過活動膀胱治療薬としてのキナゾリノン誘導体
【課題】ムスカリン受容体拮抗作用およびC-fiber活性化抑制作用を有し、過活動膀胱症候群の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩。
【解決手段】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体を含む医薬及び医薬としての使用、特に尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、尿意切迫感を必須症状とし、通常頻尿または夜間頻尿を伴い、失禁を伴うことも伴わないこともある症候群について、「過活動膀胱症候群」と定義された。過活動膀胱症候群は日常生活をさまたげ、患者の生活の質を損害する疾患として、近年、注目が高まってきている。また、過活動膀胱症候群は、尿意切迫感を愁訴とし、尿意切迫感が頻尿、夜間頻尿、あるいは切迫性尿失禁につながると考えられており、尿意切迫感を抑制することが、症状の改善につながると考えられている。一方、尿意切迫感は求心性神経の中でも特にC-fiberの活性化との関与が強くいわれており、C-fiberを抑制することは、過活動膀胱症候群の愁訴である尿意切迫感の抑制に結びつくと考えられる。求心性神経の中でもA delta-fiberは正常な排尿反射に重要と考えられているので、C-fiberの抑制剤の方が病態の治療に有用であると考えられる。
オキシブチニンなどのムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品は頻尿・尿失禁治療剤として使用されている。これらの医薬品は過活動膀胱症候群にも一定の有効性を示すものの、その効果は、特に尿意切迫感に対しては不十分であり、また、ムスカリン受容体拮抗作用に基づく口内乾燥、便秘などの副作用を回避できないことが知られている。
従って、ムスカリン受容体拮抗薬とC-fiber抑制作用を併せ持つことで、過活動膀胱症候群のすべての症状を軽減し、特にムスカリン受容体拮抗薬の効果が不十分な尿意切迫感に対し強い奏効を示す化合物が望まれている。
一方、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１にキナゾリノン誘導体が報告されている。また、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有する化合物として、特許文献２にキナゾリノン誘導体が報告されている。
【特許文献１】国際公開第００／２３４３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、過活動膀胱症候群治療薬として、特にその必須症状である尿意切迫感に対し強く奏効を示す薬剤として、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、C-fiber活性化抑制作用を合わせもつ化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略する場合がある）がムスカリン受容体拮抗作用および律動収縮頻度抑制作用だけでなく新たにC-fiber活性化に対する抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
C-fiber活性化抑制作用は、正常な排尿反射には影響を与えることなく、即ち尿閉等の副作用を惹起する危険性がなく、尿意切迫感に対し強力な抑制作用を示し、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療薬として優れた効果を示すものと考えられる。従って、本発明化合物は男性に多い前立腺肥大症に伴う尿意切迫感や頻尿などの過活動性膀胱症候群に相当する疾患についても優れた効果を示すものと考えられる。さらに、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎など膀胱の痛み、頻尿を伴うことの多い疾患の治療剤としても有用である。
また、本発明化合物はC-fiber活性化作用に対する抑制作用を有していることで、疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性疼痛などの痛みの治療薬として優れた効果をしめすものとも考えられる。
さらに、本発明化合物はムスカリン受容体拮抗作用を有していることで、過敏性大腸炎や下痢、咳の治療薬としても有用であると考えられる。
【０００５】
本発明は以下のものに関する。
〔１〕 一般式（１）：
【０００６】
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔２〕 （＋）体である、〔１〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔３〕 Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔４〕 ＹがC2−C7アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔５〕 ＹがC3−C7アルキル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔６〕 （＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔７〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔８〕 （＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔９〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、C-fiber活性化抑制作用を合わせもち、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、また、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎など膀胱の痛み、頻尿を伴うことの多い疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
C2−C7アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
C3−C7アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖もしくは分岐していても良く、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等が挙げられる。
本発明化合物は溶媒和物を含み、例えば水和物や、エタノール和物等のアルコール和物が挙げられる。
式（１）で表される化合物はキナゾリノン環の４位に光学活性中心を有する。
【０００９】
本発明のキナゾリノン誘導体もしくはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法により合成することができる。
【００１０】
【化２】
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。Ｇは塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
一般式（２）で表されるラセミ化合物から、例えば光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取等によって光学活性体（３）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。Ｙがフェニル基の場合に（＋）体を得るのに好ましい分割剤として例えばＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン等が挙げられる。
次いで、公知の方法に従って、化合物（３）とアルデヒド誘導体（４）もしくは化合物（５）と反応させることにより、光学活性化合物（１ａ）を得ることができる。アルデヒド誘導体（４）との反応は還元アルキル化反応であり、化合物（３）と１〜５当量のアルデヒド誘導体（４）を溶媒中、０〜５０℃にて１〜５当量の還元剤で処理することにより行うことができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ3）3Ｈ）等を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等を用いることにより、好適に行うことができる。
【００１１】
アルキル化反応は、化合物（３）を溶媒中、一般式（５）で表されるアルキル化試剤と反応させることにより行うことができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて、必要に応じて塩基の存在下行うことができる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
【００１２】
また、光学活性化合物（１ａ）は以下の方法にても合成することができる。
【００１３】
【化３】
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。］
化合物（３）から化合物（１ａ）への変換と同様にして、ラセミ体（２）からラセミ体（６）を合成し、次いでラセミ体（６）を光学分割または、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（１ａ）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
【００１４】
本発明において、薬学上許容される塩としては例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。このような塩は通常の方法に従って、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、上記薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。
【００１５】
ラセミ化合物（１）および（２）は特開平７−２１５９４３号公報に記載されている方法にて合成することができるが、化合物（２）は以下の方法にても合成することができる。
【００１６】
【化４】
［Ｙ1及びＹ2は、各々独立してメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基を表す。Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表す。］
式（７）で表されるケトン誘導体とアミン誘導体（８）を四塩化チタン存在下、縮合させると化合物（９）が得られる。反応は一般式（７）のケトン化合物１モルに対し、アミン誘導体（８）を１〜３当量、四塩化チタンを１〜２当量、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を１〜５当量用い、０℃〜室温にて攪拌することにより行い得る。溶媒としては、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。次いで、得られた化合物（９）を還元することにより化合物（１０）を得ることができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ3）3Ｈ）等を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を用いることにより行うことができる。化合物（１０）を通常溶媒中、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、５０〜１００℃に加熱することにより化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）から化合物（１２）への変換は、特開平７−２１５９４３号公報に記載の方法にて行い得る。
【００１７】
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。軟膏の形あるいは貼付剤の形として経皮的に投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり0.1〜2000mg好ましくは１〜200mgを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【００１８】
実施例
以下に参考例、実施例、試験例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
【実施例１】
【００１９】
実施例１
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ａ）（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ラセミ体の３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン10.0g（32.5mmol）を２−プロパノール600mlに加熱溶解した。約60℃にてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン8.76g（32.5mmol）を加え、加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取して３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン塩を11.9g得た。
得られた塩をメタノール120mlと２−プロパノール1150mlの混合溶媒で再結晶して、9.7gの塩を回収した。更に、メタノール100mlと２−プロパノール900mlで再結晶して7.88gの塩を得た。
上記塩をクロロホルム120mlと0.5N-NaOH水溶液120mlに分配し、クロロホルム層を0.5N-NaOH水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル320mlで再結晶化して表題化合物を3.3g得た。
［α］D25 ＋250.2°（ｃ＝１，メタノール）
【００２０】
ｂ）（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン36.0g（117mmol）および３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド24.5g（190mmol）のジクロロメタン500ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム54.6g（129mmol）を室温にて加え、16時間攪拌した。水500ml、濃アンモニア水100ml、クロロホルム500mlを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／１）で精製して表題化合物を51.7g（114mmol）得た。
上記表題化合物4.00gの２−プロパノール47ml溶液にフマル酸1.44gを加え、加熱攪拌した。結晶の溶解を確認後ヘプタン47mlを加え、放冷した。析出した結晶を濾取して表題化合物とフマル酸の２：３の塩を4.73g得た。
融点：196-197℃
［α］D25 ＋126.4°（ｃ＝１，メタノール）
元素分析：C66H64F6N6O16として
計算値 C:60.45, H:4.92, F:8.69, N:6.41
実測値 C:60.37, H:5.08, F:8.63, N:6.40
表題化合物150mgのイソプロパノール溶液に1規定塩酸／エ−テル溶液を0.38ml加え攪拌後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を130mg得た。
融点：195-198℃
【００２１】
実施例１ｂ）と同様にして、（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから以下の化合物を合成した。
【００２２】
実施例２−１
３−［１−（３−プロピルフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 3.44 (2H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=7.7Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
【００２３】
実施例２−２
３−［１−（３−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 3.43 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.75-6.94 (5H, m), 7.07-7.28 (6H, m), 8.45 (1H, s).
【００２４】
実施例２−３
３−［１−（３−イソプロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：1.32 (6h, dd, J=6.0Hz, 2.1Hz), 3.42 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.75-6.90 (5H, m), 8.57 (1H, s).
【００２５】
実施例２−４
３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルメチル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：3.43 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 5.57 (1H, s), 6.78-6.96 (5H, m), 8.89 (1H, s).
【００２６】
実施例３
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン150mg（0.548mmol）のジクロロメタン6ml溶液に、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド135mg（1.10mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム350mg（1.65mmol）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を10mlのジクロロメタンで希釈した後、5%の水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え分液した。水槽をジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ体を170mg（0.44mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)： 0.73 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 2.55 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.11 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.7Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, t, J=7.6Hz).
上記ラセミ体170mgを以下の条件で光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取を行い、先に流出する成分を分離精製して、表題化合物を51mg得た。
カラム：長さ約２５ｃｍ、内径約２０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍのＮ−［（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エチルアミノカルボニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを化学結合させた粒径約５μmのアミノプロピルシリカゲルを充填したカラム（商品名SUMICHIRAL OA-4700（株式会社 住化分析センター））。
移動層：ヘキサン/クロロホルム/メタノール＝92/6/2
流速 ：20ml/min
検出波長：254nm
表題化合物50mgをアセトニトリル0.5mlで再結晶して、柱状晶を40mg得た。
融点：144-145℃
［α］D25 ＋51.3°（ｃ＝１，メタノール）
塩酸塩：
融点：160-162℃（分解）
【００２７】
参考例１
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジンの合成
イソプロピル２−トリクロロアセチルアミノフェニルケトン11.0g（35.6mmol）、トリエチルアミン24.8ml（178mmol）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン10.2g（53.5mmol）のテトラヒドロフラン280ml溶液に、四塩化チタン7.44g（39.2mmol）を氷冷下滴下し、室温で２４時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン １５／１／１）で精製して表題化合物を6.74g（14.0mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.25-1.51 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.62 (1H, m), 1.77 (3H, s), 3.43 (2H, s), 8.29 (1H, d , J=7.9Hz).
【００２８】
参考例２
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジンの合成
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジン6.74g（14.0mmol）のテトラヒドロフラン100ml溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム8.81g（140mmol）および酢酸4.01ml（70.0mmol）を加え、室温で２８時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン ５０／５０／４）で精製して表題化合物を6.62g（13.7 mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.68 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6Hz), 2.31 (1H, br), 3.44-3.54 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=8.3Hz), 13.14 (1H, br).
【００２９】
参考例３
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジン6.58g（13.6mmol）のジメチルホルムアミド136ml溶液に、炭酸カリウム9.42g（68mmol）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、0.5％炭酸カリウム水、酢酸エチル−トルエン（１：１）を加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １００／２）で精製して表題化合物を3.65g（10.0mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 1.80 (1H, m), 3.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=3.6Hz), 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 9.14 (1H, s), 9.95 (1H, br).
【００３０】
参考例４
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン2.30g（6.33mmol）のメタノール127ml溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）0.23g（0.11mmol）およびぎ酸アンモニウム1.60g（25.3mmol）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、ろ過して、得られたろ液に0.5％水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、攪拌、分液した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９０／１０／５）で精製して表題化合物を1.73g（6.33mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.75 (3H, d, J=6.9Hz), 0.90 (3H, d, J=6.9Hz), 1.62-1.66 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=3.9Hz), 6.73 (1H, d, J=7.7Hz), 7.54 (1H, s).
【００３１】
試験例 C-fiber活性化に対する抑制作用
本試験は、ユらの方法[YU YB. de Groat WC., Brain Research. 807:11-18, 1998] を一部改変して行った。SD系雄性ラットをハロセン麻酔下、腹部を正中切開し、膀胱頂部よりカニューレを留置する。5日間個別飼育後に、ウレタン麻酔下で、生理食塩水を膀胱内に注入し安定な排尿反射を確認後、C-fiber活性化物質の一つであるPGE2 (10 micro M)を2時間注入し、その直後に全身灌流して脊髄を摘出した。被験物質はPGE2注入開始と同時に頚静脈に留置したカニューレより静脈内投与した。脊髄L6-S1部位(膀胱からの求心性神経が骨盤神経を介して投射する部位)の切片について抗c-fos抗体を用いて免疫染色した。約12枚の切片について、c-fos発現細胞をカウントし、切片1枚あたりの平均c-fos発現細胞数を算出した。その結果、生理食塩水のみを膀胱内に注入した場合と比較して、PGE2注入時に有意なc-fos発現細胞数の上昇が観察され、本試験系において膀胱C-fiberの活性化が確認された。被験物質を投与した実施例を表１に示す。表１より、本発明化合物はPGE2誘発c-fos発現上昇抑制作用、即ち膀胱C-fiber活性化抑制作用を有していることがわかる。
【００３２】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明化合物はムスカリン受容体拮抗作用と求心性C-fiber抑制作用の両方の作用を併せ持ち、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体を含む医薬及び医薬としての使用、特に尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、尿意切迫感を必須症状とし、通常頻尿または夜間頻尿を伴い、失禁を伴うことも伴わないこともある症候群について、「過活動膀胱症候群」と定義された。過活動膀胱症候群は日常生活をさまたげ、患者の生活の質を損害する疾患として、近年、注目が高まってきている。また、過活動膀胱症候群は、尿意切迫感を愁訴とし、尿意切迫感が頻尿、夜間頻尿、あるいは切迫性尿失禁につながると考えられており、尿意切迫感を抑制することが、症状の改善につながると考えられている。一方、尿意切迫感は求心性神経の中でも特にC-fiberの活性化との関与が強くいわれており、C-fiberを抑制することは、過活動膀胱症候群の愁訴である尿意切迫感の抑制に結びつくと考えられる。求心性神経の中でもA delta-fiberは正常な排尿反射に重要と考えられているので、C-fiberの抑制剤の方が病態の治療に有用であると考えられる。
オキシブチニンなどのムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品は頻尿・尿失禁治療剤として使用されている。これらの医薬品は過活動膀胱症候群にも一定の有効性を示すものの、その効果は、特に尿意切迫感に対しては不十分であり、また、ムスカリン受容体拮抗作用に基づく口内乾燥、便秘などの副作用を回避できないことが知られている。
従って、ムスカリン受容体拮抗薬とC-fiber抑制作用を併せ持つことで、過活動膀胱症候群のすべての症状を軽減し、特にムスカリン受容体拮抗薬の効果が不十分な尿意切迫感に対し強い奏効を示す化合物が望まれている。
一方、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物として、特許文献１にキナゾリノン誘導体が報告されている。また、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、律動的膀胱収縮頻度抑制作用を有する化合物として、特許文献２にキナゾリノン誘導体が報告されている。
【特許文献１】国際公開第００／２３４３６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、過活動膀胱症候群治療薬として、特にその必須症状である尿意切迫感に対し強く奏効を示す薬剤として、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、C-fiber活性化抑制作用を合わせもつ化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、下記一般式（１）で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学的に許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略する場合がある）がムスカリン受容体拮抗作用および律動収縮頻度抑制作用だけでなく新たにC-fiber活性化に対する抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
C-fiber活性化抑制作用は、正常な排尿反射には影響を与えることなく、即ち尿閉等の副作用を惹起する危険性がなく、尿意切迫感に対し強力な抑制作用を示し、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療薬として優れた効果を示すものと考えられる。従って、本発明化合物は男性に多い前立腺肥大症に伴う尿意切迫感や頻尿などの過活動性膀胱症候群に相当する疾患についても優れた効果を示すものと考えられる。さらに、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎など膀胱の痛み、頻尿を伴うことの多い疾患の治療剤としても有用である。
また、本発明化合物はC-fiber活性化作用に対する抑制作用を有していることで、疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性疼痛などの痛みの治療薬として優れた効果をしめすものとも考えられる。
さらに、本発明化合物はムスカリン受容体拮抗作用を有していることで、過敏性大腸炎や下痢、咳の治療薬としても有用であると考えられる。
【０００５】
本発明は以下のものに関する。
〔１〕 一般式（１）：
【０００６】
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔２〕 （＋）体である、〔１〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔３〕 Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔４〕 ＹがC2−C7アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、〔１〕または〔２〕記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔５〕 ＹがC3−C7アルキル基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔６〕 （＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔７〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔８〕 （＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
〔９〕 （＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗作用に加え、C-fiber活性化抑制作用を合わせもち、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、また、膀胱痛症候群、間質性膀胱炎など膀胱の痛み、頻尿を伴うことの多い疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。
C2−C7アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
C3−C7アルキル基は直鎖もしくは分岐していても良く、具体的には例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、４−ヘプチル等が挙げられる。
C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖もしくは分岐していても良く、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等が挙げられる。
本発明化合物は溶媒和物を含み、例えば水和物や、エタノール和物等のアルコール和物が挙げられる。
式（１）で表される化合物はキナゾリノン環の４位に光学活性中心を有する。
【０００９】
本発明のキナゾリノン誘導体もしくはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法により合成することができる。
【００１０】
【化２】
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。Ｇは塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
一般式（２）で表されるラセミ化合物から、例えば光学分割または光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取等によって光学活性体（３）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。Ｙがフェニル基の場合に（＋）体を得るのに好ましい分割剤として例えばＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン等が挙げられる。
次いで、公知の方法に従って、化合物（３）とアルデヒド誘導体（４）もしくは化合物（５）と反応させることにより、光学活性化合物（１ａ）を得ることができる。アルデヒド誘導体（４）との反応は還元アルキル化反応であり、化合物（３）と１〜５当量のアルデヒド誘導体（４）を溶媒中、０〜５０℃にて１〜５当量の還元剤で処理することにより行うことができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ3）3Ｈ）等を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等を用いることにより、好適に行うことができる。
【００１１】
アルキル化反応は、化合物（３）を溶媒中、一般式（５）で表されるアルキル化試剤と反応させることにより行うことができる。反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて、必要に応じて塩基の存在下行うことができる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えることにより収率が向上することがある。Ｇで表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
【００１２】
また、光学活性化合物（１ａ）は以下の方法にても合成することができる。
【００１３】
【化３】
［式中、Ｙ、Ｅ、およびＲは前記と同じ意味を表す。］
化合物（３）から化合物（１ａ）への変換と同様にして、ラセミ体（２）からラセミ体（６）を合成し、次いでラセミ体（６）を光学分割または、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取によって光学活性体（１ａ）を単離することができる。光学分割は光学活性な酸を分割剤として用いて通常行われている方法にて行い得るが、優先晶析法にても行い得ることがある。
【００１４】
本発明において、薬学上許容される塩としては例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。このような塩は通常の方法に従って、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、上記薬学上許容される酸と混合することで製造することができる。
【００１５】
ラセミ化合物（１）および（２）は特開平７−２１５９４３号公報に記載されている方法にて合成することができるが、化合物（２）は以下の方法にても合成することができる。
【００１６】
【化４】
［Ｙ1及びＹ2は、各々独立してメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル基を表す。Ｘは塩素原子もしくは臭素原子を表す。］
式（７）で表されるケトン誘導体とアミン誘導体（８）を四塩化チタン存在下、縮合させると化合物（９）が得られる。反応は一般式（７）のケトン化合物１モルに対し、アミン誘導体（８）を１〜３当量、四塩化チタンを１〜２当量、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を１〜５当量用い、０℃〜室温にて攪拌することにより行い得る。溶媒としては、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。次いで、得られた化合物（９）を還元することにより化合物（１０）を得ることができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＣＯＣＨ3）3Ｈ）等を用いることで好適に行うことができる。溶媒としては、反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を用いることにより行うことができる。化合物（１０）を通常溶媒中、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、５０〜１００℃に加熱することにより化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）から化合物（１２）への変換は、特開平７−２１５９４３号公報に記載の方法にて行い得る。
【００１７】
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。軟膏の形あるいは貼付剤の形として経皮的に投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり0.1〜2000mg好ましくは１〜200mgを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【００１８】
実施例
以下に参考例、実施例、試験例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
【実施例１】
【００１９】
実施例１
（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ａ）（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
ラセミ体の３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン10.0g（32.5mmol）を２−プロパノール600mlに加熱溶解した。約60℃にてＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン8.76g（32.5mmol）を加え、加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取して３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン塩を11.9g得た。
得られた塩をメタノール120mlと２−プロパノール1150mlの混合溶媒で再結晶して、9.7gの塩を回収した。更に、メタノール100mlと２−プロパノール900mlで再結晶して7.88gの塩を得た。
上記塩をクロロホルム120mlと0.5N-NaOH水溶液120mlに分配し、クロロホルム層を0.5N-NaOH水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル320mlで再結晶化して表題化合物を3.3g得た。
［α］D25 ＋250.2°（ｃ＝１，メタノール）
【００２０】
ｂ）（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン36.0g（117mmol）および３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド24.5g（190mmol）のジクロロメタン500ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム54.6g（129mmol）を室温にて加え、16時間攪拌した。水500ml、濃アンモニア水100ml、クロロホルム500mlを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／１）で精製して表題化合物を51.7g（114mmol）得た。
上記表題化合物4.00gの２−プロパノール47ml溶液にフマル酸1.44gを加え、加熱攪拌した。結晶の溶解を確認後ヘプタン47mlを加え、放冷した。析出した結晶を濾取して表題化合物とフマル酸の２：３の塩を4.73g得た。
融点：196-197℃
［α］D25 ＋126.4°（ｃ＝１，メタノール）
元素分析：C66H64F6N6O16として
計算値 C:60.45, H:4.92, F:8.69, N:6.41
実測値 C:60.37, H:5.08, F:8.63, N:6.40
表題化合物150mgのイソプロパノール溶液に1規定塩酸／エ−テル溶液を0.38ml加え攪拌後、減圧下濃縮した。濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物の塩酸塩を130mg得た。
融点：195-198℃
【００２１】
実施例１ｂ）と同様にして、（＋）−３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンから以下の化合物を合成した。
【００２２】
実施例２−１
３−［１−（３−プロピルフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 2.55 (2H, t, J=7.7Hz), 3.44 (2H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=7.7Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
【００２３】
実施例２−２
３−［１−（３−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 3.43 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.75-6.94 (5H, m), 7.07-7.28 (6H, m), 8.45 (1H, s).
【００２４】
実施例２−３
３−［１−（３−イソプロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：1.32 (6h, dd, J=6.0Hz, 2.1Hz), 3.42 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.75-6.90 (5H, m), 8.57 (1H, s).
【００２５】
実施例２−４
３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルメチル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの光学活性体
1H-NMR δ(CDCl3)：3.43 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=8.2Hz), 5.57 (1H, s), 6.78-6.96 (5H, m), 8.89 (1H, s).
【００２６】
実施例３
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン150mg（0.548mmol）のジクロロメタン6ml溶液に、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド135mg（1.10mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム350mg（1.65mmol）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を10mlのジクロロメタンで希釈した後、5%の水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え分液した。水槽をジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ体を170mg（0.44mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)： 0.73 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 2.55 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.11 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.7Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, t, J=7.6Hz).
上記ラセミ体170mgを以下の条件で光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分取を行い、先に流出する成分を分離精製して、表題化合物を51mg得た。
カラム：長さ約２５ｃｍ、内径約２０ｍｍのステンレス管に、粒子径５μｍのＮ−［（Ｒ）−１−（α−ナフチル）エチルアミノカルボニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを化学結合させた粒径約５μmのアミノプロピルシリカゲルを充填したカラム（商品名SUMICHIRAL OA-4700（株式会社 住化分析センター））。
移動層：ヘキサン/クロロホルム/メタノール＝92/6/2
流速 ：20ml/min
検出波長：254nm
表題化合物50mgをアセトニトリル0.5mlで再結晶して、柱状晶を40mg得た。
融点：144-145℃
［α］D25 ＋51.3°（ｃ＝１，メタノール）
塩酸塩：
融点：160-162℃（分解）
【００２７】
参考例１
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジンの合成
イソプロピル２−トリクロロアセチルアミノフェニルケトン11.0g（35.6mmol）、トリエチルアミン24.8ml（178mmol）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン10.2g（53.5mmol）のテトラヒドロフラン280ml溶液に、四塩化チタン7.44g（39.2mmol）を氷冷下滴下し、室温で２４時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン １５／１／１）で精製して表題化合物を6.74g（14.0mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.25-1.51 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.62 (1H, m), 1.77 (3H, s), 3.43 (2H, s), 8.29 (1H, d , J=7.9Hz).
【００２８】
参考例２
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジンの合成
１−ベンジル−４−｛［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）］−１−プロペニルアミノ｝ピペリジン6.74g（14.0mmol）のテトラヒドロフラン100ml溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム8.81g（140mmol）および酢酸4.01ml（70.0mmol）を加え、室温で２８時間攪拌した。５％重曹水、酢酸エチルを加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン ５０／５０／４）で精製して表題化合物を6.62g（13.7 mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.68 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6Hz), 2.31 (1H, br), 3.44-3.54 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=8.3Hz), 13.14 (1H, br).
【００２９】
参考例３
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
１−ベンジル−４−［２−メチル−１−（２−トリクロロアセチルアミノフェニル）プロピルアミノ］ピペリジン6.58g（13.6mmol）のジメチルホルムアミド136ml溶液に、炭酸カリウム9.42g（68mmol）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、0.5％炭酸カリウム水、酢酸エチル−トルエン（１：１）を加え、攪拌、分液した。油層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール １００／２）で精製して表題化合物を3.65g（10.0mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.73 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 1.80 (1H, m), 3.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=3.6Hz), 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 9.14 (1H, s), 9.95 (1H, br).
【００３０】
参考例４
４−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成
４−イソプロピル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン2.30g（6.33mmol）のメタノール127ml溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）0.23g（0.11mmol）およびぎ酸アンモニウム1.60g（25.3mmol）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、ろ過して、得られたろ液に0.5％水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、攪拌、分液した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン ９０／１０／５）で精製して表題化合物を1.73g（6.33mmol）得た。
1H-NMR δ(CDCl3)：0.75 (3H, d, J=6.9Hz), 0.90 (3H, d, J=6.9Hz), 1.62-1.66 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.30 (1H, d, J=3.9Hz), 6.73 (1H, d, J=7.7Hz), 7.54 (1H, s).
【００３１】
試験例 C-fiber活性化に対する抑制作用
本試験は、ユらの方法[YU YB. de Groat WC., Brain Research. 807:11-18, 1998] を一部改変して行った。SD系雄性ラットをハロセン麻酔下、腹部を正中切開し、膀胱頂部よりカニューレを留置する。5日間個別飼育後に、ウレタン麻酔下で、生理食塩水を膀胱内に注入し安定な排尿反射を確認後、C-fiber活性化物質の一つであるPGE2 (10 micro M)を2時間注入し、その直後に全身灌流して脊髄を摘出した。被験物質はPGE2注入開始と同時に頚静脈に留置したカニューレより静脈内投与した。脊髄L6-S1部位(膀胱からの求心性神経が骨盤神経を介して投射する部位)の切片について抗c-fos抗体を用いて免疫染色した。約12枚の切片について、c-fos発現細胞をカウントし、切片1枚あたりの平均c-fos発現細胞数を算出した。その結果、生理食塩水のみを膀胱内に注入した場合と比較して、PGE2注入時に有意なc-fos発現細胞数の上昇が観察され、本試験系において膀胱C-fiberの活性化が確認された。被験物質を投与した実施例を表１に示す。表１より、本発明化合物はPGE2誘発c-fos発現上昇抑制作用、即ち膀胱C-fiber活性化抑制作用を有していることがわかる。
【００３２】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明化合物はムスカリン受容体拮抗作用と求心性C-fiber抑制作用の両方の作用を併せ持ち、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項２】
（＋）体である、請求項１記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項３】
Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、請求項１または２記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項４】
ＹがC2−C7アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、請求項１または２記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項５】
ＹがC3−C7アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項６】
（＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項７】
（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項８】
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項９】
（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｙはフェニル基もしくはC2−C7アルキル基を表す。Ｅは式：−ＣＨ＝で表される基もしくは窒素原子を表す。Ｒはフッ素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表す。］で表されるキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項２】
（＋）体である、請求項１記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項３】
Ｙがフェニル基であり、Ｅが式：−ＣＨ＝で表される基である、請求項１または２記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項４】
ＹがC2−C7アルキル基であり、Ｅが窒素原子である、請求項１または２記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項５】
ＹがC3−C7アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体の光学活性体もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項６】
（＋）−３−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項７】
（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項８】
（＋）−４−イソプロピル−３−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンもしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【請求項９】
（＋）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン フマル酸塩を有効成分として含有する、尿意切迫感を愁訴とする過活動膀胱症候群の治療剤、または膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎の治療剤。
【公開番号】特開２００６−１８８４６６（Ｐ２００６−１８８４６６Ａ）
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３７５（Ｐ２００５−２３７５）
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月７日（２００５．１．７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]