運動障害を処置するためのＰＤＥ７インヒビターの使用
ＰＤＥ７阻害剤の治療有効量を投与することにより、パーキンソン病または不穏下肢症候群などの神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法。本発明の一態様は、レボドパなどのドーパミンアゴニストまたは前駆体と併せたＰＤＥ＆阻害剤の投与を提供する。本発明の別の態様において、ＰＤＥ７阻害剤は、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的と比べてＰＤＥ７に対して選択的であり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択される、方法。
【請求項２】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ７薬剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい、選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい、高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤＥ７阻害剤が約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＤＥ７阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、該薬剤は、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択され、該方法は：
（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；
（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きい、ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに
（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価することであって、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示すこと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項３０に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｅ）が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてＰＤＥ７阻害剤を、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも１つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすＰＤＥ７阻害剤を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が約１μＭ未満である薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ５の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ５活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有すること
を特徴とする方法。
【請求項３６】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項３９に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項３９】
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４２】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、 ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５４】
ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５５】
該化学物質化合物が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
該化学物質化合物が、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
【請求項１】
神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択される、方法。
【請求項２】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ７薬剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい、選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい、高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤＥ７阻害剤が約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＤＥ７阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、該薬剤は、以下の式：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３Ａ、４３Ｂ、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈおよび１６Ａからなる群より選択され、該方法は：
（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；
（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きい、ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに
（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価することであって、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０のうちの小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示すこと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項３０に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｅ）が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてＰＤＥ７阻害剤を、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも１つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすＰＤＥ７阻害剤を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が約１μＭ未満である薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ５の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ５活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有すること
を特徴とする方法。
【請求項３６】
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項３９に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項３９】
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４２】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、 ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５４】
ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドパ）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５５】
該化学物質化合物が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
該化学物質化合物が、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１２−５２６１１１（Ｐ２０１２−５２６１１１Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９７８８（Ｐ２０１２−５０９７８８）
【出願日】平成２２年５月３日（２０１０．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１３０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９０３６
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０１４７２６０７）オメロス コーポレーション (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月３日（２０１０．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１３０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９０３６
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０１４７２６０７）オメロス コーポレーション (9)
【Ｆターム（参考）】
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