または試験の進行中に妊娠した患者のみ、試験完了後、診療所訪問により追跡される。継続している重篤な有害事象をもつ患者は、事象が満足に対処されるか、または消散されるまで、追跡される。妊娠している患者は、出産または妊娠の終了後8週間、追跡される。乳児の健康診断は、出産後8週間、続いて行われる。この追跡調査は、家庭医、産科医または小児科医からの報告書の形でありうる。療法の中止後3ヶ月内に生じるすべての重篤な有害事象は報告される。試験完了/中止後いずれの時に生じたSAEも、調査員がそれが薬物関連であると判定した場合には、報告される。
【0220】
早期終了
試験を離脱するかまたは試験から離脱されるいずれの患者も治験薬物および電子日記を返却しなければならず、最終訪問に関するすべての手続きを完了することが必要とされる。すべての患者は、妊娠の発生について、かつ月経周期が正常に戻るまで、電話により追跡される。すべての患者は、重篤な有害事象の発生について3ヶ月間、電話により追跡される。
【0221】
検査および方法
理学的検査、内科および婦人科の病歴
PAP塗沫試験を含む、完全な理学的検査および婦人科検査は、スクリーニング時、および療法の完了時または試験からの早期離脱時に行われる。Pap塗沫試験異常であるいずれの患者も、その結果が臨床的に有意ではなく、かつ試験の実施に干渉しないであろうと調査員が判断しない限りは、登録には不適格とされる。調査員の判断は、文書化されなければならない。試験における登録前3ヶ月以内にPap塗沫試験が正常範囲内として報告されている患者は、その試験を再度受けることを必要とされない。結果のコピーは、患者の診療記録に利用可能でなければならない。不十分な細胞の報告をもつ患者はいずれも、登録前に、試験を再度受けて、正常限度内であるとして調査員により文書化されなければならない。
【0222】
臨床安全性検査
臨床検査は、スクリーニング時および療法の完了時または早期離脱時に行われる。すべての臨床検査は、一つの中央検査室で行われる。臨床検査は、CBC、血清化学、脂質プロフィール、検尿および尿妊娠試験を含む。さらに、尿妊娠試験は、診療所訪問ごと、および療法の完了時または試験からの早期離脱において行われる。すべての尿妊娠試験は、Sure Step(登録商標)妊娠試験キット(Applied Biotech, Inc.)を用いて実施される。
【0223】
妊娠
すべての患者は、試験の完了後3ヶ月間、妊娠の発生について追跡される。この追跡調査は、電話の形でありうる。試験の進行中または試験完了後3ヶ月内に生じるすべての妊娠は、胎児の在胎月齢を確立するために超音波診断を用いて月齢を定められる。方法の失敗により試験の進行中に妊娠した患者は、出産または妊娠の終了後8週間、追跡される。乳児の健康診断は、出産後8週間、続いて行われる。この追跡調査は、関連した小児科医との文書化された電話の会話、または関連する小児科医からの報告書の形でありうる。
【0224】
電子日記
患者は、電子日記を完成するよう求められる。日記は、試験遵守、出血パターン、月経周期間のホルモン変動に一般に関連している症状の発生に関する、特定の質問をするようにプログラムされている。質問は、0〜3の尺度で、または10 cmの視覚的アナログ尺度(VAS)を用いてのいずれかで、服用量、服薬遵守、出血パターンおよびホルモン関連症状を扱う。
【0225】
手持ちサイズのデータ取得装置が患者の応答を収集するために用いられる。電子日記は、手持ちサイズの入力ペン(stylus)を使用して日記情報(および客観データ)を入力する、メニュー選択方式のグラフィカルインターフェイスを患者に提供する。データ入力は電子的であり、患者が報告を終了するのを許可する前に、キーフィールドは正確に完成されていなければならない。各報告は、ダイヤルアップネットワーク接続によりダウンロードされる。
【0226】
電子日記は、彼らの報告をいつ完成するべきかを患者に思い出させるためにアラームを組み込む。アラーム時間は、サイトにより設定され、患者の好みに特定的でありうる。患者は、毎日日記を完成するように指示される。過去を振り返るデータ入力は許されない;報告を、以前の日について完成させることはできない。いったん各質問が完了されたならば、患者は返答を確認し、変更のためにその質問に戻ることは許可されない。
【0227】
収集されるホルモン関連症状についての情報は、Calendar of Premenstrual Experiences(COPE)およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition(DSM-IV)に由来する。
【0228】
COPE道具の妥当性および信頼性は、Mortolaら、Obstet. Gynecol. 89:179-183 (1990)により評価され、彼らは、36人の厳正にスクリーニングされたPMSをもつ女性および18人の対照に、それを2回の連続的排卵周期を通じて与えた。PMDDに関連した精神的症状に適用される視覚的アナログ尺度の妥当性は、以前に実証されている。
【0229】
毒性に基づく治療変更
有意な毒性は、試験薬から予想されていない。しかしながら、患者が薬物に起因する何かの症状または何かの異常な検査パラメーターを発生し、受け入れがたい重症度であると患者および/または医師によりみなされる場合には、試験投薬は、中止されるべきである。
【0230】
併用薬物
患者は、月1回の電話および3ヶ月おきの診療所訪問時に、併用薬物使用について質問される。すべての併用薬物使用(生薬および栄養補助剤を含む、処方薬ならびに大衆薬(OTC)の両方)は、試験期間中報告され、かつその患者の症例報告用紙(Case Report Form)(CRF)に記録されなければならない。
【0231】
OCと相互作用することが知られている薬物を用いた長期治療の開始を必要とする患者は、試験から取り除かれる。OCと相互作用することが知られている薬物での間欠治療(例えば、抗生物質治療)を必要とする患者は、試験に残り、サイクル全体の間中、付加的な避妊具の必要性に関してカウンセリングを受ける。患者は、OCと相互作用することが知られている薬物の一覧表を提供され、薬物が適切なカウンセリングを受けるように指示されている場合にはすぐに、試験コーディネーターに通知するように指図される。通知およびカウンセリングは、電話を通して行うことができ、かつ患者のCRFに記述されなければならない。OC療法と相互作用することが知られている薬物が服用されるサイクルは、妊娠率の計算に用いられない。
【0232】
緊急避妊用ピル(「事後用ピル」)の使用は、試験で禁じられている。試験で供給されるもの以外の避妊用ピルを利用するいかなる患者からのデータも、そのサイクルについての妊娠率の計算に含まれない。
【0233】
有害事象報告
有害事象(AE)は、事象が薬物関連であるとみなされようがみなされまいが、ヒトにおける薬物、生物学的産物もしくは診断薬の使用と共に生じる任意の反応、副作用、または他の望ましくない事象である。
【0234】
重篤な有害事象(SAE)は、以下の基準のいずれか一つを満たすものである:
・致死的または生命を危うくする
・入院患者の入院を必要とするかまたは延長させる
・結果として、持続性または有意な能力障害/無能状態を生じる
・先天性異常
【0235】
「重篤な」の定義における「生命を危うくする」という用語は、患者がその事象の時に死の危険にさらされていた事象を指す;それは、もしより重篤になっていたならば、仮定上は死を引き起こしたであろう事象を指さない。重要な医学的事象が重篤であるかどうかを決定するのには、医学的および科学的判断が用いられるべきである。事象が直ちに生命を危うくしたり、致死的であったり、または入院を招いたりはしないかもしれないが、それが、患者を危うくするか、または上で定義されているような重篤な結果を防ぐために介入を必要とする場合、重篤とみなされるべきである。
【0236】
この試験についてのAE報告期間は、登録訪問時に始まり、最後の診療所訪問時に終わる。SAE報告期間は、最後の診療所訪問後3ヶ月間続く。すべてのSAEは、消散まで、または調査員がSAEを慢性もしくは安定的として評価するまで追跡される。
【0237】
先在する状態(すなわち、AE報告期間が開始する前に存在し、かつ治療前の病歴/健康診断用紙に書き留められている疾患)は、その状態が悪化するか、または症状の発現の頻度が、AE報告期間中増加することがない限り、AEとして報告されるべきではない。
【0238】
試験期間中、AEは、月1回の電話および3ヶ月おきの診療所訪問により記録される。電話番号は、予定されている通話および診療所訪問の間に有害事象を報告したい患者に提供される。
【0239】
実施例6
月経前症候群(PMS)および月経前不快性疾患(PMDD)と診断された女性において塩酸フルオキセチンと併用した2つの連続的経口避妊薬療法を評価するための多施設無作為化フェーズIII臨床試験
試験設計の概観
3治療群の、並行の、無作為化された、多施設の、プラセボ対照の、二重盲検試験において、PMSおよび/またはPMDDと診断された女性に連続した約6ヶ月間施される、塩酸フルオキセチンと組み合わせた、91日療法(84日間の活性複合療法、続いて、連続した7日間の低用量のエストロゲン(DP3-91))、または28日療法(21日間の活性複合療法、続いて、連続した7日間の低用量のエストロゲン(DP3-28))としての、連続的経口避妊薬療法の効力および安全性が評価される。
【0240】
試験治療群のそれぞれに登録されている約40人〜100人の同齢集団(cohort)は、試験薬物療法の開始の前および試験の終局または中止時において、子宮内膜生検(肥厚および癌腫の発生を検査する)を受ける。
【0241】
月経前総合的症状への28日療法および91日療法の効力は、自己管理された視覚的アナログ尺度(VAS)を含む精神測定学尺度、ならびに精神的および身体的症状を評価する見込みによる毎日の症状図表により測定される。VASは、緊張、興奮性、不快気分、睡眠および食事パターン、頭痛、鼓脹、痛みおよび乳房圧痛、ならびに体重増加の症状を測定する。精神的および身体的症状の合計点が計算される。患者および盲検観察者(blind observer)もまた各訪問時においてPMTSを完成する。
【0242】
試験母集団
英語が流暢であって、かつインフォームドコンセントを与えることができ、経口避妊薬および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用に対する禁忌がなく、かつ精神障害診断統計便覧(DSM-IV)に定義されているようなPMDDを含むPMSについての基準を満たす、年齢18歳から49歳までの女性。すべての患者は、避妊の代替型を使用するために試験の開始時および各試験訪問時においてカウンセリングされる。すべての患者は、試験の進行中、妊娠の発生について追跡される。試験の進行中に妊娠した患者は、出産または妊娠の終了後8週間、追跡される。乳児は、出産後8週間追跡される。
【0243】
投与量
患者は、以下のうちの一つに無作為化される:
(1)各サイクルが、150 μg レボノルゲストレルおよび30 μg エチニルエストラジオール(第一サイクルの1日目〜84日目および第二サイクルの92日目〜175日目)、30 μg エチニルエストラジオール(第一サイクルの85日目〜91日目および第二サイクルの176日目〜182日目)、20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜182日目)、ならびに盲検を保つためのプラセボ(183日目〜196日目)からなる2サイクルの間に投与される、エチニルエストラジオール(DP3-91)および塩酸フルオキセチンでの91日経口避妊薬療法;
(2)各サイクルが、150 μg レボノルゲストレルおよび30 μg エチニルエストラジオール(7サイクルの1日目〜21日目)、30 μg エチニルエストラジオール(7サイクルの22日目〜28日目)、ならびに20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜196日目)からなる7サイクルの間に投与される、エチニルエストラジオール(DP3-28)での、28日経口避妊薬療法;または
(3)196日間毎日投与される塩酸フルオキセチン:1日あたり20 mg 塩酸フルオキセチン(1日目〜196日目)または盲検を保つためのプラセボ(1日目〜196日目)。
【0244】
試験管理
試験は、電子症例報告書およびリモートシステム管理を利用する。各調査員は、試験専用のプログラムされたラップトップ型コンピュータを供給される。このシステムは、調査員が診療所訪問中に患者の日記データをダウンロードして見ることを可能にし、試験監視員(monitor)による迅速なデータ照会も可能にする。システムはまた、試験現場の集積率、重篤な有害事象、妊娠および試験経過の実時間オンライン追跡を可能にする。
【0245】
結果測定尺度
第一次結果は、視覚的アナログ尺度(VAS)および月経前緊張症候群尺度(PMTS)における平均点により測定される場合の、PMDDを含むPMSの症状の低下として定義される。VASは、緊張、興奮性、不快気分、睡眠および食事パターン、頭痛、鼓脹、痛みおよび乳房圧痛の症状を測定する。患者は、記述子が「無症状」(0 mm)から「重篤なまたは極度な症状」(100 mm)までの範囲である100 mm尺度を用いて、彼女らが各々の日にどのように感じるかを評価するように促される。PMTSは、患者により完成される36項目の尺度および盲検化された(blinded)観察者により完成される10項目の尺度からなる。両方の尺度は、個々の日について月経前症状を評価する;合計点は、0点(症状無し)から36点(すべての症状が存在し、かつ重篤)までの範囲でありうる。
【0246】
第二次結果は、VASにおける身体的症状の副得点により測定される場合の、PMDDを含むPMSの症状の低下として定義される。VASは、頭痛、鼓脹、痛みおよび乳房圧痛ならびに体重増加の症状を測定する。患者は、記述子が「無症状」(0 mm)から「重篤な症状」(100 mm)までの範囲である100 mm尺度を用いて、彼女らが各々の日にどのように感じるかを評価するように促される。紙の日記に記録される情報に加えて、標準化された質問事項は、患者が何らかの副作用をもったかどうかを測定するために用いられる。
【0247】
統計分析
第一次分析について、VAS尺度の平均は、精神的および症候的複合結果を評価する単一のVAS得点を得るために引き出される。黄体期における基準線からの平均パーセント低下は、基準線VAS得点の効果について調整した後、治療群、施設(center)、および治療と施設の交互作用(treatment-by-center interaction)の効果を評価する共分散分析(ANCOVA)法を用いて比較される。すべての統計的検定は、0.05の有意水準における両側検定である。対の比較は、プラセボに対する各活性治療についてなされる。第二次分析は、PMTSおよび10項目の盲検化された観測者に基づく測定についての統計学的検定の1組を含む。
【0248】
実施例7
2つの多施設無作為化フェーズIII臨床試験研究が、実施例5に提示されたプロトコールと類似したプロトコールに従って実施された。両方の臨床研究中、出血(消退月経および予定外の出血)の日数がモニターされた。
【0249】
第一の臨床研究について、患者は、以下の経口避妊薬療法の1つに無作為化された:
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-84/30);
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、3日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30)。
第二の臨床研究について、患者は、以下の経口避妊薬療法の1つに無作為化された:
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-84/30);
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間、毎日1回のエチニルエストラジオール10 μgの投与(DP3-84/10);または
・複合経口錠剤として25日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、3日間、毎日1回のエチニルエストラジオール30 μgの投与(DP3-25/30);または
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(従来の28日経口避妊薬療法(「Nordette」))。
両方の臨床研究においてDP3-84/30またはDP3-84/10療法のいずれかに無作為化された患者は、4回の91日サイクルの治療を受けた(指定療法)。両方の臨床研究についてのDP3-25/30療法、または第二の臨床研究における従来の28日療法に無作為化された患者は、13回の28日サイクルの治療を受けた。すべての患者は、およそ1年間の治療を受けた。
【0250】
表7および表8は、第一および第二の臨床研究について、処置群によるサイクルあたりの破綻出血(予定外の出血および/または点状出血として定義される)の平均日数を要約している。各表における中央(月サイクルあたり)値は、「Nordette」(第二の臨床研究における従来の28日療法)との比較のために、28日サイクルへ変換された91日サイクルあたりの破綻出血の中央値日数(

、併用療法の日数に依存する)を表す。表7はまた、実施例5に提示されたプロトコールと類似したプロトコールに従って実施された第三のフェーズIII臨床研究からのデータを示しているが、患者は、以下の4つの療法の1つに無作為化された:
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール(EE)30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(「Nordette」);または
・複合経口錠剤として21日間、毎日1回のレボノルゲストレル100 μg/エチニルエストラジオール20 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ;または
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル150 μg/エチニルエストラジオール30 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ(「Seasonale」);または
・複合経口錠剤として84日間、毎日1回のレボノルゲストレル100 μg/エチニルエストラジオール(EE)20 μgの投与に続いて、7日間のプラセボ。
この第三の臨床研究からのSeasonaleおよびNordetteのデータは、表7に示されている。表8に示されたすべてのデータは、第二の臨床研究からだった。
【0251】
(表7)処置群−完全サイクルのみによる、1サイクルあたりの予定外出血および/または点状出血の日数

*処置群DP3-84/30およびDP3-84/10についてのデータは第一の臨床研究からである。対応する非エストロゲンブリッジ型延長サイクル療法(「Seasonale」)および非エストロゲンブリッジ型の従来の28日療法(「Nordette」)が施された第三の臨床研究からのデータが、比較のために含まれる。
【0252】
(表8)処置群−完全サイクルのみ(第二の臨床研究)による、1サイクルあたりの予定外出血および/または点状出血の日数

*すべての処置群についてのデータは、第二の臨床研究からである。
【0253】
表9および表10は、処置群による1サイクルあたりの消退出血(予定した出血および/または点状出血として定義される)の平均日数を要約している。消退出血は、患者が複合ピルを摂取しなかった任意の日を含む(DP3-84/30およびDP3-84/10処置群について85日目〜91日目、ならびにDP3-25/30処置群について26日目〜28日目)。表11は、消退期間中に消退出血を経験した第一および第二の臨床研究における患者の割合を要約している。
【0254】
(表9)処置群−完全サイクルのみによる、1サイクルあたりの予定された出血および/または点状出血の日数

*処置群DP3-84/30およびDP3-84/10についてのデータは第一の臨床研究からである。SeasonaleおよびNordetteデータは、第三の臨床研究からである。
【0255】
(表10)処置群−完全サイクルのみ(第二の臨床研究)による、1サイクルあたりの予定された出血および/または点状出血の日数

*すべての処置群についてのデータは、第一の臨床研究からである。
【0256】
(表11)予定された消退出血期間中の出血および/または点状出血を報告した患者の割合

【0257】
表12は、規定された消退出血期間中に出血および/または点状出血を報告しなかった、各処置群における患者の割合を示す。第一および第二の臨床研究の両方からのデータが示されている。表13は、全サイクル中に少しの出血および/または点状出血も報告しなかった、第一の臨床研究からの各処置群における患者の割合を示す。表13はまた、全サイクル中に出血および/または点状出血を報告しなかった、第三の臨床研究でのSeasonaleおよびNordette処置群における患者の割合を示す。
【0258】
(表12)予定した消退出血期間中に出血および/または点状出血を報告しなかった患者の割合

【0259】
(表13)サイクル中に出血および/または点状出血を報告しなかった患者の割合

【0260】
図1から図5までは、第一および第二の臨床研究からの様々な処置群における患者の中での出血および点状出血の分布を示す。図1および図2は、第一の臨床研究からの、それぞれ、DP3-84/30およびDP3-84/10処置群からの患者についてのデータを示す。図3、図4および図5は、第二の臨床研究からのDP3-84/30、DP3-84/10およびDP3-25/30処置群からの患者についてのデータを示す。
【0261】
実施例8
実施例7の臨床研究の経過中に患者により報告された有害事象が記録された。「有害事象」は、事象がその試験薬物に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、試験中に、薬物、生物学的製品または診断用薬の使用に連動して生じた任意の反応、副作用、または他の望ましくない事象として定義された(実施例5におけるプロトコールを参照)。特定の有害事象を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合は、表14から表20までに示されている。各表はまた、第三の臨床研究からの同様のデータを含む。
【0262】
表14および表15は、有害事象として月経過多および月経困難症を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す。第三の臨床研究からの対応するデータもまた示されている。月経過多として同定されるはずであった、第一の臨床研究における有害事象報告の一部が、中間期出血として同定された可能性があるため、有害事象コーディング(MedDRA)は、第一および第三の臨床研究の間で異なった可能性がある。
【0263】
(表14)処置群および研究による月経過多の発生率

【0264】
(表15)処置群および研究による月経困難症の発生率

【0265】
表16は、有害事象として座瘡を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す。データは、有害事象として「座瘡NOS」、「座瘡悪化」、または「嚢腫性座瘡」のすべての報告を含む。(「NOS」は「他の症状なし」を指す。)第三の臨床研究からの対応するデータもまた含まれている。
【0266】
(表16)処置群および研究による座瘡の発生率

【0267】
表17は、有害事象として以下のカテゴリーの感染症を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す:
・「膀胱感染症NOS」
・「鼻咽頭炎」(「連鎖球菌咽頭炎」を含む)
・「副鼻腔炎NOS」(「急性副鼻腔炎NOS」を含む)
・URI(「上気道感染症NOS」;「上気道ウイルス感染症NOS」;および「気道感染症NOS」を含む)
・UTI(「尿路感染症NOS」;および「尿路細菌感染症NOS」を含む)
・「膣炎NOS」(「細菌性膣炎NOS」;および「外陰膣炎NOS」を含む)
・「真菌性膣疾患NOS」
第三の臨床研究からの対応するデータも含まれている。
【0268】
(表17)処置群および研究による感染症の発生率


【0269】
表18は、有害事象として頭痛を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す。データは、「頭痛NOS」、「緊張性頭痛」、「副鼻腔炎による頭痛」および「頭痛NOS悪化」のすべての報告を含む。第三の臨床研究からのデータも含まれている。
【0270】
(表18)処置群および研究による頭痛の発生率

【0271】
表19は、有害事象として嘔気を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す。データは、有害事象として「嘔気」および「嘔気悪化」のすべての報告を含む。第三の臨床研究からのデータも含まれている。
【0272】
(表19)処置群および研究による嘔気の発生率

【0273】
表20は、有害事象としてうつ病を報告した、第一および第二の臨床研究における患者の割合を示す。データは、有害事象として「うつ病」および「うつ病悪化」のすべての報告を含む。第三の臨床研究からのデータも含まれている。
【0274】
(表20)処置群および研究によるうつ病の発生率

【0275】
実施例9
妊娠の発生率の試算は、実施例7および実施例8の第一の臨床研究に参加した患者について行われた。結果は、表21、表22および表23に示されている。
【0276】
表21は、第一の臨床研究におけるDP3-84/30またはDP3-84/10療法の実施の経過中に妊娠した、体重が70 kg以上の患者および体重が70 kg未満の患者の数を示す。
【0277】
(表21)体重および処置−完全なサイクルのみ(第一の臨床研究)による、処置失敗率のパール指数計算:すべての患者について

【0278】
第一の臨床研究における患者はまた、妊娠の発生について試験の終了後、モニターされた。表22および表23は、DP3-84/30およびDP3-84/10処置群における患者について、試験の終了時点で実施された最終投与後、最終投与から2週間以内に、および最終投与から1ヶ月以内に、発生した妊娠の数を示す。表22および表23における値は、試験投薬の最終日および受胎日の仮の未決定確認である。データは、試験中に得られた妊娠情報から、または症例報告書妊娠情報から、引き出された最終投与に基づいて示されている。
【0279】
妊娠情報からの最終投与に基づく

【0280】
症例報告書妊娠情報からの最終投与に基づく

【0281】
実施例10
単回投与、非盲検の、一期間薬物動態学的試験が、0.150 mgのレボノルゲストレルおよび0.030 mgのエチニルエストラジオールを含む錠剤の単回投与および定常状態の薬物動態学を評価するために、24人の健康な女性の成人被験者に対して実施された。試験参加者は、連続した84日間、1錠(1x0.150 mg レボノルゲストレル/0.030 mg エチニルエストラジオール)を1日に1回、続いて0.030 mgのエチニルエストラジオールのみを含む1錠を7日間、服用するように要求された。
【0282】
1日目の投薬後、一連の血液試料が、投薬前に、および投薬後24時間に渡って時々収集された。試験18日目、19日目および20日目において、試料は、投薬の前に収集された。21日目において、試料は、投薬前に、および投薬後24時間に渡って時々収集された。試験81日目、82日目および83日目において、試料は、投薬の前に収集された。84日目において、試料は、投薬前に、およびその後時々収集された。レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールの血漿濃度は、完全に確証された分析手順を用いて測定された。試験88日目、89日目、90日目および91日目において、試料は、エチニルエストラジオール単独錠剤での投薬の前に収集された。試験91日目において、試料は、投薬前に、および投薬後96時間中に、収集された。91日目およびそれ以降における投薬前試料からの試料は、エチニルエストラジオールのみの血漿濃度について分析された。
【0283】
試験の経過中、血液試料はまた、1、21、84、91日目の投薬前、ならびに98、105、119、133、および147日目に収集され、かつ卵胞刺激ホルモン(FSH)、エストラジオール、黄体形成ホルモン(LH)、遊離テストステロン、および総テストステロンについて分析された。各ホルモンの血漿濃度は、標準的な市販の臨床アッセイを用いて測定された。
【0284】
図6から図10までは、レボノルゲストレル/エチニルエストラジオールの84日間の投与に続いてエチニルエストラジオールの7日間の投与の間における、この試験の経過中の患者のFSH、エストラジオール、LH、遊離テストステロンおよび総テストステロンの最小(「Min」)、最大(「Max」)、ならびに中央値の血漿濃度を示している。ホルモンの血漿濃度はまた、ホルモンが患者に投与されなかった投与完了後約56日間まで(147日目まで)示されている。1日目における各ホルモンの血漿濃度は、レボノルゲストレル/エチニルエストラジオール療法の実施の開始前に測定された血漿濃度を表し、従ってベースライン血漿濃度を表す。
【0285】
記載された医学的または薬学的使用のための本発明の化合物、組成物および方法の適用は、当業者に現在、または将来的に知られているような任意の臨床的、医学的および薬学的方法ならびに技術により達成されうる。それゆえに、上記の様々な態様は、本発明を例証することを意図され、様々な変化および改変が、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の方法においてなされうることが認識されると考えられる。
【0286】
これで本発明を完全に記載したが、本発明またはその任意の態様の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、製剤、および他のパラメーターの広範かつ等価な範囲内で、同じことが実施されうることが、当業者に理解されるものと考えられる。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、全体が参照として本明細書に完全に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【0287】
【図1】実施例7に記載された第一の臨床研究中においてDP3-84/30療法を施された患者により報告された出血および点状出血の分布を示す。
【図2】実施例7に記載された第一の臨床研究中においてDP3-84/10療法を施された患者により報告された出血および点状出血の分布を示す。
【図3】実施例7に記載された第二の臨床研究中においてDP3-84/30療法を施された患者により報告された出血および点状出血の分布を示す。
【図4】実施例7に記載された第二の臨床研究中においてDP3-84/10療法を施された患者により報告された出血および点状出血の分布を示す。
【図5】実施例7に記載された第二の臨床研究中においてDP3-25/30療法を施された患者により報告された出血および点状出血の分布を示す。
【図6】実施例10に記載されているように、レボノルゲストレル(0.150 mg)/エチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の連続した84日間の毎日の投与、それに続くエチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の7日間の毎日の投与の間の患者における卵胞刺激ホルモン(FSH)の血漿濃度を示す。図6はまた、ホルモンが患者に投与されなかった期間である、投与完了後約56日間(147日目)までのFSHの血漿濃度を示す。
【図7】実施例10に記載されているように、レボノルゲストレル(0.150 mg)/エチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の連続した84日間の毎日の投与、それに続くエチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の7日間の毎日の投与の間の患者におけるエストラジオールの血漿濃度を示す。図7はまた、ホルモンが患者に投与されなかった期間である、投与完了後約56日間(147日目)までのエストラジオールの血漿濃度を示す。
【図8】実施例10に記載されているように、レボノルゲストレル(0.150 mg)/エチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の連続した84日間の毎日の投与、それに続くエチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の7日間の毎日の投与の間の患者における黄体形成ホルモン(LH)の血漿濃度を示す。図8はまた、ホルモンが患者に投与されなかった期間である、投与完了後約56日間(147日目)までのLHの血漿濃度を示す。
【図9】実施例10に記載されているように、レボノルゲストレル(0.150 mg)/エチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の連続した84日間の毎日の投与、それに続くエチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の7日間の毎日の投与の間の患者における遊離テストステロンの血漿濃度を示す。図9はまた、ホルモンが患者に投与されなかった期間である、投与完了後約56日間(147日目)までの遊離テストステロンの血漿濃度を示す。
【図10】実施例10に記載されているように、レボノルゲストレル(0.150 mg)/エチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の連続した84日間の毎日の投与、続いてエチニルエストラジオール(0.030 mg)錠剤の7日間の毎日の投与の間の患者における総テストステロンの血漿濃度を示す。図10はまた、ホルモンが患者に投与されなかった期間である、投与完了後約56日間(147日目)までの総テストステロンの血漿濃度を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする女性において破綻出血を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項2】
必要とする女性において破綻出血を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項3】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項4】
約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項3記載の方法。
【請求項5】
約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項4記載の方法。
【請求項6】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項4記載の方法。
【請求項7】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項4記載の方法。
【請求項8】
必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項9】
必要とする女性において規則的で予想可能な消退出血を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項10】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項8記載の方法。
【請求項11】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項10記載の方法。
【請求項12】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項10記載の方法。
【請求項13】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項11記載の方法。
【請求項14】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項10記載の方法。
【請求項15】
月経の遅延または減少を必要とする女性において月経周期または消退出血の開始の頻度を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項16】
月経の遅延または減少を必要とする女性において月経周期または消退出血の開始の頻度を低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項17】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項15記載の方法。
【請求項18】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項17記載の方法。
【請求項19】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項18記載の方法。
【請求項20】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項18記載の方法。
【請求項21】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項18記載の方法。
【請求項22】
必要とする女性において無月経を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項23】
必要とする女性において無月経を誘導する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項24】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項22記載の方法。
【請求項25】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項24記載の方法。
【請求項26】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項25記載の方法。
【請求項27】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項25記載の方法。
【請求項28】
必要とする女性において子宮出血を最小限にする方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
【請求項29】
必要とする女性において子宮出血を最小限にする方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項30】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項28記載の方法。
【請求項31】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項32】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項30記載の方法。
【請求項33】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項32記載の方法。
【請求項34】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項28記載の方法。
【請求項35】
女性が異常子宮出血を示している、請求項28記載の方法。
【請求項36】
異常子宮出血が月経過多である、請求項35記載の方法。
【請求項37】
必要とする女性において、卵巣嚢胞、子宮平滑筋腫(線維腫)を処置するか、または多嚢胞性卵巣疾患を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
【請求項38】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項37記載の方法。
【請求項39】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項37記載の方法。
【請求項40】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項39記載の方法。
【請求項41】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項40記載の方法。
【請求項42】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項41記載の方法。
【請求項43】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項40記載の方法。
【請求項44】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項40記載の方法。
【請求項45】
女性が閉経期の女性である、請求項40記載の方法。
【請求項46】
必要とする女性において多毛症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項47】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項46記載の方法。
【請求項48】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項46記載の方法。
【請求項49】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項48記載の方法。
【請求項50】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項49記載の方法。
【請求項51】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項50記載の方法。
【請求項52】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項49記載の方法。
【請求項53】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項49記載の方法。
【請求項54】
女性が閉経期の女性である、請求項49記載の方法。
【請求項55】
必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項56】
必要とする女性において鉄欠乏性貧血のリスクを減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される方法。
【請求項57】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項55記載の方法。
【請求項58】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項57記載の方法。
【請求項59】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項57記載の方法。
【請求項60】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項59記載の方法。
【請求項61】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項58記載の方法。
【請求項62】
必要とする女性において月経異常を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した約81日〜約110日の期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み;該月経異常が、不規則な月経周期、月経困難症および中間痛からなる群より選択される、方法。
【請求項63】
必要とする女性において月経異常を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み、抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与され;かつ、該月経異常が、不規則な月経周期、月経困難症および中間痛からなる群より選択される、方法。
【請求項64】
プロゲスチンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した約81日〜約110日の期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項62記載の方法。
【請求項65】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項64記載の方法。
【請求項66】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項64記載の方法。
【請求項67】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項66記載の方法。
【請求項68】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項65記載の方法。
【請求項69】
月経異常が月経困難症である、請求項62記載の方法。
【請求項70】
必要とする女性において座瘡を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項71】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項70記載の方法。
【請求項72】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項70記載の方法。
【請求項73】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項72記載の方法。
【請求項74】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約10 μg〜約30 μgに等価の一日量で投与される、請求項72記載の方法。
【請求項75】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項74記載の方法。
【請求項76】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項75記載の方法。
【請求項77】
女性が閉経期の女性である、請求項75記載の方法。
【請求項78】
必要とする女性において子宮内膜症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項79】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項78記載の方法。
【請求項80】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項78記載の方法。
【請求項81】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項80記載の方法。
【請求項82】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項81記載の方法。
【請求項83】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項82記載の方法。
【請求項84】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項81記載の方法。
【請求項85】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項81記載の方法。
【請求項86】
女性が閉経期の女性である、請求項81記載の方法。
【請求項87】
必要とする女性において子宮内膜癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項88】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項87記載の方法。
【請求項89】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項87記載の方法。
【請求項90】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項89記載の方法。
【請求項91】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項90記載の方法。
【請求項92】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項91記載の方法。
【請求項93】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項90記載の方法。
【請求項94】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項90記載の方法。
【請求項95】
女性が閉経期の女性である、請求項90記載の方法。
【請求項96】
必要とする女性において卵巣癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項97】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項96記載の方法。
【請求項98】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項96記載の方法。
【請求項99】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項98記載の方法。
【請求項100】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項99記載の方法。
【請求項101】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項100記載の方法。
【請求項102】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項99記載の方法。
【請求項103】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項99記載の方法。
【請求項104】
女性が閉経期の女性である、請求項99記載の方法。
【請求項105】
必要とする女性において良性乳腺疾患を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項106】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項105記載の方法。
【請求項107】
プロゲスチンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項105記載の方法。
【請求項108】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項107記載の方法。
【請求項109】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項108記載の方法。
【請求項110】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項109記載の方法。
【請求項111】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、1年を超える期間投与される、請求項108記載の方法。
【請求項112】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項108記載の方法。
【請求項113】
女性が閉経期の女性である、請求項108記載の方法。
【請求項114】
必要とする女性において結腸直腸癌のリスクを低減させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項115】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項114記載の方法。
【請求項116】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項114記載の方法。
【請求項117】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項116記載の方法。
【請求項118】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項117記載の方法。
【請求項119】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項118記載の方法。
【請求項120】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項117記載の方法。
【請求項121】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項117記載の方法。
【請求項122】
女性が閉経期の女性である、請求項117記載の方法。
【請求項123】
必要とする女性において感染症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項124】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項123記載の方法。
【請求項125】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項123記載の方法。
【請求項126】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項125記載の方法。
【請求項127】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項126記載の方法。
【請求項128】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項127記載の方法。
【請求項129】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項126記載の方法。
【請求項130】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項126記載の方法。
【請求項131】
女性が閉経期の女性である、請求項126記載の方法。
【請求項132】
感染症が骨盤内炎症性疾患である、請求項123記載の方法。
【請求項133】
感染症が性感染症である、請求項123記載の方法。
【請求項134】
必要とする女性において顎関節症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む、方法。
【請求項135】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項134記載の方法。
【請求項136】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項134記載の方法。
【請求項137】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項136記載の方法。
【請求項138】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項137記載の方法。
【請求項139】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項138記載の方法。
【請求項140】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項137記載の方法。
【請求項141】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項137記載の方法。
【請求項142】
女性が閉経期の女性である、請求項137記載の方法。
【請求項143】
必要とする女性において月経随伴症状を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項144】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項143記載の方法。
【請求項145】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項143記載の方法。
【請求項146】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項145記載の方法。
【請求項147】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項146記載の方法。
【請求項148】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項147記載の方法。
【請求項149】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項146記載の方法。
【請求項150】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項146記載の方法。
【請求項151】
月経随伴症状が、喘息、関節リウマチ、発作性障害、多発性硬化症、糖尿病、または片頭痛に関連した症状である、請求項143記載の方法。
【請求項152】
必要とする女性において非月経関連頭痛を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項153】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項152記載の方法。
【請求項154】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項152記載の方法。
【請求項155】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項154記載の方法。
【請求項156】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項155記載の方法。
【請求項157】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項156記載の方法。
【請求項158】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項155記載の方法。
【請求項159】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項155記載の方法。
【請求項160】
女性が閉経期の女性である、請求項155記載の方法。
【請求項161】
必要とする女性において非月経関連嘔気を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項162】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項161記載の方法。
【請求項163】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項161記載の方法。
【請求項164】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項163記載の方法。
【請求項165】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項164記載の方法。
【請求項166】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項165記載の方法。
【請求項167】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項164記載の方法。
【請求項168】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項164記載の方法。
【請求項169】
必要とする女性において非月経関連うつ病を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項170】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項169記載の方法。
【請求項171】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項169記載の方法。
【請求項172】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項171記載の方法。
【請求項173】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項172記載の方法。
【請求項174】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項173記載の方法。
【請求項175】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項172記載の方法。
【請求項176】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項172記載の方法。
【請求項177】
女性が閉経期の女性である、請求項172記載の方法。
【請求項178】
体重がより重い、必要とする女性において、避妊効果を増加させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した50日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含み;該体重がより重い女性の体重が約70 kg以上である、方法。
【請求項179】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項178記載の方法。
【請求項180】
プロゲスチンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した50日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項178記載の方法。
【請求項181】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項180記載の方法。
【請求項182】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項181記載の方法。
【請求項183】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項182記載の方法。
【請求項184】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項181記載の方法。
【請求項185】
必要とする女性において受胎能力を増加させる方法であって、
(i)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階;
(ii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与を停止する段階;ならびに
(iii)エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与を停止している間に排卵誘発剤を女性に任意で投与する段階
を含み、
女性における受胎能力が増加する、方法。
【請求項186】
(ii)におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせの連続した20日を超える期間の投与、ならびにエストロゲンの連続した約2日〜約10日の期間の投与の停止中に、排卵誘発剤が女性に投与される、請求項185記載の方法。
【請求項187】
排卵誘発剤がクエン酸クロミフェンまたはメノトロピンである、請求項186記載の方法。
【請求項188】
必要とする女性において閉経周辺期症状を処置するかまたは減少させる方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項189】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項188記載の方法。
【請求項190】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項188記載の方法。
【請求項191】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項190記載の方法。
【請求項192】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項191記載の方法。
【請求項193】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項192記載の方法。
【請求項194】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項191記載の方法。
【請求項195】
閉経周辺期症状が、のぼせ、膣の乾燥、および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項191記載の方法。
【請求項196】
閉経期の女性において閉経期のエストロゲン低下に起因する状態を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項197】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項196記載の方法。
【請求項198】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項196記載の方法。
【請求項199】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項198記載の方法。
【請求項200】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項199記載の方法。
【請求項201】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項200記載の方法。
【請求項202】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項199記載の方法。
【請求項203】
必要とする女性において低エストロゲン症を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項204】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項203記載の方法。
【請求項205】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項203記載の方法。
【請求項206】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項205記載の方法。
【請求項207】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項206記載の方法。
【請求項208】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項207記載の方法。
【請求項209】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項206記載の方法。
【請求項210】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項206記載の方法。
【請求項211】
女性が閉経期の女性である、請求項206記載の方法。
【請求項212】
必要とする女性において閉経期障害を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項213】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項212記載の方法。
【請求項214】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項212記載の方法。
【請求項215】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項214記載の方法。
【請求項216】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項215記載の方法。
【請求項217】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項216記載の方法。
【請求項218】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項215記載の方法。
【請求項219】
必要とする女性において骨密度を維持するかまたは骨密度の損失を防ぐ方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項220】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項219記載の方法。
【請求項221】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項219記載の方法。
【請求項222】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項221記載の方法。
【請求項223】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項222記載の方法。
【請求項224】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項223記載の方法。
【請求項225】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項222記載の方法。
【請求項226】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項222記載の方法。
【請求項227】
女性が閉経期の女性である、請求項222記載の方法。
【請求項228】
ホルモン補充療法を必要とする女性を処置する方法であって、エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせを連続した20日を超える期間女性に投与した後、エストロゲンを連続した約2日〜約10日の期間投与する段階を含む方法。
【請求項229】
抗うつ薬が、(i)エストロゲンと組み合わせて連続した約2日〜約10日の期間、(ii)連続的に、(iii)間欠的に、(iv)1回、または(v)週に1回、投与される、請求項228記載の方法。
【請求項230】
プロゲスチンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与され、かつエストロゲンと組み合わせて連続した20日を超える期間投与されるプロゲスチンが、レボノルゲストレルの約0.05 mg〜約1.5 mgに等価の一日量で投与される、請求項228記載の方法。
【請求項231】
連続した約2日〜約10日の期間投与されるエストロゲンが、エチニルエストラジオールの約5 μg〜約50 μgに等価の一日量で投与される、請求項230記載の方法。
【請求項232】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約60日〜約110日の期間投与される、請求項231記載の方法。
【請求項233】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約81日〜約89日の期間投与される、請求項232記載の方法。
【請求項234】
エストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせが、連続した約21日〜約26日の期間投与される、請求項231記載の方法。
【請求項235】
女性が閉経周辺期の女性である、請求項25記載の方法。
【請求項236】
女性が閉経期の女性である、請求項31記載の方法。
【請求項237】
女性が閉経期の女性である、請求項164記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【公表番号】特表2007−534622(P2007−534622A)
【公表日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−520352(P2006−520352)
【出願日】平成16年7月16日(2004.7.16)
【国際出願番号】PCT/US2004/022829
【国際公開番号】WO2005/007112
【国際公開日】平成17年1月27日(2005.1.27)
【出願人】(505354903)デュラメド ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド (1)
【Fターム(参考)】