説明

選択可能な特性を有するハイブリッドポリペプチド

本発明は、一般的には、糖尿病および糖尿病関連状態のような、血糖値、インスリン値、および/またはインスリン分泌によって軽減できる代謝疾患および障害の治療および予防のための剤として有用な、新規、選択可能ハイブリッドポリペプチドに関する。そのような状態および障害は、高血圧、異常脂質血症、心疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、および1型、2型、および妊娠性糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合した第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むハイブリッドポリペプチドであって;
ここに:
該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、独立して:構成ペプチドホルモン、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーよりなる群から選択され;
該構成ペプチドホルモンは、独立して:アミリン、アドレノメデュリン (ADM)、カルシトニン (CT)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP)、インテルメジン、コレシストキニン (「CCK」)、レプチン、ペプチドYY (PYY)、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)、グルカゴン様ペプチド 2 (GLP-2)、オキシントモジュリン (OXM)、およびエキセンディン-4よりなる群の少なくとも2つから選択され;
該ペプチドエンハンサーは、独立して:所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴をハイブリッドポリペプチドに分け与える構成ペプチドホルモンの構造モチーフ、および所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴をハイブリッドポリペプチドに分け与える構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の構造モチーフよりなる群から選択され;次いで
該生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈し;さらに、ここに:
構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンのアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンのアナログまたは誘導体の断片であり、該少なくとも1つの他の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、CCK、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKのアナログまたは誘導体、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKのアナログまたは誘導体の断片、CT、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTのアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTのアナログまたは誘導体の断片である時、該ハイブリッドポリペプチドは、さらに、少なくとも3つの異なる構成ペプチドホルモンから選択される少なくとも3つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み;次いで
構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、GLP-1、少なくとも1つのホルモン活性を呈するGLP-1の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するGLP-1のアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するGLP-1のアナログまたは誘導体の断片であり、該少なくとも1つの他の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンディン断片を含むペプチドエンハンサーである時、該ハイブリッドポリペプチドは、さらに、少なくとも3つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む該少なくとも1つのホルモン活性を呈する該ハイブリッドポリペプチド。
【請求項2】
ペプチドエンハンサーが: アミリン(32-37)、アミリン(33-37)、アミリン(34-37)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、ADM(47-52)、ADM(48-52)、ADM(49-52)、ADM(50-52)、ADM(51-52)、ADM(52)、CT(27-32)、CT(27-32)、CT(28-32)、CT(29-32)、CT(30-32)、CT(31-32)、CT(32)、CGRP(32-37)、CGRP(33-37)、CGRP(34-37)、CGRP(35-37)、CGRP(36-37)、CGRP(37)、インテルメジン (42-47)、インテルメジン (43-47)、インテルメジン (44-47)、インテルメジン (45-47)、インテルメジン (46-47)、インテルメジン (47)、PYY(25-36)、PYY(26-36)、PYY(27-36)、PYY(28-36)、PYY(29-36)、PYY(30-36)、PYY(31-36)、PYY(32-36)、PYY(25-35)、PYY(26-35)、PYY(27-35)、PYY(28-35)、PYY(29-35)、PYY(30-35)、PYY(31-35)、PYY(32-35)、frog GLP-1(29-37)、frog GLP-1(30-37)、frog GLP-2(24-31)、エキセンディン-4(31-39)、エキセンディン-4(32-39)、エキセンディン-4(33-39)、エキセンディン-4(34-39)、エキセンディン-4(35-39)、エキセンディン-4(36-39)、エキセンディン-4(37-39)、エキセンディン-4(38-39)、エキセンディン-4(39)、およびそのアナログよりなる群から選択される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項3】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、構成ペプチドホルモンまたは該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片である請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項4】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体または該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の断片である請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項5】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、ペプチドエンハンサーである請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項6】
該構成ペプチドホルモンが、独立して:アミリン、カルシトニン、CCK、PYY、およびエキセンディン-4よりなる群から選択される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項7】
少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドのN-末端部に位置する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項8】
該ハイブリッドポリペプチドの該N-末端部に位置する、少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該C-末端からN-末端向きに構成される請求項7記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項9】
該ハイブリッドポリペプチドのN-末端がアミド化される請求項8記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項10】
少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C-末端部に位置する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項11】
該ハイブリッドポリペプチドの該C-末端がアミド化される請求項10記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項12】
1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C-末端が、もう1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールのN-末端に直接的に結合して、該共有結合を形成する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項13】
該生理活性ペプチドホルモンモジュールが:アルキル;ジカルボン酸PEG;アミノ酸;ポリアミノ酸;二官能性リンカー;アミノカプロイル(Aca)、β-アラニル、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイル、およびGly-Lys-Arg (GKR)よりなる群から独立して選択される1以上の連結基を用いて共有結合される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項14】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが:エキセンディン-4、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン-4の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン-4アナログまたは誘導体、および少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン-4アナログの断片よりなる群から選択され;次いで
該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、独立して:アミリン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログの断片、CCK、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKアナログまたは誘導体、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKアナログの断片、CT、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTアナログまたは誘導体、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCTアナログの断片、およびペプチドエンハンサーよりなる群から選択される請求項1記載の該ハイブリッドポリペプチド。
【請求項15】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが:エキセンディン-4、エキセンディン-4(1-27)、エキセンディン-4(1-28)、14Leu,25Phe-エキセンディン-4(1-28); 5Ala,14Leu,25Phe-エキセンディン-4(1-28)および14Leu-エキセンディン-4(1-28)よりなる群から選択され;次いで該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、独立して:25,28,29Pro-h-アミリン、アミリン(1-7)、2,7Ala-アミリン(1-7)、sCT(8-10)、sCT(8-27)、14Gln,11,18Arg-sCT(8-27)、CCK-8、Phe2CCK-8、アミリン(33-37)、PYY(25-36)、PYY(30-36)およびPYY(31-36)よりなる群から選択される請求項14記載の該ハイブリッドポリペプチド。
【請求項16】
該ハイブリッドポリペプチドが、少なくとも3つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項17】
該ハイブリッドポリペプチドが、少なくとも4つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項18】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C-末端に位置し、該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該N-末端に位置する請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項19】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該N-末端に位置し、該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C-末端に位置する請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項20】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが:アミリン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログまたは誘導体、および少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログの断片よりなる群から選択され;次いで
該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、独立して:PYY(25-36)、PYY(26-36)、PYY(27-36)、PYY(28-36)、PYY(29-36)、PYY(30-36)、PYY(31-36)、PYY(32-36)、PYY(25-35)、PYY(26-35)、PYY(27-35)、PYY(28-35)、PYY(29-35)、PYY(30-35)、PYY(31-35)、PYY(32-35)、およびそのアナログよりなる群から選択される請求項1記載の該ハイブリッドポリペプチド。
【請求項21】
第2の生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合した第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む該ハイブリッドポリペプチドであって;ここに:
該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、独立して: 構成ペプチドホルモン、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーよりなる群から選択され;
該構成ペプチドホルモンは、独立して:アミリン、PYY、およびエキセンディン-4よりなる群の少なくとも2つから選択され;
該ペプチドエンハンサーは、独立して:所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を該ハイブリッドポリペプチドに分け与える構成ペプチドホルモンの構造モチーフ、および所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を該ハイブリッドポリペプチドに分け与える構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の構造モチーフよりなる群から選択され;ならびに
ここに、該生理活性ペプチドホルモンモジュールの少なくとも1つは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する少なくとも1つのホルモン活性を呈するハイブリッドポリペプチド。
【請求項22】
該ペプチドエンハンサーが: アミリン(32-37)、アミリン(33-37)、アミリン(34-37)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、PYY(25-36)、PYY(26-36)、PYY(27-36)、PYY(28-36)、PYY(29-36)、PYY(30-36)、PYY(31-36)、PYY(32-36)、PYY(25-35)、PYY(26-35)、PYY(27-35)、PYY(28-35)、PYY(29-35)、PYY(30-35)、PYY(31-35)、PYY(32-35)、エキセンディン-4(31-39)、エキセンディン-4(32-39)、エキセンディン-4(33-39)、エキセンディン-4(34-39)、エキセンディン-4(35-39)、エキセンディン-4(36-39)、エキセンディン-4(37-39)、エキセンディン-4(38-39)、エキセンディン-4(39)、およびそのアナログよりなる群から独立して選択される請求項21記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項23】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C-末端に位置する請求項21記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項24】
該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該N-末端に位置する請求項21記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項25】
該ハイブリッドポリペプチドが: エキセンディン-4/PYY、PYY/エキセンディン-4、エキセンディン/アミリン、アミリン/エキセンディン、アミリン/PYY、およびPYY/アミリン生理活性ペプチドホルモンモジュールよりなる群から選択される生理活性ペプチドホルモンモジュールの組合せを含む請求項21記載のハイブリッドポリペプチド。

【図1】
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【図2】
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【図3A】
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【図3B】
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【図4A】
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【図4B】
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【公表番号】特表2007−525495(P2007−525495A)
【公表日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−553217(P2006−553217)
【出願日】平成17年2月11日(2005.2.11)
【国際出願番号】PCT/US2005/004178
【国際公開番号】WO2005/077072
【国際公開日】平成17年8月25日(2005.8.25)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(598133654)アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】