選択的アンドロゲン受容体調節剤のプロドラッグ及びその使用方法

本発明は、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）のプロドラッグ及びその使用方法を提供する。本発明に係るＳＡＲＭプロドラッグは、骨粗鬆症、様々なホルモンに関連する病気（例えば、高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male：ADAM）に関連する病気、女性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Female：ADIF）に関連する病気、筋肉減少症）、肥満、ドライアイ、及び前立腺癌の治療及び発生率の減少に役立つ。また、このプロドラッグは、経口アンドロゲン代償療法、及び男性の避妊にも役立つ。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
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【請求項２】
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【請求項３】
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【請求項４】
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【請求項５】
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【請求項６】
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【請求項７】
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【請求項８】
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【請求項９】
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【請求項１０】
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【請求項１１】
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【請求項１２】
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【請求項１３】
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【請求項１４】
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【請求項１５】
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【請求項１６】
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【請求項１７】
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【請求項１８】
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【請求項１９】
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【請求項２０】
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【請求項２１】
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【請求項２２】
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【請求項２３】
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【請求項２４】
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【請求項２５】
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【請求項２６】
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【請求項２７】
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【請求項２８】
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【請求項２９】
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【請求項３０】
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【請求項３１】
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【請求項３２】
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【請求項３３】
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【請求項３４】
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【請求項３５】
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【請求項３６】
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【請求項３７】
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【請求項３８】
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【請求項３９】
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【請求項４０】
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【請求項４１】
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【請求項４２】
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【請求項４３】
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【請求項４４】
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【請求項４５】
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【請求項４６】
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【請求項４７】
精子形成を抑圧する方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項４８】
男性の避妊方法であって、精子増殖を抑圧するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを男性患者に接触させることにより精子増殖を抑圧することを含む方法。
【請求項４９】
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【請求項５０】
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【請求項５１】
ホルモンに関連する健康状態を治療する方法であって、ホルモンに関連する健康状態に変化を与えるのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５２】
前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を治療するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５３】
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【請求項５４】
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【請求項５５】
前立腺癌の再発率を低減する方法であって、前立腺癌の再発率を低減するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５６】
ドライアイを治療する方法であって、ドライアイを治療するのに効果的な量の請求項５８に記載のプロドラッグを患者に接触させることを含む方法。
【請求項５７】
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【請求項５８】
化学構造式ＩＩ［［−B］］で表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。

ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ_３又はＳｎＲ_３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。

Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ_１は、次の構造式の１つであり、

前記ＳＡＲＭ化合物はＲ_１の適切ないずれかの原子に結合し、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、結合部、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物のＯ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、

であり、
ただし、Ｑ_３及びＱ_４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項５９】
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【請求項６０】
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【請求項６１】
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【請求項６２】
化学構造式Ｖ−Ｂで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。

ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、次から選択される１つの環であり、

Ｂは、次から選択される１つの環であり、

Ｚは、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ_３又はＳｎＲ_３であり、
Ｑ_１及びＱ_２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、又は、

であり、
Ｑ_３及びＱ_４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ_１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ_２は、Ｎ又はＮＯであり、
Ｒ_１は、次の構造式の１つであり、

前記ＳＡＲＭ化合物はＲ_１の適切ないずれかの原子に結合し、
Ｒ_７は、Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ_８は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、

であり、
ただし、Ｑ_３及びＱ_４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項６３】
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【請求項６４】
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【請求項６５】
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【請求項６６】
化学構造式ＶＩＩ−Ｂで表されることを特徴とする選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）化合物のプロドラッグ。

ただし、Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリルアルキル、ＯＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＳＲであり、
Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ_３又はＳｎＲ_３であり、或いはＲ_３は、次の構造のいずれかにより表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、

Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ_３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、

ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｒ_１は、次の構造式の１つであり、

ただし、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_９は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ、表された位置にある前記ＳＡＲＭ化合物の結合部、Ｏ結合鎖若しくはＮ結合鎖、又は、

であり、
ただし、Ｑ_３及びＱ_４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＲ_３、ＳｎＲ_３、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＦ_３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ_３、ＮＨＣＳＣＦ_３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。
【請求項６７】
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【請求項６８】
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【請求項６９】
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【請求項７０】
化学構造式ＶＩＩＩ−Ｂで表されることを特徴とする請求項５８に記載のプロドラッグ。