遅延放出の固体医薬製剤
本発明は、特に動物での使用に適する、活性物質の遅延放出を伴う固体医薬製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に動物での使用に適する、有効成分の遅延放出を伴う固体医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な技法に基づく多数の徐放医薬がヒトでの使用には利用可能であるが、遅延放出の医薬（制御放出製剤、徐放製剤）は、獣医学では、特にネコおよびイヌでは、通例ではない。これの主な理由の一つは、動物、特にネコおよびイヌは、胃腸管の通過時間（胃腸通過時間［ＧＩＴＴ］）、食物の影響、食習慣の影響、種、大きさ、胃のｐＨ、腸の酵素、胃腸管の透過性および有効成分が吸収される領域に関して、ヒトとは異なることである［S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383 - 1398]。イヌとヒトの生理的差異は、文献に詳細に記載されている [Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123 - 131; Schneider et al., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072］。もし、動物による従来の徐放錠剤の経口摂取の際に、それが咀嚼されるか、他の方法で大きさが減じられれば、有効成分は非常に急速に放出され、徐放錠剤の真の目的は達成されない。有効成分の吸収は、換言すれば、薬物動態プロフィールは、動物による錠剤の咀嚼により、相当に変更され得る。目標は、そのような場合のために、サイズの減少が有効成分の吸収に最小限の影響を有する製剤を開発することである。従って、動物での使用のためのそのような製剤の開発は、当業者にとって困難な技術的課題である。これに関して、例えばイヌの胃における機械的ストレスは、ヒトでのものよりかなり大きいことも考慮しなければならない。
【０００３】
ＷＯ２００４／０１４３４６は、親水性ポリマーの Methocel （ヒドロキシプロピルメチルセルロース「ＨＰＭＣ」）、Polyox および Carbopol を用いる、遅延放出のカプロフェン錠剤を記載している。これらの錠剤は、微粒子を含み、それら自体が制御放出特性を有するという原理を基礎とする。そのような製剤は、製造が複雑であり、さらに、バイオアベイラビリティーを失わずに、動物の胃腸管において、適する放出プロフィールを達成できるか否かが不明である。
【０００４】
医薬の技術者にとってのさらなる難点は、胃および消化管の通過時間が相当に変動し得ることである。空腹と満腹のビーグル犬では、胃腸管の通過時間は相当に異なる [例えば、Sutton（既出）の図７および８参照］。Sutton は、錠剤の約８０％が、２４時間を超える長い消化管の通過時間であったことを示している。彼は、このことから、インビトロの放出時間が２４時間未満の徐放製剤では、完全な用量がイヌにより吸収されることが通常可能であり、それは、早まって排出されることはないと結論付けている。胃の通過時間は、また、医薬の大きさ、関連する動物の種および品種に依存する［例えば、Fix et al., Pharm. Res., 10 (1993) 1087 -1089参照］。目標は、動物の様々な種および品種での使用に適する製剤を開発することである。
【０００５】
医薬の技術者にとってのさらなる難点は、有効成分は、しばしば、胃腸管の一定の限られた領域でしか吸収され得ないという事実に由来する。例えば、有効成分が小腸でのみ吸収されるならば、製剤は、また、できるだけ完全に小腸で有効成分を放出するべきである。胃腸管における製剤の通過時間の変動は、バイオアベイラビリティーに影響を与え得る。蠕動運動は、例えばイヌの消化管を特定の間隔で伝わり、「ハウスキーパーウェーブ（housekeeper wave）」とも呼ばれる; このハウスキーパーウェーブは、胃腸管における製剤の通過時間に影響を与える。なぜなら、通過時間は、ハウスキーパーウェーブが始まったばかりであるか、後で開始されるのみであるのかに左右されるからである。胃の通過距離時間は、また、消費される食物の性質および量にも、そして、幽門が開く大きさにさえ、相当に左右される。
【０００６】
これらの難点は、我々の知る限り、イヌ用の制御放出の経口医薬はまだ市場にないという事実の一因であり得る。いずれにせよ、例えばネコおよび／またはイヌに適する制御放出製剤の開発は、その解決を文献から直接推測することができない、困難な課題である。
【０００７】
遅延放出を達成するための多くの可能性が知られている。当業者は、通常、例えば、セルロースエーテル（ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ゲルを形成するポリマーを含むマトリックス錠剤を選ぶ。なぜなら、そのような錠剤は、医薬工業で常套の機械で製造でき、また、製造条件に対して敏感ではないからである。例えば、たとえイヌがそのような錠剤を咀嚼しても、ゲル形成ポリマーのために断片が膨潤し、それにより有効成分の直接的な即時放出は遅延される。
【０００８】
例えばイヌなどの動物は、種によって大きさが異なり得、体重が異なり得る。従って、各々の大きさに正確に適合した投与量は、製造および販売が複雑になりすぎるので、市場では殆ど入手できない。このことが、小型動物用と意図された錠剤が、大型の動物にも普通に投与される理由である。そのような場合、大型の動物には２個またはそれ以上の錠剤を投与する必要がある。セルロースエーテルなどのゲル形成ポリマーを含む親水性マトリックス錠剤の上記の常套の技法を使用する場合、錠剤は胃腸管の水性媒体中で膨潤し、ゲルの被覆を形成する。我々は、研究中に、そのような製剤のゲル層が一体となって貼り付き、胃腸管内で大きい凝集物を形成することを見出した。そのような凝集物の表面は、個々の膨潤した錠剤の表面の合計よりもかなり小さい。このことは、凝集物の放出速度が個々の錠剤のものより実質的に遅いことをもたらす。そして、ゲルマトリックスからのインビボの有効成分放出は、もはや再現不能である。
【０００９】
先行技術の推奨に従い、イヌ用の徐放錠剤には、２４時間までの放出時間が許容し得るべきである。なぜなら、錠剤の約８０％について、胃腸管の通過時間（ＧＩＴＴ）は少なくとも２４時間であるからである。しかしながら、我々は、予想外なことに、以下のことを見出した：たとえ、インビトロで有効成分の＞８０％を約１２時間の間に放出するセルロースエーテルをベースとする錠剤を空腹のイヌに投与しても、部分的にしか膨潤せず、乾燥したコアを有する錠剤が、糞便中に見られる。このことは、バイオアベイラビリティーの減少を導く。この問題は、さらに、大型の動物には正しい投与量を達成するために通常の実務である、複数の錠剤の投与時に増強される。この場合、粘着性の錠剤の凝集物も糞便中に見られる。
【００１０】
McInnes ら (Pharm Res., Oct 2007) は、満腹および空腹のイヌで、異なるインビトロの放出速度の、２種の異なるマトリックス錠剤を調べた。彼らは、彼らの研究において、インビトロとインビボの放出の間に単純な相関を見出すことができなかった。このことは、一方で、すべての有効成分を糞便での排出の前に放出し、他方で、不利益を伴わずに１個より多い錠剤の投与を可能にする遅延放出錠剤を開発するのは容易ではないという事実を強調する。
【００１１】
従って、本発明は、動物が満腹であるか空腹であるかに拘わらず、胃腸管でできるだけ完全に溶解し、特定の時間内にできるだけ完全に有効成分を放出する遅延放出錠剤の開発を目的とする。このことは、また、動物の所有者または獣医師が錠剤の未溶解部分を糞便中に見出すと、製品への信頼を失うかもしれないので、重要である。目的は、特に、好ましくは全有効成分の少なくとも８０％を、１ないし６時間の内に放出し、２個またはそれ以上の錠剤が投与されても、胃腸管の水性媒体中で凝集が起こらないマトリックス系を見出すことであった。最後に、可能であれば、製造が医薬工業の常套の機械で容易に可能であることが企図された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、
ａ.少なくとも１種の医薬有効成分
ｂ.少なくとも１７のＫ値のポリビニルピロリドン
ｃ.少なくとも１種の賦形剤
を含む、遅延放出の固体医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
（該当する記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１４】
適する医薬有効成分は、原則として、すべての適当な医薬的に活性な化合物である。
好ましい実施態様では、これらは、駆虫性有効成分である。
言及し得る好ましい駆虫性有効成分の群は、デプシペプチドである：
デプシペプチドは、ペプチドと類似し、１個またはそれ以上のα−アミノ酸ユニットがα−ヒドロキシカルボン酸ユニットで置き換えられている点で、後者とは異なる。本発明により好ましく用いられるのは、１８個ないし２４個の環内原子、特に２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドである。
【００１５】
１８個の環内原子を有するデプシペプチドは、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（１個または２個のベンジルオキシカルボニルラジカルにより、または、１個、２個、３個または４個のアルキルラジカルにより置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていることもあるアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシが、置換基として言及し得る）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていることもあるアリールまたはアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシが、置換基として言及し得る）］
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体を含む。
【００１６】
好ましいのは、式（Ｉ）
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい）である］
の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル−メチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１８】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１９】
特に言及し得るのは、ラジカルＲ１ないしＲ６が以下の意味を有する、以下の一般式（Ｉ）の化合物である：
【化３】
【表１】
Ｍｅ＝メチル；Ｐｈｅ＝フェニル
【００２０】
さらに、ＥＰ０３８２１７３にデプシペプチドとして開示された以下の式（ＩＩａ）の化合物ＰＦ１０２２に言及し得る：
【化４】
【００２１】
加えて、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３にデプシペプチドとして開示された化合物に言及し得る。
特に、ＷＯ９３／１９０５３から、以下の式（ＩＩｂ）の化合物に言及し得る：
【化５】
（式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、アミノ、モノ−またはジメチルアミノである）。
【００２２】
さらに、以下の式（ＩＩｃ）の化合物に言及し得る：
【化６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニル（これらは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）である］。
【００２３】
一般式（Ｉ）並びに（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物は、公知であり、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により、または、それらと同様に、得ることができる。
【００２４】
２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドは、また、一般式（ＩＩｄ）
【化７】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールであり、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、
【化８】
、カルボキサミド、
【化９】
、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよい）であり、さらに、アリールまたはアラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル（これらの各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよい）であり、アリールまたはアラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい）である］
の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体を含む。
【００２５】
好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもある）であり、ベンジルまたはフェニルエチル（フェニルについて記載したラジカルにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ３ａないしＲ１０ａが、上記の意味を有する、
式（ＩＩｄ）の化合物の使用である。
【００２６】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチル（これらの各々は、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていてもよい）であり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチル（これらの各々は、ハロゲン、特に塩素により置換されていてもよい）であり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシル（これらの各々は、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていてもよい）であり、イソプロピル、ｓ−ブチルであり、さらに、ハロゲンで置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルである、
式（ＩＩｄ）の化合物の使用である。
【００２７】
式（ＩＩｄ）の化合物は、同様に、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
【００２８】
本発明によりことさら特に好ましいデプシペプチドは、ＰＦ１０２２Ａ（式（ＩＩａ）参照）およびエモデプシド（emodepside）（ＰＦ１０２２−２２１、両方のＺラジカルがモルホリニルラジカルである式（ＩＩｂ）の化合物）である。ＩＮＮエモデプシドは、系統名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルを有する化合物である。
【００２９】
さらなる適する駆虫性有効成分は、プラジカンテルまたはエプシプランテル（epsiprantel）である。両者は、抗内寄生虫（anti-endoparasite）有効成分として長く知られてきた（例えば、エプシプランテルについてＵＳ４６６１４８９、プラジカンテルについてＵＳ４００１４１１を参照）。プラジカンテルを含有する製品は、例えば、Droncit（登録商標）の名称で購入できる。プラジカンテルの使用は、本発明に関して好ましい。
【００３０】
特に好ましい実施態様では、デプシペプチドを、プラジカンテルまたはエプシプランテルと組み合わせて用いることができ、プラジカンテルが組合せのパートナーとして好ましい。
上記で好ましいものとして挙げたデプシペプチドは、組合せにおいても対応して好ましいか、または特に好ましい。
ことさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテルとＰＦ１０２２Ａの組合せを含む。
さらにことさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテルとエモデプシドの組合せを含む。
【００３１】
さらなる適する有効成分は、大環状ラクトン、特に、エバーメクチン類、ジヒドロエバーメクチン類（イベルメクチン類）またはミルベマイシン（milbemycin）類である。これらは、駆虫効果を有するが、多かれ少なかれ、外寄生生物、例えば、昆虫またはダニに対する明白な効果も示す。
【００３２】
エバーメクチン類は、狭義には、特に、８種のエバーメクチン成分Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａおよびＢ２ｂである。実際には、例えば、本質的にエバーメクチンＢ１を含む、エバーメクチンと呼ばれる混合物を用いる。加えて、例えば、ドラメクチンおよびセラメクチン（selamectin）がエバーメクチン類に含まれる。
【００３３】
アバメクチン（abamectin）の水素化生成物は、イベルメクチンと呼ばれ、対応して、２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１である。
言及し得るミルベマイシン類は、ミルベマイシンＢ４１Ｄ、ネマデクチン（nemadectin）、モキシデクチン（moxidectin）である。
【００３４】
さらなることさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテル、エモデプシド、および、上述の大環状ラクトンの１種の組合せを含む。これらの中で、イベルメクチンがこの実施態様でことさら特に好ましい。
【００３５】
さらなる適する有効成分の群は、例えば、非オピオイド鎮痛薬またはオピオイド鎮痛薬などの鎮痛薬である。言及し得る非オピオイド鎮痛薬の例は、メロキシカム、カプロフェンおよびメタミゾールである。言及し得るオピオイド鎮痛薬の例は、ブプレノルフィンおよびフェンタニルである。
【００３６】
通常はナトリウム塩の形態で用いられるメタミゾール（Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）アミノメタンスルホン酸、ジピロンとも呼ばれる）は、好ましい例として言及し得る。他の医薬的に許容し得る塩を、同様に使用できる。メタミゾールは、より正確には、４種の主要な代謝物を有するプロドラッグとして認識されるべきものである。これらの２種、特に４−Ｎ−メチルアミノアンチピリン（４−ＭＡＡ）およびアミノアンチピリン（４−ＡＡ）は、活性を有する。
【００３７】
用い得るさらなる有効医薬成分は、薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体であり、これらは、通常、特に、生産用動物および家畜のために、代謝刺激剤および強壮剤として適する有機化合物である。言及し得る好ましい例は、長く知られてきた化合物、トルジムホス（toldimfos）、および、特にブタホスファン（butaphosphan）（例えば、製品 Catosal（登録商標）中で使用されている）であり、これらは、とりわけ、ミネラル（リン）補給に役立つ。
【００３８】
有効成分は、それらの構造に応じて、立体異性体または立体異性体の混合物として、例えば、エナンチオマーまたはラセミ体として、存在し得る。立体異性体の混合物および純粋な立体異性体の両方を、本発明に従い使用できる。
さらに、必要に応じて、医薬的に許容し得る酸または塩基と有効成分の塩、並びに、有効成分またはその塩の溶媒和物、特に、水和物を使用することが可能である。
【００３９】
好ましい実施態様では、本発明の製剤は錠剤である。
これらの製剤は、放出を遅らせるポリマーを含み、これは、水で膨潤可能なポリマーである。水で膨潤可能なポリマーは、水の存在下でゲルを形成するので、それらは、「ゲル形成ポリマー」とも呼ばれ得る。言及し得る例は、キトサン、グアーガムおよびポリビニルアセテートである。本発明により好ましく用いられる水で膨潤可能なポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体であるが、ポリビニルピロリドンとポリビニルピロリドン誘導体の混合物の使用も考えられる。しかしながら、ポリビニルピロリドンの使用が特に好ましい。
【００４０】
ポリビニルピロリドンを、他の適するポリマーと組み合わせて用いることも考えられ、例として、BASF のKollidon（登録商標） SR を挙げる。これは、噴霧乾燥させたポリビニルアセテート（平均分子量約４５００００の重量を有する）および可溶性ポリビニルピロリドン（Povidone K 30）を８：２の比で含有する混合物を含む。
【００４１】
言及し得る適するポリビニルピロリドン誘導体の例は、コポビドン（copovidone）(例えば、BASF のKollidon VA 64）である。これは、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマーである。
【００４２】
ポリビニルピロリドン類（ポビドン類、ＰＶＰ）は、遅延放出の固体医薬製剤における使用に適する、購入できる親水性ポリマーである。様々なタイプのＰＶＰが購入できる。比較的低分子量のＰＶＰを、通常は錠剤の結合剤として用いる。ＰＶＰは、水性媒体中で膨潤し、侵食される。しかしながら、ＰＶＰを含有する錠剤は、例えばセルロースエーテルのような、粘着性のゲル層を形成しないことが判明した。我々のインビトロ実験によると、ＰＶＰを含有する錠剤は、水性媒体中でさえ接着しない。複数の錠剤の投与時の胃腸管における凝集のリスクは低い。異なる分子量のＰＶＰを使用することにより、一定の範囲内で放出の動態を変動させることが可能である。
【００４３】
用いるポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、好ましくは、水溶性である。この場合、ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、線状であり、架橋していない。
【００４４】
ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、少なくとも１７のＫ値を有する。
ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体のＫ値は、粘度および分子量に関連し、それ自体既知の方法により測定できる。不確かであれば、欧州薬局方 (Ph. Eur.) のＫ値のデータを使用する。
好ましいのは、１７ないし９０、特に好ましくは２５ないし９０のＫ値のポリビニルピロリドン類および／またはポリビニルピロリドン誘導体の使用である。
【００４５】
完成した製剤は、通常、１０ないし５０重量％、好ましくは１５ないし４０重量％、特に好ましくは２５ないし３５重量％のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体またはそれらの混合物を含む。
【００４６】
好ましい実施態様では、短い鎖長のポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルピロリドン誘導体と、長い鎖長のものを用いる。比較的迅速な放出が短鎖ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体により達成され、一方で、長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体はより遅い放出を導くので、この方法で特に良好に放出特徴を調節できる。長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、通常、重量で１：１０の範囲から、長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の過剰使用まで、多様であり得る。正確な比は、使用する有効成分の拡散挙動によって調節すべきである。容易に水に溶解する有効成分、例えば、メタミゾールは、ゲルから容易に拡散する。この場合、適する放出の動態は、短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体を使用せずに、または、比較的少量のそれらを用いて、達成できる。従って、長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、好ましい実施態様では、重量で少なくとも５：１から、長鎖ポリビニルピロリドンの過剰使用までの範囲にあり、その比は、好ましくは重量で少なくとも１０：１である。
【００４７】
あまり容易に水に溶解しない有効成分、例えば、エモデプシドまたはプラジカンテルは、より遅くゲルから拡散し、本質的には、ゲルの侵食の際に放出される。従って、この場合、所望の放出動態を達成するために、高い割合の短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体が望ましい。従って、さらなる好ましい実施態様では、長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、重量で１：１ないし５：１、好ましくは２：１ないし４：１の範囲にある。
【００４８】
短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、１７ないし４０、好ましくは１７ないし３０、特に好ましくは約２５のＫ値を有する。
長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、４０を超える、好ましくは６０ないし１２０、特に好ましくは約９０のＫ値を有する。
【００４９】
上述のポリビニルピロリドン類、ポリビニルピロリドン誘導体および特定の混合物に関する詳細は、以下の書籍に見出すことができる: V. Buehler, "Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry,", 9th revised edition, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008。
【００５０】
水溶性補助剤、例えば、ポリエチレングリコール、ラクトース（特にラクトース一水和物として）または多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたは上述の補助剤の混合物を用いることにより、本発明の製剤の放出速度を調節することが可能である；これらの賦形剤は、必要に応じて、通常、１ないし２０％（ｍ／ｍ）、好ましくは５ないし１５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５１】
本発明の製剤の放出特徴は、さらに好ましくは、崩壊剤、例えば、デンプン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン、例えば、（登録商標）Kollidon CL）を組み込むことにより、変動させることができる。この場合、上述の水溶性補助剤の使用は絶対に必要というわけではない。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、さらに好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。崩壊剤を使用する場合、それらは、通常、５％（ｍ／ｍ）まで、好ましくは０.１ないし３％（ｍ／ｍ）、特に好ましくは０.５ないし１.５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５２】
包括的に、上記の手段により、非常に再現性のあるバイオアベイラビリティーを達成することが可能であり、未崩壊または部分的崩壊の錠剤を糞便中に見出すリスクは非常に低い。
【００５３】
固体製剤（例えば錠剤）に適する賦形剤は、常套の賦形剤、例えば、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、重炭酸塩、塩化ナトリウム、酸化アルミニウム、シリカ類、アルミナ類、リン酸塩（特に、リン酸カルシウム）、または、有機賦形剤、例えば、ラクトースまたは結晶セルロースである。無水リン酸水素カルシウムを好ましくは用いる。結晶セルロースは、同様に好ましい。異なる賦形剤を共に組み合わせることも可能である。賦形剤の総量は、通常、５ないし８０％（ｍ／ｍ）、好ましくは１０ないし７０％（ｍ／ｍ）、特に好ましくは２０ないし６０％（ｍ／ｍ）である。
【００５４】
本発明の固体医薬製剤は、さらに、有効成分および他の上述の成分に加えて、補助剤も含み得、例えば、流動剤（glidant）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば Aerosil（登録商標）、硬化植物油（hydrogenated vegetable oil）、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物は、必要に応じて、通常、０.１ないし２％（ｍ／ｍ）、好ましくは０.５ないし１％（ｍ／ｍ）の量で存在する。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、必要に応じて、通常０.３ないし２％（ｍ／ｍ）、好ましくは０.５ないし１.５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５５】
嗜好性を改善するために、好ましい実施態様では、香料および／または香味料を添加する。
肉香料として適するのは、ウシ、家禽、ヒツジまたはブタ、好ましくは家禽およびブタ由来の乾燥肝臓粉末、並びに、他の香料調製物である。好ましい実施態様では、適する香味料および香料は、特別に加工されたタンパク質、脂肪および炭水化物の混合物である；Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA) の Artificial Beef Flavor（登録商標）に、特に言及し得る。Artificial Beef Flavor（登録商標）は、さらなるタンパク質を添加したブタ肝臓抽出物である。さらに好ましい実施態様では、乾燥肝臓粉末を用いることも可能である。香味料または香料は、本発明の医薬製剤中、完成した製剤の総重量を基準として、１−４０重量％、好ましくは５−３０重量％、特に１０−２５重量％の量で用いる。この場合、百分率のデータは、完成した製剤の重量による百分率である。
【００５６】
本発明の製剤は、例えば、成分を混合または造粒し、次いで、錠剤に圧縮することにより製造できる。湿式造粒法が好ましい。香料または香味料、崩壊剤、流動剤および滑沢剤を、好ましくは、造粒後に混合し、次いで、混合物を打錠する。
【００５７】
本発明の製剤のインビトロでの放出は、常套の放出器具、特に、米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル試験で、シンク条件（sink conditions）下で測定できる。「シンク条件」は、薬学で常套の用語であり、使用する放出媒体の性質および量を、関連する有効成分の量の３倍がその中に溶解するように選択することを意味する。放出媒体の最大量は、９００ｍｌである。媒体は、水を必須成分として含み、それに、溶解性を改善するために、必要に応じて界面活性剤を添加する。常套のバッファーを使用して、関連する有効成分が最も安定であるｐＨに調節する。本発明の製剤の目標は、１ないし６時間以内、好ましくは１ないし５時間以内、特に好ましくは１.５ないし５時間以内で、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９０％の有効成分のインビトロ放出を達成することである。測定は、３７℃で、７５ｒｐｍで行う。デプシペプチドを含有する製剤からの、デプシペプチド、例えばエモデプシドの放出の場合、放出媒体は、ｐＨ３.０（リン酸水素二ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物バッファー）であり、０.５％ラウリル硫酸ナトリウムを添加した。単位当たり１０ｍｇまでのエモデプシドを含有する製剤のために、その量は５００ｍｌである。シンク条件は、より高いエモデプシド含有量の単位（例えば錠剤）に合わせなければならない。従って、３０ｍｇの単位には、９００ｍｌの媒体が必要とされる。
【００５８】
メタミゾールを含む製剤の場合、インビトロ放出の測定条件は、以下の通りである：ｐＨ６.８（リン酸バッファー、ＵＳＰ標準放出媒体）、９００ｍｌ。
【００５９】
本発明の製剤は、ヒトでの使用に、そして、生産用および育種用家畜、動物園、研究室、実験用および愛玩用の動物のための、動物管理および動物育種における使用に適する。
【００６０】
生産用および育種用家畜には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウが含まれる。
研究室および実験用の動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩用動物には、イヌおよびネコが含まれる。ネコおよび特にイヌにおける使用が特に好ましい。
【００６１】
好ましい実施態様では、製剤は、既述の駆虫性有効成分を含む。それらは、ヒトにおいて、そして、動物管理および動物育種において、生産用および育種用家畜、動物園、研究室、実験用および愛玩用の動物に生じる病原性の内寄生生物の制御に適する。用いる有効成分に応じて、それらは、これに関して、有害生物の全てまたはいくつかの発生段階に対して、そして、耐性および通常の感受性のタイプに対して有効である。病原性寄生生物の制御の意図は、有効成分の使用がより経済的かつ簡潔な家畜の管理を可能にするように、疾病、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの製造において）を低減させることである。病原性内寄生生物には、以下の群からの、条虫類、吸虫類、線虫類、鈎頭虫類が含まれる：
【００６２】
擬葉目、例えば：ジフィロボツリウム属（Diphyllobothrium spp.）、スピロメトラ属（spirometra spp.）、シストセファルス属（Schistocephalus spp.）、リグラ属（Ligula spp.）、ボツリジウム属（Bothridium spp.）、ジフロゴノポラス属（Diphlogonoporus spp.）。
【００６３】
円葉目、例えば：メソセストイデス属（Mesocestoides spp.）、アノプロセファラ属（Anoplocephala spp.）、パラノプロセファラ属（Paranoplocephala spp.）、モニエジア属（Moniezia spp.）、チサノソムサ属（Thysanosomsa spp.）、チサニエジア属（Thysaniezia spp.）、アビテリナ属（Avitellina spp.）、スチレシア属（Stilesia spp.）、シットタエニア属（Cittotaenia spp.）、アンジラ属（Andyra spp.）、ベルチエラ属（Bertiella spp.）、タエニア属（Taenia spp.）、エチノコッカス属（Echinococcus spp.）、ハイダチゲラ属（Hydatigera spp.）、ダベイネア属（Davainea spp.）、ライリエチナ属（Raillietina spp.）、ハイメノレピス属（Hymenolepis spp.）、エチノレピス属（Echinolepis spp.）、エチノコチレ属（Echinocotyle spp.）、ジオルチス属（Diorchis spp.）、ジフリジウム属（Dipylidium spp.）、ジョエキシエラ属（Joyeuxiella spp.）、ジプロピリジウム属（Diplopylidium spp.）。
【００６４】
単生綱、例えば：ジャイロダクチラス属（Gyrodactylus spp.）、ダクチロジラス属（Dactylogyrus spp.）、ポリストマ属（Polystoma spp.）。
【００６５】
二生亜綱、例えば：ジプロストマム属（Diplostomum spp.）、ポストジプロストマム属（Posthodiplostomum spp.）、シストソーマ属（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア属（Trichobilharzia spp.）、オルニトビルハルジア属（Ornithobilharzia spp.）、オストロビルハルジア属（Austrobilharzia spp.）、ギガンドビルハルジア属（Gigantobilharzia spp.）、ロイコクロリジウム属（Leucochloridium spp.）、ブラチライマ属（Brachylaima spp.）、エチノストーマ属（Echinostoma spp.）、エチノパリフィウム属（Echinoparyphium spp.）、エチノチャスマス属（Echinochasmus spp.）、ヒポデラエウム属（Hypoderaeum spp.）、ファシオラ属（Fasciola spp.）、ファシオリデス属（Fasciolides spp.）、ファシオロプシス属（Fasciolopsis spp.）、シクロケラム属（cyclocoelum spp.）、チフロケラム属（Typhlocoelum spp.）、パラムフィストマム属（Paramphistomum spp.）、カリコホロン属（Calicophoron spp）、コチロホロン属（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ属（Gigantocotyle spp.）、フィソエデリウス属（Fischoederius spp.）、ガストロチラクス属（Gastrothylacus spp.）、ノトコチラス属（Notocotylus spp.）、カタトロピス属（Catatropis spp.）、プラジオルチス属（Plagiorchis spp.）、プロストゴニマス属（Prosthogonimus spp.）、ジクロコエリウム属（Dicrocoelium spp.）、ユーリトレマ属（Eurytrema spp.）、トログトトレマ属（Troglotrema spp.）、パラゴニマス属（Paragonimus spp.）、コリリクラム属（Collyriclum spp.）、ナノフィエタス属（Nanophyetus spp.）、オピストルチス属（Opisthorchis spp.）、クロノルチス属（Clonorchis spp.）、メトルチス属（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス属（Heterophyes spp.）、メタゴニマス属（Metagonimus spp.）。
【００６６】
エノプルス目、例えば：トリクリス属（Trichuris spp.）、カピラリア属（Capillaria spp.）、トリコモソイデス属（Trichomosoides spp.）、トリチネラ属（Trichinella spp.）。
桿線虫目、例えば：ミクロネマ属（Micronema spp.）、ストロンギロイデス属（Strongyloides spp.）。
【００６７】
円虫目、例えば：ストロギラス属（Strogylus spp.）、トリオドントホラス属（Triodontophorus spp.）、オエソファゴドンタス属（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ属（Trichonema spp.）、ギアロセファルス属（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリンクス属（Cylindropharynx spp.）、ポテリオストマム属（Poteriostomum spp.）、シクロコセルカス属（cyclococercus spp.）、シリコステファナス属（Cylicostephanus spp.）、オエソファゴストマム属（Oesophagostomum spp.）、チャベルチア属（Chabertia spp.）、ステファヌラス属（Stephanurus spp.）、アンシロストマ属（Ancylostoma spp.）、アンシナリア属（Uncinaria spp.）、ブノストマム属（Bunostomum spp.）。
グロボセファラス属（Globocephalus spp.）、シンガマス属（Syngamus spp.）、シアトストマ属（Cyathostoma spp.）、メタストロンギラス属（Metastrongylus spp.）、ジクチオカウラス属（Dictyocaulus spp.）、ムエレリウス属（Muellerius spp.）、プロトストロンギラス属（protostrongylus spp.）、ネオストロンギラス属（Neostrongylus spp.）、シストカウラス属（Cystocaulus spp.）、ニューモストロンギラス属（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウラス属（Spicocaulus spp.）、エラホストロンギラス属（Elaphostrongylus spp.）、パレラホストロンギラス属（Parelaphostrongylus spp.）、クレノソーマ属（Crenosoma spp.）、パラクレノソーマ属（Paracrenosoma spp.）、アンギオストロンギラス属（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロンギラス属（Aelurostrongylus spp.）、フィラロイデス属（Filaroides spp.）、パラフィラロイデス属（Parafilaroides spp.）、トリコストロンギラス属（Trichostrongylus spp.）、ヘモンカス属（Haemonchus spp.）、オステルタジア属（Ostertagia spp.）、マルシャラジア属（Marshallagia spp.）、クーペリア属（Cooperia spp.）、ネマトジラス属（Nematodirus spp.）、ホストロンギラス属（Hyostrongylus spp.）、オベリスコイデス属（Obeliscoides spp.）、アミドストマム属（Amidostomum spp.）、オルラナス属（Ollulanus spp.）。
【００６８】
蟯虫（Oxyurida）目、例えば：オキシウリス属（oxyuris spp.）、エンテロビウス属（Enterobius spp.）、パッサルラス属（Passalurus spp.）、シファシア属（Syphacia spp.）、アスピクルリス属（Aspiculuris spp.）、ヘテラキス属（Heterakis spp.）。
【００６９】
鶏回虫（Ascaridia）目、例えば：アスカリス属（Ascaris spp.）、トキサスカリス属（Toxascaris spp.）、トキソカラ属（Toxocara spp.）、パラスカリス属（Parascaris spp.）、アニサキス属（Anisakis spp.）、アスカリジア属（Ascaridia spp.）。
【００７０】
旋尾線虫目、例えば：グナトストーマ属（Gnathostoma spp.）、フィサロプテラ属（Physaloptera spp.）、テラジア属（Thelazia spp.）、ゴンジロネマ属（Gongylonema spp.）、ハブロネマ属（Habronema spp.）、パラブロネマ属（Parabronema spp.）、ドラシア属（Draschia spp.）、ドラクンクラス属（Dracunculus spp.）。
【００７１】
フィラリア（Filariida）目、例えば：ステファノフィラリア属（Stephanofilaria spp.）、パラフィラリア属（Parafilaria spp.）、セタリア属（Setaria spp.）、ロア属（Loa spp.）、ジロフィラリア属（Dirofilaria spp.）、リトモソイデス属（Litomosoides spp.）、ブルジア属（Brugia spp.）、ウケレリア属（Wuchereria spp.）、オンコセルカ属（Onchocerca spp.）。
【００７２】
ギガントリンクス（Gigantorhynchida）目、例えば：フィリコリス属（Filicollis spp.）、モニリホルミス属（Moniliformis spp.）、マクラカントルヒンクス属（Macracanthorhynchus spp.）、プロステノルキス属（Prosthenorchis spp.）。
【００７３】
本発明の組成物は、特に好ましくは、トキソカラ・カチ（Toxocara cati）、トキサスカリス・レオニア（Toxascaris leonina）、アンシロストマ・チュバエフォルメ（Ancylostoma tubaeforme）、ジフリジウム・カニナム（Dipylidium caninum）、タエニア・タエニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）およびエチノコッカス・ムルティロクラリス（Echinococcus multilocularis）に使用する。
【００７４】
これらの製剤は、また、原則として、他の有効成分で、各有効成分が適すると知られている適応症の処置にも適する。
メタミゾールなどの鎮痛薬は、例えば、軽度および中等度ないし重度の疼痛、例えば：外傷後の疼痛（例えば、鈍的外傷、捻挫）、手術前後の疼痛、手術後の疼痛、腫瘍疼痛、骨関節炎の疼痛、テンドパシー（tendopathies）、腹部軟部組織疼痛、老齢期の歯痛の処置に用いることができる。
予防的および治療的使用の両方が可能である。
【実施例】
【００７５】
実施例
Ａ. 製剤の実施例
以下の実施例は、無水リン酸水素カルシウム、ポビドン９０（および、必要に応じて、コポビドン（copovidone）６４）および全量の一部のポビドン２５および結晶セルロースを混合し、次いで、エモデプシドおよびプラジカンテルを混合することにより製造する。混合物を第２の分量のポビドン２５の水溶液で造粒し、流動層造粒機中で、１１０℃より低い温度で乾燥させる。顆粒を篩過し、Artificial Beef Flavor、クロスカルメロースナトリウム、無水コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合する。
かくして得られる物質を、錠剤に圧縮できる。
【００７６】
実施例１
エモデプシド３.００ｍｇ
プラジカンテル１５.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム１９.２０ｍｇ
結晶セルロース３７.８０ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) ３１.５０ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３６.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）１２.９０ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素０.９０ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）１.２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１.５０ｍｇ
【００７７】
実施例２
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) １０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）１２０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００７８】
実施例３
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA）３７.５０ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）４０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４２.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素２.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム（登録商標））４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３.７５ｍｇ
【００７９】
実施例４
メタミゾールナトリウム５００.００ｍｇ
結晶セルロース３００.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３００.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素１０.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１０.００ｍｇ
【００８０】
実施例５
メタミゾールナトリウム１０００.００ｍｇ
結晶セルロース６００.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）６００.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素２０.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２０.００ｍｇ
乾燥肝臓粉末２７８.００ｍｇ
【００８１】
実施例６
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)１０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）９０.００ｍｇ
コポビドン６４（BASF の Kollidon（登録商標） VA 64、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマー）３０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００８２】
実施例７
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) １０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３０.００ｍｇ
コポビドン６４（BASF の Kollidon（登録商標） VA 64、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマー）９０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００８３】
比較例（本発明によらない製剤）
エモデプシド５.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム３０.００ｍｇ
結晶セルロース６３.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour ３５.００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＭ（HPC-M, Nissoより, 日本）９２.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素１.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３.００ｍｇ
【００８４】
比較例の製剤で製造した錠剤は、ＵＳＰの放出試験で、１２時間以内に有効成分の＞８０％の放出に達した。イヌでの実験では、不完全に溶解した錠剤および錠剤の残渣が糞便中に見られた。複数の錠剤の投与時に、接着および凝集があった。
【００８５】
インビトロでの放出
本発明の製剤のインビトロでの放出を、米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル試験で、シンク条件下で測定した。
図１は、様々なエモデプシド／プラジカンテル錠剤の結果を示す：
「小型」は、実施例１の錠剤を表す。
「中間」は、実施例２の錠剤を表す。
「大型」は、錠剤１個につきエモデプシド３０ｍｇおよびプラジカンテル１５０ｍｇを含む大型の錠剤を表す。これらの錠剤は、実施例１および２のものと同じ割合の組成を有する。
測定条件：３７℃、７５ｒｐｍ、ｐＨ３.０の水性媒体（リン酸水素二ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物バッファー）、０.５％ラウリル硫酸ナトリウム。放出媒体５００ｍｌを、小型および中間の錠剤に使用し、９００ｍｌを大型のものに使用した。
図１は、すべての錠剤で、１ないし５時間後に９０％より多い放出に達することを示す。
【００８６】
Ａ. 生物学的サンプル
Ｉ. 薬物動態の研究
試験すべき医薬を、空腹のイヌに投与した。有効成分の血漿レベルを、様々な時点で測定した。
図２は、実施例２の錠剤の投与後の結果を示す。プラジカンテルとエモデプシドの両方で、特にエモデプシドで、顕著に遅延した血漿濃度の低下が見られる。
【００８７】
ＩＩ. メタミゾール錠剤製剤と、購入できる静脈内投与用液剤の比較
６匹のイヌ（体重９.９−１１.１ｋｇ）を、３匹ずつの２つの群に分けた。１つの群は、購入できる注射製剤 Metapyrin（登録商標）の形態で、５００ｍｇ／イヌの用量で、メタミゾール静脈内投与を受けた。第２の群は、実施例４の製剤の形態で、同様に５００ｍｇ／イヌの投与量で、メタミゾールの経口投与を受けた。これらのイヌは、投与時に空腹であった。
図３は、投与後のメタミゾールの血漿レベルを示し、示したメタミゾール濃度［４−ＭＡＡ＋４−ＡＡ］は、２種の活性な主要な代謝物４−ＭＡＡおよび４−ＡＡの血清濃度の合計から、これらの２種の代謝物の分子量を考慮して決定した計算値である。
【００８８】
ＩＩＩ. １個または２個のメタミゾール錠剤の経口投与後の血漿濃度
図４は、１個または２個の実施例４のメタミゾール錠剤の経口投与後の、空腹のイヌの血清中の平均メタミゾール濃度［４−ＭＡＡ＋４−ＡＡ］を示す。血漿レベルは非常に良好に投与量と相関することが明らかである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に動物での使用に適する、有効成分の遅延放出を伴う固体医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な技法に基づく多数の徐放医薬がヒトでの使用には利用可能であるが、遅延放出の医薬（制御放出製剤、徐放製剤）は、獣医学では、特にネコおよびイヌでは、通例ではない。これの主な理由の一つは、動物、特にネコおよびイヌは、胃腸管の通過時間（胃腸通過時間［ＧＩＴＴ］）、食物の影響、食習慣の影響、種、大きさ、胃のｐＨ、腸の酵素、胃腸管の透過性および有効成分が吸収される領域に関して、ヒトとは異なることである［S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383 - 1398]。イヌとヒトの生理的差異は、文献に詳細に記載されている [Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123 - 131; Schneider et al., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072］。もし、動物による従来の徐放錠剤の経口摂取の際に、それが咀嚼されるか、他の方法で大きさが減じられれば、有効成分は非常に急速に放出され、徐放錠剤の真の目的は達成されない。有効成分の吸収は、換言すれば、薬物動態プロフィールは、動物による錠剤の咀嚼により、相当に変更され得る。目標は、そのような場合のために、サイズの減少が有効成分の吸収に最小限の影響を有する製剤を開発することである。従って、動物での使用のためのそのような製剤の開発は、当業者にとって困難な技術的課題である。これに関して、例えばイヌの胃における機械的ストレスは、ヒトでのものよりかなり大きいことも考慮しなければならない。
【０００３】
ＷＯ２００４／０１４３４６は、親水性ポリマーの Methocel （ヒドロキシプロピルメチルセルロース「ＨＰＭＣ」）、Polyox および Carbopol を用いる、遅延放出のカプロフェン錠剤を記載している。これらの錠剤は、微粒子を含み、それら自体が制御放出特性を有するという原理を基礎とする。そのような製剤は、製造が複雑であり、さらに、バイオアベイラビリティーを失わずに、動物の胃腸管において、適する放出プロフィールを達成できるか否かが不明である。
【０００４】
医薬の技術者にとってのさらなる難点は、胃および消化管の通過時間が相当に変動し得ることである。空腹と満腹のビーグル犬では、胃腸管の通過時間は相当に異なる [例えば、Sutton（既出）の図７および８参照］。Sutton は、錠剤の約８０％が、２４時間を超える長い消化管の通過時間であったことを示している。彼は、このことから、インビトロの放出時間が２４時間未満の徐放製剤では、完全な用量がイヌにより吸収されることが通常可能であり、それは、早まって排出されることはないと結論付けている。胃の通過時間は、また、医薬の大きさ、関連する動物の種および品種に依存する［例えば、Fix et al., Pharm. Res., 10 (1993) 1087 -1089参照］。目標は、動物の様々な種および品種での使用に適する製剤を開発することである。
【０００５】
医薬の技術者にとってのさらなる難点は、有効成分は、しばしば、胃腸管の一定の限られた領域でしか吸収され得ないという事実に由来する。例えば、有効成分が小腸でのみ吸収されるならば、製剤は、また、できるだけ完全に小腸で有効成分を放出するべきである。胃腸管における製剤の通過時間の変動は、バイオアベイラビリティーに影響を与え得る。蠕動運動は、例えばイヌの消化管を特定の間隔で伝わり、「ハウスキーパーウェーブ（housekeeper wave）」とも呼ばれる; このハウスキーパーウェーブは、胃腸管における製剤の通過時間に影響を与える。なぜなら、通過時間は、ハウスキーパーウェーブが始まったばかりであるか、後で開始されるのみであるのかに左右されるからである。胃の通過距離時間は、また、消費される食物の性質および量にも、そして、幽門が開く大きさにさえ、相当に左右される。
【０００６】
これらの難点は、我々の知る限り、イヌ用の制御放出の経口医薬はまだ市場にないという事実の一因であり得る。いずれにせよ、例えばネコおよび／またはイヌに適する制御放出製剤の開発は、その解決を文献から直接推測することができない、困難な課題である。
【０００７】
遅延放出を達成するための多くの可能性が知られている。当業者は、通常、例えば、セルロースエーテル（ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ゲルを形成するポリマーを含むマトリックス錠剤を選ぶ。なぜなら、そのような錠剤は、医薬工業で常套の機械で製造でき、また、製造条件に対して敏感ではないからである。例えば、たとえイヌがそのような錠剤を咀嚼しても、ゲル形成ポリマーのために断片が膨潤し、それにより有効成分の直接的な即時放出は遅延される。
【０００８】
例えばイヌなどの動物は、種によって大きさが異なり得、体重が異なり得る。従って、各々の大きさに正確に適合した投与量は、製造および販売が複雑になりすぎるので、市場では殆ど入手できない。このことが、小型動物用と意図された錠剤が、大型の動物にも普通に投与される理由である。そのような場合、大型の動物には２個またはそれ以上の錠剤を投与する必要がある。セルロースエーテルなどのゲル形成ポリマーを含む親水性マトリックス錠剤の上記の常套の技法を使用する場合、錠剤は胃腸管の水性媒体中で膨潤し、ゲルの被覆を形成する。我々は、研究中に、そのような製剤のゲル層が一体となって貼り付き、胃腸管内で大きい凝集物を形成することを見出した。そのような凝集物の表面は、個々の膨潤した錠剤の表面の合計よりもかなり小さい。このことは、凝集物の放出速度が個々の錠剤のものより実質的に遅いことをもたらす。そして、ゲルマトリックスからのインビボの有効成分放出は、もはや再現不能である。
【０００９】
先行技術の推奨に従い、イヌ用の徐放錠剤には、２４時間までの放出時間が許容し得るべきである。なぜなら、錠剤の約８０％について、胃腸管の通過時間（ＧＩＴＴ）は少なくとも２４時間であるからである。しかしながら、我々は、予想外なことに、以下のことを見出した：たとえ、インビトロで有効成分の＞８０％を約１２時間の間に放出するセルロースエーテルをベースとする錠剤を空腹のイヌに投与しても、部分的にしか膨潤せず、乾燥したコアを有する錠剤が、糞便中に見られる。このことは、バイオアベイラビリティーの減少を導く。この問題は、さらに、大型の動物には正しい投与量を達成するために通常の実務である、複数の錠剤の投与時に増強される。この場合、粘着性の錠剤の凝集物も糞便中に見られる。
【００１０】
McInnes ら (Pharm Res., Oct 2007) は、満腹および空腹のイヌで、異なるインビトロの放出速度の、２種の異なるマトリックス錠剤を調べた。彼らは、彼らの研究において、インビトロとインビボの放出の間に単純な相関を見出すことができなかった。このことは、一方で、すべての有効成分を糞便での排出の前に放出し、他方で、不利益を伴わずに１個より多い錠剤の投与を可能にする遅延放出錠剤を開発するのは容易ではないという事実を強調する。
【００１１】
従って、本発明は、動物が満腹であるか空腹であるかに拘わらず、胃腸管でできるだけ完全に溶解し、特定の時間内にできるだけ完全に有効成分を放出する遅延放出錠剤の開発を目的とする。このことは、また、動物の所有者または獣医師が錠剤の未溶解部分を糞便中に見出すと、製品への信頼を失うかもしれないので、重要である。目的は、特に、好ましくは全有効成分の少なくとも８０％を、１ないし６時間の内に放出し、２個またはそれ以上の錠剤が投与されても、胃腸管の水性媒体中で凝集が起こらないマトリックス系を見出すことであった。最後に、可能であれば、製造が医薬工業の常套の機械で容易に可能であることが企図された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、
ａ.少なくとも１種の医薬有効成分
ｂ.少なくとも１７のＫ値のポリビニルピロリドン
ｃ.少なくとも１種の賦形剤
を含む、遅延放出の固体医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
（該当する記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１４】
適する医薬有効成分は、原則として、すべての適当な医薬的に活性な化合物である。
好ましい実施態様では、これらは、駆虫性有効成分である。
言及し得る好ましい駆虫性有効成分の群は、デプシペプチドである：
デプシペプチドは、ペプチドと類似し、１個またはそれ以上のα−アミノ酸ユニットがα−ヒドロキシカルボン酸ユニットで置き換えられている点で、後者とは異なる。本発明により好ましく用いられるのは、１８個ないし２４個の環内原子、特に２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドである。
【００１５】
１８個の環内原子を有するデプシペプチドは、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（１個または２個のベンジルオキシカルボニルラジカルにより、または、１個、２個、３個または４個のアルキルラジカルにより置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていることもあるアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシが、置換基として言及し得る）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、水素、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていることもあるアリールまたはアリールアルキル（ここで、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシが、置換基として言及し得る）］
の化合物、それらの光学異性体およびラセミ体を含む。
【００１６】
好ましいのは、式（Ｉ）
【化２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニド−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にグアニドプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメルカプトメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルチオエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルの群からのラジカルにより置換されていてもよい）である］
の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｔｅｒｔ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル−メチル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１８】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、特にアリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が、相互に独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（１個またはそれ以上の同一かまたは異なる上記のラジカルにより置換されていてもよい）である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体である。
【００１９】
特に言及し得るのは、ラジカルＲ１ないしＲ６が以下の意味を有する、以下の一般式（Ｉ）の化合物である：
【化３】
【表１】
Ｍｅ＝メチル；Ｐｈｅ＝フェニル
【００２０】
さらに、ＥＰ０３８２１７３にデプシペプチドとして開示された以下の式（ＩＩａ）の化合物ＰＦ１０２２に言及し得る：
【化４】
【００２１】
加えて、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９０５３にデプシペプチドとして開示された化合物に言及し得る。
特に、ＷＯ９３／１９０５３から、以下の式（ＩＩｂ）の化合物に言及し得る：
【化５】
（式中、Ｚは、Ｎ−モルホリニル、アミノ、モノ−またはジメチルアミノである）。
【００２２】
さらに、以下の式（ＩＩｃ）の化合物に言及し得る：
【化６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはアリール、特にフェニル（これらは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）である］。
【００２３】
一般式（Ｉ）並びに（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物は、公知であり、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により、または、それらと同様に、得ることができる。
【００２４】
２４個の環内原子を有する環状デプシペプチドは、また、一般式（ＩＩｄ）
【化７】
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、相互に独立して、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アラルキル、アリールであり、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａは、相互に独立して、水素、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、
【化８】
、カルボキサミド、
【化９】
、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよい）であり、さらに、アリールまたはアラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａは、相互に独立して、水素、直鎖Ｃ１−５−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル（これらの各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル、グアニジノ、ＳＨまたはＣ１−４−アルキルチオにより置換されていてもよい）であり、アリールまたはアラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていてもよい）である］
の化合物、並びに、それらの光学異性体およびラセミ体を含む。
【００２５】
好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルまたはフェニル（これは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４−アルコキシにより置換されていることもある）であり、ベンジルまたはフェニルエチル（フェニルについて記載したラジカルにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ３ａないしＲ１０ａが、上記の意味を有する、
式（ＩＩｄ）の化合物の使用である。
【００２６】
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、相互に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−、ｓ−、ｔ−ブチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａが、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−８−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｓ−、ｔ−ブチル（これらの各々は、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリルまたはＣ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、エチルチオにより置換されていてもよい）であり、さらに、フェニル、ベンジルまたはフェネチル（これらの各々は、ハロゲン、特に塩素により置換されていてもよい）であり、
Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ａが、相互に独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ビニル、シクロヘキシル（これらの各々は、メトキシ、エトキシ、イミダゾリル、インドリル、メチルチオ、エチルチオにより置換されていてもよい）であり、イソプロピル、ｓ−ブチルであり、さらに、ハロゲンで置換されていることもあるフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルである、
式（ＩＩｄ）の化合物の使用である。
【００２７】
式（ＩＩｄ）の化合物は、同様に、ＥＰ−Ａ−３８２１７３、ＤＥ−Ａ４３１７４３２、ＤＥ−Ａ４３１７４５７、ＤＥ−Ａ４３１７４５８、ＥＰ−Ａ−６３４４０８、ＥＰ−Ａ−７１８２９３、ＥＰ−Ａ−８７２４８１、ＥＰ−Ａ−６８５４６９、ＥＰ−Ａ−６２６３７５、ＥＰ−Ａ−６６４２９７、ＥＰ−Ａ−６６９３４３、ＥＰ−Ａ−７８７１４１、ＥＰ−Ａ−８６５４９８、ＥＰ−Ａ−９０３３４７に記載の方法により得ることができる。
【００２８】
本発明によりことさら特に好ましいデプシペプチドは、ＰＦ１０２２Ａ（式（ＩＩａ）参照）およびエモデプシド（emodepside）（ＰＦ１０２２−２２１、両方のＺラジカルがモルホリニルラジカルである式（ＩＩｂ）の化合物）である。ＩＮＮエモデプシドは、系統名：シクロ［（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−（Ｒ）−３−（ｐ−モルホリノフェニル）ラクトイル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルを有する化合物である。
【００２９】
さらなる適する駆虫性有効成分は、プラジカンテルまたはエプシプランテル（epsiprantel）である。両者は、抗内寄生虫（anti-endoparasite）有効成分として長く知られてきた（例えば、エプシプランテルについてＵＳ４６６１４８９、プラジカンテルについてＵＳ４００１４１１を参照）。プラジカンテルを含有する製品は、例えば、Droncit（登録商標）の名称で購入できる。プラジカンテルの使用は、本発明に関して好ましい。
【００３０】
特に好ましい実施態様では、デプシペプチドを、プラジカンテルまたはエプシプランテルと組み合わせて用いることができ、プラジカンテルが組合せのパートナーとして好ましい。
上記で好ましいものとして挙げたデプシペプチドは、組合せにおいても対応して好ましいか、または特に好ましい。
ことさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテルとＰＦ１０２２Ａの組合せを含む。
さらにことさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテルとエモデプシドの組合せを含む。
【００３１】
さらなる適する有効成分は、大環状ラクトン、特に、エバーメクチン類、ジヒドロエバーメクチン類（イベルメクチン類）またはミルベマイシン（milbemycin）類である。これらは、駆虫効果を有するが、多かれ少なかれ、外寄生生物、例えば、昆虫またはダニに対する明白な効果も示す。
【００３２】
エバーメクチン類は、狭義には、特に、８種のエバーメクチン成分Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａおよびＢ２ｂである。実際には、例えば、本質的にエバーメクチンＢ１を含む、エバーメクチンと呼ばれる混合物を用いる。加えて、例えば、ドラメクチンおよびセラメクチン（selamectin）がエバーメクチン類に含まれる。
【００３３】
アバメクチン（abamectin）の水素化生成物は、イベルメクチンと呼ばれ、対応して、２２,２３−ジヒドロエバーメクチンＢ１である。
言及し得るミルベマイシン類は、ミルベマイシンＢ４１Ｄ、ネマデクチン（nemadectin）、モキシデクチン（moxidectin）である。
【００３４】
さらなることさら特に好ましい実施態様では、本発明の固体医薬製剤は、プラジカンテル、エモデプシド、および、上述の大環状ラクトンの１種の組合せを含む。これらの中で、イベルメクチンがこの実施態様でことさら特に好ましい。
【００３５】
さらなる適する有効成分の群は、例えば、非オピオイド鎮痛薬またはオピオイド鎮痛薬などの鎮痛薬である。言及し得る非オピオイド鎮痛薬の例は、メロキシカム、カプロフェンおよびメタミゾールである。言及し得るオピオイド鎮痛薬の例は、ブプレノルフィンおよびフェンタニルである。
【００３６】
通常はナトリウム塩の形態で用いられるメタミゾール（Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−３−ピラゾリン−４−イル）アミノメタンスルホン酸、ジピロンとも呼ばれる）は、好ましい例として言及し得る。他の医薬的に許容し得る塩を、同様に使用できる。メタミゾールは、より正確には、４種の主要な代謝物を有するプロドラッグとして認識されるべきものである。これらの２種、特に４−Ｎ−メチルアミノアンチピリン（４−ＭＡＡ）およびアミノアンチピリン（４−ＡＡ）は、活性を有する。
【００３７】
用い得るさらなる有効医薬成分は、薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体であり、これらは、通常、特に、生産用動物および家畜のために、代謝刺激剤および強壮剤として適する有機化合物である。言及し得る好ましい例は、長く知られてきた化合物、トルジムホス（toldimfos）、および、特にブタホスファン（butaphosphan）（例えば、製品 Catosal（登録商標）中で使用されている）であり、これらは、とりわけ、ミネラル（リン）補給に役立つ。
【００３８】
有効成分は、それらの構造に応じて、立体異性体または立体異性体の混合物として、例えば、エナンチオマーまたはラセミ体として、存在し得る。立体異性体の混合物および純粋な立体異性体の両方を、本発明に従い使用できる。
さらに、必要に応じて、医薬的に許容し得る酸または塩基と有効成分の塩、並びに、有効成分またはその塩の溶媒和物、特に、水和物を使用することが可能である。
【００３９】
好ましい実施態様では、本発明の製剤は錠剤である。
これらの製剤は、放出を遅らせるポリマーを含み、これは、水で膨潤可能なポリマーである。水で膨潤可能なポリマーは、水の存在下でゲルを形成するので、それらは、「ゲル形成ポリマー」とも呼ばれ得る。言及し得る例は、キトサン、グアーガムおよびポリビニルアセテートである。本発明により好ましく用いられる水で膨潤可能なポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体であるが、ポリビニルピロリドンとポリビニルピロリドン誘導体の混合物の使用も考えられる。しかしながら、ポリビニルピロリドンの使用が特に好ましい。
【００４０】
ポリビニルピロリドンを、他の適するポリマーと組み合わせて用いることも考えられ、例として、BASF のKollidon（登録商標） SR を挙げる。これは、噴霧乾燥させたポリビニルアセテート（平均分子量約４５００００の重量を有する）および可溶性ポリビニルピロリドン（Povidone K 30）を８：２の比で含有する混合物を含む。
【００４１】
言及し得る適するポリビニルピロリドン誘導体の例は、コポビドン（copovidone）(例えば、BASF のKollidon VA 64）である。これは、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマーである。
【００４２】
ポリビニルピロリドン類（ポビドン類、ＰＶＰ）は、遅延放出の固体医薬製剤における使用に適する、購入できる親水性ポリマーである。様々なタイプのＰＶＰが購入できる。比較的低分子量のＰＶＰを、通常は錠剤の結合剤として用いる。ＰＶＰは、水性媒体中で膨潤し、侵食される。しかしながら、ＰＶＰを含有する錠剤は、例えばセルロースエーテルのような、粘着性のゲル層を形成しないことが判明した。我々のインビトロ実験によると、ＰＶＰを含有する錠剤は、水性媒体中でさえ接着しない。複数の錠剤の投与時の胃腸管における凝集のリスクは低い。異なる分子量のＰＶＰを使用することにより、一定の範囲内で放出の動態を変動させることが可能である。
【００４３】
用いるポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、好ましくは、水溶性である。この場合、ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、線状であり、架橋していない。
【００４４】
ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、少なくとも１７のＫ値を有する。
ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体のＫ値は、粘度および分子量に関連し、それ自体既知の方法により測定できる。不確かであれば、欧州薬局方 (Ph. Eur.) のＫ値のデータを使用する。
好ましいのは、１７ないし９０、特に好ましくは２５ないし９０のＫ値のポリビニルピロリドン類および／またはポリビニルピロリドン誘導体の使用である。
【００４５】
完成した製剤は、通常、１０ないし５０重量％、好ましくは１５ないし４０重量％、特に好ましくは２５ないし３５重量％のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体またはそれらの混合物を含む。
【００４６】
好ましい実施態様では、短い鎖長のポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルピロリドン誘導体と、長い鎖長のものを用いる。比較的迅速な放出が短鎖ポリビニルピロリドン類またはポリビニルピロリドン誘導体により達成され、一方で、長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体はより遅い放出を導くので、この方法で特に良好に放出特徴を調節できる。長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、通常、重量で１：１０の範囲から、長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の過剰使用まで、多様であり得る。正確な比は、使用する有効成分の拡散挙動によって調節すべきである。容易に水に溶解する有効成分、例えば、メタミゾールは、ゲルから容易に拡散する。この場合、適する放出の動態は、短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体を使用せずに、または、比較的少量のそれらを用いて、達成できる。従って、長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、好ましい実施態様では、重量で少なくとも５：１から、長鎖ポリビニルピロリドンの過剰使用までの範囲にあり、その比は、好ましくは重量で少なくとも１０：１である。
【００４７】
あまり容易に水に溶解しない有効成分、例えば、エモデプシドまたはプラジカンテルは、より遅くゲルから拡散し、本質的には、ゲルの侵食の際に放出される。従って、この場合、所望の放出動態を達成するために、高い割合の短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体が望ましい。従って、さらなる好ましい実施態様では、長鎖と短鎖のポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体の比は、重量で１：１ないし５：１、好ましくは２：１ないし４：１の範囲にある。
【００４８】
短鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、１７ないし４０、好ましくは１７ないし３０、特に好ましくは約２５のＫ値を有する。
長鎖ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン誘導体は、通常、４０を超える、好ましくは６０ないし１２０、特に好ましくは約９０のＫ値を有する。
【００４９】
上述のポリビニルピロリドン類、ポリビニルピロリドン誘導体および特定の混合物に関する詳細は、以下の書籍に見出すことができる: V. Buehler, "Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry,", 9th revised edition, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008。
【００５０】
水溶性補助剤、例えば、ポリエチレングリコール、ラクトース（特にラクトース一水和物として）または多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたは上述の補助剤の混合物を用いることにより、本発明の製剤の放出速度を調節することが可能である；これらの賦形剤は、必要に応じて、通常、１ないし２０％（ｍ／ｍ）、好ましくは５ないし１５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５１】
本発明の製剤の放出特徴は、さらに好ましくは、崩壊剤、例えば、デンプン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン、例えば、（登録商標）Kollidon CL）を組み込むことにより、変動させることができる。この場合、上述の水溶性補助剤の使用は絶対に必要というわけではない。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、さらに好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。崩壊剤を使用する場合、それらは、通常、５％（ｍ／ｍ）まで、好ましくは０.１ないし３％（ｍ／ｍ）、特に好ましくは０.５ないし１.５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５２】
包括的に、上記の手段により、非常に再現性のあるバイオアベイラビリティーを達成することが可能であり、未崩壊または部分的崩壊の錠剤を糞便中に見出すリスクは非常に低い。
【００５３】
固体製剤（例えば錠剤）に適する賦形剤は、常套の賦形剤、例えば、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、重炭酸塩、塩化ナトリウム、酸化アルミニウム、シリカ類、アルミナ類、リン酸塩（特に、リン酸カルシウム）、または、有機賦形剤、例えば、ラクトースまたは結晶セルロースである。無水リン酸水素カルシウムを好ましくは用いる。結晶セルロースは、同様に好ましい。異なる賦形剤を共に組み合わせることも可能である。賦形剤の総量は、通常、５ないし８０％（ｍ／ｍ）、好ましくは１０ないし７０％（ｍ／ｍ）、特に好ましくは２０ないし６０％（ｍ／ｍ）である。
【００５４】
本発明の固体医薬製剤は、さらに、有効成分および他の上述の成分に加えて、補助剤も含み得、例えば、流動剤（glidant）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば Aerosil（登録商標）、硬化植物油（hydrogenated vegetable oil）、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物は、必要に応じて、通常、０.１ないし２％（ｍ／ｍ）、好ましくは０.５ないし１％（ｍ／ｍ）の量で存在する。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、必要に応じて、通常０.３ないし２％（ｍ／ｍ）、好ましくは０.５ないし１.５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
【００５５】
嗜好性を改善するために、好ましい実施態様では、香料および／または香味料を添加する。
肉香料として適するのは、ウシ、家禽、ヒツジまたはブタ、好ましくは家禽およびブタ由来の乾燥肝臓粉末、並びに、他の香料調製物である。好ましい実施態様では、適する香味料および香料は、特別に加工されたタンパク質、脂肪および炭水化物の混合物である；Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA) の Artificial Beef Flavor（登録商標）に、特に言及し得る。Artificial Beef Flavor（登録商標）は、さらなるタンパク質を添加したブタ肝臓抽出物である。さらに好ましい実施態様では、乾燥肝臓粉末を用いることも可能である。香味料または香料は、本発明の医薬製剤中、完成した製剤の総重量を基準として、１−４０重量％、好ましくは５−３０重量％、特に１０−２５重量％の量で用いる。この場合、百分率のデータは、完成した製剤の重量による百分率である。
【００５６】
本発明の製剤は、例えば、成分を混合または造粒し、次いで、錠剤に圧縮することにより製造できる。湿式造粒法が好ましい。香料または香味料、崩壊剤、流動剤および滑沢剤を、好ましくは、造粒後に混合し、次いで、混合物を打錠する。
【００５７】
本発明の製剤のインビトロでの放出は、常套の放出器具、特に、米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル試験で、シンク条件（sink conditions）下で測定できる。「シンク条件」は、薬学で常套の用語であり、使用する放出媒体の性質および量を、関連する有効成分の量の３倍がその中に溶解するように選択することを意味する。放出媒体の最大量は、９００ｍｌである。媒体は、水を必須成分として含み、それに、溶解性を改善するために、必要に応じて界面活性剤を添加する。常套のバッファーを使用して、関連する有効成分が最も安定であるｐＨに調節する。本発明の製剤の目標は、１ないし６時間以内、好ましくは１ないし５時間以内、特に好ましくは１.５ないし５時間以内で、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９０％の有効成分のインビトロ放出を達成することである。測定は、３７℃で、７５ｒｐｍで行う。デプシペプチドを含有する製剤からの、デプシペプチド、例えばエモデプシドの放出の場合、放出媒体は、ｐＨ３.０（リン酸水素二ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物バッファー）であり、０.５％ラウリル硫酸ナトリウムを添加した。単位当たり１０ｍｇまでのエモデプシドを含有する製剤のために、その量は５００ｍｌである。シンク条件は、より高いエモデプシド含有量の単位（例えば錠剤）に合わせなければならない。従って、３０ｍｇの単位には、９００ｍｌの媒体が必要とされる。
【００５８】
メタミゾールを含む製剤の場合、インビトロ放出の測定条件は、以下の通りである：ｐＨ６.８（リン酸バッファー、ＵＳＰ標準放出媒体）、９００ｍｌ。
【００５９】
本発明の製剤は、ヒトでの使用に、そして、生産用および育種用家畜、動物園、研究室、実験用および愛玩用の動物のための、動物管理および動物育種における使用に適する。
【００６０】
生産用および育種用家畜には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥類、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ダチョウが含まれる。
研究室および実験用の動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩用動物には、イヌおよびネコが含まれる。ネコおよび特にイヌにおける使用が特に好ましい。
【００６１】
好ましい実施態様では、製剤は、既述の駆虫性有効成分を含む。それらは、ヒトにおいて、そして、動物管理および動物育種において、生産用および育種用家畜、動物園、研究室、実験用および愛玩用の動物に生じる病原性の内寄生生物の制御に適する。用いる有効成分に応じて、それらは、これに関して、有害生物の全てまたはいくつかの発生段階に対して、そして、耐性および通常の感受性のタイプに対して有効である。病原性寄生生物の制御の意図は、有効成分の使用がより経済的かつ簡潔な家畜の管理を可能にするように、疾病、死亡および性能の低下（例えば、食肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜などの製造において）を低減させることである。病原性内寄生生物には、以下の群からの、条虫類、吸虫類、線虫類、鈎頭虫類が含まれる：
【００６２】
擬葉目、例えば：ジフィロボツリウム属（Diphyllobothrium spp.）、スピロメトラ属（spirometra spp.）、シストセファルス属（Schistocephalus spp.）、リグラ属（Ligula spp.）、ボツリジウム属（Bothridium spp.）、ジフロゴノポラス属（Diphlogonoporus spp.）。
【００６３】
円葉目、例えば：メソセストイデス属（Mesocestoides spp.）、アノプロセファラ属（Anoplocephala spp.）、パラノプロセファラ属（Paranoplocephala spp.）、モニエジア属（Moniezia spp.）、チサノソムサ属（Thysanosomsa spp.）、チサニエジア属（Thysaniezia spp.）、アビテリナ属（Avitellina spp.）、スチレシア属（Stilesia spp.）、シットタエニア属（Cittotaenia spp.）、アンジラ属（Andyra spp.）、ベルチエラ属（Bertiella spp.）、タエニア属（Taenia spp.）、エチノコッカス属（Echinococcus spp.）、ハイダチゲラ属（Hydatigera spp.）、ダベイネア属（Davainea spp.）、ライリエチナ属（Raillietina spp.）、ハイメノレピス属（Hymenolepis spp.）、エチノレピス属（Echinolepis spp.）、エチノコチレ属（Echinocotyle spp.）、ジオルチス属（Diorchis spp.）、ジフリジウム属（Dipylidium spp.）、ジョエキシエラ属（Joyeuxiella spp.）、ジプロピリジウム属（Diplopylidium spp.）。
【００６４】
単生綱、例えば：ジャイロダクチラス属（Gyrodactylus spp.）、ダクチロジラス属（Dactylogyrus spp.）、ポリストマ属（Polystoma spp.）。
【００６５】
二生亜綱、例えば：ジプロストマム属（Diplostomum spp.）、ポストジプロストマム属（Posthodiplostomum spp.）、シストソーマ属（Schistosoma spp.）、トリコビルハルジア属（Trichobilharzia spp.）、オルニトビルハルジア属（Ornithobilharzia spp.）、オストロビルハルジア属（Austrobilharzia spp.）、ギガンドビルハルジア属（Gigantobilharzia spp.）、ロイコクロリジウム属（Leucochloridium spp.）、ブラチライマ属（Brachylaima spp.）、エチノストーマ属（Echinostoma spp.）、エチノパリフィウム属（Echinoparyphium spp.）、エチノチャスマス属（Echinochasmus spp.）、ヒポデラエウム属（Hypoderaeum spp.）、ファシオラ属（Fasciola spp.）、ファシオリデス属（Fasciolides spp.）、ファシオロプシス属（Fasciolopsis spp.）、シクロケラム属（cyclocoelum spp.）、チフロケラム属（Typhlocoelum spp.）、パラムフィストマム属（Paramphistomum spp.）、カリコホロン属（Calicophoron spp）、コチロホロン属（Cotylophoron spp.）、ギガントコチレ属（Gigantocotyle spp.）、フィソエデリウス属（Fischoederius spp.）、ガストロチラクス属（Gastrothylacus spp.）、ノトコチラス属（Notocotylus spp.）、カタトロピス属（Catatropis spp.）、プラジオルチス属（Plagiorchis spp.）、プロストゴニマス属（Prosthogonimus spp.）、ジクロコエリウム属（Dicrocoelium spp.）、ユーリトレマ属（Eurytrema spp.）、トログトトレマ属（Troglotrema spp.）、パラゴニマス属（Paragonimus spp.）、コリリクラム属（Collyriclum spp.）、ナノフィエタス属（Nanophyetus spp.）、オピストルチス属（Opisthorchis spp.）、クロノルチス属（Clonorchis spp.）、メトルチス属（Metorchis spp.）、ヘテロフィエス属（Heterophyes spp.）、メタゴニマス属（Metagonimus spp.）。
【００６６】
エノプルス目、例えば：トリクリス属（Trichuris spp.）、カピラリア属（Capillaria spp.）、トリコモソイデス属（Trichomosoides spp.）、トリチネラ属（Trichinella spp.）。
桿線虫目、例えば：ミクロネマ属（Micronema spp.）、ストロンギロイデス属（Strongyloides spp.）。
【００６７】
円虫目、例えば：ストロギラス属（Strogylus spp.）、トリオドントホラス属（Triodontophorus spp.）、オエソファゴドンタス属（Oesophagodontus spp.）、トリコネマ属（Trichonema spp.）、ギアロセファルス属（Gyalocephalus spp.）、シリンドロファリンクス属（Cylindropharynx spp.）、ポテリオストマム属（Poteriostomum spp.）、シクロコセルカス属（cyclococercus spp.）、シリコステファナス属（Cylicostephanus spp.）、オエソファゴストマム属（Oesophagostomum spp.）、チャベルチア属（Chabertia spp.）、ステファヌラス属（Stephanurus spp.）、アンシロストマ属（Ancylostoma spp.）、アンシナリア属（Uncinaria spp.）、ブノストマム属（Bunostomum spp.）。
グロボセファラス属（Globocephalus spp.）、シンガマス属（Syngamus spp.）、シアトストマ属（Cyathostoma spp.）、メタストロンギラス属（Metastrongylus spp.）、ジクチオカウラス属（Dictyocaulus spp.）、ムエレリウス属（Muellerius spp.）、プロトストロンギラス属（protostrongylus spp.）、ネオストロンギラス属（Neostrongylus spp.）、シストカウラス属（Cystocaulus spp.）、ニューモストロンギラス属（Pneumostrongylus spp.）、スピコカウラス属（Spicocaulus spp.）、エラホストロンギラス属（Elaphostrongylus spp.）、パレラホストロンギラス属（Parelaphostrongylus spp.）、クレノソーマ属（Crenosoma spp.）、パラクレノソーマ属（Paracrenosoma spp.）、アンギオストロンギラス属（Angiostrongylus spp.）、アエルロストロンギラス属（Aelurostrongylus spp.）、フィラロイデス属（Filaroides spp.）、パラフィラロイデス属（Parafilaroides spp.）、トリコストロンギラス属（Trichostrongylus spp.）、ヘモンカス属（Haemonchus spp.）、オステルタジア属（Ostertagia spp.）、マルシャラジア属（Marshallagia spp.）、クーペリア属（Cooperia spp.）、ネマトジラス属（Nematodirus spp.）、ホストロンギラス属（Hyostrongylus spp.）、オベリスコイデス属（Obeliscoides spp.）、アミドストマム属（Amidostomum spp.）、オルラナス属（Ollulanus spp.）。
【００６８】
蟯虫（Oxyurida）目、例えば：オキシウリス属（oxyuris spp.）、エンテロビウス属（Enterobius spp.）、パッサルラス属（Passalurus spp.）、シファシア属（Syphacia spp.）、アスピクルリス属（Aspiculuris spp.）、ヘテラキス属（Heterakis spp.）。
【００６９】
鶏回虫（Ascaridia）目、例えば：アスカリス属（Ascaris spp.）、トキサスカリス属（Toxascaris spp.）、トキソカラ属（Toxocara spp.）、パラスカリス属（Parascaris spp.）、アニサキス属（Anisakis spp.）、アスカリジア属（Ascaridia spp.）。
【００７０】
旋尾線虫目、例えば：グナトストーマ属（Gnathostoma spp.）、フィサロプテラ属（Physaloptera spp.）、テラジア属（Thelazia spp.）、ゴンジロネマ属（Gongylonema spp.）、ハブロネマ属（Habronema spp.）、パラブロネマ属（Parabronema spp.）、ドラシア属（Draschia spp.）、ドラクンクラス属（Dracunculus spp.）。
【００７１】
フィラリア（Filariida）目、例えば：ステファノフィラリア属（Stephanofilaria spp.）、パラフィラリア属（Parafilaria spp.）、セタリア属（Setaria spp.）、ロア属（Loa spp.）、ジロフィラリア属（Dirofilaria spp.）、リトモソイデス属（Litomosoides spp.）、ブルジア属（Brugia spp.）、ウケレリア属（Wuchereria spp.）、オンコセルカ属（Onchocerca spp.）。
【００７２】
ギガントリンクス（Gigantorhynchida）目、例えば：フィリコリス属（Filicollis spp.）、モニリホルミス属（Moniliformis spp.）、マクラカントルヒンクス属（Macracanthorhynchus spp.）、プロステノルキス属（Prosthenorchis spp.）。
【００７３】
本発明の組成物は、特に好ましくは、トキソカラ・カチ（Toxocara cati）、トキサスカリス・レオニア（Toxascaris leonina）、アンシロストマ・チュバエフォルメ（Ancylostoma tubaeforme）、ジフリジウム・カニナム（Dipylidium caninum）、タエニア・タエニアエフォルミス（Taenia taeniaeformis）およびエチノコッカス・ムルティロクラリス（Echinococcus multilocularis）に使用する。
【００７４】
これらの製剤は、また、原則として、他の有効成分で、各有効成分が適すると知られている適応症の処置にも適する。
メタミゾールなどの鎮痛薬は、例えば、軽度および中等度ないし重度の疼痛、例えば：外傷後の疼痛（例えば、鈍的外傷、捻挫）、手術前後の疼痛、手術後の疼痛、腫瘍疼痛、骨関節炎の疼痛、テンドパシー（tendopathies）、腹部軟部組織疼痛、老齢期の歯痛の処置に用いることができる。
予防的および治療的使用の両方が可能である。
【実施例】
【００７５】
実施例
Ａ. 製剤の実施例
以下の実施例は、無水リン酸水素カルシウム、ポビドン９０（および、必要に応じて、コポビドン（copovidone）６４）および全量の一部のポビドン２５および結晶セルロースを混合し、次いで、エモデプシドおよびプラジカンテルを混合することにより製造する。混合物を第２の分量のポビドン２５の水溶液で造粒し、流動層造粒機中で、１１０℃より低い温度で乾燥させる。顆粒を篩過し、Artificial Beef Flavor、クロスカルメロースナトリウム、無水コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合する。
かくして得られる物質を、錠剤に圧縮できる。
【００７６】
実施例１
エモデプシド３.００ｍｇ
プラジカンテル１５.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム１９.２０ｍｇ
結晶セルロース３７.８０ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) ３１.５０ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３６.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）１２.９０ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素０.９０ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）１.２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１.５０ｍｇ
【００７７】
実施例２
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) １０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）１２０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００７８】
実施例３
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA）３７.５０ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）４０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４２.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素２.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム（登録商標））４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３.７５ｍｇ
【００７９】
実施例４
メタミゾールナトリウム５００.００ｍｇ
結晶セルロース３００.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３００.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素１０.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１０.００ｍｇ
【００８０】
実施例５
メタミゾールナトリウム１０００.００ｍｇ
結晶セルロース６００.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）６００.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素２０.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２０.００ｍｇ
乾燥肝臓粉末２７８.００ｍｇ
【００８１】
実施例６
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)１０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）９０.００ｍｇ
コポビドン６４（BASF の Kollidon（登録商標） VA 64、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマー）３０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００８２】
実施例７
エモデプシド１０.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム６４.００ｍｇ
結晶セルロース１２６.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) １０５.００ｍｇ
ポビドン９０（Ｋ値９０のポリビニルピロリドン）３０.００ｍｇ
コポビドン６４（BASF の Kollidon（登録商標） VA 64、ビニルピロリドンとビニルアセテートの比６：４のコポリマー）９０.００ｍｇ
ポビドン２５（Ｋ値２５のポリビニルピロリドン）４３.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素３.００ｍｇ
架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）４.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５.００ｍｇ
【００８３】
比較例（本発明によらない製剤）
エモデプシド５.００ｍｇ
プラジカンテル５０.００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム３０.００ｍｇ
結晶セルロース６３.００ｍｇ
Artificial Beef Flavour ３５.００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＭ（HPC-M, Nissoより, 日本）９２.００ｍｇ
無水コロイド状二酸化ケイ素１.００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３.００ｍｇ
【００８４】
比較例の製剤で製造した錠剤は、ＵＳＰの放出試験で、１２時間以内に有効成分の＞８０％の放出に達した。イヌでの実験では、不完全に溶解した錠剤および錠剤の残渣が糞便中に見られた。複数の錠剤の投与時に、接着および凝集があった。
【００８５】
インビトロでの放出
本発明の製剤のインビトロでの放出を、米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル試験で、シンク条件下で測定した。
図１は、様々なエモデプシド／プラジカンテル錠剤の結果を示す：
「小型」は、実施例１の錠剤を表す。
「中間」は、実施例２の錠剤を表す。
「大型」は、錠剤１個につきエモデプシド３０ｍｇおよびプラジカンテル１５０ｍｇを含む大型の錠剤を表す。これらの錠剤は、実施例１および２のものと同じ割合の組成を有する。
測定条件：３７℃、７５ｒｐｍ、ｐＨ３.０の水性媒体（リン酸水素二ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物バッファー）、０.５％ラウリル硫酸ナトリウム。放出媒体５００ｍｌを、小型および中間の錠剤に使用し、９００ｍｌを大型のものに使用した。
図１は、すべての錠剤で、１ないし５時間後に９０％より多い放出に達することを示す。
【００８６】
Ａ. 生物学的サンプル
Ｉ. 薬物動態の研究
試験すべき医薬を、空腹のイヌに投与した。有効成分の血漿レベルを、様々な時点で測定した。
図２は、実施例２の錠剤の投与後の結果を示す。プラジカンテルとエモデプシドの両方で、特にエモデプシドで、顕著に遅延した血漿濃度の低下が見られる。
【００８７】
ＩＩ. メタミゾール錠剤製剤と、購入できる静脈内投与用液剤の比較
６匹のイヌ（体重９.９−１１.１ｋｇ）を、３匹ずつの２つの群に分けた。１つの群は、購入できる注射製剤 Metapyrin（登録商標）の形態で、５００ｍｇ／イヌの用量で、メタミゾール静脈内投与を受けた。第２の群は、実施例４の製剤の形態で、同様に５００ｍｇ／イヌの投与量で、メタミゾールの経口投与を受けた。これらのイヌは、投与時に空腹であった。
図３は、投与後のメタミゾールの血漿レベルを示し、示したメタミゾール濃度［４−ＭＡＡ＋４−ＡＡ］は、２種の活性な主要な代謝物４−ＭＡＡおよび４−ＡＡの血清濃度の合計から、これらの２種の代謝物の分子量を考慮して決定した計算値である。
【００８８】
ＩＩＩ. １個または２個のメタミゾール錠剤の経口投与後の血漿濃度
図４は、１個または２個の実施例４のメタミゾール錠剤の経口投与後の、空腹のイヌの血清中の平均メタミゾール濃度［４−ＭＡＡ＋４−ＡＡ］を示す。血漿レベルは非常に良好に投与量と相関することが明らかである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ.少なくとも１種の医薬有効成分
ｂ.少なくとも１７のＫ値のポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルピロリドン誘導体
ｃ.少なくとも１種の賦形剤
を含む、遅延放出の固体医薬製剤。
【請求項２】
１０ないし５０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の固体医薬製剤。
【請求項３】
さらに崩壊剤を含む、請求項１または請求項２に記載の固体医薬製剤。
【請求項４】
崩壊剤を５％（ｍ／ｍ）までの量で含む、請求項３に記載の固体医薬製剤。
【請求項５】
デプシペプチドを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項６】
エモデプシドを含む、請求項５に記載の固体医薬製剤。
【請求項７】
エモデプシドおよびプラジカンテルを含む、請求項６に記載の固体医薬製剤。
【請求項８】
鎮痛薬を含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項９】
メタミゾールを含む、請求項８に記載の固体医薬製剤。
【請求項１０】
大環状ラクトンを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項１１】
イベルメクチンを含む、請求項１０に記載の固体医薬製剤。
【請求項１２】
薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項１３】
ブタホスファンを含む、請求項１２に記載の固体医薬製剤。
【請求項１４】
米国薬局方のパドル試験において、３７℃および毎分７５回転で、シンク条件下で、１ないし６時間以内に、有効成分の８０％を放出することを特徴とする、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項１】
ａ.少なくとも１種の医薬有効成分
ｂ.少なくとも１７のＫ値のポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルピロリドン誘導体
ｃ.少なくとも１種の賦形剤
を含む、遅延放出の固体医薬製剤。
【請求項２】
１０ないし５０重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の固体医薬製剤。
【請求項３】
さらに崩壊剤を含む、請求項１または請求項２に記載の固体医薬製剤。
【請求項４】
崩壊剤を５％（ｍ／ｍ）までの量で含む、請求項３に記載の固体医薬製剤。
【請求項５】
デプシペプチドを含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項６】
エモデプシドを含む、請求項５に記載の固体医薬製剤。
【請求項７】
エモデプシドおよびプラジカンテルを含む、請求項６に記載の固体医薬製剤。
【請求項８】
鎮痛薬を含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項９】
メタミゾールを含む、請求項８に記載の固体医薬製剤。
【請求項１０】
大環状ラクトンを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項１１】
イベルメクチンを含む、請求項１０に記載の固体医薬製剤。
【請求項１２】
薬理的に許容し得るホスホン酸誘導体を含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【請求項１３】
ブタホスファンを含む、請求項１２に記載の固体医薬製剤。
【請求項１４】
米国薬局方のパドル試験において、３７℃および毎分７５回転で、シンク条件下で、１ないし６時間以内に、有効成分の８０％を放出することを特徴とする、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の固体医薬製剤。
【公表番号】特表２０１１−５１９８７８（Ｐ２０１１−５１９８７８Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７８１１（Ｐ２０１１−５０７８１１）
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００２９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５５９３
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００２９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５５９３
【国際公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（５０８２７０７２７）バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (32)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＮＩＭＡＬ ＨＥＡＬＴＨ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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