選択可能な特性を有するハイブリッドポリペプチド
本発明は、一般に、血漿グルコースレベル、インスリンレベルおよび/またはインスリン分泌を制御することにより緩和することができる代謝性疾患および代謝障害、例えば糖尿病および糖尿病に関連した状態の治療および予防用の薬剤として有用な新規、選択可能ハイブリッドポリペプチドに関する。そうした状態および障害としては、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、ならびに1型、2型および妊娠性糖尿病をはじめとするあらゆる種類の糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって、
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
成分ペプチドホルモンが、アミリン、アドレノメジュリン(ADM)、カルシトニン(CT)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、インテルメジン、コレシストキニン(「CCK」)、レプチン、ペプチドYY(PYY)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド2(GPL-2)、オキシントモジュリン(OXM)、ナトリウム利尿ペプチド、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn-2およびUcn-3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチン、ならびにエキセンジン-4から成る群の少なくとも二つから独立して選択され;
ペプチドエンハンサーが、ハイブリッドポリペプチドに、所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフから成る群より独立して選択され;ならびに
生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項2】
ペプチドエンハンサーが、アミリン(32-37)(配列番号:242)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、アミリン(34-37)(配列番号:244)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、ADM(47-52)(配列番号:245)、ADM(48-52)(配列番号:246)、ADM(49-52)(配列番号:247)、ADM(50-52)、ADM(51-52)、ADM(52)、CT(27-32)(配列番号:248)、CT(27-32)(配列番号:248)、CT(28-32)(配列番号:249)、CT(29-32)(配列番号:250)、CT(30-32)、CT(31-32)、CT(32)、CGRP(32-37)(配列番号:251)、CGRP(33-37)(配列番号:252)、CGRP(34-37)(配列番号:253)、CGRP(35-37)、CGRP(36-37)、CGRP(37)、インテルメジン(42-47)(配列番号:254)、インテルメジン(43-47)(配列番号:255)、インテルメジン(44-47)(配列番号:256)、インテルメジン(45-47)、インテルメジン(46-47)、インテルメジン(47)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、カエルGLP-1(29-37)(配列番号:273)、カエルGLP-1(30-37)(配列番号:274)、カエルGLP-2(24-31)(配列番号:275)、エキセンジン-4(31-39)(配列番号:277)、エキセンジン-4(32-39)(配列番号:278)、エキセンジン-4(33-39)(配列番号:279)、エキセンジン-4(34-39)(配列番号:280)、エキセンジン-4(35-39)(配列番号:281)、エキセンジン-4(36-39)(配列番号:282)、エキセンジン-4(37-39)、エキセンジン-4(38-39)、エキセンジン-4(39)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項3】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモン、または成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメントである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項4】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体、または成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体のフラグメントである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項5】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、ペプチドエンハンサーである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項6】
成分ペプチドホルモンが、アミリン、カルシトニン、CCK、PYY、ウロコルチンファミリーペプチド、ニューロメジンファミリーペプチド、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンおよびエキセンジン-4から成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項7】
少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端部分に配置される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項8】
ハイブリッドポリペプチドのN末端部分に配置された少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドモジュールが、C末端からN末端の配向で構成される、請求項7に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項9】
ハイブリッドポリペプチドのN末端部分が、アミド化される、請求項8に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項10】
少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端部分に配置される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項11】
ハイブリッドポリペプチドのC末端が、アミド化される、請求項10に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項12】
一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端が、別の生物活性ペプチドホルモンモジュールのN末端に直接取り付けられて、共有結合付属物を形成する、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項13】
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アルキル;ジカルボン酸PEG;アミノ酸;ポリアミノ酸;二官能性リンカー;アミノカプロイル(Aca)、Gly、β-アラニル、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイル、およびGly-Lys-Arg(GKR)から成る群より独立して選択される一つ以上の連結基を使用して共有結合で取り付けられる、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項14】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体のフラグメントから成る群より選択され;
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメント、CCK、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体または誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体のフラグメント、CT、少なくとも一つのホルモン活性を示すCTのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCT類似体または誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すCT類似体のフラグメント、およびペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項15】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、エキセンジン-4(1-27)(配列番号:236)、エキセンジン-4(1-28)(配列番号:237)、14Leu、25Phe-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:284);5Ala、14Leu、25Phe-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:240)および14Leu-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:190)から成る群より選択され;ならびに少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、25,28,29Pro-h-アミリン(配列番号:67)、アミリン(1-7)(配列番号:217)、2,7Ala-アミリン(1-7)(配列番号:285)、sCT(8-10)、sCT(8-27)(配列番号:288)、11,18Arg-sCT(8-27)(配列番号:289)、14Glu,11,18Arg-sCT(8-27)(配列番号:286)、CCK-8、Phe2CCK-8(配列番号:287)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(30-36)(配列番号:262)およびPYY(31-36)(配列番号:263)から成る群より独立して選択される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項16】
少なくとも三つの生物活性ホルモンモジュールを含む、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項17】
少なくとも四つの生物活性ホルモンモジュールを含む、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項18】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端に配置され、少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項19】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置され、少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのCに配置される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項20】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメントから成る群より選択され;ならびに
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択されるペプチドエンハンサーである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項21】
第二生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって、
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
成分ペプチドホルモンが、アミリン、PYY、およびエキセンジン-4から成る群の少なくとも二つから独立して選択され;
ペプチドエンハンサーが、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフから成る群より独立して選択され;ならびに
生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項22】
ペプチドエンハンサーが、アミリン(32-37)(配列番号:242)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、アミリン(34-37)(配列番号:244)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、エキセンジン-4(31-39)(配列番号:277)、エキセンジン-4(32-39)(配列番号:278)、エキセンジン-4(33-39)(配列番号:279)、エキセンジン-4(34-39)(配列番号:280)、エキセンジン-4(35-39)(配列番号:281)、エキセンジン-4(36-39)(配列番号:282)、エキセンジン-4(37-39)、エキセンジン-4(38-39)、エキセンジン-4(39)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項23】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端に配置される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項24】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項25】
エキセンジン-4/PYY、PYY/エキセンジン-4、エキセンジン/アミリン、アミリン/エキセンジン、アミリン/PYY、およびPYY/アミリン生物活性ペプチドホルモンモジュールから成る群より選択される生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項26】
少なくとも一つの第二生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって;
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
第一成分ペプチドホルモンが、レプチンを含み;
少なくとも一つの第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジンまたはGLP1から独立して選択され;
少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、その成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項27】
前レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、ならびに少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項28】
第一および第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項29】
レプチンが、配列MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、またはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項30】
レプチンが、配列VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、またはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項31】
レプチン類似体が、位置43でのASPまたはGluへのアミノ酸置換、位置48でのAlaへのアミノ酸置換、位置49でのGluへのアミノ酸置換またはアミノ酸置換不在、位置75でのAlaへのアミノ酸置換、位置89でのLeuへのアミノ酸置換、位置93でのAspまたはGluへのアミノ酸置換、位置98でのAlaへのアミノ酸置換、位置117でのSerへのアミノ酸置換、位置139でのLeuへのアミノ酸置換、および位置167でのSerへのアミノ酸置換から成る群より選択される、位置43、48、49、75、89、93、98、117、139もしくは167または類似体における対応する位置での一つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項32】
レプチンが、43Asp-レプチン、43Glu-レプチン、48Ala-レプチン、49Glu-レプチン、49Des-AA-レプチン、75Ala-レプチン、89Leu-レプチン、93Asp-レプチン、93Glu-レプチン、98Ala-レプチン、117Ser-レプチン、139Leu-レプチン、167Ser-レプチン、43Asp、49Glu-レプチン、43Asp、75Ala-レプチン、89Leu、117Ser-レプチン、93Glu、167Ser-レプチン、および117Ser、D-119Leu-レプチンから成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項33】
レプチンが、レプチン(22-167)、レプチン(116-122)、117Ser、D-119Leu-レプチン(116-12)およびレプチン(56-73)から成る群より選択されるフラグメントである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項34】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントを含み、
少なくとも一つのGLP1ペプチドホルモンモジュールが、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体のフラグメントから成る群より選択される、
請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項35】
GLP1が、GLP1(1-37)、GLP1(1-36)、GLP1(7-37)、GLP1(7-36)、GLP1(7-35)およびこれらの類似体または誘導体から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項36】
GLP1が、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラット、カエルまたはイヌからのものである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項37】
GLP1が、ヒトまたはカエルからのものである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項38】
GLP1が、
HDEFERHAEGTFTSDVSSTLEGQAALEFIAWLVKGRG、
HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIEWLIKGKPKKIRYS;
HAEGTFTSDVTQQLDEKAAKEFIDWLINGGPSKEIIS、および
HAEGTFTSDVSSYLEGQAALEFIAWLVKGR
から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項39】
エキセンジンが、9Gln-GLP-1(7-37)、D-9Gln-GLP-1(7-37)、16Thr-18Lys-GLP-1(7-37)、18Lys-GLP-1(7-37)、8Gly-GLP-1(7-36)、9Gln-GLP-1(7-37)、D-9Gln-GLP-1(7-37)、アセチル-9Lys-GLP-1(7-37)、9Thr-GLP-1(7-37)、D-9Thr-GLP-1(7-37)、9Asn-GLP-1(7-37)、D-9Asn-GLP-1(7-37)、22Ser23Arg24Arg26Gln-GLP-1(7-37)、16Thr18Lys-GLP-1(7-37)、18Lys-GLP-1(7-37)、23Arg-GLP-1(7-37)、および24Arg-GLP-1(7-37)から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項40】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含み、ならびに少なくとも一つのエキセンジンペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性示すエキセンジン-4類似体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項41】
エキセンジンが、エキセンジン-4、14Leu,25Phe-エキセンジン-4、5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4、14Leu,22Ala,25Phe-エキセンジン-4、およびこれらの活性フラグメントから成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項42】
エキセンジンが、配列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSまたはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項43】
エキセンジンが、エキセンジン(7-15)、2Ser-エキセンジン(7-15)、エキセンジン-4(1-27)、エキセンジン(1-28)、エキセンジン-4(1-29)、エキセンジン-4(1-30)、14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、14Leu,22Ala,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-28);5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-28)、および14Leu-エキセンジン-4(1-28)から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項44】
C末端が、アミド化されている、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項45】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも70%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項46】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも80の%配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項47】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項48】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項49】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、D-アミノ酸を含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項50】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、そのN末端で少なくとも一つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールのC末端に連結される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項51】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、リンカーにより少なくとも一つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項52】
リンカーが、化学的に安定である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項53】
レプチンペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つのエキセンジンおよび/もしくはGLP1ペプチドホルモンモジュールが、リンカー部位を作るためにリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインでの一つ以上のアミノ酸の置換を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項54】
リンカーが、アルキル、PEG、アミノ酸、ポリアミノ酸、二官能性リンカー;アミノカプロイル、β-アラニル、および8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルから成る群より選択される部分を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項55】
リンカーが、アミノ酸Lys、Glu、Gly、Cys、またはβ-Alaおよびポリアミノ酸ポリ-his、ポリ-arg、ポリ-lys、ポリ-ala、ベータAla-ベータAla、Gly-Gly-Gly、またはGly-Lys-Argから成る群より選択される部分を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項56】
リンカーが、1から30残基長であるか、2から30残基長であるか、または3から30残基長である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項57】
リンカーが、2、3、4、5、6、7、8、9または10残基長である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項58】
少なくとも一つの成分ペプチドホルモンが、組換え生産される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項59】
組換え生産される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項60】
少なくとも一つの成分ペプチドホルモンが、化学合成される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項61】
化学合成される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項62】
二つ、三つまたは四つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項63】
請求項26に記載のハイブリッドポリペプチドの治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、代謝性疾患または代謝異常を有する患者の治療方法。
【請求項64】
患者が、食事摂取量調節を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
患者が、体重調節を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項66】
患者が、造血を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項67】
ハイブリッドが、治療に有効な食欲不振誘発作用をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項68】
ハイブリッドが、治療に有効なグルコース低下作用をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項69】
ハイブリッドが、治療に有効なインスリン分泌増進をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項70】
患者が、食事摂取量調節、体重調節、造血、食欲不振誘発作用、グルコース低下、インスリン分泌増進または膵臓ベータ細胞量増加のうちの一つ以上を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項71】
代謝性疾患または代謝異常が、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満、高血圧、アテローム硬化症、脂質異常症、うっ血性心不全、卒中、高コレステロール血症、心血管疾患、心筋虚血症、心筋再潅流、摂食障害、妊娠性糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、肺高血圧であるか、または不十分な膵臓ベータ細胞量を随伴する、請求項63に記載の方法。
【請求項72】
抗肥満ハイブリッドをそうした治療が必要な被験者に投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項73】
被験者が、体重を最低10%減少させる、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
被験者が、体脂肪量を減少させる、請求項72に記載の方法。
【請求項75】
ハイブリッドの少なくとも一つの成分が、食事摂取量または体重調整に関与する前脳内の構造に対して作用する、請求項72に記載の方法。
【請求項76】
ハイブリッドの少なくとも一つの成分が、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳内の構造に対して作用する、請求項72に記載の方法。
【請求項77】
ハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する前脳内の構造に作用する少なくとも一つの成分、および食事摂取量または体重調整に関与する菱脳内の構造に作用する少なくとも一つの成分を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項78】
NPY1受容体拮抗薬、NPY5受容体拮抗薬、NPY2受容体作動薬、NPY4受容体作動薬、レプチン、レプチン誘導体、レプチン作動薬、CNTF、CNTF作動薬/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1R拮抗薬、MCH2R拮抗薬、メラノコルチン4作動薬、MC4受容体作動薬、カンナビノイド受容体(CB-1)拮抗薬/逆作動薬、グレリン拮抗薬、5HT2c作動薬、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン輸送阻害剤、エキセンジン、エキセンジン誘導体、エキセンジン作動薬、GLP-1、GLP-1類似体、GLP-1作動薬、DPP-IV阻害剤、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、代謝生成物産性グルタメートサブタイプ5受容体拮抗薬、ヒスタミン3拮抗薬/逆作動薬、トピラメート、CCK、CCK類似体、CCK作動薬、アミリン、アミリン類似体、およびアミリン作動薬から成る群より選択される抗肥満薬の投与をさらに含む、請求項72に記載の方法。
【請求項79】
投与される抗肥満薬が、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンまたはプラムリンチドである、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
投与される抗肥満薬が、ADM、ADM類似体もしくはADM作動薬、レプチン、レプチン誘導体もしくはレプチン作動薬、またはそれらのPPFキメラもしくは誘導体である、請求項78に記載の方法。
【請求項81】
ハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する前脳構造に対して作用し、抗肥満薬が、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳構造に作用するか、またはハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳構造に作用し、抗肥満薬が、食事摂取量または体重調整に関与する前脳構造に作用する、請求項78に記載の方法。
【請求項82】
その必要がある被験者において心臓リモデリングを減弱、遅延または予防することによる心血管疾患の治療方法であって、被験者に対する有害作用を予防するまたは少なくとも一つの心臓パラメータを改善するために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量を投与することを含み、被験者は、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有し、それによって、心臓リモデリングを減弱、遅延または予防する方法。
【請求項83】
前記心臓パラメータが、左心室拡張期機能、E/A比、左心室拡張終期圧、心送血量、心収縮性、左心室質量、左心室質量対体重比、左心室容積、左心房容積、左心室拡張終期径(LVEDD)、左心室収縮終期径(LVESD)、梗塞サイズ、運動能力、運動効率、および心腔サイズから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
心腔サイズを、寸法および壁厚に関して増加させない、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
E/A比を、心筋梗塞後に増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項86】
梗塞サイズを、低減させる、請求項83に記載の方法。
【請求項87】
運動能力を、増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項88】
運動効率を、増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項89】
心送血量を、心筋梗塞後に正規化する、請求項83に記載の方法。
【請求項90】
前記心筋傷害が、心臓弁疾患、心筋梗塞、心筋症、高血圧、感染、炎症、外科手術、遺伝的素因、容量過負荷、肺性心および肺高血圧から成る群より選択される状態の結果である、請求項82に記載の方法。
【請求項91】
前記心筋症が、拡張型心筋症、ウイルス性心筋症、または特発性心筋症である、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
前記被験者が、糖尿病にも罹患している、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
前記心臓保護性ハイブリッドが、前記被験者に急性投与される、請求項91に記載の方法。
【請求項94】
前記心臓保護性ハイブリッドが、前記被験者に慢性投与される、請求項91に記載の方法。
【請求項95】
心房または心室リモデリングを予防するまたは減少させるために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量をその必要または要望がある被験者に投与することを含み、前記被験者が、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有する、心房または心室リモデリングを予防するまたは減少させるための方法。
【請求項96】
心臓リモデリングを予防するために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量をその必要がある被験者に投与することを含む、被験者における心臓リモデリングに随伴するまたは起因する状態の治療または予防のための方法であって、前記被験者が、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有し、心臓リモデリングに随伴する状態がそれによって改善される方法。
【請求項97】
前記状態が、心筋梗塞、炎症、虚血/再潅流、酸化ストレス、肺性心、後期糖化反応生成物、心臓壁張力異常、交感神経刺激、心筋炎、高血圧、心臓移植、心臓外科手術手順、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、突然死、めまい、アテローム硬化症、軽度慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張期機能不全および/または収縮期機能不全である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
心臓リモデリングを予防するために有効な心臓保護性ハイブリッドの量を被験者に投与することを含む、うっ血性心不全を示す被験者において心臓リモデリングを予防する方法。
【請求項99】
心臓保護性ハイブリッドが、GLP-1またはエキセンジン受容体に結合できるインクレチンファミリーモジュールを含む、請求項82から98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
ハイブリッドが、有益な心血管作用、グルコース誘導組織損傷の低減、高血圧の降下、または体重減少を生じさせることができるペプチドファミリーモジュールをさらに含む、請求項99に記載の方法。
【請求項101】
治療有効量の脂質低下剤を単独でまたは第二の脂質低下剤併用で投与することを含む、その必要がある被験者において高脂質レベル、高トリグリセリドレベルまたは高コレステロールを低下または治療または予防するための方法。
【請求項102】
WO2005/077072に開示されているハイブリッドではない、上記請求項のいずれかに記載のハイブリッド。
【請求項103】
WO2005/077072に開示されているハイブリッドではない、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項1】
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって、
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
成分ペプチドホルモンが、アミリン、アドレノメジュリン(ADM)、カルシトニン(CT)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、インテルメジン、コレシストキニン(「CCK」)、レプチン、ペプチドYY(PYY)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド2(GPL-2)、オキシントモジュリン(OXM)、ナトリウム利尿ペプチド、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn-2およびUcn-3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチン、ならびにエキセンジン-4から成る群の少なくとも二つから独立して選択され;
ペプチドエンハンサーが、ハイブリッドポリペプチドに、所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフから成る群より独立して選択され;ならびに
生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項2】
ペプチドエンハンサーが、アミリン(32-37)(配列番号:242)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、アミリン(34-37)(配列番号:244)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、ADM(47-52)(配列番号:245)、ADM(48-52)(配列番号:246)、ADM(49-52)(配列番号:247)、ADM(50-52)、ADM(51-52)、ADM(52)、CT(27-32)(配列番号:248)、CT(27-32)(配列番号:248)、CT(28-32)(配列番号:249)、CT(29-32)(配列番号:250)、CT(30-32)、CT(31-32)、CT(32)、CGRP(32-37)(配列番号:251)、CGRP(33-37)(配列番号:252)、CGRP(34-37)(配列番号:253)、CGRP(35-37)、CGRP(36-37)、CGRP(37)、インテルメジン(42-47)(配列番号:254)、インテルメジン(43-47)(配列番号:255)、インテルメジン(44-47)(配列番号:256)、インテルメジン(45-47)、インテルメジン(46-47)、インテルメジン(47)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、カエルGLP-1(29-37)(配列番号:273)、カエルGLP-1(30-37)(配列番号:274)、カエルGLP-2(24-31)(配列番号:275)、エキセンジン-4(31-39)(配列番号:277)、エキセンジン-4(32-39)(配列番号:278)、エキセンジン-4(33-39)(配列番号:279)、エキセンジン-4(34-39)(配列番号:280)、エキセンジン-4(35-39)(配列番号:281)、エキセンジン-4(36-39)(配列番号:282)、エキセンジン-4(37-39)、エキセンジン-4(38-39)、エキセンジン-4(39)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項3】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモン、または成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメントである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項4】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体、または成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体のフラグメントである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項5】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、ペプチドエンハンサーである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項6】
成分ペプチドホルモンが、アミリン、カルシトニン、CCK、PYY、ウロコルチンファミリーペプチド、ニューロメジンファミリーペプチド、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンおよびエキセンジン-4から成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項7】
少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端部分に配置される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項8】
ハイブリッドポリペプチドのN末端部分に配置された少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドモジュールが、C末端からN末端の配向で構成される、請求項7に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項9】
ハイブリッドポリペプチドのN末端部分が、アミド化される、請求項8に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項10】
少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端部分に配置される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項11】
ハイブリッドポリペプチドのC末端が、アミド化される、請求項10に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項12】
一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端が、別の生物活性ペプチドホルモンモジュールのN末端に直接取り付けられて、共有結合付属物を形成する、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項13】
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アルキル;ジカルボン酸PEG;アミノ酸;ポリアミノ酸;二官能性リンカー;アミノカプロイル(Aca)、Gly、β-アラニル、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイル、およびGly-Lys-Arg(GKR)から成る群より独立して選択される一つ以上の連結基を使用して共有結合で取り付けられる、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項14】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体のフラグメントから成る群より選択され;
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメント、CCK、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体または誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体のフラグメント、CT、少なくとも一つのホルモン活性を示すCTのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCT類似体または誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すCT類似体のフラグメント、およびペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択される、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項15】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、エキセンジン-4(1-27)(配列番号:236)、エキセンジン-4(1-28)(配列番号:237)、14Leu、25Phe-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:284);5Ala、14Leu、25Phe-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:240)および14Leu-エキセンジン-4(1-28)(配列番号:190)から成る群より選択され;ならびに少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、25,28,29Pro-h-アミリン(配列番号:67)、アミリン(1-7)(配列番号:217)、2,7Ala-アミリン(1-7)(配列番号:285)、sCT(8-10)、sCT(8-27)(配列番号:288)、11,18Arg-sCT(8-27)(配列番号:289)、14Glu,11,18Arg-sCT(8-27)(配列番号:286)、CCK-8、Phe2CCK-8(配列番号:287)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(30-36)(配列番号:262)およびPYY(31-36)(配列番号:263)から成る群より独立して選択される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項16】
少なくとも三つの生物活性ホルモンモジュールを含む、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項17】
少なくとも四つの生物活性ホルモンモジュールを含む、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項18】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端に配置され、少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項19】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置され、少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのCに配置される、請求項14に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項20】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメントから成る群より選択され;ならびに
少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択されるペプチドエンハンサーである、請求項1に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項21】
第二生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって、
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
成分ペプチドホルモンが、アミリン、PYY、およびエキセンジン-4から成る群の少なくとも二つから独立して選択され;
ペプチドエンハンサーが、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフから成る群より独立して選択され;ならびに
生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項22】
ペプチドエンハンサーが、アミリン(32-37)(配列番号:242)、アミリン(33-37)(配列番号:243)、アミリン(34-37)(配列番号:244)、アミリン(35-37)、アミリン(36-37)、アミリン(37)、PYY(25-36)(配列番号:257)、PYY(26-36)(配列番号:258)、PYY(27-36)(配列番号:259)、PYY(28-36)(配列番号:260)、PYY(29-36)(配列番号:261)、PYY(30-36)(配列番号:262)、PYY(31-36)(配列番号:263)、PYY(32-36)(配列番号:264)、PYY(25-35)(配列番号:265)、PYY(26-35)(配列番号:266)、PYY(27-35)(配列番号:267)、PYY(28-35)(配列番号:268)、PYY(29-35)(配列番号:269)、PYY(30-35)(配列番号:270)、PYY(31-35)(配列番号:271)、PYY(32-35)(配列番号:272)、エキセンジン-4(31-39)(配列番号:277)、エキセンジン-4(32-39)(配列番号:278)、エキセンジン-4(33-39)(配列番号:279)、エキセンジン-4(34-39)(配列番号:280)、エキセンジン-4(35-39)(配列番号:281)、エキセンジン-4(36-39)(配列番号:282)、エキセンジン-4(37-39)、エキセンジン-4(38-39)、エキセンジン-4(39)、およびこれらの類似体から成る群より独立して選択される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項23】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのC末端に配置される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項24】
第一生物活性ペプチドホルモンモジュールが、ハイブリッドポリペプチドのN末端に配置される、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項25】
エキセンジン-4/PYY、PYY/エキセンジン-4、エキセンジン/アミリン、アミリン/エキセンジン、アミリン/PYY、およびPYY/アミリン生物活性ペプチドホルモンモジュールから成る群より選択される生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、請求項21に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項26】
少なくとも一つの第二生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドであって;
生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択され;
第一成分ペプチドホルモンが、レプチンを含み;
少なくとも一つの第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジンまたはGLP1から独立して選択され;
少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、その成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、ハイブリッドポリペプチド。
【請求項27】
前レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、ならびに少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項28】
第一および第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項29】
レプチンが、配列MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、またはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項30】
レプチンが、配列VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、またはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項31】
レプチン類似体が、位置43でのASPまたはGluへのアミノ酸置換、位置48でのAlaへのアミノ酸置換、位置49でのGluへのアミノ酸置換またはアミノ酸置換不在、位置75でのAlaへのアミノ酸置換、位置89でのLeuへのアミノ酸置換、位置93でのAspまたはGluへのアミノ酸置換、位置98でのAlaへのアミノ酸置換、位置117でのSerへのアミノ酸置換、位置139でのLeuへのアミノ酸置換、および位置167でのSerへのアミノ酸置換から成る群より選択される、位置43、48、49、75、89、93、98、117、139もしくは167または類似体における対応する位置での一つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項32】
レプチンが、43Asp-レプチン、43Glu-レプチン、48Ala-レプチン、49Glu-レプチン、49Des-AA-レプチン、75Ala-レプチン、89Leu-レプチン、93Asp-レプチン、93Glu-レプチン、98Ala-レプチン、117Ser-レプチン、139Leu-レプチン、167Ser-レプチン、43Asp、49Glu-レプチン、43Asp、75Ala-レプチン、89Leu、117Ser-レプチン、93Glu、167Ser-レプチン、および117Ser、D-119Leu-レプチンから成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項33】
レプチンが、レプチン(22-167)、レプチン(116-122)、117Ser、D-119Leu-レプチン(116-12)およびレプチン(56-73)から成る群より選択されるフラグメントである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項34】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントを含み、
少なくとも一つのGLP1ペプチドホルモンモジュールが、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体のフラグメントから成る群より選択される、
請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項35】
GLP1が、GLP1(1-37)、GLP1(1-36)、GLP1(7-37)、GLP1(7-36)、GLP1(7-35)およびこれらの類似体または誘導体から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項36】
GLP1が、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラット、カエルまたはイヌからのものである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項37】
GLP1が、ヒトまたはカエルからのものである、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項38】
GLP1が、
HDEFERHAEGTFTSDVSSTLEGQAALEFIAWLVKGRG、
HAEGTYTNDVTEYLEEKAAKEFIEWLIKGKPKKIRYS;
HAEGTFTSDVTQQLDEKAAKEFIDWLINGGPSKEIIS、および
HAEGTFTSDVSSYLEGQAALEFIAWLVKGR
から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項39】
エキセンジンが、9Gln-GLP-1(7-37)、D-9Gln-GLP-1(7-37)、16Thr-18Lys-GLP-1(7-37)、18Lys-GLP-1(7-37)、8Gly-GLP-1(7-36)、9Gln-GLP-1(7-37)、D-9Gln-GLP-1(7-37)、アセチル-9Lys-GLP-1(7-37)、9Thr-GLP-1(7-37)、D-9Thr-GLP-1(7-37)、9Asn-GLP-1(7-37)、D-9Asn-GLP-1(7-37)、22Ser23Arg24Arg26Gln-GLP-1(7-37)、16Thr18Lys-GLP-1(7-37)、18Lys-GLP-1(7-37)、23Arg-GLP-1(7-37)、および24Arg-GLP-1(7-37)から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項40】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、レプチン、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチンフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すレプチン類似体および誘導体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含み、ならびに少なくとも一つのエキセンジンペプチドホルモンモジュールが、エキセンジン-4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン-4類似体または誘導体、および少なくとも一つのホルモン活性示すエキセンジン-4類似体のフラグメントから成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項41】
エキセンジンが、エキセンジン-4、14Leu,25Phe-エキセンジン-4、5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4、14Leu,22Ala,25Phe-エキセンジン-4、およびこれらの活性フラグメントから成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項42】
エキセンジンが、配列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSまたはその活性フラグメントを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項43】
エキセンジンが、エキセンジン(7-15)、2Ser-エキセンジン(7-15)、エキセンジン-4(1-27)、エキセンジン(1-28)、エキセンジン-4(1-29)、エキセンジン-4(1-30)、14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、14Leu,22Ala,25Phe-エキセンジン-4(1-27)、14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-28);5Ala,14Leu,25Phe-エキセンジン-4(1-28)、および14Leu-エキセンジン-4(1-28)から成る群より選択される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項44】
C末端が、アミド化されている、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項45】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも70%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項46】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも80の%配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項47】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項48】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、その基礎ペプチドとの少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項49】
成分ペプチドホルモンモジュールのうちのいずれか一つが、D-アミノ酸を含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項50】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、そのN末端で少なくとも一つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールのC末端に連結される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項51】
レプチンペプチドホルモンモジュールが、リンカーにより少なくとも一つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項52】
リンカーが、化学的に安定である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項53】
レプチンペプチドホルモンモジュールまたは少なくとも一つのエキセンジンおよび/もしくはGLP1ペプチドホルモンモジュールが、リンカー部位を作るためにリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインでの一つ以上のアミノ酸の置換を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項54】
リンカーが、アルキル、PEG、アミノ酸、ポリアミノ酸、二官能性リンカー;アミノカプロイル、β-アラニル、および8-アミノ-3,6-ジオキサオクタノイルから成る群より選択される部分を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項55】
リンカーが、アミノ酸Lys、Glu、Gly、Cys、またはβ-Alaおよびポリアミノ酸ポリ-his、ポリ-arg、ポリ-lys、ポリ-ala、ベータAla-ベータAla、Gly-Gly-Gly、またはGly-Lys-Argから成る群より選択される部分を含む、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項56】
リンカーが、1から30残基長であるか、2から30残基長であるか、または3から30残基長である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項57】
リンカーが、2、3、4、5、6、7、8、9または10残基長である、請求項51に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項58】
少なくとも一つの成分ペプチドホルモンが、組換え生産される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項59】
組換え生産される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項60】
少なくとも一つの成分ペプチドホルモンが、化学合成される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項61】
化学合成される、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項62】
二つ、三つまたは四つのエキセンジンおよび/またはGLP1ペプチドホルモンモジュールを含む、請求項26に記載のハイブリッドポリペプチド。
【請求項63】
請求項26に記載のハイブリッドポリペプチドの治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、代謝性疾患または代謝異常を有する患者の治療方法。
【請求項64】
患者が、食事摂取量調節を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
患者が、体重調節を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項66】
患者が、造血を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項67】
ハイブリッドが、治療に有効な食欲不振誘発作用をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項68】
ハイブリッドが、治療に有効なグルコース低下作用をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項69】
ハイブリッドが、治療に有効なインスリン分泌増進をもたらす、請求項63に記載の方法。
【請求項70】
患者が、食事摂取量調節、体重調節、造血、食欲不振誘発作用、グルコース低下、インスリン分泌増進または膵臓ベータ細胞量増加のうちの一つ以上を必要としている、請求項63に記載の方法。
【請求項71】
代謝性疾患または代謝異常が、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満、高血圧、アテローム硬化症、脂質異常症、うっ血性心不全、卒中、高コレステロール血症、心血管疾患、心筋虚血症、心筋再潅流、摂食障害、妊娠性糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、肺高血圧であるか、または不十分な膵臓ベータ細胞量を随伴する、請求項63に記載の方法。
【請求項72】
抗肥満ハイブリッドをそうした治療が必要な被験者に投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項73】
被験者が、体重を最低10%減少させる、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
被験者が、体脂肪量を減少させる、請求項72に記載の方法。
【請求項75】
ハイブリッドの少なくとも一つの成分が、食事摂取量または体重調整に関与する前脳内の構造に対して作用する、請求項72に記載の方法。
【請求項76】
ハイブリッドの少なくとも一つの成分が、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳内の構造に対して作用する、請求項72に記載の方法。
【請求項77】
ハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する前脳内の構造に作用する少なくとも一つの成分、および食事摂取量または体重調整に関与する菱脳内の構造に作用する少なくとも一つの成分を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項78】
NPY1受容体拮抗薬、NPY5受容体拮抗薬、NPY2受容体作動薬、NPY4受容体作動薬、レプチン、レプチン誘導体、レプチン作動薬、CNTF、CNTF作動薬/モジュレーター、CNTF誘導体、MCH1R拮抗薬、MCH2R拮抗薬、メラノコルチン4作動薬、MC4受容体作動薬、カンナビノイド受容体(CB-1)拮抗薬/逆作動薬、グレリン拮抗薬、5HT2c作動薬、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン輸送阻害剤、エキセンジン、エキセンジン誘導体、エキセンジン作動薬、GLP-1、GLP-1類似体、GLP-1作動薬、DPP-IV阻害剤、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、代謝生成物産性グルタメートサブタイプ5受容体拮抗薬、ヒスタミン3拮抗薬/逆作動薬、トピラメート、CCK、CCK類似体、CCK作動薬、アミリン、アミリン類似体、およびアミリン作動薬から成る群より選択される抗肥満薬の投与をさらに含む、請求項72に記載の方法。
【請求項79】
投与される抗肥満薬が、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンまたはプラムリンチドである、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
投与される抗肥満薬が、ADM、ADM類似体もしくはADM作動薬、レプチン、レプチン誘導体もしくはレプチン作動薬、またはそれらのPPFキメラもしくは誘導体である、請求項78に記載の方法。
【請求項81】
ハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する前脳構造に対して作用し、抗肥満薬が、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳構造に作用するか、またはハイブリッドが、食事摂取量または体重調整に関与する菱脳構造に作用し、抗肥満薬が、食事摂取量または体重調整に関与する前脳構造に作用する、請求項78に記載の方法。
【請求項82】
その必要がある被験者において心臓リモデリングを減弱、遅延または予防することによる心血管疾患の治療方法であって、被験者に対する有害作用を予防するまたは少なくとも一つの心臓パラメータを改善するために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量を投与することを含み、被験者は、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有し、それによって、心臓リモデリングを減弱、遅延または予防する方法。
【請求項83】
前記心臓パラメータが、左心室拡張期機能、E/A比、左心室拡張終期圧、心送血量、心収縮性、左心室質量、左心室質量対体重比、左心室容積、左心房容積、左心室拡張終期径(LVEDD)、左心室収縮終期径(LVESD)、梗塞サイズ、運動能力、運動効率、および心腔サイズから成る群より選択される、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
心腔サイズを、寸法および壁厚に関して増加させない、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
E/A比を、心筋梗塞後に増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項86】
梗塞サイズを、低減させる、請求項83に記載の方法。
【請求項87】
運動能力を、増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項88】
運動効率を、増加させる、請求項83に記載の方法。
【請求項89】
心送血量を、心筋梗塞後に正規化する、請求項83に記載の方法。
【請求項90】
前記心筋傷害が、心臓弁疾患、心筋梗塞、心筋症、高血圧、感染、炎症、外科手術、遺伝的素因、容量過負荷、肺性心および肺高血圧から成る群より選択される状態の結果である、請求項82に記載の方法。
【請求項91】
前記心筋症が、拡張型心筋症、ウイルス性心筋症、または特発性心筋症である、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
前記被験者が、糖尿病にも罹患している、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
前記心臓保護性ハイブリッドが、前記被験者に急性投与される、請求項91に記載の方法。
【請求項94】
前記心臓保護性ハイブリッドが、前記被験者に慢性投与される、請求項91に記載の方法。
【請求項95】
心房または心室リモデリングを予防するまたは減少させるために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量をその必要または要望がある被験者に投与することを含み、前記被験者が、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有する、心房または心室リモデリングを予防するまたは減少させるための方法。
【請求項96】
心臓リモデリングを予防するために有効な心臓保護性ハイブリッドの治療有効量をその必要がある被験者に投与することを含む、被験者における心臓リモデリングに随伴するまたは起因する状態の治療または予防のための方法であって、前記被験者が、心筋傷害を経験した、経験している、または経験するリスクを有し、心臓リモデリングに随伴する状態がそれによって改善される方法。
【請求項97】
前記状態が、心筋梗塞、炎症、虚血/再潅流、酸化ストレス、肺性心、後期糖化反応生成物、心臓壁張力異常、交感神経刺激、心筋炎、高血圧、心臓移植、心臓外科手術手順、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧、急性高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、突然死、めまい、アテローム硬化症、軽度慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張期機能不全および/または収縮期機能不全である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
心臓リモデリングを予防するために有効な心臓保護性ハイブリッドの量を被験者に投与することを含む、うっ血性心不全を示す被験者において心臓リモデリングを予防する方法。
【請求項99】
心臓保護性ハイブリッドが、GLP-1またはエキセンジン受容体に結合できるインクレチンファミリーモジュールを含む、請求項82から98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
ハイブリッドが、有益な心血管作用、グルコース誘導組織損傷の低減、高血圧の降下、または体重減少を生じさせることができるペプチドファミリーモジュールをさらに含む、請求項99に記載の方法。
【請求項101】
治療有効量の脂質低下剤を単独でまたは第二の脂質低下剤併用で投与することを含む、その必要がある被験者において高脂質レベル、高トリグリセリドレベルまたは高コレステロールを低下または治療または予防するための方法。
【請求項102】
WO2005/077072に開示されているハイブリッドではない、上記請求項のいずれかに記載のハイブリッド。
【請求項103】
WO2005/077072に開示されているハイブリッドではない、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6】
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【図11A】
【図11B】
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【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
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【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【公表番号】特表2009−504681(P2009−504681A)
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−526290(P2008−526290)
【出願日】平成18年8月11日(2006.8.11)
【国際出願番号】PCT/US2006/031724
【国際公開番号】WO2007/022123
【国際公開日】平成19年2月22日(2007.2.22)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(598133654)アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC.
【住所又は居所原語表記】9360 Towne Centre Drive, San Diego, CA 92121 USA
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年8月11日(2006.8.11)
【国際出願番号】PCT/US2006/031724
【国際公開番号】WO2007/022123
【国際公開日】平成19年2月22日(2007.2.22)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(598133654)アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC.
【住所又は居所原語表記】9360 Towne Centre Drive, San Diego, CA 92121 USA
【Fターム(参考)】
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