適切な生物学的重み付けをしたハドロン治療計画
【解決手段】 ビームの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定し、中でも特に、病状に苦しむ患者の治療部位に所望の生物学的線量を得るために適用すべきプロトンまたは炭素イオンビーム等のハドロンビームの強度を計算するための、治療計画の方法を提供する。通常は、ビーム線に沿った３箇所または４箇所の空間的に分散した間隔に対応する、３つまたは４つのＲＢＥ値を計算する。一実施形態においては、治療部位の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）領域に対して２つのＲＢＥ、すなわち、１つは近位区画、および、もう１つは遠位減衰区画に対するものが計算される。ＳＯＢＰの遠位末端領域に対して第３の異なるＲＢＥ値を決定することができる。ｐｒｅ−ＳＯＢＰ領域に対して第４の値を計算することもまたできる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願明細書は、２００６年３月２８日に出願された米国仮出願第６０／７８６，４０２号の米国特許法１１９条（ｅ）の下における利益を主張するものであり、その開示内容はこの参照によってその全体が本願明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、放射線治療を用いる際の治療計画の方法に関するものであり、特に、適切な生物学的重み付けをもって、ハドロンおよび／またはプロトンビームによる放射線治療を用いる治療計画の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、腫瘍やその他の病状に苦しむ患者に対する、高エネルギーのハドロンビームの臨床利用が着実に増加してきている。プロトンと古典的な放射線（光子、電子）とでは、生物効果が異なることが古くから知られていた。すなわち、同等の生物効果を引き起こすために必要な放射線量はプロトンのほうが少ないのである。従って、プロトンは、より生物効果が高い。生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）は、同等の生物効果を得るのに必要なプロトンの線量に対する基準放射線の線量の比率として定義される。
【０００４】
治療用プロトンビームによる現在の臨床診療では、透過深度、組織、または他のあらゆる治療に関わる事項に関係なく、単一のＲＢＥ値（通常は１．１）が全ての治療計画に適用されている。これは、これまでの研究がＲＢＥ値の重要性が低いものであることを示していたため、および、治療パラメータに伴うＲＢＥの変動性が１０〜２０％の間であると信じられていたためである。この変動性は、ＲＢＥ値に関する不確定性と比較すれば小さなものであると結論付けられていた。しかしながら、新たな研究では、特に治療容積図（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ：ＴＶＤ）の辺縁部、例えば、腫瘍の形状に合致した容積の輪郭では、ＲＢＥの変動性は１００〜３００％ほどにも大きくなる可能性があることが明らかにされた。
【０００５】
プロトン放射線治療では、単一エネルギー・プロトンビームまたは連続エネルギー・プロトンビームのいずれをも利用することができる。単一エネルギー・プロトンビームは、深度−線量分布におけるピークによって特徴付けられる。この所謂、ブラッグピークは透過の深度に伴って増加するエネルギー付与の結果であり、プロトンビームの飛程の終端で最高値に至る。放射線治療への適用にとって良好な物理線量分布を得るためには、受動的または能動的なビームの調節技術によってブラッグピークを拡大して、治療部位の標的容積をカバーする。調節したビームの分布曲線は中央部に平らな領域を有し、この領域を治療に用いる。ビームの受動的な調節技術では、上流に設置した散乱材料を利用してビームのエネルギーを変化させる。ビームの能動的な調節技術では、電子的にビームのエネルギーを変化させる。
【０００６】
連続エネルギー・プロトンビームは、移送するエネルギー量のバリエーションおよび、線量の３次元的分布によって特徴付けられる。さらに、それぞれの連続エネルギー・プロトンビームの不均一な線量分布を重ね合わせることで、標的容積に所望の線量を与えることができる。
【０００７】
ビームの調節は標的容積中にエネルギーの幅広いスペクトルを作り出し、透過距離に従ってプロトンの平均エネルギーは減少していく。この結果、それに対応する線エネルギー付与（ｌｉｎｅａｒ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＬＥＴ）のバリエーションが生じ、ＬＥＴは透過深度に伴って増加する。プロトンによって付与される生物学的線量は、プロトンのフルエンスおよびＬＥＴの積として記述することが可能である。従って、プロトンビームによる放射線治療では、ビーム調節の核心であるプロトン・フルエンスおよびエネルギースペクトルの変化によって、高度にコンフォーマルな線量の高い領域を実現する。この、高度にコンフォーマルな線量の高い領域は、いわゆる、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）である。
【０００８】
ＳＯＢＰに沿った異なる地点におけるプロトンのＲＢＥの決定は多くの施設、例えばＬｏｕｖａｉｎ−Ｌａ ＮｅｕｖｅのＣｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＣｅｎｔｅｒおよびＴＲＩＵＭＦ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒなどで行われてきた。１００ＭｅＶ以下のエネルギーを持つ調節されたプロトンビームに関してデータが報告されている。これらの実験ではプロトンのＲＢＥを評価するために異なるアプローチを用いているが、しかし、ＳＯＢＰ内での深度に伴ってＲＢＥが増加し、その値は１．１から２．５の範囲に及ぶことを、それらすべての実験結果が示している。
【０００９】
プロトンのＲＢＥは多くの因子に依存しており、それらの因子には、組織の種類、生物学的エンドポイント、プロトンの初期エネルギー、入射したプロトンビームのエネルギー散乱、ビームの透過深度、およびビームの調節技術などが含まれる。ＲＢＥがＳＯＢＰ内での深度に伴って増加するということは、理論的および実験的に示されている。これは一部には、プロトンの平均エネルギーがＳＯＢＰ内での深度に伴って減少するという事実に起因するものと考えられる。ＳＯＢＰの遠位の地点を越えた領域についての研究はかなり少ない。それらの研究では、ＳＯＢＰの遠位端における減衰箇所でＲＢＥ値は増加し続けると結論付けている。
【００１０】
最近の研究では、ヒト腫瘍ＳＣＣ２５細胞に６５ＭｅＶのプロトンビームを照射した。厚みの異なるパースペクス・プレートを利用してビームの線に沿った５地点を模擬した：ビーム入射位置に相当する１箇所には２ｍｍの厚みのパースペクスがあり、ＳＯＢＰに沿った１５．６および２５ｍｍの２箇所、および、さらに２７．２および２７．８ｍｍでの遠位端における減衰箇所の２箇所で、測定した。様々な線量でそれぞれの位置での、照射を受けた細胞およびその子孫のコロニー生存を観察した。この実験では、基準放射線としてコバルト６０（以下、６０Ｃｏと称する）のγ線を使用した。
【００１１】
この実験で得られたＲＢＥ値は、深度の増加に伴って上昇した。ＳＯＢＰの近位部位では、ＲＢＥはほぼ１．０であった。それが、ＳＯＢＰの遠位部位では１．２の値に達した。その値は減衰端の範囲で増加し続け、２７．２ｍｍの地点で約１．４の値、そして相対的線量がピーク値の約５０％である２７．８ｍｍの地点では２の値に到達した。それらのＲＢＥ値は、２Ｇｙのγ線によって得られる生存レベルで評価した。照射を受けた細胞の子孫に対するＲＢＥ値はほぼ同様であった。遅延効果の発生は、線量およびビームの深度に伴って増加した。この実験結果では、治療容積が感受性の高い組織に近い場合には、ビームの遠位端における減衰箇所の地点においてＲＢＥ値が実際上問題になる程度に有意に上昇することが示された。
【００１２】
第２の実験は、ＣＡＴＡＮＡ（Ｃｅｎｔｒｏ ｄｉ Ａｄｒｏ Ｔｅｒａｐｉａ ｅ Ａｐｐｌｉｃａｚｚｉｏｎｉ Ｎｕｃｌｅａｒｉ Ａｖａｎｚａｔｉ）の施設で６２ＭｅＶのプロトンビームを使用して行った。ＳＯＢＰに沿ったいくつかの深度および遠位端における減衰箇所で、様々な生物学的検査法を用いて放射線耐性のＨＴＢ１４０ヒトメラノーマ細胞株の生存レベルを検査した。この実験で用いた３つの異なる検査法は、コロニーアッセイ、マイクロテトラゾリウムアッセイ、およびスルホローダミンＢアッセイである。ビーム線に沿った異なる地点を模擬するために、様々な厚さのパースペクス・プレートを設置した。細胞サンプルに、６．６，１６．３，２５、および２６ｍｍの深度で照射した。ＳＯＢＰの遠位端は深度２５ｍｍであり、その地点は１０２±３％の相対的線量を有し、一方、遠位端における減衰箇所に沿った２６ｍｍの深度での相対的線量は３２±４％であった。
【００１３】
２Ｇｙでの生存率（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ ａｔ ２ Ｇｙ：ＳＦ２）をＳＯＢＰ全体にわたって計測したところ、これらの細胞の高レベルの放射線耐性が示された。プロトン照射による細胞の不活性化の効率を解析するために、２ＧｙでのＲＢＥを古典的なγ線を照射したものと比較した。
【００１４】
この実験の結果はふたたび、ＳＯＢＰの遠位端に近付くに従ってＲＢＥ値の相当な上昇が見られることを示した。相対的線量が約３２％であるＳＯＢＰの遠位端における減衰箇所でのプロトンの殺傷能力は、相対的線量が約１０２％であるＳＯＢＰの遠位端で観察されるのとかなり近いものであることが明らかとなった。遠位端における減衰箇所の深度でのＲＢＥは、コロニーアッセイを用いるとほぼ４に近く、そして、スルホローダミンＢアッセイを用いるとほぼ３に近いことが明らかとなった。参考のために述べると、ＳＯＢＰの近位部位でのＲＢＥは、コロニーアッセイおよびスルホローダミンＢアッセイのどちらを用いても、ほぼ１．３に近い値であることが示された。
【００１５】
上述した２つの実験結果は、ＳＯＢＰに沿った、および、特に遠位端における減衰箇所でのＲＢＥのさらなる検証の重要性を証明している。これらの結果はまた、適切なプロトンのＲＢＥを組み入れた治療計画方法の開発の必要性を立証するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の要約
本発明は前述の必要性を満足させるものであり、治療計画のためのシステムおよび方法の提供によって従来技術の欠点および制限を回避するものである。前記治療計画では、ビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を決定し、とりわけ、病状に苦しむ患者の治療部位に所望の生物学的線量を得るために適用すべきプロトンビームの強度を計算する。
【００１７】
一態様では、患者の治療部位における治療ビームの最適な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位に関連した拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画でのＲＢＥ値を、決定された変動性を考慮に入れて計算する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれでの複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて調整する工程と、を含む方法である。前記複数の区画は、治療部位のＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものである。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００１８】
他の一態様では、患者の治療部位での適切な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、第１のプロトンビーム、第２のプロトンビーム、第３のプロトンビーム、および第４のプロトンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）のプレ・プラトー部位での第１のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの近位部位での第２のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの遠位部位での第３のＲＢＥ値、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位での第４のＲＢＥ値を計算する工程と、を含む方法である。前記方法は、以下の工程もまた含む。すなわち、第１の線量分布を提供するために第１のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰのプレ・プラトー部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第２の線量分布を提供するために第２のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの近位部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第３の線量分布を提供するために第３のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの遠位部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第４の線量分布を提供するために第４のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの遠位端における減衰部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、を含む方法である。前記第１、第２、第３、および第４の線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００１９】
他の一態様では、患者の治療部位における適切な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、治療部位の幾何学的パラメータを定義する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）によって特徴付けられ、幾何学的パラメータによって定義される前記治療部位に関連する複数の区画における異なる生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の値を考慮に入れて、生物学的線量分布を最適化する工程と、ハドロン放射線治療によって最適化した生物学的線量を複数の区画へ移送する工程と、を含む方法である。前記複数の区画はＳＯＢＰの遠位端における減衰部位、および以下の部位のうち少なくとも一つを含むものである：すなわち、ＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、である。
【００２０】
他の一態様では、患者の治療部位に生物効果を移送するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位に関連する拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれにおける複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した線量分布を提供するために、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて、調整する工程と、を含む方法である。前記複数の区画は、ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位、および以下のうち少なくとも一つを含む：すなわち、ＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰのプレ・プラトー部分である。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００２１】
さらに他の一態様では、患者の治療部位における治療ビームの最適な生物効果を保証するための装置を、以下の構成要素を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する第１の構成要素と、治療部位に関連する拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画におけるＲＢＥ値を、決定した変動性を考慮に入れて、計算する第２の構成要素と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれにおけるハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した線量分布を提供するために、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて、調整する第３の構成要素と、を含む装置である。前記複数の区画は、治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含む。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００２２】
本発明の付加的特徴、利点、および実施形態は示されているか、または、以下にある詳細の説明、図、および請求項を考慮すれば明白であろう。さらに、上述した本発明の要約、および後述する詳細の説明は共に典型的な一例であり、請求している通りの本発明の範囲を限定することなくさらなる説明を提供することを意図したものである、ということを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下の記述に詳しく述べ、添付図面に記述および／または図示した、非限定的な実施形態および実施例への参照によって、本発明の実施形態、および様々な特徴およびそれについての有益な詳細をさらに十分に説明する。図面に図示した特徴は必ずしも縮尺通りで描かれているのではないということ、および、本願明細書に明示されていなくとも、当業者が考案した方法で一実施形態の特徴を他の実施形態と共に用いることができるということ、に留意されたい。周知の構成要素および処理技術の記述は、本発明の実施形態を不必要に不明瞭にすることのないよう省略してある。本願明細書で用いられる実施例は、本発明を実施する方法の理解を容易にすること、および、当業者が本発明の実施形態を実施するのをさらに助けることを意図しているだけである。従って、本願明細書の実施例および実施形態は本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではなく、本発明の範囲は添付した請求項および適用法によってのみ定義されるものである。さらに、図面のいくつかの見方を通して、参照番号等は類似した部分も表わしていることに留意されたい。
【００２４】
本発明は本願明細書に記述した特定の方法論、プロトコル、装置、器具、物質、アプリケーション等に限定されるものではなく、それらは変更可能であるということを理解されたい。また、本願明細書で用いる用語は特定の実施形態を記述する目的でのみ使用しているものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。本願明細書および添付した請求項で用いる際、単数形の表現は、他に明記していない限り複数形への言及も含むものであることに特に留意されたい。
【００２５】
特に定義しない限り、本願明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は本発明が属する当該技術分野の通常の知識を有する者が普通に理解するのと同じ意味を有する。好ましい方法、装置、および物質を記述してあるものの、本願明細書に記述のものと類似または同等のいかなる方法および物質を、本発明の実施または試験において用いることが可能である。本願明細書の記述では主としてプロトンおよびプロトンビームを典型的な一例の説明のために用いてはいるものの、例えば炭素イオン放射線治療のような他の種類のハドロン放射線治療を用いても良いことを理解されたい。従って、実施例および図面はそれら他の種類のハドロン放射線治療を含むものである。
【００２６】
本発明の一態様は、プロトンビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を決定し、そして中でも特に、病状に苦しむ患者に典型的な治療部位において所望の線量を得るために適用すべきプロトンビームの強度を計算する、治療計画方法を提供する。図１は、本発明の原理に従って拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）に関して深度に対する線量の分布を示した典型的なグラフである。このＳＯＢＰは治療部位と関連している。この実施形態では、通常は４つのＲＢＥ値を考慮する。それらの値は、ビーム線に沿って、対応する４つの空間的に分散した間隔におけるものである。このことを図１では、４つの区画または部位として、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」とラベルした括弧で示した。図１において、照射した容積の「Ａ」とラベルした括弧で示した区画をｐｒｅ−ＳＯＢＰ区画として言及する。照射した容積の「Ｂ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの近位区画として言及する。照射した容積の「Ｃ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの遠位区画として言及し、照射した容積の「Ｄ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの遠位減衰区画として言及する。１０５とラベルした曲線は、個別のプロトンビームの集まりを調節して、ＳＯＢＰと呼ばれる線量が一定の領域を生じさせた時の、プロトンの深度線量分布を表わしたものである。１１０ａ〜１１０ｎとラベルした曲線は、ＳＯＢＰと呼ばれる線量が一定の領域を生じさせるためにエネルギーおよび強度を調節したプロトンビームの一部分の深度線量分布を表わしたものである。いくつかの実施形態では、４より少ない数の区画を考慮することができる。
【００２７】
説明のために、この方法では治療部位のＳＯＢＰ領域（図１の区画ＢおよびＣ）に対して２つのＲＢＥ値を決定する。すなわち、１つは近位の区画Ｂに対して、およびもう１つは遠位の区画Ｃに対するものである。第３の異なるＲＢＥ値を遠位端における減衰箇所領域（図１の区画Ｄ）に対して決定することができる。遠位部位を数ミリメーター越えた（エネルギーの低い）地点における細胞殺傷レベルが、ＳＯＢＰ領域の近位部位におけるレベルに匹敵するということを考慮すると、第３のＲＢＥ値（区画Ｄ）の決定は多くの場合重要である。さらに高いエネルギー（>２００ＭｅＶ）では、この区画の空間的広がりは通常は数センチメーターの長さになる可能性があるため、区画ＤにおけるＲＢＥの決定はさらに重要となる。
【００２８】
区画Ａ（すなわち、プレ・プラトー区画）におけるＲＢＥの決定もまた、必ずしも常に必要ではないが、特別な重要性を持つ。この区画は正常組織の領域に当たる。そして、生物学的重み付けが、正常組織における合併症の可能性が上昇するとの予想へ導くことが知られている。しかしながら幸い、正常組織の重大な合併症を報告する臨床研究は今までには無い。しかしながら、以上に概説した通り、コンフォーマルな治療計画におけるさらに高いＲＢＥ値および高エネルギービームのより広い遠位端は、これが重大な問題となる結果をもたらす可能性がある。
【００２９】
より高いエネルギー（>２００ＭｅＶ）のプロトンビームに関連するＲＢＥ値に関しては、減衰する高エネルギープロトンのＬＥＴは、６０〜６６ＭｅＶのプロトンで観察されるそれと比較して比例的に高く、従ってＳＯＢＰ領域の極めて遠位の部分におけるＲＢＥ値もまたさらに高くなる可能性がある。
【００３０】
ひとたびより高いエネルギーでのＲＢＥ値を得れば、それらをコンピューターで実行可能な治療アルゴリズムへ代入して、どのような物理的および生物学的な線量分布が治療法に対して適切であるかを、動物モデルを用いて実証することができる。
【００３１】
プロトンの深度−線量分布に沿った異なる地点におけるＲＢＥ値を決定するために、可変性の入射エネルギーを持つ治療用プロトンビームの３次元的な生物学的深度−線量分布を行列演算するアルゴリズムを利用することができる。このアルゴリズムは典型的には、臨床応用で用いるための生物応答計算のモデルを利用する。プロトン照射に対する腫瘍および正常組織の生物応答の正確な定量的評価のためには、α、β値に基づいた単純な現象論的モデル（線形二次元モデル）および、さらに洗練されたトラック構造モデル（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｔｒａｃｋ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ（ＡＴＰ）、Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｔｒａｃｋ Ｌｏｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ（ＡＴＬ）、および場合によってはそれらの組合せ）を用いることができる。
【００３２】
異なるモデルによって計算した生物学的深度−線量分布は、それらそれぞれの間で、および細胞生存データと、およびさらに重要なのはインビボでの測定結果に対して照合することができ、それによって、そこに十分な一致が見られるかどうかを確認し、最適化することができる。
【００３３】
ＲＢＥは、物理的エネルギー付与の構造、生物応答、および一次ＤＮＡ損傷の生成に依存している。ＲＢＥはまた、照射を受けた細胞および組織の修復能力への大きな依存性も有する。高速中性子のＲＢＥは修復能力に依存しないことが証明されてはいるにも関わらず、である。さらに、ＲＥＢは有害性影響量に依存し、高い生存レベルに対してはより大きく、そして生存レベルの減少に伴って減少する。線形二次モデルは生存レベルのパラメータ化の一例であり、以下の式で与えられる。
【００３４】
【数１】
【００３５】
ここでＳ，Ｓ０は生存レベル（０は初期値を表わす）、Ｄは線量である。同程度の効果のレベルに対しては、ＲＢＥ＝ｄｏｓｅｘ−ｒａｙ／ｄｏｓｅｐであるから、以下の式に表すように、Ｘ線およびプロトンのα値の比率は最も高いＲＢＥ値を与える。
【００３６】
【数２】
【００３７】
ＲＢＥはまた、実験から得たα／β比に強い相関を示す。この相関性は炭素イオンの場合に特に強い。従って、ＲＢＥ値を計算するよう意図したモデルは通常はα／β比を含むべきである。これらの議論はまた、ハドロン放射線治療の最も重要な候補である腫瘍を同定するための助けにもなる。高い放射線耐性を示す腫瘍は通常は小さなα／β比で特徴付けられ、ＲＢＥは通常は光子に対して相対的に測定されるので、そうした腫瘍は最も高いＲＢＥ値を示す。正常組織の温存、ひいてはプロトン治療の線量増加の潜在的可能性は、そうした腫瘍に対して特に成功する見込みが高い。
【００３８】
臨床治療計画のアルゴリズムへのトラック構造モデルの統合は、コンピューターの演算時間およびメモリーを非常に多く要するため、実際的制限を有する。従ってプロトンに対するトラック構造モデルは単純化する必要があり、それを達成するには、ＧＳＩで開発されて炭素イオンに対して首尾よく適用された「ローカル・イフェクト・モデル」に用いられたのと同様な近似を利用すればよいかもしれない。すなわち、荷電粒子による細胞核の一度の（直接的または間接的な）横断による生物効果は、「衝突パラメータ（粒子の飛跡が細胞核の中心に最も接近する線）」に対する依存性が低い。従って、エネルギー付与における確率的ゆらぎを大幅に減らすために、衝突パラメータを０とすることが可能である。この近似の整合性はコンピューター演算した生存レベルをデータと比較することで慎重に検証することが可能である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、腫瘍内の細胞殺傷の空間的バリエーション、ＬＥＴによって特徴付けられるプロトンの局所エネルギースペクトルに対する依存性、および現象論的モデルの組織特異的パラメータ、を治療計画の過程に取り込むための備えを本発明は提供する。このモデルでは、最小の副作用で最大限に腫瘍を不活性化するために、生物学的な柔軟性を利用する。そのため、この過程には二組の組織パラメータを含ませることができる。パラメータの１つは計画する治療容積（α／β比>２０の腫瘍細胞）に対するもの、およびもう１つは正常組織（α／β比<１０）に対するものである。
【００４０】
ＬＥＴ分布の効果的および信頼性のある解析モデルもまた、利用することができる。非弾性的な核相互作用による二次粒子は、ここで問題としているさらに高いエネルギーではますます重要となるが、ＬＥＴモデルはそれを適切に説明することが可能である。研究中のプロトンエネルギースペクトルに対して最も重要な非弾性的な核相互作用過程の同定は、モンテカルロ・シミュレーションによるＬＥＴのコンピューター演算での検証と共に、提供することができる。このモデルにおける組織パラメータに対するＬＥＴの依存性は、データから行列演算することができる。
【００４１】
治療容積へ所望の線量を照射するためには、強度変調プロトン治療（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＰＴ）の技術を用いることができる。この治療では、複数のプロトンのペンシルビーム（または他のハドロンビーム）を意図的に不均一な線量分布を移送するように用いて、それらを重ね合わせることで標的容積に所望の線量を与えることができる。そうした目的のためには、周知の２．５Ｄ ＩＭＰＴ技術が特に有用である。
【００４２】
さらに、ＩＭＰＴで使用される連続エネルギーのペンシルビームの強度は、標的容積の近位および遠位端に個別に適合させることができ、それによって、それらの領域に対してあらかじめ決定した個別のＲＢＥ値には少なくとも基づいた所望の線量を生じさせることができる。ペンシルビームの強度は重みとしての機能を果たし、ＲＢＥ値のバリエーションにある程度は基づいて、標的容積内で調節することができる。付加的な重みをペンシルビームのエネルギーに適用して、自由度の数および線量の形状の潜在的可能性を増加させることもまた可能である。さらに、ＳＯＢＰ技術として、ＳＯＢＰの近位および遠位部位に対する異なるＲＢＥ値ならびに、遠位端における減衰箇所および正常組織（図１の区画Ａ）に対するＲＢＥ値を、生物応答モデルによって決定した重み付け因子として計算に導入することもできる。
【００４３】
それゆえに、本発明の一態様に従って、適切なＲＢＥ値を治療計画プログラムへ組み入れるために、古典的ＩＭＲＴ方式を用いることができる。ＩＭＲＴ方式は１つの照射野内の強度分布が不均一であるがしかし、他のビームと組み合わせた時に結果として患者体内に最適な線量分布をもたらすため、３次元原体放射線治療（３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｌ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ：３ＤＣＲＴ）よりも、ＩＭＲＴ方式の方が好ましい。ビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を考慮に入れる場合、この特徴は最も有用であろう。
【００４４】
古典的な強度変調放射線治療を光子へ適用した方式（ＩＭＸＴ）との比較においても、やはり荷電粒子に対するＩＭＲＴ方式の方が好ましい。なぜならば、ＩＭＸＴ光子方式は本来的に２次元のみだからである。すなわち、与えられた照射野に対するビームの重みを、ビーム方向に垂直な平面内のみで調節するからである。このことは、ブラッグピーク現象が線量の３次元的局在を提供するＩＭＰＴと対照的である。これにより、１つの照射野のビームの重み（強度およびエネルギー）の調節を、外側矢状面だけでなく横断面でも行うことができる。従って、ＩＭＰＴは、所望の線量分布を効果的に得るために用いる追加的な自由度を有している。
【００４５】
プロトンビームの秘跡中でのＲＢＥのバリエーションに基づいたＩＭＲＴ治療計画の開発の初期段階においては、他のどのような治療計画の場合でもそうであるのと同様に、様々な臨床目標を設定する必要がある。このことは、特定の線量および線量―容積の必要条件、または、腫瘍制御確率（ｔｕｍｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ：ＴＣＰ）および正常組織障害確率（ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ：ＮＴＣＰ）といった生物学的指標の観点の、どちらからでも行うことができる。治療の生物効果を十分に最適化するために、線量および線量―容積の必要条件を生物学的線量（ＤＢＩＯ）の観点から設定するべきである。この生物学的線量は、個別のＲＢＥ値および物理学的線量（ＤＰｈｙｓｉｃａｌ）の積として定義することができる。ＲＢＥの決定方法には、細胞殺傷に関するＲＢＥ値だけではなく、例えば内皮機能および内皮細胞傷害の寄与など、他の生物学的重み付け因子の中からもまた取り入れるべきである。プロトンＩＭＲＴ治療計画のための方法の一例としては、上述した線形二次元モデルのＳ／Ｓ０（式（１）を参照）の観点から表現した均一な「生物効果」を得るために調整されたものが知られている。
【００４６】
ＩＭＰＴ治療計画は、「帰納的」治療計画のアプローチを用いて最適化することができる。ＤＢＩＯ（ｒ）が生物学的線量を表わすとして、ここでｒは位置座標であり、治療パラメータは｛ｗｉ｝で表わされるとすれば、形式的にはＤＢＩＯ（ｒ）＝Ｏ（ｒ）｛ｗｉ｝となり、ここでＯは演算子である。臨床目標を満足させるためには、治療パラメータおよび線量の関係の反転が必要である。すなわち、｛ｗｉ｝＝Ｏ−１（ｒ）ＤＢＩＯ（ｒ）となる。これが、物理学的線量を利用し、｛ｗｉ｝が側方フルエンス重み付け因子である古典的ＩＭＲＴにおいて用いられる帰納的計画アプローチの背後にある基本的アイデアである。
【００４７】
計画者が設計したものとは異なる実施において、線量分布および生物学的指標を達成可能なものとする帰納的計画方法に内在する物理的、実際的、および臨床的な制限はある。このため、可変的な治療パラメータを、前もって設定した臨床目標を最もよく満足させるように最適化する必要があるだろう。
【００４８】
どれだけ臨床目標が満たされているかを判定するために、計画者が記述した要求を受け入れて、設定した目標からの偏差レベルを記述する「目的関数」を用いることができる。当然、目的関数は治療パラメータに依存して変化するが、しかし、治療パラメータが最適化されたときには最小値を有するものでなければならない。従って、一旦この関数を構築すれば、最適化の過程は目的関数を最小化する数学的問題となる。典型的には、患者の治療部位のＳＯＢＰ領域内に所望の線量分布を生じさせるように、各サブフィールドの最適なエネルギーフルエンスのセットを最適化の過程で決定する。
【００４９】
臨床目標を物理的および生物学的パラメータの観点から定めることができるのと全く同様に、目的関数（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＯＦ）もまた、物理的および生物学的な変数に依存させることができる。従って、線量分布の臨床的利点は以下のように表現できる。
【００５０】
【数３】
【００５１】
ＩＭＸＴアルゴリズムは通常は物理線量分布を最適化するように設計されているが、しかし、プロトン治療に存在する異なるＲＢＥ値を考慮に入れるためには、生物学的線量分布を最適化するようにＩＭＰＴアルゴリズムを設計するべきである。ＯＦはさらに、考慮に入れる容積の全てのボクセルに対する正規化した線量の偏差平方和として、一般的形式に取り入れることができる。従って、例えば、周知のリスク臓器（ｏｒｇａｎｓ ａｔ ｒｉｓｋ：ＯＡＲ）に対する最大線量の制約は、以下のように修正および表現できる。
【００５２】
【数４】
【００５３】
ここで、
【数５】
【００５４】
はＯＡＲのボクセルｋにおける生物学的線量、
【数６】
【００５５】
はＯＡＲに処方される最大許容線量、Ｃはχ≧０ならばＣ（χ）＝１、χ＜０ならばＣ（χ）＝０といったような選択演算子、ＮＯＡＲはＯＡＲ内のボクセル数である。同様に標的容積に関しては、線量の下限値および上限値に対する周知のＯＦを、ＲＢＥを最適化した治療計画のために修正するべきである。ＯＦは、標的容積での最大および最小線量の制約に関する以下の形を取る（それぞれ、式６および７）。
【００５６】
【数７】
【００５７】
ここで、
【数８】
【００５８】
は標的容積のボクセルｋにおける生物学的線量、
【数９】
【００５９】
は標的容積に処方される最大および最小許容線量である。従って、医師はさらに、光子を用いた治療における広い経験から来る光子線量（大体、コバルト線量と同等）の観点から治療の処方を与えることができ、上述した方法の組合せによって決定したＲＢＥ値を用いることで真の生物学的線量および効果を通して臨床目標を達成するために、治療方法は治療計画を最適化するはずである。本願明細書に記述した治療最適化の方法は柔軟であり、また臨床目標の仕様への変更に従って適合させることができる。
【００６０】
ＩＭＸＴおよびＩＭＰＴで用いられる帰納的計画ツールは多くの場合同じ、または少なくとも類似している。従って、ＩＭＰＴアルゴリズムを開発する際に、ＩＭＸＴプログラムおよび／または既存のＩＭＸＴコードを出発点として利用できることを、当業者は分かるであろう。
【００６１】
古典的なＩＭＲＴ治療計画の過程は、図２に示した工程に分割することができ、それは工程２００から始まる。図２はまた、いくつかの典型的な構成要素も示しており、目的関数２２５は、計画者が記述した要求を受け入れて、設定した目標からの偏差値を記述または計算するものであり、治療アルゴリズムのモジュールの線量計算２３０は、生物学的因子等に基づいて効果的線量を決定するために必要な計算を提供するものである。
【００６２】
工程２０５では、照射中心を含む面に照射される基本的なフルエンスの振幅の大きさなどの、治療部位に関連する幾何学的パラメータを定義する。工程２１０では、適切なビーム配置の選択を行い、そこでは例えば、治療ビームの照射門数およびそれらのそれぞれの照射角度といったパラメータを定義する。工程２１５では、線量―容積の制約などの臓器パラメータ、および／または組織パラメータを定める。工程２２０での最適化は、例えば式３から７によって定義できる目的関数２２５を最小化する治療パラメータのセットの探索の反復過程を表現している。反復の各工程における治療パラメータのセットについて、線量計算の構成要素２３０は、照射する容積の各ボクセルおよび各放射サブフィールドに対して、生物学的線量（上述の式４で定義したＤＢＩＯ）を目的関数２２５への入力として与える。線量計算の構成要素２３０は、工程２１５で定めた組織パラメータを入力として用いることができる。目的関数２２５を最小化するパラメータのセットを最適化ループが生成した時は、線量計算の構成要素２２０による対応する出力が、治療計画の評価のための生物学的線量と容積のヒストグラムの形でユーザーに提示される。工程２３５では、計算した線量を治療計画に従って適用する。工程２４０で処理は終了する。
【００６３】
図３は、本発明の原理に従って、治療計画アルゴリズムの、半独立的なモジュールまたは構成要素への分割を表わした、相関ブロック図である。それらのモジュールは、実行するためにコンピューターが読める適切な媒体であればどのようなものにも実装することができる。このモジュールは、治療計画を作成するユーザーとの接点となるユーザーコントロールモジュール３００を含む。線量計算モジュール３０５は、生物学的因子等に基づいた実効線量を決定するために必要な計算を提供し、また必要に応じて、プロトンビームを用いた治療のためのプロトン線量の計算モジュール３２０を呼び出す（他のハドロンビームのための他のモジュールも同様に呼び出すことができる）。
【００６４】
最適化ループモジュール３１０は、最適化アルゴリズム３２５および目的関数モジュール３３０を呼び出し、呼び出されたモジュール３３０は次に、上述した通り様々なＲＢＥ値を計算するためにＲＢＥの実装モジュール３３５を呼び出すことができる。目的関数の構成要素３３０は、式３から７で提示した例と同様に、生物学的線量を考慮に入れる。プロトン線量計算の構成要素３２０は、ＬＥＴおよびＲＢＥの決定モデルを取り入れるべきである。このプロトン線量計算の構成要素３２０（または同等のハドロン線量モジュール）は、その出力の中に、例えば、ボクセルｉにおけるビームスポットｊからの正規化した生物学的線量値の以下の行列を有し、
【数１０】
【００６５】
これは、古典的な治療計画の物理的線量の以下の行列と対照的である。
【００６６】
【数１１】
【００６７】
図４は、本発明の治療計画過程の流れの中で用いる典型的な構成要素を示しており、これは、当該技術分野において周知である、メモリー、記憶装置、プロセッサー、および入力／出力のインターフェイスを有する適切なコンピューター演算プラットフォーム上へ実装することができる。治療する部位（例えば器官など）を記述する組織特異的パラメータ４００は、ＲＢＥおよびＬＥＴの決定モデル４０５へ流れ込み、そこではＲＢＥの変動性も決定する。プロトン線量計算モジュール４１０は、ＲＢＥおよびＬＥＴの決定に基づいたプロトンの生物学的線量を計算する。最適化過程４１５は、最適化ループ４２０および目的関数４２５を利用して、ＳＯＢＰの複数の区画のそれぞれにおけるビームのそれぞれの強度およびエネルギーの調整を含めて、治療４３０のためのエネルギーおよびエネルギーフルエンスの最適化した写像を提供する。
【００６８】
図５は、本発明の利用の実施形態の工程を示すフロー図であり、工程５００から始まる。工程５０５では、治療部位の幾何学的パラメータを定義することができる。例えば、それらのパラメータは、照射中心を含む面に照射する基本的なフルエンスの振幅の大きさを含む。組織パラメータなど他のパラメータもまた定義することができる。工程５１０では、複数のビーム（ハドロン、炭素イオン、またはプロトンビーム）のそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する。工程５１５では、ＳＯＢＰの複数の区画のそれぞれに対して決定した変動性を考慮に入れて、ＲＢＥ値を計算することができる。ＳＯＢＰの区画は、遠位端における減衰箇所および、ＳＯＢＰの他の区画のうち少なくとも１つを含む。工程５２０では、複数のビームの強度およびエネルギーを、算出したＲＢＥ値に基づいて調整することができる。工程５２５では、生物学的線量計算が、放射線による患者の治療に用いるための出力となる。出力は例えば、ヒストグラムの形とすることができる。工程５３０で処理は終了する。
【００６９】
本発明が提供する新たな手法は、典型的にはプロトン線量（または、他のハドロン線量）の正確な測定を必要とする。もちろん、信頼性の高いビーム較正もまた、必要である。放射線治療に適用する際のプロトン線量測定の望ましい精度は±３％である。測定はまた、典型的には±２％の精度の再現性を必要とする。
【００７０】
国際放射線単位測定委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔｓ ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ：ＩＣＲＵ）がプロトン線量測定プロトコルを発行している。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルに基づくプロトン線量測定の相互比較は、Ｌｕｍａ Ｌｉｎｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで行った。１１の機関が相互比較に参加している。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルを利用すると、それらの機関の患者に移送される吸収線量は±０．９％以内（１標準偏差）となることが示されている。測定した線量の間の相違は最大でも３％未満であった。それらの結果は、標準的な研究室へトレーサブルな６０Ｃ較正係数と円筒形電離箱を用いて得たものである。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルは、ほとんどのプロトン治療施設で適用されてきたものである。円筒形電離箱は、基準とする吸収線量の決定において実際的な器具であろう。
【００７１】
本発明の範囲および精神からの逸脱の無い、本発明に記述した方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態が、当業者にとっては明らかであろう。本願明細書で参照したいかなる文書または特許はすべて、本発明に参照として組み込まれる。本発明が特定の好ましい実施形態と関連して記述されているからといって、請求した通りの本発明がそうした特定の実施形態に不当に制限されることのないように理解されたい。実際は、当業者にとって明白な本発明の実施のために記述した様式の様々な修正形態は、請求項の範囲に含まれるよう意図したものである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
本発明のさらなる理解を提供するために含まれる添付図面は、本願明細書に組み込まれると共にその一部を構成し、本発明の実施形態を図示し、詳細の説明と共に本発明の原理を説明するために役立つ、ものである。本発明および実施可能な様々な方法の本質的理解にとって必要である以上には、本発明の構造的な詳細を示す試みは成されていない。
【図１】図１は、本発明の原理に従って、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の深度−線量分布を示す典型的なグラフである。
【図２】図２は、本発明の原理に従った治療計画の工程を示すフロー図である。
【図３】図３は、本発明の実施形態の様々な典型的な構成要素を示す相関ブロック図である。
【図４】図４は、本発明の実施形態の相関ブロック図およびフロー図を連結したものであり、典型的な構成要素および典型的な処理手順を示すものである。
【図５】図５は、本発明の利用の実施形態の工程を示すフロー図である。
【技術分野】
【０００１】
本願明細書は、２００６年３月２８日に出願された米国仮出願第６０／７８６，４０２号の米国特許法１１９条（ｅ）の下における利益を主張するものであり、その開示内容はこの参照によってその全体が本願明細書に組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、放射線治療を用いる際の治療計画の方法に関するものであり、特に、適切な生物学的重み付けをもって、ハドロンおよび／またはプロトンビームによる放射線治療を用いる治療計画の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、腫瘍やその他の病状に苦しむ患者に対する、高エネルギーのハドロンビームの臨床利用が着実に増加してきている。プロトンと古典的な放射線（光子、電子）とでは、生物効果が異なることが古くから知られていた。すなわち、同等の生物効果を引き起こすために必要な放射線量はプロトンのほうが少ないのである。従って、プロトンは、より生物効果が高い。生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）は、同等の生物効果を得るのに必要なプロトンの線量に対する基準放射線の線量の比率として定義される。
【０００４】
治療用プロトンビームによる現在の臨床診療では、透過深度、組織、または他のあらゆる治療に関わる事項に関係なく、単一のＲＢＥ値（通常は１．１）が全ての治療計画に適用されている。これは、これまでの研究がＲＢＥ値の重要性が低いものであることを示していたため、および、治療パラメータに伴うＲＢＥの変動性が１０〜２０％の間であると信じられていたためである。この変動性は、ＲＢＥ値に関する不確定性と比較すれば小さなものであると結論付けられていた。しかしながら、新たな研究では、特に治療容積図（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ：ＴＶＤ）の辺縁部、例えば、腫瘍の形状に合致した容積の輪郭では、ＲＢＥの変動性は１００〜３００％ほどにも大きくなる可能性があることが明らかにされた。
【０００５】
プロトン放射線治療では、単一エネルギー・プロトンビームまたは連続エネルギー・プロトンビームのいずれをも利用することができる。単一エネルギー・プロトンビームは、深度−線量分布におけるピークによって特徴付けられる。この所謂、ブラッグピークは透過の深度に伴って増加するエネルギー付与の結果であり、プロトンビームの飛程の終端で最高値に至る。放射線治療への適用にとって良好な物理線量分布を得るためには、受動的または能動的なビームの調節技術によってブラッグピークを拡大して、治療部位の標的容積をカバーする。調節したビームの分布曲線は中央部に平らな領域を有し、この領域を治療に用いる。ビームの受動的な調節技術では、上流に設置した散乱材料を利用してビームのエネルギーを変化させる。ビームの能動的な調節技術では、電子的にビームのエネルギーを変化させる。
【０００６】
連続エネルギー・プロトンビームは、移送するエネルギー量のバリエーションおよび、線量の３次元的分布によって特徴付けられる。さらに、それぞれの連続エネルギー・プロトンビームの不均一な線量分布を重ね合わせることで、標的容積に所望の線量を与えることができる。
【０００７】
ビームの調節は標的容積中にエネルギーの幅広いスペクトルを作り出し、透過距離に従ってプロトンの平均エネルギーは減少していく。この結果、それに対応する線エネルギー付与（ｌｉｎｅａｒ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＬＥＴ）のバリエーションが生じ、ＬＥＴは透過深度に伴って増加する。プロトンによって付与される生物学的線量は、プロトンのフルエンスおよびＬＥＴの積として記述することが可能である。従って、プロトンビームによる放射線治療では、ビーム調節の核心であるプロトン・フルエンスおよびエネルギースペクトルの変化によって、高度にコンフォーマルな線量の高い領域を実現する。この、高度にコンフォーマルな線量の高い領域は、いわゆる、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）である。
【０００８】
ＳＯＢＰに沿った異なる地点におけるプロトンのＲＢＥの決定は多くの施設、例えばＬｏｕｖａｉｎ−Ｌａ ＮｅｕｖｅのＣｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＣｅｎｔｅｒおよびＴＲＩＵＭＦ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒなどで行われてきた。１００ＭｅＶ以下のエネルギーを持つ調節されたプロトンビームに関してデータが報告されている。これらの実験ではプロトンのＲＢＥを評価するために異なるアプローチを用いているが、しかし、ＳＯＢＰ内での深度に伴ってＲＢＥが増加し、その値は１．１から２．５の範囲に及ぶことを、それらすべての実験結果が示している。
【０００９】
プロトンのＲＢＥは多くの因子に依存しており、それらの因子には、組織の種類、生物学的エンドポイント、プロトンの初期エネルギー、入射したプロトンビームのエネルギー散乱、ビームの透過深度、およびビームの調節技術などが含まれる。ＲＢＥがＳＯＢＰ内での深度に伴って増加するということは、理論的および実験的に示されている。これは一部には、プロトンの平均エネルギーがＳＯＢＰ内での深度に伴って減少するという事実に起因するものと考えられる。ＳＯＢＰの遠位の地点を越えた領域についての研究はかなり少ない。それらの研究では、ＳＯＢＰの遠位端における減衰箇所でＲＢＥ値は増加し続けると結論付けている。
【００１０】
最近の研究では、ヒト腫瘍ＳＣＣ２５細胞に６５ＭｅＶのプロトンビームを照射した。厚みの異なるパースペクス・プレートを利用してビームの線に沿った５地点を模擬した：ビーム入射位置に相当する１箇所には２ｍｍの厚みのパースペクスがあり、ＳＯＢＰに沿った１５．６および２５ｍｍの２箇所、および、さらに２７．２および２７．８ｍｍでの遠位端における減衰箇所の２箇所で、測定した。様々な線量でそれぞれの位置での、照射を受けた細胞およびその子孫のコロニー生存を観察した。この実験では、基準放射線としてコバルト６０（以下、６０Ｃｏと称する）のγ線を使用した。
【００１１】
この実験で得られたＲＢＥ値は、深度の増加に伴って上昇した。ＳＯＢＰの近位部位では、ＲＢＥはほぼ１．０であった。それが、ＳＯＢＰの遠位部位では１．２の値に達した。その値は減衰端の範囲で増加し続け、２７．２ｍｍの地点で約１．４の値、そして相対的線量がピーク値の約５０％である２７．８ｍｍの地点では２の値に到達した。それらのＲＢＥ値は、２Ｇｙのγ線によって得られる生存レベルで評価した。照射を受けた細胞の子孫に対するＲＢＥ値はほぼ同様であった。遅延効果の発生は、線量およびビームの深度に伴って増加した。この実験結果では、治療容積が感受性の高い組織に近い場合には、ビームの遠位端における減衰箇所の地点においてＲＢＥ値が実際上問題になる程度に有意に上昇することが示された。
【００１２】
第２の実験は、ＣＡＴＡＮＡ（Ｃｅｎｔｒｏ ｄｉ Ａｄｒｏ Ｔｅｒａｐｉａ ｅ Ａｐｐｌｉｃａｚｚｉｏｎｉ Ｎｕｃｌｅａｒｉ Ａｖａｎｚａｔｉ）の施設で６２ＭｅＶのプロトンビームを使用して行った。ＳＯＢＰに沿ったいくつかの深度および遠位端における減衰箇所で、様々な生物学的検査法を用いて放射線耐性のＨＴＢ１４０ヒトメラノーマ細胞株の生存レベルを検査した。この実験で用いた３つの異なる検査法は、コロニーアッセイ、マイクロテトラゾリウムアッセイ、およびスルホローダミンＢアッセイである。ビーム線に沿った異なる地点を模擬するために、様々な厚さのパースペクス・プレートを設置した。細胞サンプルに、６．６，１６．３，２５、および２６ｍｍの深度で照射した。ＳＯＢＰの遠位端は深度２５ｍｍであり、その地点は１０２±３％の相対的線量を有し、一方、遠位端における減衰箇所に沿った２６ｍｍの深度での相対的線量は３２±４％であった。
【００１３】
２Ｇｙでの生存率（ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ ａｔ ２ Ｇｙ：ＳＦ２）をＳＯＢＰ全体にわたって計測したところ、これらの細胞の高レベルの放射線耐性が示された。プロトン照射による細胞の不活性化の効率を解析するために、２ＧｙでのＲＢＥを古典的なγ線を照射したものと比較した。
【００１４】
この実験の結果はふたたび、ＳＯＢＰの遠位端に近付くに従ってＲＢＥ値の相当な上昇が見られることを示した。相対的線量が約３２％であるＳＯＢＰの遠位端における減衰箇所でのプロトンの殺傷能力は、相対的線量が約１０２％であるＳＯＢＰの遠位端で観察されるのとかなり近いものであることが明らかとなった。遠位端における減衰箇所の深度でのＲＢＥは、コロニーアッセイを用いるとほぼ４に近く、そして、スルホローダミンＢアッセイを用いるとほぼ３に近いことが明らかとなった。参考のために述べると、ＳＯＢＰの近位部位でのＲＢＥは、コロニーアッセイおよびスルホローダミンＢアッセイのどちらを用いても、ほぼ１．３に近い値であることが示された。
【００１５】
上述した２つの実験結果は、ＳＯＢＰに沿った、および、特に遠位端における減衰箇所でのＲＢＥのさらなる検証の重要性を証明している。これらの結果はまた、適切なプロトンのＲＢＥを組み入れた治療計画方法の開発の必要性を立証するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の要約
本発明は前述の必要性を満足させるものであり、治療計画のためのシステムおよび方法の提供によって従来技術の欠点および制限を回避するものである。前記治療計画では、ビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を決定し、とりわけ、病状に苦しむ患者の治療部位に所望の生物学的線量を得るために適用すべきプロトンビームの強度を計算する。
【００１７】
一態様では、患者の治療部位における治療ビームの最適な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位に関連した拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画でのＲＢＥ値を、決定された変動性を考慮に入れて計算する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれでの複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて調整する工程と、を含む方法である。前記複数の区画は、治療部位のＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものである。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００１８】
他の一態様では、患者の治療部位での適切な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、第１のプロトンビーム、第２のプロトンビーム、第３のプロトンビーム、および第４のプロトンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）のプレ・プラトー部位での第１のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの近位部位での第２のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの遠位部位での第３のＲＢＥ値、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位での第４のＲＢＥ値を計算する工程と、を含む方法である。前記方法は、以下の工程もまた含む。すなわち、第１の線量分布を提供するために第１のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰのプレ・プラトー部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第２の線量分布を提供するために第２のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの近位部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第３の線量分布を提供するために第３のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの遠位部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、第４の線量分布を提供するために第４のＲＢＥ値に基づいてＳＯＢＰの遠位端における減衰部位でのプロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、を含む方法である。前記第１、第２、第３、および第４の線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００１９】
他の一態様では、患者の治療部位における適切な生物効果を保証するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、治療部位の幾何学的パラメータを定義する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）によって特徴付けられ、幾何学的パラメータによって定義される前記治療部位に関連する複数の区画における異なる生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の値を考慮に入れて、生物学的線量分布を最適化する工程と、ハドロン放射線治療によって最適化した生物学的線量を複数の区画へ移送する工程と、を含む方法である。前記複数の区画はＳＯＢＰの遠位端における減衰部位、および以下の部位のうち少なくとも一つを含むものである：すなわち、ＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、である。
【００２０】
他の一態様では、患者の治療部位に生物効果を移送するための方法を、以下の工程を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、治療部位に関連する拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれにおける複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した線量分布を提供するために、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて、調整する工程と、を含む方法である。前記複数の区画は、ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位、および以下のうち少なくとも一つを含む：すなわち、ＳＯＢＰの近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰのプレ・プラトー部分である。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００２１】
さらに他の一態様では、患者の治療部位における治療ビームの最適な生物効果を保証するための装置を、以下の構成要素を含むように提供する。すなわち、複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する第１の構成要素と、治療部位に関連する拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画におけるＲＢＥ値を、決定した変動性を考慮に入れて、計算する第２の構成要素と、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の複数の区画のそれぞれにおけるハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを、複数の区画のそれぞれに対して計算した線量分布を提供するために、複数の区画のそれぞれに対して計算した個別のＲＢＥ値に基づいて、調整する第３の構成要素と、を含む装置である。前記複数の区画は、治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、ＳＯＢＰの遠位部位、およびＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含む。そして、前記計算した線量分布を重ね合わせることで、治療部位に所望の線量を提供する。
【００２２】
本発明の付加的特徴、利点、および実施形態は示されているか、または、以下にある詳細の説明、図、および請求項を考慮すれば明白であろう。さらに、上述した本発明の要約、および後述する詳細の説明は共に典型的な一例であり、請求している通りの本発明の範囲を限定することなくさらなる説明を提供することを意図したものである、ということを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下の記述に詳しく述べ、添付図面に記述および／または図示した、非限定的な実施形態および実施例への参照によって、本発明の実施形態、および様々な特徴およびそれについての有益な詳細をさらに十分に説明する。図面に図示した特徴は必ずしも縮尺通りで描かれているのではないということ、および、本願明細書に明示されていなくとも、当業者が考案した方法で一実施形態の特徴を他の実施形態と共に用いることができるということ、に留意されたい。周知の構成要素および処理技術の記述は、本発明の実施形態を不必要に不明瞭にすることのないよう省略してある。本願明細書で用いられる実施例は、本発明を実施する方法の理解を容易にすること、および、当業者が本発明の実施形態を実施するのをさらに助けることを意図しているだけである。従って、本願明細書の実施例および実施形態は本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではなく、本発明の範囲は添付した請求項および適用法によってのみ定義されるものである。さらに、図面のいくつかの見方を通して、参照番号等は類似した部分も表わしていることに留意されたい。
【００２４】
本発明は本願明細書に記述した特定の方法論、プロトコル、装置、器具、物質、アプリケーション等に限定されるものではなく、それらは変更可能であるということを理解されたい。また、本願明細書で用いる用語は特定の実施形態を記述する目的でのみ使用しているものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。本願明細書および添付した請求項で用いる際、単数形の表現は、他に明記していない限り複数形への言及も含むものであることに特に留意されたい。
【００２５】
特に定義しない限り、本願明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は本発明が属する当該技術分野の通常の知識を有する者が普通に理解するのと同じ意味を有する。好ましい方法、装置、および物質を記述してあるものの、本願明細書に記述のものと類似または同等のいかなる方法および物質を、本発明の実施または試験において用いることが可能である。本願明細書の記述では主としてプロトンおよびプロトンビームを典型的な一例の説明のために用いてはいるものの、例えば炭素イオン放射線治療のような他の種類のハドロン放射線治療を用いても良いことを理解されたい。従って、実施例および図面はそれら他の種類のハドロン放射線治療を含むものである。
【００２６】
本発明の一態様は、プロトンビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を決定し、そして中でも特に、病状に苦しむ患者に典型的な治療部位において所望の線量を得るために適用すべきプロトンビームの強度を計算する、治療計画方法を提供する。図１は、本発明の原理に従って拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）に関して深度に対する線量の分布を示した典型的なグラフである。このＳＯＢＰは治療部位と関連している。この実施形態では、通常は４つのＲＢＥ値を考慮する。それらの値は、ビーム線に沿って、対応する４つの空間的に分散した間隔におけるものである。このことを図１では、４つの区画または部位として、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」とラベルした括弧で示した。図１において、照射した容積の「Ａ」とラベルした括弧で示した区画をｐｒｅ−ＳＯＢＰ区画として言及する。照射した容積の「Ｂ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの近位区画として言及する。照射した容積の「Ｃ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの遠位区画として言及し、照射した容積の「Ｄ」とラベルした括弧で示した区画をＳＯＢＰの遠位減衰区画として言及する。１０５とラベルした曲線は、個別のプロトンビームの集まりを調節して、ＳＯＢＰと呼ばれる線量が一定の領域を生じさせた時の、プロトンの深度線量分布を表わしたものである。１１０ａ〜１１０ｎとラベルした曲線は、ＳＯＢＰと呼ばれる線量が一定の領域を生じさせるためにエネルギーおよび強度を調節したプロトンビームの一部分の深度線量分布を表わしたものである。いくつかの実施形態では、４より少ない数の区画を考慮することができる。
【００２７】
説明のために、この方法では治療部位のＳＯＢＰ領域（図１の区画ＢおよびＣ）に対して２つのＲＢＥ値を決定する。すなわち、１つは近位の区画Ｂに対して、およびもう１つは遠位の区画Ｃに対するものである。第３の異なるＲＢＥ値を遠位端における減衰箇所領域（図１の区画Ｄ）に対して決定することができる。遠位部位を数ミリメーター越えた（エネルギーの低い）地点における細胞殺傷レベルが、ＳＯＢＰ領域の近位部位におけるレベルに匹敵するということを考慮すると、第３のＲＢＥ値（区画Ｄ）の決定は多くの場合重要である。さらに高いエネルギー（>２００ＭｅＶ）では、この区画の空間的広がりは通常は数センチメーターの長さになる可能性があるため、区画ＤにおけるＲＢＥの決定はさらに重要となる。
【００２８】
区画Ａ（すなわち、プレ・プラトー区画）におけるＲＢＥの決定もまた、必ずしも常に必要ではないが、特別な重要性を持つ。この区画は正常組織の領域に当たる。そして、生物学的重み付けが、正常組織における合併症の可能性が上昇するとの予想へ導くことが知られている。しかしながら幸い、正常組織の重大な合併症を報告する臨床研究は今までには無い。しかしながら、以上に概説した通り、コンフォーマルな治療計画におけるさらに高いＲＢＥ値および高エネルギービームのより広い遠位端は、これが重大な問題となる結果をもたらす可能性がある。
【００２９】
より高いエネルギー（>２００ＭｅＶ）のプロトンビームに関連するＲＢＥ値に関しては、減衰する高エネルギープロトンのＬＥＴは、６０〜６６ＭｅＶのプロトンで観察されるそれと比較して比例的に高く、従ってＳＯＢＰ領域の極めて遠位の部分におけるＲＢＥ値もまたさらに高くなる可能性がある。
【００３０】
ひとたびより高いエネルギーでのＲＢＥ値を得れば、それらをコンピューターで実行可能な治療アルゴリズムへ代入して、どのような物理的および生物学的な線量分布が治療法に対して適切であるかを、動物モデルを用いて実証することができる。
【００３１】
プロトンの深度−線量分布に沿った異なる地点におけるＲＢＥ値を決定するために、可変性の入射エネルギーを持つ治療用プロトンビームの３次元的な生物学的深度−線量分布を行列演算するアルゴリズムを利用することができる。このアルゴリズムは典型的には、臨床応用で用いるための生物応答計算のモデルを利用する。プロトン照射に対する腫瘍および正常組織の生物応答の正確な定量的評価のためには、α、β値に基づいた単純な現象論的モデル（線形二次元モデル）および、さらに洗練されたトラック構造モデル（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｔｒａｃｋ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ（ＡＴＰ）、Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｔｒａｃｋ Ｌｏｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ（ＡＴＬ）、および場合によってはそれらの組合せ）を用いることができる。
【００３２】
異なるモデルによって計算した生物学的深度−線量分布は、それらそれぞれの間で、および細胞生存データと、およびさらに重要なのはインビボでの測定結果に対して照合することができ、それによって、そこに十分な一致が見られるかどうかを確認し、最適化することができる。
【００３３】
ＲＢＥは、物理的エネルギー付与の構造、生物応答、および一次ＤＮＡ損傷の生成に依存している。ＲＢＥはまた、照射を受けた細胞および組織の修復能力への大きな依存性も有する。高速中性子のＲＢＥは修復能力に依存しないことが証明されてはいるにも関わらず、である。さらに、ＲＥＢは有害性影響量に依存し、高い生存レベルに対してはより大きく、そして生存レベルの減少に伴って減少する。線形二次モデルは生存レベルのパラメータ化の一例であり、以下の式で与えられる。
【００３４】
【数１】
【００３５】
ここでＳ，Ｓ０は生存レベル（０は初期値を表わす）、Ｄは線量である。同程度の効果のレベルに対しては、ＲＢＥ＝ｄｏｓｅｘ−ｒａｙ／ｄｏｓｅｐであるから、以下の式に表すように、Ｘ線およびプロトンのα値の比率は最も高いＲＢＥ値を与える。
【００３６】
【数２】
【００３７】
ＲＢＥはまた、実験から得たα／β比に強い相関を示す。この相関性は炭素イオンの場合に特に強い。従って、ＲＢＥ値を計算するよう意図したモデルは通常はα／β比を含むべきである。これらの議論はまた、ハドロン放射線治療の最も重要な候補である腫瘍を同定するための助けにもなる。高い放射線耐性を示す腫瘍は通常は小さなα／β比で特徴付けられ、ＲＢＥは通常は光子に対して相対的に測定されるので、そうした腫瘍は最も高いＲＢＥ値を示す。正常組織の温存、ひいてはプロトン治療の線量増加の潜在的可能性は、そうした腫瘍に対して特に成功する見込みが高い。
【００３８】
臨床治療計画のアルゴリズムへのトラック構造モデルの統合は、コンピューターの演算時間およびメモリーを非常に多く要するため、実際的制限を有する。従ってプロトンに対するトラック構造モデルは単純化する必要があり、それを達成するには、ＧＳＩで開発されて炭素イオンに対して首尾よく適用された「ローカル・イフェクト・モデル」に用いられたのと同様な近似を利用すればよいかもしれない。すなわち、荷電粒子による細胞核の一度の（直接的または間接的な）横断による生物効果は、「衝突パラメータ（粒子の飛跡が細胞核の中心に最も接近する線）」に対する依存性が低い。従って、エネルギー付与における確率的ゆらぎを大幅に減らすために、衝突パラメータを０とすることが可能である。この近似の整合性はコンピューター演算した生存レベルをデータと比較することで慎重に検証することが可能である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、腫瘍内の細胞殺傷の空間的バリエーション、ＬＥＴによって特徴付けられるプロトンの局所エネルギースペクトルに対する依存性、および現象論的モデルの組織特異的パラメータ、を治療計画の過程に取り込むための備えを本発明は提供する。このモデルでは、最小の副作用で最大限に腫瘍を不活性化するために、生物学的な柔軟性を利用する。そのため、この過程には二組の組織パラメータを含ませることができる。パラメータの１つは計画する治療容積（α／β比>２０の腫瘍細胞）に対するもの、およびもう１つは正常組織（α／β比<１０）に対するものである。
【００４０】
ＬＥＴ分布の効果的および信頼性のある解析モデルもまた、利用することができる。非弾性的な核相互作用による二次粒子は、ここで問題としているさらに高いエネルギーではますます重要となるが、ＬＥＴモデルはそれを適切に説明することが可能である。研究中のプロトンエネルギースペクトルに対して最も重要な非弾性的な核相互作用過程の同定は、モンテカルロ・シミュレーションによるＬＥＴのコンピューター演算での検証と共に、提供することができる。このモデルにおける組織パラメータに対するＬＥＴの依存性は、データから行列演算することができる。
【００４１】
治療容積へ所望の線量を照射するためには、強度変調プロトン治療（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ＩＭＰＴ）の技術を用いることができる。この治療では、複数のプロトンのペンシルビーム（または他のハドロンビーム）を意図的に不均一な線量分布を移送するように用いて、それらを重ね合わせることで標的容積に所望の線量を与えることができる。そうした目的のためには、周知の２．５Ｄ ＩＭＰＴ技術が特に有用である。
【００４２】
さらに、ＩＭＰＴで使用される連続エネルギーのペンシルビームの強度は、標的容積の近位および遠位端に個別に適合させることができ、それによって、それらの領域に対してあらかじめ決定した個別のＲＢＥ値には少なくとも基づいた所望の線量を生じさせることができる。ペンシルビームの強度は重みとしての機能を果たし、ＲＢＥ値のバリエーションにある程度は基づいて、標的容積内で調節することができる。付加的な重みをペンシルビームのエネルギーに適用して、自由度の数および線量の形状の潜在的可能性を増加させることもまた可能である。さらに、ＳＯＢＰ技術として、ＳＯＢＰの近位および遠位部位に対する異なるＲＢＥ値ならびに、遠位端における減衰箇所および正常組織（図１の区画Ａ）に対するＲＢＥ値を、生物応答モデルによって決定した重み付け因子として計算に導入することもできる。
【００４３】
それゆえに、本発明の一態様に従って、適切なＲＢＥ値を治療計画プログラムへ組み入れるために、古典的ＩＭＲＴ方式を用いることができる。ＩＭＲＴ方式は１つの照射野内の強度分布が不均一であるがしかし、他のビームと組み合わせた時に結果として患者体内に最適な線量分布をもたらすため、３次元原体放射線治療（３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｌ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ：３ＤＣＲＴ）よりも、ＩＭＲＴ方式の方が好ましい。ビーム線に沿ったＲＢＥの変動性を考慮に入れる場合、この特徴は最も有用であろう。
【００４４】
古典的な強度変調放射線治療を光子へ適用した方式（ＩＭＸＴ）との比較においても、やはり荷電粒子に対するＩＭＲＴ方式の方が好ましい。なぜならば、ＩＭＸＴ光子方式は本来的に２次元のみだからである。すなわち、与えられた照射野に対するビームの重みを、ビーム方向に垂直な平面内のみで調節するからである。このことは、ブラッグピーク現象が線量の３次元的局在を提供するＩＭＰＴと対照的である。これにより、１つの照射野のビームの重み（強度およびエネルギー）の調節を、外側矢状面だけでなく横断面でも行うことができる。従って、ＩＭＰＴは、所望の線量分布を効果的に得るために用いる追加的な自由度を有している。
【００４５】
プロトンビームの秘跡中でのＲＢＥのバリエーションに基づいたＩＭＲＴ治療計画の開発の初期段階においては、他のどのような治療計画の場合でもそうであるのと同様に、様々な臨床目標を設定する必要がある。このことは、特定の線量および線量―容積の必要条件、または、腫瘍制御確率（ｔｕｍｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ：ＴＣＰ）および正常組織障害確率（ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ：ＮＴＣＰ）といった生物学的指標の観点の、どちらからでも行うことができる。治療の生物効果を十分に最適化するために、線量および線量―容積の必要条件を生物学的線量（ＤＢＩＯ）の観点から設定するべきである。この生物学的線量は、個別のＲＢＥ値および物理学的線量（ＤＰｈｙｓｉｃａｌ）の積として定義することができる。ＲＢＥの決定方法には、細胞殺傷に関するＲＢＥ値だけではなく、例えば内皮機能および内皮細胞傷害の寄与など、他の生物学的重み付け因子の中からもまた取り入れるべきである。プロトンＩＭＲＴ治療計画のための方法の一例としては、上述した線形二次元モデルのＳ／Ｓ０（式（１）を参照）の観点から表現した均一な「生物効果」を得るために調整されたものが知られている。
【００４６】
ＩＭＰＴ治療計画は、「帰納的」治療計画のアプローチを用いて最適化することができる。ＤＢＩＯ（ｒ）が生物学的線量を表わすとして、ここでｒは位置座標であり、治療パラメータは｛ｗｉ｝で表わされるとすれば、形式的にはＤＢＩＯ（ｒ）＝Ｏ（ｒ）｛ｗｉ｝となり、ここでＯは演算子である。臨床目標を満足させるためには、治療パラメータおよび線量の関係の反転が必要である。すなわち、｛ｗｉ｝＝Ｏ−１（ｒ）ＤＢＩＯ（ｒ）となる。これが、物理学的線量を利用し、｛ｗｉ｝が側方フルエンス重み付け因子である古典的ＩＭＲＴにおいて用いられる帰納的計画アプローチの背後にある基本的アイデアである。
【００４７】
計画者が設計したものとは異なる実施において、線量分布および生物学的指標を達成可能なものとする帰納的計画方法に内在する物理的、実際的、および臨床的な制限はある。このため、可変的な治療パラメータを、前もって設定した臨床目標を最もよく満足させるように最適化する必要があるだろう。
【００４８】
どれだけ臨床目標が満たされているかを判定するために、計画者が記述した要求を受け入れて、設定した目標からの偏差レベルを記述する「目的関数」を用いることができる。当然、目的関数は治療パラメータに依存して変化するが、しかし、治療パラメータが最適化されたときには最小値を有するものでなければならない。従って、一旦この関数を構築すれば、最適化の過程は目的関数を最小化する数学的問題となる。典型的には、患者の治療部位のＳＯＢＰ領域内に所望の線量分布を生じさせるように、各サブフィールドの最適なエネルギーフルエンスのセットを最適化の過程で決定する。
【００４９】
臨床目標を物理的および生物学的パラメータの観点から定めることができるのと全く同様に、目的関数（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＯＦ）もまた、物理的および生物学的な変数に依存させることができる。従って、線量分布の臨床的利点は以下のように表現できる。
【００５０】
【数３】
【００５１】
ＩＭＸＴアルゴリズムは通常は物理線量分布を最適化するように設計されているが、しかし、プロトン治療に存在する異なるＲＢＥ値を考慮に入れるためには、生物学的線量分布を最適化するようにＩＭＰＴアルゴリズムを設計するべきである。ＯＦはさらに、考慮に入れる容積の全てのボクセルに対する正規化した線量の偏差平方和として、一般的形式に取り入れることができる。従って、例えば、周知のリスク臓器（ｏｒｇａｎｓ ａｔ ｒｉｓｋ：ＯＡＲ）に対する最大線量の制約は、以下のように修正および表現できる。
【００５２】
【数４】
【００５３】
ここで、
【数５】
【００５４】
はＯＡＲのボクセルｋにおける生物学的線量、
【数６】
【００５５】
はＯＡＲに処方される最大許容線量、Ｃはχ≧０ならばＣ（χ）＝１、χ＜０ならばＣ（χ）＝０といったような選択演算子、ＮＯＡＲはＯＡＲ内のボクセル数である。同様に標的容積に関しては、線量の下限値および上限値に対する周知のＯＦを、ＲＢＥを最適化した治療計画のために修正するべきである。ＯＦは、標的容積での最大および最小線量の制約に関する以下の形を取る（それぞれ、式６および７）。
【００５６】
【数７】
【００５７】
ここで、
【数８】
【００５８】
は標的容積のボクセルｋにおける生物学的線量、
【数９】
【００５９】
は標的容積に処方される最大および最小許容線量である。従って、医師はさらに、光子を用いた治療における広い経験から来る光子線量（大体、コバルト線量と同等）の観点から治療の処方を与えることができ、上述した方法の組合せによって決定したＲＢＥ値を用いることで真の生物学的線量および効果を通して臨床目標を達成するために、治療方法は治療計画を最適化するはずである。本願明細書に記述した治療最適化の方法は柔軟であり、また臨床目標の仕様への変更に従って適合させることができる。
【００６０】
ＩＭＸＴおよびＩＭＰＴで用いられる帰納的計画ツールは多くの場合同じ、または少なくとも類似している。従って、ＩＭＰＴアルゴリズムを開発する際に、ＩＭＸＴプログラムおよび／または既存のＩＭＸＴコードを出発点として利用できることを、当業者は分かるであろう。
【００６１】
古典的なＩＭＲＴ治療計画の過程は、図２に示した工程に分割することができ、それは工程２００から始まる。図２はまた、いくつかの典型的な構成要素も示しており、目的関数２２５は、計画者が記述した要求を受け入れて、設定した目標からの偏差値を記述または計算するものであり、治療アルゴリズムのモジュールの線量計算２３０は、生物学的因子等に基づいて効果的線量を決定するために必要な計算を提供するものである。
【００６２】
工程２０５では、照射中心を含む面に照射される基本的なフルエンスの振幅の大きさなどの、治療部位に関連する幾何学的パラメータを定義する。工程２１０では、適切なビーム配置の選択を行い、そこでは例えば、治療ビームの照射門数およびそれらのそれぞれの照射角度といったパラメータを定義する。工程２１５では、線量―容積の制約などの臓器パラメータ、および／または組織パラメータを定める。工程２２０での最適化は、例えば式３から７によって定義できる目的関数２２５を最小化する治療パラメータのセットの探索の反復過程を表現している。反復の各工程における治療パラメータのセットについて、線量計算の構成要素２３０は、照射する容積の各ボクセルおよび各放射サブフィールドに対して、生物学的線量（上述の式４で定義したＤＢＩＯ）を目的関数２２５への入力として与える。線量計算の構成要素２３０は、工程２１５で定めた組織パラメータを入力として用いることができる。目的関数２２５を最小化するパラメータのセットを最適化ループが生成した時は、線量計算の構成要素２２０による対応する出力が、治療計画の評価のための生物学的線量と容積のヒストグラムの形でユーザーに提示される。工程２３５では、計算した線量を治療計画に従って適用する。工程２４０で処理は終了する。
【００６３】
図３は、本発明の原理に従って、治療計画アルゴリズムの、半独立的なモジュールまたは構成要素への分割を表わした、相関ブロック図である。それらのモジュールは、実行するためにコンピューターが読める適切な媒体であればどのようなものにも実装することができる。このモジュールは、治療計画を作成するユーザーとの接点となるユーザーコントロールモジュール３００を含む。線量計算モジュール３０５は、生物学的因子等に基づいた実効線量を決定するために必要な計算を提供し、また必要に応じて、プロトンビームを用いた治療のためのプロトン線量の計算モジュール３２０を呼び出す（他のハドロンビームのための他のモジュールも同様に呼び出すことができる）。
【００６４】
最適化ループモジュール３１０は、最適化アルゴリズム３２５および目的関数モジュール３３０を呼び出し、呼び出されたモジュール３３０は次に、上述した通り様々なＲＢＥ値を計算するためにＲＢＥの実装モジュール３３５を呼び出すことができる。目的関数の構成要素３３０は、式３から７で提示した例と同様に、生物学的線量を考慮に入れる。プロトン線量計算の構成要素３２０は、ＬＥＴおよびＲＢＥの決定モデルを取り入れるべきである。このプロトン線量計算の構成要素３２０（または同等のハドロン線量モジュール）は、その出力の中に、例えば、ボクセルｉにおけるビームスポットｊからの正規化した生物学的線量値の以下の行列を有し、
【数１０】
【００６５】
これは、古典的な治療計画の物理的線量の以下の行列と対照的である。
【００６６】
【数１１】
【００６７】
図４は、本発明の治療計画過程の流れの中で用いる典型的な構成要素を示しており、これは、当該技術分野において周知である、メモリー、記憶装置、プロセッサー、および入力／出力のインターフェイスを有する適切なコンピューター演算プラットフォーム上へ実装することができる。治療する部位（例えば器官など）を記述する組織特異的パラメータ４００は、ＲＢＥおよびＬＥＴの決定モデル４０５へ流れ込み、そこではＲＢＥの変動性も決定する。プロトン線量計算モジュール４１０は、ＲＢＥおよびＬＥＴの決定に基づいたプロトンの生物学的線量を計算する。最適化過程４１５は、最適化ループ４２０および目的関数４２５を利用して、ＳＯＢＰの複数の区画のそれぞれにおけるビームのそれぞれの強度およびエネルギーの調整を含めて、治療４３０のためのエネルギーおよびエネルギーフルエンスの最適化した写像を提供する。
【００６８】
図５は、本発明の利用の実施形態の工程を示すフロー図であり、工程５００から始まる。工程５０５では、治療部位の幾何学的パラメータを定義することができる。例えば、それらのパラメータは、照射中心を含む面に照射する基本的なフルエンスの振幅の大きさを含む。組織パラメータなど他のパラメータもまた定義することができる。工程５１０では、複数のビーム（ハドロン、炭素イオン、またはプロトンビーム）のそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する。工程５１５では、ＳＯＢＰの複数の区画のそれぞれに対して決定した変動性を考慮に入れて、ＲＢＥ値を計算することができる。ＳＯＢＰの区画は、遠位端における減衰箇所および、ＳＯＢＰの他の区画のうち少なくとも１つを含む。工程５２０では、複数のビームの強度およびエネルギーを、算出したＲＢＥ値に基づいて調整することができる。工程５２５では、生物学的線量計算が、放射線による患者の治療に用いるための出力となる。出力は例えば、ヒストグラムの形とすることができる。工程５３０で処理は終了する。
【００６９】
本発明が提供する新たな手法は、典型的にはプロトン線量（または、他のハドロン線量）の正確な測定を必要とする。もちろん、信頼性の高いビーム較正もまた、必要である。放射線治療に適用する際のプロトン線量測定の望ましい精度は±３％である。測定はまた、典型的には±２％の精度の再現性を必要とする。
【００７０】
国際放射線単位測定委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔｓ ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ：ＩＣＲＵ）がプロトン線量測定プロトコルを発行している。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルに基づくプロトン線量測定の相互比較は、Ｌｕｍａ Ｌｉｎｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで行った。１１の機関が相互比較に参加している。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルを利用すると、それらの機関の患者に移送される吸収線量は±０．９％以内（１標準偏差）となることが示されている。測定した線量の間の相違は最大でも３％未満であった。それらの結果は、標準的な研究室へトレーサブルな６０Ｃ較正係数と円筒形電離箱を用いて得たものである。ＩＣＲＵレポート５９のプロトコルは、ほとんどのプロトン治療施設で適用されてきたものである。円筒形電離箱は、基準とする吸収線量の決定において実際的な器具であろう。
【００７１】
本発明の範囲および精神からの逸脱の無い、本発明に記述した方法およびシステムの様々な修正形態および変形形態が、当業者にとっては明らかであろう。本願明細書で参照したいかなる文書または特許はすべて、本発明に参照として組み込まれる。本発明が特定の好ましい実施形態と関連して記述されているからといって、請求した通りの本発明がそうした特定の実施形態に不当に制限されることのないように理解されたい。実際は、当業者にとって明白な本発明の実施のために記述した様式の様々な修正形態は、請求項の範囲に含まれるよう意図したものである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
本発明のさらなる理解を提供するために含まれる添付図面は、本願明細書に組み込まれると共にその一部を構成し、本発明の実施形態を図示し、詳細の説明と共に本発明の原理を説明するために役立つ、ものである。本発明および実施可能な様々な方法の本質的理解にとって必要である以上には、本発明の構造的な詳細を示す試みは成されていない。
【図１】図１は、本発明の原理に従って、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）の深度−線量分布を示す典型的なグラフである。
【図２】図２は、本発明の原理に従った治療計画の工程を示すフロー図である。
【図３】図３は、本発明の実施形態の様々な典型的な構成要素を示す相関ブロック図である。
【図４】図４は、本発明の実施形態の相関ブロック図およびフロー図を連結したものであり、典型的な構成要素および典型的な処理手順を示すものである。
【図５】図５は、本発明の利用の実施形態の工程を示すフロー図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の治療部位に生物学的線量を移送する方法であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された線量分布を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記複数の区画の拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の放射線量を提供するものである、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記複数の区画は、さらに、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部分を含むものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを含むものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを含むものである。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記治療部位に前記所望の線量を適用する工程を有するものである。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記ＲＢＥ値を計算する工程は、３次元の生物学的深度−線量分布の生成を含むものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項８】
患者の治療部位における適切な生物効果を保証する方法であって、
第１のプロトンビーム、第２のプロトンビーム、第３のプロトンビーム、および第４のプロトンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）のプレ・プラトー部位における第１のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの近位部位における第２のＲＢＥ値、前記ＳＯＢＰの遠位部位における第３のＲＢＥ値、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位における第４のＲＢＥ値を計算する工程と、
第１の線量分布を提供するために、前記第１のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記プレ・プラトー部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第２の線量分布を提供するために、前記第２のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記近位部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第３の線量分布を提供するために、前記第３のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記遠位部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第４の線量分布を提供するために、前記第４のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記第１、第２、第３、および第４の線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の放射線量を提供するものである、方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、各調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項１０】
患者の治療部位における適切な生物効果を保証する方法であって、
前記治療部位の幾何学的パラメータを定義する工程と、
前記治療部位に関連し、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）によって特徴付けられ、且つ、前記幾何学的パラメータによって定義される複数の区画における異なる生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）を考慮に入れて、生物学的線量を最適化する工程と、
最適化した生物学的線量をハドロン放射線治療によって前記複数の区画に移送する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位および、前記ＳＯＢＰの近位部位と前記ＳＯＢＰの遠位部位とのうち少なくとも１つを含むものである、方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部位を含むものである。
【請求項１２】
請求項１０記載の方法において、前記最適化する工程は、前記ＲＢＥ値の前記変動性の決定を含むものである。
【請求項１３】
請求項１０記載の方法において、前記ハドロン放射線治療は、プロトンビーム放射線治療を有するものである。
【請求項１４】
請求項１０記載の方法において、前記ハドロン放射線治療は、炭素イオンビーム放射線治療を有するものである。
【請求項１５】
請求項１０記載の方法において、この方法は、さらに、
前記最適化する工程で使用するための、前記治療部位の組織パラメータを定義する工程を有するものである。
【請求項１６】
患者の治療部位に生物学的線量を移送する方法であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された生物学的線量分布を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記関連する前記複数の区画の拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位と、前記ＳＯＢＰの近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部分のうち少なくとも１つとを含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の生物学的線量を提供するものである、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを有するものである。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを有するものである。
【請求項１９】
請求項１６記載の方法において、前記調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項２０】
患者の治療部位における、治療ビームの最適な生物効果を保証する装置であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する第１の構成要素と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する第２の構成要素と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された生物学的線量を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記複数の区画の前記拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する第３の構成要素と
を有し、
前記複数の区画は、前記治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の生物学的線量を提供するものである、装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置において、前記複数の区画は、さらに前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部位を含むものである。
【請求項２２】
請求項２０記載の装置において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを有するものである。
【請求項２３】
請求項２０記載の装置において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを有するものである。
【請求項２４】
請求項２０記載の装置において、この装置は、さらに、
３次元の生物学的深度−線量分布を生成する第４の構成要素を有するものである。
【請求項２５】
請求項２０記載の装置において、この装置は、さらに、
前記治療部位に関連する幾何学的パラメータの定義を提供する第５の構成要素を含むものである。
【請求項１】
患者の治療部位に生物学的線量を移送する方法であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された線量分布を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記複数の区画の拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の放射線量を提供するものである、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記複数の区画は、さらに、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部分を含むものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを含むものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを含むものである。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、この方法は、さらに、
前記治療部位に前記所望の線量を適用する工程を有するものである。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、前記ＲＢＥ値を計算する工程は、３次元の生物学的深度−線量分布の生成を含むものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、前記調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項８】
患者の治療部位における適切な生物効果を保証する方法であって、
第１のプロトンビーム、第２のプロトンビーム、第３のプロトンビーム、および第４のプロトンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）のプレ・プラトー部位における第１のＲＢＥ値、ＳＯＢＰの近位部位における第２のＲＢＥ値、前記ＳＯＢＰの遠位部位における第３のＲＢＥ値、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位における第４のＲＢＥ値を計算する工程と、
第１の線量分布を提供するために、前記第１のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記プレ・プラトー部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第２の線量分布を提供するために、前記第２のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記近位部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第３の線量分布を提供するために、前記第３のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの前記遠位部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と、
第４の線量分布を提供するために、前記第４のＲＢＥ値に基づいて、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位における前記プロトンビームの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記第１、第２、第３、および第４の線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の放射線量を提供するものである、方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、各調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項１０】
患者の治療部位における適切な生物効果を保証する方法であって、
前記治療部位の幾何学的パラメータを定義する工程と、
前記治療部位に関連し、拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）によって特徴付けられ、且つ、前記幾何学的パラメータによって定義される複数の区画における異なる生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）を考慮に入れて、生物学的線量を最適化する工程と、
最適化した生物学的線量をハドロン放射線治療によって前記複数の区画に移送する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位および、前記ＳＯＢＰの近位部位と前記ＳＯＢＰの遠位部位とのうち少なくとも１つを含むものである、方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部位を含むものである。
【請求項１２】
請求項１０記載の方法において、前記最適化する工程は、前記ＲＢＥ値の前記変動性の決定を含むものである。
【請求項１３】
請求項１０記載の方法において、前記ハドロン放射線治療は、プロトンビーム放射線治療を有するものである。
【請求項１４】
請求項１０記載の方法において、前記ハドロン放射線治療は、炭素イオンビーム放射線治療を有するものである。
【請求項１５】
請求項１０記載の方法において、この方法は、さらに、
前記最適化する工程で使用するための、前記治療部位の組織パラメータを定義する工程を有するものである。
【請求項１６】
患者の治療部位に生物学的線量を移送する方法であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する工程と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する工程と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された生物学的線量分布を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記関連する前記複数の区画の拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する工程と
を有し、
前記複数の区画は、前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位と、前記ＳＯＢＰの近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部分のうち少なくとも１つとを含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の生物学的線量を提供するものである、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを有するものである。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを有するものである。
【請求項１９】
請求項１６記載の方法において、前記調整する工程は、前記治療部位に関連する前記複数の区画のそれぞれのボクセルにおける生物学的線量の計算を含むものである。
【請求項２０】
患者の治療部位における、治療ビームの最適な生物効果を保証する装置であって、
複数のハドロンビームのそれぞれの線に沿った生物効果比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ：ＲＢＥ）の変動性を決定する第１の構成要素と、
前記治療部位に関連する複数の区画の拡大ブラッグピーク（ｓｐｒｅａｄ−ｏｕｔ Ｂｒａｇｇ ｐｅａｋ：ＳＯＢＰ）におけるＲＢＥ値を、前記決定した変動性を考慮に入れて計算する第２の構成要素と、
前記複数の区画のそれぞれに対して計算された生物学的線量を提供するために、前記複数の区画のそれぞれに対して計算されたそれぞれのＲＢＥ値に基づいて、前記複数の区画の前記拡大ブラッグピーク（ＳＯＢＰ）のそれぞれにおける前記複数のハドロンビームのそれぞれの強度およびエネルギーを調整する第３の構成要素と
を有し、
前記複数の区画は、前記治療部位のＳＯＢＰ領域の近位部位、前記ＳＯＢＰの遠位部位、および前記ＳＯＢＰの遠位端における減衰部位を含むものであり、前記計算された線量分布を重ね合わせることで、前記治療部位に所望の生物学的線量を提供するものである、装置。
【請求項２１】
請求項２０記載の装置において、前記複数の区画は、さらに前記ＳＯＢＰのプレ・プラトー部位を含むものである。
【請求項２２】
請求項２０記載の装置において、前記複数のハドロンビームは、複数のプロトンビームを有するものである。
【請求項２３】
請求項２０記載の装置において、前記複数のハドロンビームは、複数の炭素イオンビームを有するものである。
【請求項２４】
請求項２０記載の装置において、この装置は、さらに、
３次元の生物学的深度−線量分布を生成する第４の構成要素を有するものである。
【請求項２５】
請求項２０記載の装置において、この装置は、さらに、
前記治療部位に関連する幾何学的パラメータの定義を提供する第５の構成要素を含むものである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５３１１３８（Ｐ２００９−５３１１３８Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２９３１（Ｐ２００９−５０２９３１）
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７８２
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０８２９１４２３）ハンプトン ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７８２
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０８２９１４２３）ハンプトン ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
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