選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーを含有する医薬組成物
本発明はアンギオテンシンＩＩレセプター（ＡＴ１）ブロッカー（ＡＲＢｓ）と組み合わせた選択的イミダゾリンレセプターアゴニストを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明はモキソニジンとエプロサルタンメシレートとを含有する医薬組成物に関する。本発明は高血圧症、特にＩＩ型の糖尿病にすでに罹患しているかまたはＩＩ型の糖尿病に罹患する可能性のある高血圧の患者において、高血圧症を治療するための薬剤を製造するための組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンギオテンシンＩＩレセプター（ＡＴ１）ブロッカー（ＡＲＢｓ）と組み合わせた選択的イミダゾリンレセプターアゴニストを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明はモキソニジン（Moxonidine）とエプロサルタンメシレート（Eprosartan mesylate）とを含有する医薬組成物に関する。本発明は高血圧症、特にＩＩ型の糖尿病にすでに罹患しているかまたはＩＩ型の糖尿病に罹患する可能性のある高血圧の患者において、高血圧症を治療するための薬剤を製造するための組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
本発明の背景を明らかにするためにここに使用されている刊行物およびその他の資料は、特に、更に実地に関する詳細を提供する場合には、これを引用することにより本発明に含まれる。
【０００３】
ＨＯＴ（Hypertension Optimal Treatment（高血圧最適治療））のような最近の研究は、血圧をすでに存在する目標レベルより下に下げることの利点を示している［Hansson L等(1998)Lancet 351 (9118):1755-62］。ＨＯＴおよびその他の試みの結果としては、高血圧管理ガイドラインにおいて推奨される目標血圧レベルは近年ますます厳しくなってきている。２００３年には、公的な高血圧ガイドラインはより効果的な血圧低下を推奨している。新規なＥＳＣ／ＥＳＨガイドラインは全ての高血圧患者において血圧を少なくとも１４０／９０ｍｍＨｇより下に、および糖尿病患者には１３０／８０ｍｍＨｇより下に下げることを推奨している［European Society of Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6):1011-53;およびChobanian AV et al. (2003) JAMA. 289(19): 2560-72］。いっそう低い目標レベルに対する趨勢は将来求められるであろう。
【０００４】
現在の高血圧管理ガイドラインがますます血圧目標を厳しく推奨するにもかかわらず、この目標は臨床において、単独の薬剤で達成されることはほとんどない。
【０００５】
特に、収縮期の血圧は一般にあまり制御されない［Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor（Ｒ） Study (1998)］。僅か〜中程度の高血圧を有する患者においてすら、単独治療は患者の５０〜７０％にのみ有効であり、こうして厳しい血圧目標が達せられるべきである場合、組合せ治療が明らかに必要である。組合せ治療において使用される薬剤は、作用の相補的な機構、組合せにおける効果の強化および維持（または改善）される許容性を含む、多くの必要条件を満たさなければならない［Trenkwalder P. (2002) J of Human Hypertension 16, Suppl 3: s17-s25］。
【０００６】
交感神経系（ＳＮＳ）およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は共に高血圧症の発生および持続の誘因である［Rupp H & Jaeger B.(2001) J Clin Basic Cardiol 4:47-51］。ＳＮＳの活性化は血管運動神経状態を上昇させ、こうして高血圧症の発生および持続の原因となっている。他方、ＲＡＡＳは心臓血管、腎および内分泌の機能の生理学的制御に重要な役割を有している。この系の過剰の活性化は、種々の高血圧症の発生および持続の誘因である。
【０００７】
ＴＯＰＩＣ研究によれば、モキソニジンとアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）−阻害物質エナラプリルとの組合せ治療がプラスの効果を示すことがすでに示されている。この組合せはモキソニジンの単独治療に治療抵抗性である高血圧の患者の２７％に効果を有した［Waters J. et al. (1999) J Clin Bas Cardiol. 2(2): 219-24; Prichard et al.(2002) Blood Press 11(3): 166-72］。
【０００８】
ＶｅｔｔｅｒおよびＤｕｅｓｉｎｇにより更に示された論文は、モキソニジンとＡＣＥ阻害剤との組合せを有用な組合せの例として示唆している。更に、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、モキソニジンおよびACE阻害剤またはアンギオテンシンＩＩレセプター（ＡＴ１）ブロッカー（ＡＲＢ）の四重組合せが記載されている［Vetter H & Duesing R.(1997) Nieren-und Hochdruckkrankhaiten 26(31): 105-107］。
【０００９】
更に、その他の文献においてモキソニジンと他の抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢｓとを組み合わせることが示唆された。ＡＲＢによるＲＡＡＳの阻害と組み合わせた、モキソニジンによるイミダゾリンＩ１レセプター活性化を介しての中枢交感神経状態の低下は相加／相乗的な抗高血圧効果を示すことができる［Farsang C.(2001) J clin Basic Cardiol 4: 197-200］。
【００１０】
更に、Ａｒａｎｄａ等は単独治療に応答しない中程度の本態性高血圧症の患者における、イルベサルタンおよびモキソニジンとの組合せ治療の相乗的抗高血圧効果を開示している［Aranda P. et al.(1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society of Hypertension, USA) Hypertension. 33(4): 1065］。
【００１１】
しかしながら、血圧レベルの厳しい制御、特に最近提案されているヨーロッパおよびＵＳのガイドライン［上記参照］による新たに確立された目標レベルに関しての厳しい制御を達成するために、組合せ治療への新規で効果的なアプローチが明らかに必要である。特に、ＩＩ型の糖尿病の患者は、その血圧を推奨されている新規レベルに下げるために２種以上の薬物療法が必要である［Zanchetti A & Ruilope LM(2002) J Hypertension; 20: 2099-2110］。この目標血圧レベルは、１ｇ／日までのタンパク尿の糖尿病の対象においては１３０／８０ｍｍＨｇであり、１ｇ／日を越えるタンパク尿の糖尿病の対象においては１２５／７５ｍｍＨｇである。いくつかの薬剤クラスの処方を取り巻く問題を受け入れることは（多薬剤のための費用のラセン的な上昇と共に）、組合せ製品の固定用量の継続的な増大および容認をあおるであろう。組合せ治療において使用される薬剤は、作用の相補的な機構、組合せにおける効果の強化および維持（または改善）される許容性を含む、多くの必要条件を満たさなければならない。
【００１２】
本発明の概略
従って、本発明の課題は、血圧目標レベルの厳しい制御を達成するために、特に（前段階）−糖尿性の高血圧患者のために、異なる作用機構を有する薬剤を組み合わせることにより高血圧症の効果的な治療のための新規医薬組成物を開発することである。
【００１３】
イミダゾリンＩ１レセプターアゴニストであるモキソニジンおよびアンギオテンシン（ＡＴ１）レセプターブロッカー（ＡＲＢ）であるエプロサルタンを組み合わせて投与することが、両方の薬剤の相補的な薬理学的特性によりこれらの基準を完全に満たすことが判明した。この組み合わせたモキソニジンおよびエプロサルタン治療は高血圧症、特に収縮期高血圧症および代謝および腎障害および心不全と関連する高血圧症の治療のために非常に好適である、それというのもこの薬剤の組合せは２つの主要な血圧系ＳＮＳ（交感神経系）およびＲＡＡＳ（レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系）を阻止し、その結果として神経ホルモン活性化を阻止するためである。
【００１４】
２種の完全に異なる作用形式の組合せは、現在のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）組合せに対する強力な代替えを提供すると共に、糖尿病および腎性の障害の患者のためのより大きな保護の可能性を提供する。
【００１５】
従って、本発明は、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストまたはその薬学的に認容性の塩およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＲＢ）またはその薬学的に認容性の塩および薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の優れた実施態様においては、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストはモキソニジン、リルメニジン（rilmenidine）、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される。特に、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストはモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩である。
【００１７】
本発明の有利な実施態様においては、アンギオテンシンＩＩブロッカー（ＡＲＢ）がカンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、イオサルタン（iosartan）、オルメサルタン（olmesartan）、プラトサルタン（pratosartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）からなる群から選択される。特に、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーはエプロサルタンまたはその薬学的に認容性の塩である。
【００１８】
特に、本発明はモキソニジンおよびエプロサルタンメシレートからなる固定した組合せからなる医薬組成物に関する。本発明による更に有利な実施態様においては、医薬組成物が、モキソニジン０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇおよびエプロサルタン１００〜１０００ｍｇ、有利に２００〜８００ｍｇ、より有利には３００〜６００ｍｇ（これはエプロサルタンメシレートの１２２．６〜１２２６．３ｍｇ、有利に２４５．２ｍｇ〜９８０．８ｍｇ、より有利には３６７．９〜７３５．８ｍｇに相当する）を有する。特に、本発明は、モキソニジンが用量０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇまたは０．６ｍｇおよびエプロサルタンが用量４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇで存在する医薬組成物に関する。最も有利には、本発明は、モキソニジンが用量０．２ｍｇまたは０．４ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、主にエプロサルタンおよび更にこのエプロサルタン中に均一に分散したモキソニジンからなる錠剤の形であってよい。選択的に、医薬組成物がコーチング錠の形であり、小さなモキソニジン含有コアがエプロサルタン含有ブレンドでコートされていてもよい。更に加えて、本発明はモキソニジンを含有する薄層でコートされるエプロサルタン含有錠剤コアの形である医薬組成物にも関する。更に、医薬組成物が二層錠剤の形であるか、または三層錠剤の形であってもよい。上記の錠剤の全てのタイプは付加的なコーチング、例えば味の遮蔽および／または特別な薬剤放出プロフィールを付与するため付加的なコーチングを有してよい。
【００２０】
本発明の更なる実施態様においては、該医薬組成物は付加的に利尿剤、特にヒドロクロロチアジドを有する。
【００２１】
更に、本発明は、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患したまたは罹患の可能性のある対象の治療のための薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーの治療有効量の新規使用にも関する。
【００２２】
本発明の特に有利な実施態様においては、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびエプロサルタンの治療有効量が高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用される。エプロサルタンは１００〜１０００ｍｇ、有利に２００〜８００ｍｇ、最も有利に３００〜６００ｍｇの日用量の範囲で投与されるのが有利である。
【００２３】
本発明の更に有利な実施態様においては、モキソニジンの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー、特にエプロサルタン、の治療有効量が高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用される。モキソニジンは０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇの日用量の範囲で投与されるのが有利である。
【００２４】
更に、エプロサルタンを４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの日用量で、かつモキソニジンを０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇまたは０．６ｍｇの日用量で高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用することは本発明の対象である。有利に、エプロサルタンを６００ｍｇの日用量で、かつモキソニジンを０．２ｍｇまたは０．４ｍｇの日用量で高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用することは本発明の対象である。
【００２５】
本発明の有利な実施態様は、代謝障害と関連する高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために前記任意の組合せを使用することに関する。特に、代謝障害とはインシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症である。更に、対象はＩＩ型の糖尿病と関連する、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患または罹患する可能性を有していてよい。更に、高血圧症は腎障害および／または心不全と関連していてよい。
【００２６】
更に、本発明は、高血圧症、特に収縮期の高血圧症に、および前記のような関連する疾患に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＲＢ）の治療有効量および付加的に利尿剤、特にヒドロクロロチオアジドの治療有効量の新規使用に関する。
【００２７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義および命名法
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別な投与形、担持剤またはそのようなものに限定されず、変化させることができるとして理解されるべきである。この中で使用される用語は特別な実施態様を記載するためにのみ使用されており、これに限定する意図がないことが理解されるべきである。
【００２８】
この明細書および添えられている請求項において使用されている際に、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”はこの明細書においては明らかに他の方法で記載されていない限り複数も含む。こうして、例えば“活性剤”または“薬理学的に活性の薬剤”に関しては単独の活性剤と同様に、２種以上の異なる活性剤の組合せも包含し、“担持剤”に関しては２種以上の担持剤の混合物並びに単独の担持剤等を包含する。
【００２９】
本発明の記載および請求項において、以下の用語は以下に定義するように使用される。
【００３０】
用語“活性剤”、“薬理学的に活性の薬剤”および“薬剤”は、ここでは所望の薬理学的、生理学的効果を誘導する化学的化合物に関して交換可能に使用される。ここでは、主たる活性剤はレニン−アンギオテンシン系の阻害剤、特にアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよび選択的イミダゾリンレセプターアゴニストである。この用語は特に記載されているそのような活性剤の薬学的に認容性の薬理学的に活性な誘導体も含むが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質、類似のもの等に制限されない。用語“活性剤”、“薬理学的に活性の薬剤”および“薬剤”が使用される場合、更に活性剤がアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたは選択的イミダゾリンレセプターアゴニストのように特別に明らかにされる場合、これは活性剤自体並びに薬学的に認容性の薬理学的に活性の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物質、類似のものなどが含まれていると理解されるべきである。
【００３１】
ここで使用される用語“選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト”は、イミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）に選択的に結合する薬理学的に活性の薬学的に認容性の薬剤に関する。選択的なイミダゾリンレセプターアゴニストは中枢作用性抗高血圧剤と通常関連する鎮静および精神の抑鬱のような副作用なしに効果的に血圧を制御するために開発されている中枢作用性抗高血圧剤の新規クラスを表す。この新世代の中枢作用性抗高血圧剤はイミダゾリンレセプターに選択的であるが、アルファ（２）−アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する。
【００３２】
ここで使用される用語“レニン−アンギオテンシン系の阻害剤”はアンギオテンシン、特にアンギオテンシンＩＩの副作用を、直接または間接的に阻止する、薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。制限なしにこれに含まれるのは、アンギオテンシンＩＩ合成を阻止する；アンギオテンシンＩＩのＡＴ１レセプターへの結合を阻止する；またはレニン活性を阻止する薬剤である。
【００３３】
ここで使用される用語“アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト”または“アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー”は、他のホルモン系に作用することなく、アンギオテンシンＩＩがＡＴ１レセプターへ結合することを阻止することによりアンギオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ（１））レセプターをブロックする薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。
【００３４】
ここで使用される用語“利尿剤”は高血圧症の治療および鬱血性心不全でのような浮腫の管理において使用することのできる薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。
【００３５】
“薬学的に認容性の担持剤”または“薬学的に認容性の酸付加塩”の説明におけるような“薬学的に認容性の”において、ここでは生物学的およびその他に不所望ではない材料を意味する、すなわちこの材料は、不所望な生物学的効果を全く引き起こすことなしに、またはこれを含有する組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなしに、患者に投与される医薬組成物中に混合することのできる材料である。“薬理学的に活性な”誘導体または代謝物質におけるような、“薬理学的に活性”（または単に“活性”）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性およびほぼ同程度の薬理学的活性を有する誘導体または代謝物質に関する。用語“薬学的に認容性”が活性剤の誘導体（例えば、塩）に関して使用される場合、この化合物が同様に薬理学的にも活性である、すなわち上昇した血圧を効果的に下げると理解される。
【００３６】
ここで使用される“担持剤”または“ベヒクル”は薬剤投与のために好適である慣用の薬学的に認容性の賦形剤に関し、これは非毒性であり、かつ医薬組成物のまたは薬剤デリバリーシステムの他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用しない、該分野において公知の全ての材料である。
【００３７】
薬剤または薬理学的に活性な薬剤の“有効”量または“治療に有効な量”においては、非毒性であるが、所望の効果を提供するための薬剤または剤の十分量を意味する。本発明の組合せ治療においては、組合せの１つの成分の“有効量”は、組合せの他の成分と組み合わせて使用する際に所望の効果を提供するために効果的である化合物の量である。“有効”である量は、対象ごとに、年齢および個々の一般的な状態、特別な活性剤または薬剤などに依存して変化する。こうして、正確な“有効量”を特定することは常に可能ではない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な“有効な”量は当業者が使用している慣用な実験により決定することができる。
【００３８】
ここで使用される用語“治療すること”および“治療”は、症状の厳しさおよび／または頻度における減少、症状および／または根本的な原因の排除、症状発現および／または根本的な原因の予防、および損傷の改善または矯正に関する。こうして、例えば患者を“治療すること”とは臨床的に症状を有している個体の治療と同様、罹患の可能性を有する個体における特別な異常または有害な生理学的事象の予防も含む。
【００３９】
ＩＩ．活性剤
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニスト
イミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）は多様な生理学的機能を有する、血漿膜蛋白質である。Ｉ１−イミダゾリンレセプターは脳幹、副腎髄質および腎臓に主に見いだされる新規神経伝達物質である。細胞レベルでのこのレセプターの機能は、ニューロン細胞中でアラキドン酸およびリン脂質信号カスケードを介して、最終結果として交感神経性前運動ニューロンを阻止する。
【００４０】
中枢作用性抗高血圧剤の新規なクラスである、イミダゾリンレセプターアゴニストは中枢作用性抗高血圧剤と通常関連する鎮静および精神の抑鬱のような副作用なしに効果的に血圧を制御するために開発された。この新世代の中枢作用性抗高血圧剤はイミダゾリンレセプターに選択的であるが、アルファ（２）−アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する。
【００４１】
任意の経口的に活性な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストは本発明において使用するために好適である。ここで使用するために好適である選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストのいくつかの例は、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０７１０６５８およびＥＰ０８４６６８８中に、並びに国際特許ＷＯ０１／４１７６４およびＷＯ００／０２８７８中に記載されているが、これは選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群を制限することはない。ＥＰ０７１０６５８中に記載されている新規５−（アリールオキシメチル）−オキサゾリン誘導体はＩ１イミダゾリンレセプターへの選択的親和性により特徴付けられる。文献ＥＰ０８４６８８はイミダゾリンレセプターに対して高い結合親和性を有するが、アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する新規イミダゾリン誘導体を記載する。ＰＣＴ明細書ＷＯ０１／４１７６４はイミダゾリンレセプターに対して選択的結合親和性を示すイソキノリンおよびキノリン誘導体を開示している。ＰＣＴ明細書ＷＯ００／０２８７８は有能なイミダゾリンレセプターのための新規リガンドとしての新規β−カルボリン誘導体に関する。該化合物は前記特許明細書に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００４２】
有利な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストは以下により詳細に開示されているモキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８を包含する。モキソニジンは特に有利である。
【００４３】
式Ｉ
【００４４】
【化１】
の化合物５−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（Ｓ−２３５１５）はＥＰ０７１０６５８中に開示されている５−（アリールオキシメチル）−オキサゾリン誘導体に属する。
【００４５】
更に、式ＩＩ
【００４６】
【化２】
の化合物１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−イソキノリン（ＢＵ９８００８）が特別な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストとして存在しており、これは前記国際特許明細書ＷＯ０１／４１７６４中に開示されている化合物のクラスに属する。
【００４７】
特に、ドイツ特許明細書ＤＥ２８４９５３７中に開示されている、血圧を低下させる特性を有する５−［（２−イミダゾリン−２−イル）−アミノ］−ピリミジン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。有利な実施態様において本発明は式ＩＩＩ
【００４８】
【化３】
の化合物４−クロロ−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（＝モキソニジン）の使用に関する。
【００４９】
モキソニジンを含有する医薬組成物は、例えば商標名Ｐｈｙｓｉｏｔｅｎｓ（Ｒ）、Ｃｙｎｔ（Ｒ）、Ｍｏｘｏｎとして購入可能であり、かつ抗高血圧剤として使用される。該分野においては、モキソニジンレセプターがイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）の選択的リガンドを表すことは十分に公知である［Ernsberger (2000) J Cardiovasc Pharmacol. 35: s27-41］。該化合物は前記の特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。モキソニジンの抗高血糖特性は十分に知られている［ＥＰ０６８９８３７］。更に、モキソニジンは空腹時血漿グルコースがまだ影響を与えていない、減じたグルコース許容度を有する患者においてすでに血漿インシュリンを減らすことができる。
【００５０】
更に、ドイツ特許明細書ＤＥ２３６２７５４中に開示されかつ重要な血圧減少特性を有するシクロプロピルメチルアミン誘導体は選択制Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。特に、本発明は式ＩＶ
【００５１】
【化４】
の化合物Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン（＝リルメニジン）に関する。
【００５２】
リルメニジンがイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）の選択的リガンドを表すことは、該分野においては十分に公知である［Bock et al. (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262-71］。この化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００５３】
更に、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ１１０１７５６中に開示されている、心血管不全、例えば高血圧症の治療に好適である新規アミノピロリン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。特に、本発明は式Ｖ
【００５４】
【化５】
の化合物シス−／トランス−ジシクロプロピルメチル−（４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン（＝ＬＮＰ−５０９）の使用に関する。
【００５５】
化合物ＬＮＰ−５０９はイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型のための選択的リガンドであり、血圧降下特性を示す［Schann et al.(2001) J Med Chem. 44: 1588-93］。該化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００５６】
付加的に、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０６３８５６８中に開示されている、非インシュリン依存糖尿病の治療のために好適である新規置換ピペラジン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストのグループに属する。特に、本発明は式ＶＩ
【００５７】
【化６】
の化合物１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン（＝ＰＭＳ−８１２、同様にＳ−２１６６３としても公知）または化合物１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン、並びに式ＶＩＩ
【００５８】
【化７】
の化合物１，２−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン（ＰＭＳ−８４７、同様にＳ−２２０６８としても公知）にも関する。
【００５９】
ＰＭＳ−８１２（Ｓ−２１６６３）並びにＰＭＳ−８４７（Ｓ−２２０６８）の両方は、イミダゾリンレセプターに選択的に結合するイミダゾリン誘導体を表す［Rondu et al. (1997) J Med Chem. 40: 3793-803; Le Bihan et al. (1999) J Med Chem. 42: 1587-603］。該化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００６０】
アンギオテンシンレセプターブロッカー
アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は有効な血管収縮神経薬である。そのレニン−アンギオテンシンカスケード中での生成は血漿α２−グロブリン（アンギオテンシン源）上でのレニンの酵素活性により結果的にアンギオテンシンＩ（ＡＩ）を生じる。次いでＡＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりオクタペプチドホルモンＡＩＩに変換する。アンギオテンシンＩＩはアンギオテンシンサブ型Ｉ（ＡＴ１）およびサブ型２（ＡＴ２）レセプターに、並びに他のいくつかのレセプターに結合する。アンギオテンシンＩＩの全ての公知の生理学的効果は明らかにそのＡＴ１レセプターへの結合およびこの活性化によるものであり、これはアンギオテンシンＩＩにより作用を受ける組織中に豊富に発現される。アンギオテンシンＩＩは高血圧症における原因物質として関係している。アンギオテンシン変換酵素の阻止を介してＡｌｌの生産を阻止するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の使用により、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）を阻害することは、高血圧症、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および進行性の腎不全の治療に非常に有用であることが証明された。更に最近、アンギオテンシンＩＩ型１（ＡＴ（１））レセプターを直接ブロックする薬剤、いわゆる“アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはブロッカー（ＡＩＩＲＡｓまたはＡＲＢｓ）”が開発された。これらの非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストのほとんどはＡＴ１レセプターに向けられている。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは一般に高く特異的であり、ＡＣＥ阻害剤がするように他のホルモンレセプターにまたはイオンチャネルにはほとんど効果を有さない。そのような特異性が異なる効果プロフィールを結果として生じるかどうかは、なお測定中である。しかしながら、これらの薬剤は著しく許容性を有し、かつ安全である。ＡＲＢｓは収縮期および拡張期の両方の血圧の低下に有効であり、他のクラスの薬剤と有利に匹敵する。ＡＲＢｓはＩＩ型の糖尿病を患う患者に腎臓障害の進行を緩やかにする効果を有し、他のタンパク尿状態に効果的であると思われる。全体として、ＡＲＢｓは優れた安全性の成績および多方面の心臓血管症状への有用性の新たなプロフィールで心臓血管治療の医療分野への重要な付加を表す［Schsterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf.1(2): 137-52］。
【００６１】
ＡＴ１アンギオテンシンＩＩレセプターの任意の経口活性アンタゴニストは本発明において使用可能である。ここで使用するために好適であるアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストのいくつかの例は次のものであってよい：サララシン（saralasin：酢酸サララシンを含む）、カンデサルタン（カンデサルタンシレキセチル（Candesartan Cilexetil）を含む）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ−６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲＢ／０８１、バルサルタン、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＶ１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３５６５６、ＰＤ１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、イオサルタン（イオサルタンカリウムを含む）、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−７３４９５、エプロサルタン、ＨＮ−６５０２１、イルベサルタン、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、プラトサルタン（Pratosartan）、ＳＬ−９１．０１０２、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ Ｄ６８８８、ＩＣＩ Ｄ７１５５、ＩＣＩ Ｄ８７３１、イソテオリン（isoteoline）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン（saprisartan）、サルメシン（sarmesin）、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９２９、Ｌ１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ゾラサルタン（zolasartan）およびＰＤ−１２３３１９。
【００６２】
有利なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストはイオサルタン（これはプロトタイプであり最も知られたアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである）、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、バルサルタン、テルミサルタンを含み、これらに関しては以下に更に詳細に開示する。特に有利であるのはエプロサルタンである。
【００６３】
ロサルタンカリウム（イオサルタン）は米国特許第５１３８０６９号明細書およびＥＰ０２５３３１０Ａ１（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されているＡｌｌレセプターアンタゴニストのクラスの最初の抗高血圧剤を表す。式ＶＩＩＩ
【００６４】
【化８】
の化合物であるロサルタンは有効な経口活性Ａｌｌアンタゴニストであり、かつＡＴ１レセプターサブ型に選択的に結合することが示されている。ロサルタンは高血圧症の治療に有用である。
【００６５】
カンデサルタンシレキセチル（カンデサルタン、ＴＣＶ−１１６）は、作用期間の長い有効なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとして米国特許第５１９６４４４およびヨーロッパ特許ＥＰ０４５９１３６Ｂ１（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されている。カンデサルタンは式ＩＸ
【００６６】
【化９】
の化合物であり、高血圧症の治療に有用である。
【００６７】
エプロサルタンメシレート（エプロサルタン）はヨーロッパ特許ＥＰ０４０３１５９Ｂ１明細書および米国特許第５１８５３５１号（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されている新規イミダゾリル−アルケノイック酸である。式Ｘ
【００６８】
【化１０】
の化合物エプロサルタンは周知のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、高血圧症、鬱血性心不全および腎不全の治療のために好適である。
【００６９】
イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］−２−イミダゾリン−５−オン）はビフェニル部分に結合するイミダゾリンベースの化合物の新規クラスに属し、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ−ＩＩ）アンタゴニストとしての活性を有し、これは米国特許第５２０３１７およびヨーロッパ特許ＥＰ０４５４５１１Ｂ１に開示されており、これは引用することにより本願に含まれる。イルベサルタンは有効な長時間作用型のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、特に高血圧症および心不全のような心臓血管疾患の治療に特に有用であり、次の式ＸＩ
【００７０】
【化１１】
を有する。
【００７１】
オルメサルタン（ＣＳ−８６６）は新規１−（ビフェニルメチル）イミダゾール化合物のシリーズであり、これはアンギオテンシンＩＩレセプターに対するアンタゴニストである。この化合物は非常に重要な抗高血圧活性を有し、従って心臓および循環系の疾患を含む高血圧症の治療および予防に使用される。オルメサルタンは次の式ＸＩＩ
【００７２】
【化１２】
の化合物であり、これはヨーロッパ特許第０５０３７８５Ｂ１号および米国特許第５６１６５９９中に開示されており、これらの特許の内容は引用により本願に含まれる。
【００７３】
プラトサルタンは米国特許第５４０９９４７号中に開示されたシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規クラスに属し、この特許の内容は引用により本願に含まれる。次の式ＸＩＩＩ
【００７４】
【化１３】
を有するプラトサルタンは公知アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、高血圧症および鬱血性心不全の治療のために好適である。
【００７５】
テルミサルタン（４′［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンジイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸）はアンギオテンシン−ＩＩ−アンタゴニストであり、これは高血圧症および心不全の治療のために、および虚血性末梢循環障害、心筋虚血症（アンギナ）を含む他の心臓血管障害を治療するために有用である。次の式ＸＩＶ
【００７６】
【化１４】
を有するテルミサルタンはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を有する新規ベンズイミダゾール化合物のクラスに属し、これはヨーロッパ特許第０５０２３１４Ｂ１および米国特許第５５９１７６２中に開示されており、この内容は、引用により本願に含まれる。
【００７７】
バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２′（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］アミン）は有効なアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を示す新規アシル誘導体に属し、抗高血圧剤として有用である。これらの化合物はヨーロッパ特許第０４４３９８３Ｂ１および米国特許第５３９９５７８中に開示されており、この内容は、引用により本願に含まれる。バルサルタンは次の式ＸＶ
【００７８】
【化１５】
を有する。
【００７９】
利尿剤
本発明の組合せに使用することのできる“利尿剤”は任意の好適な利尿剤、または２種以上の利尿剤の組合せであってよく、これは例えばアセタゾールアミド、アミロリド、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンゾチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロロタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジクロロフェンアミド、ドルゾルアミド（dorzolamide）、エタクリネートナトリウム、エタクリニック酸、エトキシゾルアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メフルシド、メタゾルアミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、メトザロン、ムゾリミド、ピレタニド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリクロロメチアジド、トルセミド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、トリパミド、キシパミドである。有利には、利尿剤はヒドロクロロチアジド（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド）である。
【００８０】
誘導体
本発明においては、活性剤の全てのものを、その塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質または類似物質が薬学的に認容性であり薬理学的に活性である塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質、類似物質等の形で投与することができる。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物質、類似物質およびその他の誘導体は、有機合成化学の分野において当業者に公知のおよび例えばＪ．Ｍａｒｃｈにより、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｕｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（New York：Wiley-Interscience, 1992）中に記載されている標準的方法を使用して製造することができる。
【００８１】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基と酸との反応を含む慣用の方法を用いて遊離塩基の形の薬剤から製造することができる。酸付加塩を製造するために好適な酸は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の両方を含む。酸付加塩は、好適な塩基で処理することにより遊離塩基に転換することができる。逆に、活性剤に存在することのある酸部分の塩基塩の製造は、薬学的に認容性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等を用いて同様な方法で実施することができる。エステルの製造は、カルボニル基の炭素にＲＯ−部分の親核的攻撃を含む慣用のエステル化反応によるカルボン酸基の変換を含む。エステル化は酸クロリドのようなエステル化試薬とヒドロキシ基との反応によっても実施することができる。所望の場合には、慣用の水素化分解または加水分解法を用いて、エステルを遊離酸に変換することもできる。アミドは、好適なアミン反応成分を用いてエステルから実施することも、または無水物または酸塩化物からアンモニアまたは低級アルキルアミンと反応させることにより製造することもできる。プロドラッグおよび活性代謝物質は当業者に公知であるか、または適切な文献中に記載されている方法を用いて製造することも可能である。典型的には、プロドラッグはある部分の共有結合により製造され、これにより個体の代謝系により変換するまで治療的に不活性である化合物が生じる。
【００８２】
活性剤の他の誘導体および類似物質は合成有機化学の分野において当業者に公知のスタンダードな方法を用いて製造することができるか、または適切な文献を参照することにより製造することもできる。更に、キラルな活性剤は異性体において純粋な形であってもよいし、または異性体のラセミ混合物として投与することもできる。
【００８３】
ＩＩＩ．医薬組成物および投与剤形
経口投与剤形は活性剤の組合せを投与するために使用され、剤形は錠剤、カプセル、キャップレット（caplet）、溶液、懸濁液および／またはシロップを含み、かつカプセル化されていてもまたはカプセル化されていなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットからなっていてもよい。そのような投与剤形は製薬の分野において慣用の方法を用いておよび適切なテキスト、例えばＧｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ．著、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Lippincott, Williams and Wilkins,2000）中に記載された方法を用いて製造することができる。錠剤およびカプセルは最も慣用の経口投与剤形であり、この場合固体医薬担持剤が適用される。
【００８４】
錠剤は標準的な錠剤製造法および装置を用いて製造することができる。錠剤の成形法の１つは活性剤を単独で含有するか、または１種以上の担体、添加物等と組み合わせて含有する粉末化、結晶、または顆粒の組成物を直接圧縮することである。直接的な圧縮の代わりとして、錠剤を湿式造粒または環式造粒法を用いて製造することができる。錠剤は圧縮ではなく水分または他の方法で成形可能な材料から開始して成形することもできるが；しかしながら、圧縮法および造粒法が有利である。
【００８５】
更に、本発明の方法を用いて経口投与のために製造される錠剤は、活性剤に加えて、一般に他の材料、例えば結合剤、希釈剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等を含有する。結合剤は錠剤に凝集性を付与するために使用され、こうして錠剤が圧縮の後にも損傷を有さずに保持されることを確実にする。好適な結合剤は、デンプン（コーンスターチおよびα−デンプンを含む）、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然ゴムまたは合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）およびべーゴム（Veegum）を含むが、これに限定されない。典型的には希釈剤は、実用的な錠剤の大きさが最終的に提供されるように、容量を増すために必要である。好適な希釈剤は、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末糖を含む。滑剤は錠剤製造を容易にするために使用される；好適な滑剤の例は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含む。崩壊剤は錠剤の崩壊を促進するために使用され、これは一般にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋したポリマーである。充填剤は、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微晶質セルロースのような材料、並びにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールのような可溶性材料を含む。安定剤は薬剤崩壊反応、例えば酸化反応を含む、を阻止するかまたは遅延させるために使用される。界面活性剤はアニオン、カチオン、両性または非イオン界面活性剤であってよい。
【００８６】
投与剤形はカプセルであってもよく、この場合には活性剤含有組成物は液体または固体の形（例えば顆粒、ビーズ、粉末またはペレットのような粒子を含む）でカプセル化されていてよい。好適なカプセルは硬質または軟質であってよく、一般にゼラチン、デンプンまたはセルロース材料からなり、ゼラチンカプセルが有利である。ツーピース硬質ゼラチンカプセルは有利にゼラチンバンドまたはそのようなものでシールされている。例えば、カプセル化された医薬品の製造のための材料および方法を記載している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（前記）を参照。活性剤を含有する組成物がカプセル中に液体の形で存在する場合、液体担持剤は活性剤を溶解することが必要である。この担体はカプセル材料および全ての医薬組成物の成分と適合性でなければならず、経口摂取に好適でなければならない。
【００８７】
２種以上の活性剤が単独の医薬投与剤形中に組み合わせられている場合、活性剤間の相互作用および活性剤と賦形剤との間の相互作用も可能でることを考慮しなければならない。そのような考慮は製薬の分野において熟練した者の範囲内で明確である。例えば、エプロサルタンメシレートは酸性であり、塩基性化合物またはアルカリエステルと反応することがあり、このようにして他の化合物、例えばモキソニジンの加水分解および／または崩壊を惹起することがある。こうして本発明の組成物は、医薬投与剤形の中で２種以上の活性剤を相互に分離している医薬組成物を包含する、例えば潜在的に相互作用する可能性のある化合物を医薬投与剤形中で、例えば錠剤の分離した平坦な層中に（例えば二層錠または三層錠）、同心的なまたはそれ以外のコートタイプの層またはコートされたビーズまたは顆粒（これは打錠した錠剤またはカプセル中に混合されていてよい）中に相互に分離することにより、および／または緩衝剤を使用することにより（例えば、米国特許第６２３５３１１号参照）、医薬投与剤形の中で２種以上の活性剤を相互に分離している医薬組成物を包含する。２種以上の活性剤が他の活性剤から物理的に分離されている投与剤形を、異なる活性剤が異なる放出プロフィールを有することができるように製造することができることは、例えば１種の活性剤が腸溶性コートを有するように成形されており、他の活性剤が持続放出マトリックス等に成形されている場合、当業者により高く評価される。選択的に、１種以上の潜在的に相互作用する化合物の非反応性の薬学的に活性の誘導体を使用することもできる。
【００８８】
所望の場合には、固体投与剤形、例えば錠剤、カプセル、キャップレットまたは顆粒は味のマスキング／遅延放出を提供するようにコートされていてよい。遅延放出コートを有する投与剤形は標準的なコーチング法および装置を用いて製造することができる。そのような方法は当業者に公知であり、印刷されたテキスト、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（前記）中に記載されている。一般に、固体投与剤形の製造後に、遅延放出コーチング組成物をコーチングパン、エアーレススプレー法、流動床コーチング装置等を用いて適用する。遅延放出コーチング組成物はポリマー材料、例えばセルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸、メタクリル酸および／またはこれらのエステルから形成されたポリマーおよびコポリマーを有する。
【００８９】
持続放出投与剤形は薬剤が延長した期間にわたって放出されることを提供し、遅延放出であっても遅延放出でなくともよい。一般に、当業者に評価されているように、持続放出投与剤形は、不溶性のプラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物のような、徐々に生体内で分解性（加水分解性）の材料のマトリックス中に薬剤を分散させることにより、またはそのような材料で固体の薬剤含有投与形をコーチングすることにより成形される。不溶性プラスチック材料は、例えばポリ塩化ビニルまたはポリエチレンからなっていてよい。持続放出コーチングまたはマトリックスを提供するために有用な親水性ポリマーは、セルロースポリマーを含むが、これに制限されず：セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、有利にアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等、例えばアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートから形成されるコポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのターポリマー（商標名Eudragit RSとして販売）も有利であり：ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ゼイン；およびシェラック、アンモニアシェラック、シェラック−アセチルアルコール、およびシェラックｎ−ブチルステアレートを含む。持続放出マトリックス材料として使用するための脂肪化合物は一般的にワックス（例えば、カルナウバロウ）およびトリステアリン酸グリセリルを含むが、これに限定されない。
【００９０】
ＩＶ．有用性および投与
本発明の方法および組成物は高血圧症、特に収縮期高血圧症または代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）および／または腎障害および／または心不全と関連する高血圧症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある個体に向けられている。特に、本発明の方法および組成物は、糖尿病型に関連する高血圧症に罹患している個体におよび／またはその血圧レベルの厳しい制御を必要とする（前段階）−糖尿病性高血圧患者に向けられている。
【００９１】
平均して、糖尿病の個体は高血圧症を非糖尿病の個体よりおそらく二倍有する。ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）に従って、最近の推奨は高血圧糖尿患者における厳密な血圧制御を指摘する。２型の糖尿病患者における血圧の厳密な血圧制御は、糖尿病に関連する死亡、糖尿病に関連する合併症、糖尿病性の網膜障害の進行および視覚活性における衰弱の危険性を臨床的に著しく減少させる結果となった。２型の糖尿病は３０歳を越えた肥満および過肥の成人に最も頻繁に生じ、更にしばしばインシュリン耐性および／または冠状動脈性心疾患にも関連する高血糖症においても優先的に生じる。インシュリン耐性および２型の糖尿病に寄与するファクターは、遺伝的性質、肥満、身体的不活性および加齢を含み、これらの全てが高血圧症および心血管疾患の危険性の主要な素因でもある。従って、糖尿病、高血圧症および微細血管およびマクロ血管の合併症の間の関係は複雑である。
【００９２】
すでに存在する目標レベルを下回る血圧への厳しい制御を達成するための組合せ治療への新たな有効なアプローチが明らかに必要である。特に、ＩＩ型の糖尿病の患者は、その血圧を推奨されている低いレベルに下げるために２種以上の薬物療法が必要である。この目標血圧レベルは、１ｇ／日までのタンパク尿の糖尿病の対象においては１３０／８０ｍｍＨｇであり、１ｇ／日を越えるタンパク尿の糖尿病の対象においては１２５／７５ｍｍＨｇである。血圧の厳しい制御を明らかに必要とする（前段階）−糖尿病性高血圧の個体の多くは、一般に効果的で、安全でかつ便利な治療法がないために、この症状のために適切に治療されていない。治療は（前段階）−糖尿病性高血圧の患者のために長期にわたる、たぶん患者の生涯にわたるので、患者にとって簡単で、かつ便利でなければならない。長期治療を遵守する確率は、薬剤が一日一回経口投与される場合である。
【００９３】
本発明の有利な実施態様においては、選択的なイミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーおよび場合により利尿剤の組合せが一日一回投与のための単独単位投与量の錠剤またはカプセルの中に包含される。こうして、本発明は効果的で、安全で、簡単でかつ便利な、患者の服用遵守の高い可能性を有する方法で、高血圧症の患者、特に（前段階）糖尿病患者において血圧レベルを下げることを提供することにより主要な医学的要求と向き合う。
【００９４】
前に強調したように、活性剤を単独投与剤形で投与することは著しく有利である。しかしながら、いくつかの場合には、患者にそれぞれの活性剤をそれ自体の分離した投与剤形で、または存在する活性剤の２種以上を含有する個別の“組合せ”投与剤形の組合せで投与することができる。別々の投与剤形を使用する場合、選択的イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーおよび場合により利尿剤を本質的には同時に（同時的）、または別々に交互に（逐次的）投与することができる。最高に有利な効果は、それぞれの活性剤の活性血中レベル濃度がほぼ同じ時間に得られる場合に達せられる、すなわち同時の薬剤投与が一般に有利である。全ての活性剤からなる単独の経口投与剤形はより有利である。そのような投与剤形は患者にとって便利でかつ簡単であり、こうして患者の服用遵守の機会が上昇し、特に心臓疾患または他の疾患の存在のために多投薬がすでに行われている患者において服用遵守の機会が増大する。
【００９５】
組合せ治療においては、２種または３種の活性剤が一緒に使用されるので、それぞれの薬剤の性能およびこれらを一緒にすることにより達せられる相互効果を考慮に入れることが必要である。これらのファクターを考慮に入れることは、臨床効果または予防効果を有する投与量を決定するために当業者にとって十分に範囲内である。
【００９６】
有利な経口投与剤形はそれぞれの活性剤の治療的に有効な単位用量を含有し、その際この単位用量は一日一回経口投与のために好適である。任意の特別な活性剤の治療効果を有する単位用量は活性剤、患者の要求および処方する医師に公知の他のファクターにもちろん依存する。医薬製剤の分野の当業者には種々の活性剤のための好適な単位用量を容易に限定することができる。しかしながら、一般に、それぞれの活性剤のための治療有効な単位用量は以下のようである：
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー：カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ。有利にエプロサルタン１００〜１０００ｍｇ、より有利に２００〜８００ｍｇ、最も有利には３００〜６００ｍｇ。
【００９７】
選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト：モキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ。有利には、モキソニジン０．１〜０．６ｍｇ、より有利には０．２〜０．４ｍｇである。
【００９８】
利尿剤：場合により利尿剤約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、有利にヒドロクロロチアジド５〜５０ｍｇである。
【００９９】
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．２ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．３ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．２ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．３ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
ヒドロクロロチアジド １２．５ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ
【０１００】
本発明の製剤は高血圧症、特に収縮期高血圧症または代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）および／または腎障害および／または心不全と関連する高血圧症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある患者である限り投与される；非常に好ましくは、これは長期間および患者の生涯にわたって可能である。少なくとも１〜２週間の投与は達成されるべき最少の恩恵のために必要である。日用量のためにデザインされた有利な製剤に加えて、そのような製剤の持続放出形も適用することができ、これは隔週、週毎、月毎等に投与するために提供される。
【０１０１】
Ｖ．パッケージキット
他の実施態様において、自己投与のための複数の経口投与剤形；容器、有利にシールされた、使用に先立ち貯蔵する間投与剤形を入れるための容器；および薬剤投与を実施するための患者への指示書を有しているパッケージキットが提供される。この指示書は、典型的には、パッケージの内容物、ラベルおよび／または他のキットの構成分上に指示が記載されていて、かつ経口投与剤形であるとして記載されている。それぞれの投与剤形はそれぞれの投与剤形を他のものとは単離して個別の小室または半球状小室中有する金属フィルムプラスチックラミネートのシート中に収容されていてよく、またはこの投与剤形は単独の容器中に、例えばプラスチック瓶中に個別に入れられていてもよい。このキットは同様に典型的には個別のキット成分、例えば投与剤形、容器および使用に関する記載された指示書を包装するための手段を有する。そのような包装手段は、厚紙または紙容器、プラスチックまたはフォイルポーチ等の形を有していてよい。
【０１０２】
本発明は有利な特別な実施態様との関連において記載されているということ、以下の記載および例は本発明を詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではないことは、理解されるべきである。によれば、本発明の範囲内における他の観点、利点および変法は該発明の属する分野の専門家において明らかである。
【０１０３】
この中に記載されている全ての特許、特許明細書および刊行物は、ここで引用することによりその全体が本発明に含まれる。
【０１０４】
図面
図１：右腎動脈狭窄６週間後の腎性高血圧ラットの収縮期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果。
【０１０５】
図２：右腎動脈狭窄６週間後の腎性高血圧ラットの拡張期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果。
【０１０６】
実験
本発明の実施は、他に記載のない限り、当業者の範囲内で製薬に慣用の技術を適用する。そのような技術は文献に十分に説明されている。次の実施例において、使用した数値（例えば量、温度など）に関する精度を確実にする努力は実施したが、いくつかの実験上の誤差および偏差は考慮されるべきである。他に記載されていない限り、温度は摂氏であり圧力は海面での大気圧であるかまたは大気圧に近い。全ての試薬は他に記載されていない場合には市販されている。
【０１０７】
例１
錠剤形の製剤を高剪断フィールダー造粒（ｈigh shear Fielder granulation）により製造した。エプロサルタン塩の二水和物を製造するために、純水を造粒の間添加した。フィルムコートをコアの質量の約２．５〜４％の量で適用する。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
例２ 高血圧症のための薬理学的アッセイ
１．導入
選択的イミダゾリンＩ１−レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンおよびアンギオテンシンＩＩＡＴ１ −レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンの組合せ投与の効果を、２Ｋ１Ｃ（腎２個、１クリップ）高血圧ラットの血圧および心拍数への影響を測定することにより分析した。“腎２個、１クリップ”法は腎性の虚血および高血圧症の発現を生じさせる。ラットにおいて、この方法は片側腎動脈狭窄を有する人の慢性的変化に類似の慢性的変化をもたらす。２Ｋ１Ｃラットは、レニン−アンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化および末梢血管収縮を特徴とする高血圧症の血圧過負荷モデルを表す。このモデルはアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびアンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢｓ）の評価のために高血圧症の高レニンモデルとして広く使用される。
【０１１０】
２．方法
動物：雄のスプラークドウリーＣＦＹラットを使用した。動物を市販の実験室用ラットフードペレットで給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
【０１１１】
腎２個、１クリップ高血圧：エーテル麻酔下に背部椎肋骨角度で右側を切開した。右側腎臓を僅かに外に取り出し、銀製のクリップを腎動脈上に設置し、その大動脈からその発端を閉鎖する。左の腎臓は妨害されなかった。
【０１１２】
血圧および心拍数の測定：血圧および心拍数は尾部カフ法（Ｍｏｄｅｌ ２２９、IITC Inc., CA, USA）により、腎動脈をクリップした後最初の１週から、１週間に１回６週間測定した。血圧測定の時間には、サーモスタットを有する加温箱を用いて、動物を最少に暖めて周囲温度２９℃にする。
【０１１３】
実験報告：６週間の実験期間の間安定な高血圧症を示した動物を薬剤治療に使用した。確立した高血圧症の１２匹の動物を以下の各治療群のために使用した：
・ ベヒクル
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ
・ エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
動物を経口的に治療し、その後、血圧を３０分、１時間、２時間および４時間後に測定した。異なる治療はその日の間に無作為に適用した。
【０１１４】
統計学的分析：パラメータは平均を平均±標準偏差（SE）として表し、分散分析後にＷａｌｌｅｎｓｔｅｉｎ等の修正“ｔ”−統計法［Wallenstein S等 (1980) Circ. Res. 47:1-9］を用いて比較した。
【０１１５】
３．結果
血圧に対するモキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（３ｍｇ／ｋｇ）およびその組合せの効果を第１表および図１および２に示す。
【０１１６】
モキソニジン処置は腎性高血圧ラットの血圧において明らかな低下を引き起こし、最大効果を薬剤の投与２時間後に示す（第１表；収縮期および拡張期血圧においてそれぞれ１６％および１９％の低下を示す）。血圧の穏やかな回復は治療の４時間後である。
【０１１７】
エプロサルタンの投与は治療の２時間後に最大効果１９％および２１％で血圧を明らかに低下させた（第１表）。
【０１１８】
この２種の薬剤を一緒に投与した結果はモキソニジンおよびエプロサルタン単独での血圧に対する効果に比べて収縮期および拡張期血圧の両方において明らかに強い低下を示し（第１表、図１および２）、最大値は投与４時間後に達成される（収縮期および拡張期においてそれぞれ２６％および３３％低下）。
【０１１９】
心拍数はベヒクル処置した動物において実験の間、明らかに変化しなかった。すべての処置において心拍数の明らかな変化は誘発されなかった（第２表）。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
【表３】
【０１２２】
４．結論
モキソニジンおよびエプロサルタンは腎性高血圧（２K１C）ラットの血圧を明らかに減少させる。２種の薬剤の組合せは、明らかな相乗効果を示す。この組合せは単独の化合物に比べて驚くほど強力に血圧を低下させる。この組合せの著しい抗高血圧効果は、より低い副作用で同じ抗高血圧効果を達成するために少量の個別の化合物の用量を使用することが妥当であることを示唆している。
【０１２３】
この結果は、高血圧の慢性の腎不全に罹患している１０人のヒト患者に関する独立して後に公表された臨床検査により確認された［Neumann j et al. (2003) "Eprosartan combined with moxonidine normalizes synpathetic hyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients" J Am Soc Nephrol; 14; 20A］。エプロサルタンとモキソニジンとの組合せ治療が交感神経活性を標準レベルに下げることが示された。
【０１２４】
例３−グルコース耐性に関する薬理学的アッセイ
１．導入
選択的イミダゾリンＩ１レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンとアンギオテンシンＩＩＡｔ１レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンとの組合せ投与の効果は、“糖ラット”における血漿グルコースレベルに対する影響を測定することにより分析された。“糖ラット”とは、欠陥的グルコース耐性のモデルであり、グルコース耐性に関する化合物の効果を分析するために広く使用される。
【０１２５】
２．方法
動物：Ｈａｒｌａｎからの雄の糖ラット（ＨｓｄＯｌａ ｆａ／ｆａ）を実験に使用した。この動物に市販のラボ固形飼料を給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
【０１２６】
実験報告：動物をベヒクルまたは活性化合物で3週間の間処置した。モキソニジンを飲用水を介して適用した。エプロサルタンをカニューレを介して胃の中に毎日投与した。１０匹の動物を以下の各治療群に使用した：
・ ベヒクル
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３０ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン １００ｍｇ／ｋｇ。
【０１２７】
薬剤治療の最後に、動物に経口グルコース耐性テストを実施した。胃にカニューレを介してグルコース２ｇを含有する溶液を与えた。血液サンプルをグルコース負荷の前および３０分、６０分、９０分および１２０分後に、尾部静脈カニューレを介して採取し、血漿グルコースレベルを分析した。
【０１２８】
統計学的分析：パラメータは平均の平均±標準偏差（SE）として表し、その変化の分析をＴ−テストを用いて比較した。
【０１２９】
３．結果
モキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）単独の効果およびエプロサルタンの上昇量（３ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ）との組合せの効果を第３表に示す。
【０１３０】
モキソニジン処置は経口グルコース攻撃の６０分および９０分後に、血漿グルコースレベルにおける明らかな減少を生じる。
【０１３１】
モキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）およびエプロサルタンの組合せ投与は血漿グルコースレベルにおいてさらに投与量依存の減少を惹起した。この更なる減少はモキソニジンに加えてエプロサルタン３０ｍｇ／ｋｇを投与された群において９０分および１２０分で明らかであり、モキソニジンに加えてエプロサルタン１００ｍｇ／ｋｇを受けた群においては３０、９０および１２０分で明らかである。
【０１３２】
４．結論
前記の実験は、モキソニジンの十分に知られる抗高血糖効果の観点においてすら、モキソニジンとエプロサルタンとの組合せが、血漿グルコースレベルの更なる投与量に依存する減少を示すこと、ここでは相乗効果を示すことを示した。この薬剤の組合せは、化合物単独に比較して、欠陥的グルコース耐性のモデルにおいて驚くほど強力な血漿グルコースの低下効果を有した。薬剤組合せの明らかな抗高血圧効果に次ぐこの付加的な特徴は代謝障害、すなわちインシュリン耐性、高血糖症および／または糖尿病に罹患する高血圧症患者の治療のために理想的に好適である。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
前記の薬理学的テストから、モキソニジンのような選択的イミダゾリンレセプターアゴニストとエプロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーとの組合せは、従来存在する目標レベルを下回る血圧レベルの厳しい制御を必要とする高血圧患者のための強力な新規治療法を提供することが明らかになった。
【０１３５】
更に、ＡＲＢｓの使用は高血圧症の個体における糖尿病の発症を予防し、かつ糖尿病患者の心臓血管の発作を減少させる。ＡＲＢを含まない治療管理に比較するとき、ＡＲＢｓは糖尿患者における腎疾患の進行を緩慢にすることを示し、かつ末期腎疾患の発症を予防する。他方、モキソニジンは糖尿病患者における代謝に有利に影響を与えることが知られている。モキソニジンは空腹時血漿グルコースが影響を受けない欠陥的グルコース耐性を有する患者にすでに血漿インシュリンを減少させることができる。
【０１３６】
更に、モキソニジン／エプロサルタンの組合せの相補的薬理学的活性は、特に低レニン高血圧症においておよび収縮期高血圧症において特に期待される。天然の高血圧ラット（ＳＨＲ）、低レニン高血圧に関するモデルにおけるエプロサルタンの低い応答速度はＳＨＲにおける優れた活性を示すモキソニジンとの組合せにおいて上昇する。
【０１３７】
ＡＲＢｓはシナプス前部ＡＴ１レセプターの遮断において交感神経末端からのカテコールアミンの流出を阻止することが記載されている。この効果は、エプロサルタンに関して特に記載されている［Ohlstein EH et al. (1997) Pharmacology 55:244-251］。モキソニジンの中枢交感神経遮断特性と組み合わさったエプロサルタンのこの明らかな末梢交感神経遮断活性は、特に収縮期高血圧症および心不全において相加および／または相乗効果を発現すると思われる。
【０１３８】
更に、高血圧症はしばしば代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症および／またはＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）と関連し、この両者は交感神経系の過剰の活性に関連する。こうして、本発明の更なる観点においてはモキソニジン／エプロサルタン組合せの末梢／中枢交感神経遮断効果の両方がインシュリン耐性、高血糖症および／または糖尿病と関連する高血圧症の治療のための理想的な薬剤組合せを表す。このことはモキソニジンと血漿グルコースレベルへの付加的な相乗効果を示すエプロサルタンとの組合せ投与において証明された。
【０１３９】
ＳＮＳおよびＲＡＡＳの両方の刺激は神経ホルモン活性化を発現させ（カテコールアミン、レニン、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロン血漿濃度の増加）、かつその結果、慢性的な心不全および腎疾患において見られるような血管組織、心臓組織および腎組織の構造的再構築を促進する。従って、終末器官疾患のための最適な薬剤治療はＳＮＳおよびＲＡＡＳの両方を低下させるであろう。モキソニジンは、脳システムおよび腎臓の両方におけるイミダゾリンＩ１レセプターの活性化を介して、抗高血圧用量を下回る投与量で、交感神経の過剰活性を減じ、その結果ラットにおける糸球体硬化症、尿タンパク症および腎再形成を改善し、その際エプロサルタンのようなアンギオテンシンレセプターブロッカーはＡＴ１レセプターの遮断による心臓、腎臓および血管の構造的および機能的傷害を減少させることが公知である。
【０１４０】
結論としては、本発明は１つの医薬組成物の中にモキソニジンおよびエプロサルタンの組合せ投与、およびこの組合せが２つの主要な血圧システムＳＮＳおよびＲＡＡＳを阻止し、その結果神経ホルモン活性を阻止することにより、高血圧症、特に収縮期高血圧症、および代謝および腎障害および腎不全と関連する高血圧症の新規の非常に効果的な治療法を提供する。この作用のプロフィールは理想的な組合せ治療のために必要とされる状況、すなわち作用の相補的機構および強化された効果を完全に満たす。モキソニジンおよびエプロサルタンの優れた認容性は、両方の薬剤が優れた安全プロフィールを有していることが保持されることを予想させる。
【０１４１】
【表５】
【０１４２】
【表６】
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】腎性高血圧ラットの収縮期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果を示すグラフ図。
【図２】腎性高血圧ラットの拡張期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果を示すグラフ図。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンギオテンシンＩＩレセプター（ＡＴ１）ブロッカー（ＡＲＢｓ）と組み合わせた選択的イミダゾリンレセプターアゴニストを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明はモキソニジン（Moxonidine）とエプロサルタンメシレート（Eprosartan mesylate）とを含有する医薬組成物に関する。本発明は高血圧症、特にＩＩ型の糖尿病にすでに罹患しているかまたはＩＩ型の糖尿病に罹患する可能性のある高血圧の患者において、高血圧症を治療するための薬剤を製造するための組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
本発明の背景を明らかにするためにここに使用されている刊行物およびその他の資料は、特に、更に実地に関する詳細を提供する場合には、これを引用することにより本発明に含まれる。
【０００３】
ＨＯＴ（Hypertension Optimal Treatment（高血圧最適治療））のような最近の研究は、血圧をすでに存在する目標レベルより下に下げることの利点を示している［Hansson L等(1998)Lancet 351 (9118):1755-62］。ＨＯＴおよびその他の試みの結果としては、高血圧管理ガイドラインにおいて推奨される目標血圧レベルは近年ますます厳しくなってきている。２００３年には、公的な高血圧ガイドラインはより効果的な血圧低下を推奨している。新規なＥＳＣ／ＥＳＨガイドラインは全ての高血圧患者において血圧を少なくとも１４０／９０ｍｍＨｇより下に、および糖尿病患者には１３０／８０ｍｍＨｇより下に下げることを推奨している［European Society of Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6):1011-53;およびChobanian AV et al. (2003) JAMA. 289(19): 2560-72］。いっそう低い目標レベルに対する趨勢は将来求められるであろう。
【０００４】
現在の高血圧管理ガイドラインがますます血圧目標を厳しく推奨するにもかかわらず、この目標は臨床において、単独の薬剤で達成されることはほとんどない。
【０００５】
特に、収縮期の血圧は一般にあまり制御されない［Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor（Ｒ） Study (1998)］。僅か〜中程度の高血圧を有する患者においてすら、単独治療は患者の５０〜７０％にのみ有効であり、こうして厳しい血圧目標が達せられるべきである場合、組合せ治療が明らかに必要である。組合せ治療において使用される薬剤は、作用の相補的な機構、組合せにおける効果の強化および維持（または改善）される許容性を含む、多くの必要条件を満たさなければならない［Trenkwalder P. (2002) J of Human Hypertension 16, Suppl 3: s17-s25］。
【０００６】
交感神経系（ＳＮＳ）およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は共に高血圧症の発生および持続の誘因である［Rupp H & Jaeger B.(2001) J Clin Basic Cardiol 4:47-51］。ＳＮＳの活性化は血管運動神経状態を上昇させ、こうして高血圧症の発生および持続の原因となっている。他方、ＲＡＡＳは心臓血管、腎および内分泌の機能の生理学的制御に重要な役割を有している。この系の過剰の活性化は、種々の高血圧症の発生および持続の誘因である。
【０００７】
ＴＯＰＩＣ研究によれば、モキソニジンとアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）−阻害物質エナラプリルとの組合せ治療がプラスの効果を示すことがすでに示されている。この組合せはモキソニジンの単独治療に治療抵抗性である高血圧の患者の２７％に効果を有した［Waters J. et al. (1999) J Clin Bas Cardiol. 2(2): 219-24; Prichard et al.(2002) Blood Press 11(3): 166-72］。
【０００８】
ＶｅｔｔｅｒおよびＤｕｅｓｉｎｇにより更に示された論文は、モキソニジンとＡＣＥ阻害剤との組合せを有用な組合せの例として示唆している。更に、利尿剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、モキソニジンおよびACE阻害剤またはアンギオテンシンＩＩレセプター（ＡＴ１）ブロッカー（ＡＲＢ）の四重組合せが記載されている［Vetter H & Duesing R.(1997) Nieren-und Hochdruckkrankhaiten 26(31): 105-107］。
【０００９】
更に、その他の文献においてモキソニジンと他の抗高血圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢｓとを組み合わせることが示唆された。ＡＲＢによるＲＡＡＳの阻害と組み合わせた、モキソニジンによるイミダゾリンＩ１レセプター活性化を介しての中枢交感神経状態の低下は相加／相乗的な抗高血圧効果を示すことができる［Farsang C.(2001) J clin Basic Cardiol 4: 197-200］。
【００１０】
更に、Ａｒａｎｄａ等は単独治療に応答しない中程度の本態性高血圧症の患者における、イルベサルタンおよびモキソニジンとの組合せ治療の相乗的抗高血圧効果を開示している［Aranda P. et al.(1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society of Hypertension, USA) Hypertension. 33(4): 1065］。
【００１１】
しかしながら、血圧レベルの厳しい制御、特に最近提案されているヨーロッパおよびＵＳのガイドライン［上記参照］による新たに確立された目標レベルに関しての厳しい制御を達成するために、組合せ治療への新規で効果的なアプローチが明らかに必要である。特に、ＩＩ型の糖尿病の患者は、その血圧を推奨されている新規レベルに下げるために２種以上の薬物療法が必要である［Zanchetti A & Ruilope LM(2002) J Hypertension; 20: 2099-2110］。この目標血圧レベルは、１ｇ／日までのタンパク尿の糖尿病の対象においては１３０／８０ｍｍＨｇであり、１ｇ／日を越えるタンパク尿の糖尿病の対象においては１２５／７５ｍｍＨｇである。いくつかの薬剤クラスの処方を取り巻く問題を受け入れることは（多薬剤のための費用のラセン的な上昇と共に）、組合せ製品の固定用量の継続的な増大および容認をあおるであろう。組合せ治療において使用される薬剤は、作用の相補的な機構、組合せにおける効果の強化および維持（または改善）される許容性を含む、多くの必要条件を満たさなければならない。
【００１２】
本発明の概略
従って、本発明の課題は、血圧目標レベルの厳しい制御を達成するために、特に（前段階）−糖尿性の高血圧患者のために、異なる作用機構を有する薬剤を組み合わせることにより高血圧症の効果的な治療のための新規医薬組成物を開発することである。
【００１３】
イミダゾリンＩ１レセプターアゴニストであるモキソニジンおよびアンギオテンシン（ＡＴ１）レセプターブロッカー（ＡＲＢ）であるエプロサルタンを組み合わせて投与することが、両方の薬剤の相補的な薬理学的特性によりこれらの基準を完全に満たすことが判明した。この組み合わせたモキソニジンおよびエプロサルタン治療は高血圧症、特に収縮期高血圧症および代謝および腎障害および心不全と関連する高血圧症の治療のために非常に好適である、それというのもこの薬剤の組合せは２つの主要な血圧系ＳＮＳ（交感神経系）およびＲＡＡＳ（レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系）を阻止し、その結果として神経ホルモン活性化を阻止するためである。
【００１４】
２種の完全に異なる作用形式の組合せは、現在のヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）組合せに対する強力な代替えを提供すると共に、糖尿病および腎性の障害の患者のためのより大きな保護の可能性を提供する。
【００１５】
従って、本発明は、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストまたはその薬学的に認容性の塩およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＲＢ）またはその薬学的に認容性の塩および薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の優れた実施態様においては、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストはモキソニジン、リルメニジン（rilmenidine）、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される。特に、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストはモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩である。
【００１７】
本発明の有利な実施態様においては、アンギオテンシンＩＩブロッカー（ＡＲＢ）がカンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、イオサルタン（iosartan）、オルメサルタン（olmesartan）、プラトサルタン（pratosartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）からなる群から選択される。特に、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーはエプロサルタンまたはその薬学的に認容性の塩である。
【００１８】
特に、本発明はモキソニジンおよびエプロサルタンメシレートからなる固定した組合せからなる医薬組成物に関する。本発明による更に有利な実施態様においては、医薬組成物が、モキソニジン０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇおよびエプロサルタン１００〜１０００ｍｇ、有利に２００〜８００ｍｇ、より有利には３００〜６００ｍｇ（これはエプロサルタンメシレートの１２２．６〜１２２６．３ｍｇ、有利に２４５．２ｍｇ〜９８０．８ｍｇ、より有利には３６７．９〜７３５．８ｍｇに相当する）を有する。特に、本発明は、モキソニジンが用量０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇまたは０．６ｍｇおよびエプロサルタンが用量４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇで存在する医薬組成物に関する。最も有利には、本発明は、モキソニジンが用量０．２ｍｇまたは０．４ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、主にエプロサルタンおよび更にこのエプロサルタン中に均一に分散したモキソニジンからなる錠剤の形であってよい。選択的に、医薬組成物がコーチング錠の形であり、小さなモキソニジン含有コアがエプロサルタン含有ブレンドでコートされていてもよい。更に加えて、本発明はモキソニジンを含有する薄層でコートされるエプロサルタン含有錠剤コアの形である医薬組成物にも関する。更に、医薬組成物が二層錠剤の形であるか、または三層錠剤の形であってもよい。上記の錠剤の全てのタイプは付加的なコーチング、例えば味の遮蔽および／または特別な薬剤放出プロフィールを付与するため付加的なコーチングを有してよい。
【００２０】
本発明の更なる実施態様においては、該医薬組成物は付加的に利尿剤、特にヒドロクロロチアジドを有する。
【００２１】
更に、本発明は、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患したまたは罹患の可能性のある対象の治療のための薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーの治療有効量の新規使用にも関する。
【００２２】
本発明の特に有利な実施態様においては、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびエプロサルタンの治療有効量が高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用される。エプロサルタンは１００〜１０００ｍｇ、有利に２００〜８００ｍｇ、最も有利に３００〜６００ｍｇの日用量の範囲で投与されるのが有利である。
【００２３】
本発明の更に有利な実施態様においては、モキソニジンの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー、特にエプロサルタン、の治療有効量が高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用される。モキソニジンは０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇの日用量の範囲で投与されるのが有利である。
【００２４】
更に、エプロサルタンを４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの日用量で、かつモキソニジンを０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇまたは０．６ｍｇの日用量で高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用することは本発明の対象である。有利に、エプロサルタンを６００ｍｇの日用量で、かつモキソニジンを０．２ｍｇまたは０．４ｍｇの日用量で高血圧症、特に収縮期の高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために使用することは本発明の対象である。
【００２５】
本発明の有利な実施態様は、代謝障害と関連する高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するために前記任意の組合せを使用することに関する。特に、代謝障害とはインシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症である。更に、対象はＩＩ型の糖尿病と関連する、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患または罹患する可能性を有していてよい。更に、高血圧症は腎障害および／または心不全と関連していてよい。
【００２６】
更に、本発明は、高血圧症、特に収縮期の高血圧症に、および前記のような関連する疾患に罹患しているまたは罹患可能性のある対象の治療用薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量、アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＲＢ）の治療有効量および付加的に利尿剤、特にヒドロクロロチオアジドの治療有効量の新規使用に関する。
【００２７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義および命名法
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別な投与形、担持剤またはそのようなものに限定されず、変化させることができるとして理解されるべきである。この中で使用される用語は特別な実施態様を記載するためにのみ使用されており、これに限定する意図がないことが理解されるべきである。
【００２８】
この明細書および添えられている請求項において使用されている際に、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”はこの明細書においては明らかに他の方法で記載されていない限り複数も含む。こうして、例えば“活性剤”または“薬理学的に活性の薬剤”に関しては単独の活性剤と同様に、２種以上の異なる活性剤の組合せも包含し、“担持剤”に関しては２種以上の担持剤の混合物並びに単独の担持剤等を包含する。
【００２９】
本発明の記載および請求項において、以下の用語は以下に定義するように使用される。
【００３０】
用語“活性剤”、“薬理学的に活性の薬剤”および“薬剤”は、ここでは所望の薬理学的、生理学的効果を誘導する化学的化合物に関して交換可能に使用される。ここでは、主たる活性剤はレニン−アンギオテンシン系の阻害剤、特にアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよび選択的イミダゾリンレセプターアゴニストである。この用語は特に記載されているそのような活性剤の薬学的に認容性の薬理学的に活性な誘導体も含むが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質、類似のもの等に制限されない。用語“活性剤”、“薬理学的に活性の薬剤”および“薬剤”が使用される場合、更に活性剤がアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたは選択的イミダゾリンレセプターアゴニストのように特別に明らかにされる場合、これは活性剤自体並びに薬学的に認容性の薬理学的に活性の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物質、類似のものなどが含まれていると理解されるべきである。
【００３１】
ここで使用される用語“選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト”は、イミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）に選択的に結合する薬理学的に活性の薬学的に認容性の薬剤に関する。選択的なイミダゾリンレセプターアゴニストは中枢作用性抗高血圧剤と通常関連する鎮静および精神の抑鬱のような副作用なしに効果的に血圧を制御するために開発されている中枢作用性抗高血圧剤の新規クラスを表す。この新世代の中枢作用性抗高血圧剤はイミダゾリンレセプターに選択的であるが、アルファ（２）−アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する。
【００３２】
ここで使用される用語“レニン−アンギオテンシン系の阻害剤”はアンギオテンシン、特にアンギオテンシンＩＩの副作用を、直接または間接的に阻止する、薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。制限なしにこれに含まれるのは、アンギオテンシンＩＩ合成を阻止する；アンギオテンシンＩＩのＡＴ１レセプターへの結合を阻止する；またはレニン活性を阻止する薬剤である。
【００３３】
ここで使用される用語“アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト”または“アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー”は、他のホルモン系に作用することなく、アンギオテンシンＩＩがＡＴ１レセプターへ結合することを阻止することによりアンギオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ（１））レセプターをブロックする薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。
【００３４】
ここで使用される用語“利尿剤”は高血圧症の治療および鬱血性心不全でのような浮腫の管理において使用することのできる薬理学的に活性で、薬学的に認容性の薬剤に関する。
【００３５】
“薬学的に認容性の担持剤”または“薬学的に認容性の酸付加塩”の説明におけるような“薬学的に認容性の”において、ここでは生物学的およびその他に不所望ではない材料を意味する、すなわちこの材料は、不所望な生物学的効果を全く引き起こすことなしに、またはこれを含有する組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなしに、患者に投与される医薬組成物中に混合することのできる材料である。“薬理学的に活性な”誘導体または代謝物質におけるような、“薬理学的に活性”（または単に“活性”）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性およびほぼ同程度の薬理学的活性を有する誘導体または代謝物質に関する。用語“薬学的に認容性”が活性剤の誘導体（例えば、塩）に関して使用される場合、この化合物が同様に薬理学的にも活性である、すなわち上昇した血圧を効果的に下げると理解される。
【００３６】
ここで使用される“担持剤”または“ベヒクル”は薬剤投与のために好適である慣用の薬学的に認容性の賦形剤に関し、これは非毒性であり、かつ医薬組成物のまたは薬剤デリバリーシステムの他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用しない、該分野において公知の全ての材料である。
【００３７】
薬剤または薬理学的に活性な薬剤の“有効”量または“治療に有効な量”においては、非毒性であるが、所望の効果を提供するための薬剤または剤の十分量を意味する。本発明の組合せ治療においては、組合せの１つの成分の“有効量”は、組合せの他の成分と組み合わせて使用する際に所望の効果を提供するために効果的である化合物の量である。“有効”である量は、対象ごとに、年齢および個々の一般的な状態、特別な活性剤または薬剤などに依存して変化する。こうして、正確な“有効量”を特定することは常に可能ではない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な“有効な”量は当業者が使用している慣用な実験により決定することができる。
【００３８】
ここで使用される用語“治療すること”および“治療”は、症状の厳しさおよび／または頻度における減少、症状および／または根本的な原因の排除、症状発現および／または根本的な原因の予防、および損傷の改善または矯正に関する。こうして、例えば患者を“治療すること”とは臨床的に症状を有している個体の治療と同様、罹患の可能性を有する個体における特別な異常または有害な生理学的事象の予防も含む。
【００３９】
ＩＩ．活性剤
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニスト
イミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）は多様な生理学的機能を有する、血漿膜蛋白質である。Ｉ１−イミダゾリンレセプターは脳幹、副腎髄質および腎臓に主に見いだされる新規神経伝達物質である。細胞レベルでのこのレセプターの機能は、ニューロン細胞中でアラキドン酸およびリン脂質信号カスケードを介して、最終結果として交感神経性前運動ニューロンを阻止する。
【００４０】
中枢作用性抗高血圧剤の新規なクラスである、イミダゾリンレセプターアゴニストは中枢作用性抗高血圧剤と通常関連する鎮静および精神の抑鬱のような副作用なしに効果的に血圧を制御するために開発された。この新世代の中枢作用性抗高血圧剤はイミダゾリンレセプターに選択的であるが、アルファ（２）−アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する。
【００４１】
任意の経口的に活性な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストは本発明において使用するために好適である。ここで使用するために好適である選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストのいくつかの例は、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０７１０６５８およびＥＰ０８４６６８８中に、並びに国際特許ＷＯ０１／４１７６４およびＷＯ００／０２８７８中に記載されているが、これは選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群を制限することはない。ＥＰ０７１０６５８中に記載されている新規５−（アリールオキシメチル）−オキサゾリン誘導体はＩ１イミダゾリンレセプターへの選択的親和性により特徴付けられる。文献ＥＰ０８４６８８はイミダゾリンレセプターに対して高い結合親和性を有するが、アドレナリン作動性レセプターには低い親和性を有する新規イミダゾリン誘導体を記載する。ＰＣＴ明細書ＷＯ０１／４１７６４はイミダゾリンレセプターに対して選択的結合親和性を示すイソキノリンおよびキノリン誘導体を開示している。ＰＣＴ明細書ＷＯ００／０２８７８は有能なイミダゾリンレセプターのための新規リガンドとしての新規β−カルボリン誘導体に関する。該化合物は前記特許明細書に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００４２】
有利な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストは以下により詳細に開示されているモキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８を包含する。モキソニジンは特に有利である。
【００４３】
式Ｉ
【００４４】
【化１】
の化合物５−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（Ｓ−２３５１５）はＥＰ０７１０６５８中に開示されている５−（アリールオキシメチル）−オキサゾリン誘導体に属する。
【００４５】
更に、式ＩＩ
【００４６】
【化２】
の化合物１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−イソキノリン（ＢＵ９８００８）が特別な選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストとして存在しており、これは前記国際特許明細書ＷＯ０１／４１７６４中に開示されている化合物のクラスに属する。
【００４７】
特に、ドイツ特許明細書ＤＥ２８４９５３７中に開示されている、血圧を低下させる特性を有する５−［（２−イミダゾリン−２−イル）−アミノ］−ピリミジン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。有利な実施態様において本発明は式ＩＩＩ
【００４８】
【化３】
の化合物４−クロロ−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（＝モキソニジン）の使用に関する。
【００４９】
モキソニジンを含有する医薬組成物は、例えば商標名Ｐｈｙｓｉｏｔｅｎｓ（Ｒ）、Ｃｙｎｔ（Ｒ）、Ｍｏｘｏｎとして購入可能であり、かつ抗高血圧剤として使用される。該分野においては、モキソニジンレセプターがイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）の選択的リガンドを表すことは十分に公知である［Ernsberger (2000) J Cardiovasc Pharmacol. 35: s27-41］。該化合物は前記の特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。モキソニジンの抗高血糖特性は十分に知られている［ＥＰ０６８９８３７］。更に、モキソニジンは空腹時血漿グルコースがまだ影響を与えていない、減じたグルコース許容度を有する患者においてすでに血漿インシュリンを減らすことができる。
【００５０】
更に、ドイツ特許明細書ＤＥ２３６２７５４中に開示されかつ重要な血圧減少特性を有するシクロプロピルメチルアミン誘導体は選択制Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。特に、本発明は式ＩＶ
【００５１】
【化４】
の化合物Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾールアミン（＝リルメニジン）に関する。
【００５２】
リルメニジンがイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型（Ｉ１Ｒ）の選択的リガンドを表すことは、該分野においては十分に公知である［Bock et al. (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262-71］。この化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００５３】
更に、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ１１０１７５６中に開示されている、心血管不全、例えば高血圧症の治療に好適である新規アミノピロリン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの群に属する。特に、本発明は式Ｖ
【００５４】
【化５】
の化合物シス−／トランス−ジシクロプロピルメチル−（４，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−アミン（＝ＬＮＰ−５０９）の使用に関する。
【００５５】
化合物ＬＮＰ−５０９はイミダゾリンレセプターのＩ１サブ型のための選択的リガンドであり、血圧降下特性を示す［Schann et al.(2001) J Med Chem. 44: 1588-93］。該化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００５６】
付加的に、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０６３８５６８中に開示されている、非インシュリン依存糖尿病の治療のために好適である新規置換ピペラジン誘導体は選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストのグループに属する。特に、本発明は式ＶＩ
【００５７】
【化６】
の化合物１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン（＝ＰＭＳ−８１２、同様にＳ−２１６６３としても公知）または化合物１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン、並びに式ＶＩＩ
【００５８】
【化７】
の化合物１，２−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン（ＰＭＳ−８４７、同様にＳ−２２０６８としても公知）にも関する。
【００５９】
ＰＭＳ−８１２（Ｓ−２１６６３）並びにＰＭＳ−８４７（Ｓ−２２０６８）の両方は、イミダゾリンレセプターに選択的に結合するイミダゾリン誘導体を表す［Rondu et al. (1997) J Med Chem. 40: 3793-803; Le Bihan et al. (1999) J Med Chem. 42: 1587-603］。該化合物は、前記特許明細書中に記載された周知の方法によりまたはこの方法に類似の方法で製造することができる。
【００６０】
アンギオテンシンレセプターブロッカー
アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は有効な血管収縮神経薬である。そのレニン−アンギオテンシンカスケード中での生成は血漿α２−グロブリン（アンギオテンシン源）上でのレニンの酵素活性により結果的にアンギオテンシンＩ（ＡＩ）を生じる。次いでＡＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりオクタペプチドホルモンＡＩＩに変換する。アンギオテンシンＩＩはアンギオテンシンサブ型Ｉ（ＡＴ１）およびサブ型２（ＡＴ２）レセプターに、並びに他のいくつかのレセプターに結合する。アンギオテンシンＩＩの全ての公知の生理学的効果は明らかにそのＡＴ１レセプターへの結合およびこの活性化によるものであり、これはアンギオテンシンＩＩにより作用を受ける組織中に豊富に発現される。アンギオテンシンＩＩは高血圧症における原因物質として関係している。アンギオテンシン変換酵素の阻止を介してＡｌｌの生産を阻止するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の使用により、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）を阻害することは、高血圧症、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および進行性の腎不全の治療に非常に有用であることが証明された。更に最近、アンギオテンシンＩＩ型１（ＡＴ（１））レセプターを直接ブロックする薬剤、いわゆる“アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはブロッカー（ＡＩＩＲＡｓまたはＡＲＢｓ）”が開発された。これらの非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストのほとんどはＡＴ１レセプターに向けられている。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは一般に高く特異的であり、ＡＣＥ阻害剤がするように他のホルモンレセプターにまたはイオンチャネルにはほとんど効果を有さない。そのような特異性が異なる効果プロフィールを結果として生じるかどうかは、なお測定中である。しかしながら、これらの薬剤は著しく許容性を有し、かつ安全である。ＡＲＢｓは収縮期および拡張期の両方の血圧の低下に有効であり、他のクラスの薬剤と有利に匹敵する。ＡＲＢｓはＩＩ型の糖尿病を患う患者に腎臓障害の進行を緩やかにする効果を有し、他のタンパク尿状態に効果的であると思われる。全体として、ＡＲＢｓは優れた安全性の成績および多方面の心臓血管症状への有用性の新たなプロフィールで心臓血管治療の医療分野への重要な付加を表す［Schsterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf.1(2): 137-52］。
【００６１】
ＡＴ１アンギオテンシンＩＩレセプターの任意の経口活性アンタゴニストは本発明において使用可能である。ここで使用するために好適であるアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストのいくつかの例は次のものであってよい：サララシン（saralasin：酢酸サララシンを含む）、カンデサルタン（カンデサルタンシレキセチル（Candesartan Cilexetil）を含む）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ−６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲＢ／０８１、バルサルタン、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＶ１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３５６５６、ＰＤ１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、イオサルタン（イオサルタンカリウムを含む）、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−７３４９５、エプロサルタン、ＨＮ−６５０２１、イルベサルタン、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、プラトサルタン（Pratosartan）、ＳＬ−９１．０１０２、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ Ｄ６８８８、ＩＣＩ Ｄ７１５５、ＩＣＩ Ｄ８７３１、イソテオリン（isoteoline）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン（saprisartan）、サルメシン（sarmesin）、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９２９、Ｌ１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ゾラサルタン（zolasartan）およびＰＤ−１２３３１９。
【００６２】
有利なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストはイオサルタン（これはプロトタイプであり最も知られたアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである）、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、バルサルタン、テルミサルタンを含み、これらに関しては以下に更に詳細に開示する。特に有利であるのはエプロサルタンである。
【００６３】
ロサルタンカリウム（イオサルタン）は米国特許第５１３８０６９号明細書およびＥＰ０２５３３１０Ａ１（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されているＡｌｌレセプターアンタゴニストのクラスの最初の抗高血圧剤を表す。式ＶＩＩＩ
【００６４】
【化８】
の化合物であるロサルタンは有効な経口活性Ａｌｌアンタゴニストであり、かつＡＴ１レセプターサブ型に選択的に結合することが示されている。ロサルタンは高血圧症の治療に有用である。
【００６５】
カンデサルタンシレキセチル（カンデサルタン、ＴＣＶ−１１６）は、作用期間の長い有効なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとして米国特許第５１９６４４４およびヨーロッパ特許ＥＰ０４５９１３６Ｂ１（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されている。カンデサルタンは式ＩＸ
【００６６】
【化９】
の化合物であり、高血圧症の治療に有用である。
【００６７】
エプロサルタンメシレート（エプロサルタン）はヨーロッパ特許ＥＰ０４０３１５９Ｂ１明細書および米国特許第５１８５３５１号（これらの文献は引用することにより本願に含まれる）中に開示されている新規イミダゾリル−アルケノイック酸である。式Ｘ
【００６８】
【化１０】
の化合物エプロサルタンは周知のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、高血圧症、鬱血性心不全および腎不全の治療のために好適である。
【００６９】
イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］−２−イミダゾリン−５−オン）はビフェニル部分に結合するイミダゾリンベースの化合物の新規クラスに属し、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ−ＩＩ）アンタゴニストとしての活性を有し、これは米国特許第５２０３１７およびヨーロッパ特許ＥＰ０４５４５１１Ｂ１に開示されており、これは引用することにより本願に含まれる。イルベサルタンは有効な長時間作用型のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、特に高血圧症および心不全のような心臓血管疾患の治療に特に有用であり、次の式ＸＩ
【００７０】
【化１１】
を有する。
【００７１】
オルメサルタン（ＣＳ−８６６）は新規１−（ビフェニルメチル）イミダゾール化合物のシリーズであり、これはアンギオテンシンＩＩレセプターに対するアンタゴニストである。この化合物は非常に重要な抗高血圧活性を有し、従って心臓および循環系の疾患を含む高血圧症の治療および予防に使用される。オルメサルタンは次の式ＸＩＩ
【００７２】
【化１２】
の化合物であり、これはヨーロッパ特許第０５０３７８５Ｂ１号および米国特許第５６１６５９９中に開示されており、これらの特許の内容は引用により本願に含まれる。
【００７３】
プラトサルタンは米国特許第５４０９９４７号中に開示されたシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規クラスに属し、この特許の内容は引用により本願に含まれる。次の式ＸＩＩＩ
【００７４】
【化１３】
を有するプラトサルタンは公知アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストであり、高血圧症および鬱血性心不全の治療のために好適である。
【００７５】
テルミサルタン（４′［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンジイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸）はアンギオテンシン−ＩＩ−アンタゴニストであり、これは高血圧症および心不全の治療のために、および虚血性末梢循環障害、心筋虚血症（アンギナ）を含む他の心臓血管障害を治療するために有用である。次の式ＸＩＶ
【００７６】
【化１４】
を有するテルミサルタンはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を有する新規ベンズイミダゾール化合物のクラスに属し、これはヨーロッパ特許第０５０２３１４Ｂ１および米国特許第５５９１７６２中に開示されており、この内容は、引用により本願に含まれる。
【００７７】
バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２′（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］アミン）は有効なアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を示す新規アシル誘導体に属し、抗高血圧剤として有用である。これらの化合物はヨーロッパ特許第０４４３９８３Ｂ１および米国特許第５３９９５７８中に開示されており、この内容は、引用により本願に含まれる。バルサルタンは次の式ＸＶ
【００７８】
【化１５】
を有する。
【００７９】
利尿剤
本発明の組合せに使用することのできる“利尿剤”は任意の好適な利尿剤、または２種以上の利尿剤の組合せであってよく、これは例えばアセタゾールアミド、アミロリド、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンゾチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロロタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジクロロフェンアミド、ドルゾルアミド（dorzolamide）、エタクリネートナトリウム、エタクリニック酸、エトキシゾルアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メフルシド、メタゾルアミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、メトザロン、ムゾリミド、ピレタニド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリクロロメチアジド、トルセミド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、トリパミド、キシパミドである。有利には、利尿剤はヒドロクロロチアジド（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド）である。
【００８０】
誘導体
本発明においては、活性剤の全てのものを、その塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質または類似物質が薬学的に認容性であり薬理学的に活性である塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質、類似物質等の形で投与することができる。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物質、類似物質およびその他の誘導体は、有機合成化学の分野において当業者に公知のおよび例えばＪ．Ｍａｒｃｈにより、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｕｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（New York：Wiley-Interscience, 1992）中に記載されている標準的方法を使用して製造することができる。
【００８１】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基と酸との反応を含む慣用の方法を用いて遊離塩基の形の薬剤から製造することができる。酸付加塩を製造するために好適な酸は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等、並びに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の両方を含む。酸付加塩は、好適な塩基で処理することにより遊離塩基に転換することができる。逆に、活性剤に存在することのある酸部分の塩基塩の製造は、薬学的に認容性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等を用いて同様な方法で実施することができる。エステルの製造は、カルボニル基の炭素にＲＯ−部分の親核的攻撃を含む慣用のエステル化反応によるカルボン酸基の変換を含む。エステル化は酸クロリドのようなエステル化試薬とヒドロキシ基との反応によっても実施することができる。所望の場合には、慣用の水素化分解または加水分解法を用いて、エステルを遊離酸に変換することもできる。アミドは、好適なアミン反応成分を用いてエステルから実施することも、または無水物または酸塩化物からアンモニアまたは低級アルキルアミンと反応させることにより製造することもできる。プロドラッグおよび活性代謝物質は当業者に公知であるか、または適切な文献中に記載されている方法を用いて製造することも可能である。典型的には、プロドラッグはある部分の共有結合により製造され、これにより個体の代謝系により変換するまで治療的に不活性である化合物が生じる。
【００８２】
活性剤の他の誘導体および類似物質は合成有機化学の分野において当業者に公知のスタンダードな方法を用いて製造することができるか、または適切な文献を参照することにより製造することもできる。更に、キラルな活性剤は異性体において純粋な形であってもよいし、または異性体のラセミ混合物として投与することもできる。
【００８３】
ＩＩＩ．医薬組成物および投与剤形
経口投与剤形は活性剤の組合せを投与するために使用され、剤形は錠剤、カプセル、キャップレット（caplet）、溶液、懸濁液および／またはシロップを含み、かつカプセル化されていてもまたはカプセル化されていなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットからなっていてもよい。そのような投与剤形は製薬の分野において慣用の方法を用いておよび適切なテキスト、例えばＧｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ．著、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Lippincott, Williams and Wilkins,2000）中に記載された方法を用いて製造することができる。錠剤およびカプセルは最も慣用の経口投与剤形であり、この場合固体医薬担持剤が適用される。
【００８４】
錠剤は標準的な錠剤製造法および装置を用いて製造することができる。錠剤の成形法の１つは活性剤を単独で含有するか、または１種以上の担体、添加物等と組み合わせて含有する粉末化、結晶、または顆粒の組成物を直接圧縮することである。直接的な圧縮の代わりとして、錠剤を湿式造粒または環式造粒法を用いて製造することができる。錠剤は圧縮ではなく水分または他の方法で成形可能な材料から開始して成形することもできるが；しかしながら、圧縮法および造粒法が有利である。
【００８５】
更に、本発明の方法を用いて経口投与のために製造される錠剤は、活性剤に加えて、一般に他の材料、例えば結合剤、希釈剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等を含有する。結合剤は錠剤に凝集性を付与するために使用され、こうして錠剤が圧縮の後にも損傷を有さずに保持されることを確実にする。好適な結合剤は、デンプン（コーンスターチおよびα−デンプンを含む）、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然ゴムまたは合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）およびべーゴム（Veegum）を含むが、これに限定されない。典型的には希釈剤は、実用的な錠剤の大きさが最終的に提供されるように、容量を増すために必要である。好適な希釈剤は、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末糖を含む。滑剤は錠剤製造を容易にするために使用される；好適な滑剤の例は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸を含む。崩壊剤は錠剤の崩壊を促進するために使用され、これは一般にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋したポリマーである。充填剤は、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微晶質セルロースのような材料、並びにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールのような可溶性材料を含む。安定剤は薬剤崩壊反応、例えば酸化反応を含む、を阻止するかまたは遅延させるために使用される。界面活性剤はアニオン、カチオン、両性または非イオン界面活性剤であってよい。
【００８６】
投与剤形はカプセルであってもよく、この場合には活性剤含有組成物は液体または固体の形（例えば顆粒、ビーズ、粉末またはペレットのような粒子を含む）でカプセル化されていてよい。好適なカプセルは硬質または軟質であってよく、一般にゼラチン、デンプンまたはセルロース材料からなり、ゼラチンカプセルが有利である。ツーピース硬質ゼラチンカプセルは有利にゼラチンバンドまたはそのようなものでシールされている。例えば、カプセル化された医薬品の製造のための材料および方法を記載している、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（前記）を参照。活性剤を含有する組成物がカプセル中に液体の形で存在する場合、液体担持剤は活性剤を溶解することが必要である。この担体はカプセル材料および全ての医薬組成物の成分と適合性でなければならず、経口摂取に好適でなければならない。
【００８７】
２種以上の活性剤が単独の医薬投与剤形中に組み合わせられている場合、活性剤間の相互作用および活性剤と賦形剤との間の相互作用も可能でることを考慮しなければならない。そのような考慮は製薬の分野において熟練した者の範囲内で明確である。例えば、エプロサルタンメシレートは酸性であり、塩基性化合物またはアルカリエステルと反応することがあり、このようにして他の化合物、例えばモキソニジンの加水分解および／または崩壊を惹起することがある。こうして本発明の組成物は、医薬投与剤形の中で２種以上の活性剤を相互に分離している医薬組成物を包含する、例えば潜在的に相互作用する可能性のある化合物を医薬投与剤形中で、例えば錠剤の分離した平坦な層中に（例えば二層錠または三層錠）、同心的なまたはそれ以外のコートタイプの層またはコートされたビーズまたは顆粒（これは打錠した錠剤またはカプセル中に混合されていてよい）中に相互に分離することにより、および／または緩衝剤を使用することにより（例えば、米国特許第６２３５３１１号参照）、医薬投与剤形の中で２種以上の活性剤を相互に分離している医薬組成物を包含する。２種以上の活性剤が他の活性剤から物理的に分離されている投与剤形を、異なる活性剤が異なる放出プロフィールを有することができるように製造することができることは、例えば１種の活性剤が腸溶性コートを有するように成形されており、他の活性剤が持続放出マトリックス等に成形されている場合、当業者により高く評価される。選択的に、１種以上の潜在的に相互作用する化合物の非反応性の薬学的に活性の誘導体を使用することもできる。
【００８８】
所望の場合には、固体投与剤形、例えば錠剤、カプセル、キャップレットまたは顆粒は味のマスキング／遅延放出を提供するようにコートされていてよい。遅延放出コートを有する投与剤形は標準的なコーチング法および装置を用いて製造することができる。そのような方法は当業者に公知であり、印刷されたテキスト、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（前記）中に記載されている。一般に、固体投与剤形の製造後に、遅延放出コーチング組成物をコーチングパン、エアーレススプレー法、流動床コーチング装置等を用いて適用する。遅延放出コーチング組成物はポリマー材料、例えばセルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸、メタクリル酸および／またはこれらのエステルから形成されたポリマーおよびコポリマーを有する。
【００８９】
持続放出投与剤形は薬剤が延長した期間にわたって放出されることを提供し、遅延放出であっても遅延放出でなくともよい。一般に、当業者に評価されているように、持続放出投与剤形は、不溶性のプラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物のような、徐々に生体内で分解性（加水分解性）の材料のマトリックス中に薬剤を分散させることにより、またはそのような材料で固体の薬剤含有投与形をコーチングすることにより成形される。不溶性プラスチック材料は、例えばポリ塩化ビニルまたはポリエチレンからなっていてよい。持続放出コーチングまたはマトリックスを提供するために有用な親水性ポリマーは、セルロースポリマーを含むが、これに制限されず：セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、有利にアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等、例えばアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートから形成されるコポリマー、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのターポリマー（商標名Eudragit RSとして販売）も有利であり：ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ゼイン；およびシェラック、アンモニアシェラック、シェラック−アセチルアルコール、およびシェラックｎ−ブチルステアレートを含む。持続放出マトリックス材料として使用するための脂肪化合物は一般的にワックス（例えば、カルナウバロウ）およびトリステアリン酸グリセリルを含むが、これに限定されない。
【００９０】
ＩＶ．有用性および投与
本発明の方法および組成物は高血圧症、特に収縮期高血圧症または代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）および／または腎障害および／または心不全と関連する高血圧症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある個体に向けられている。特に、本発明の方法および組成物は、糖尿病型に関連する高血圧症に罹患している個体におよび／またはその血圧レベルの厳しい制御を必要とする（前段階）−糖尿病性高血圧患者に向けられている。
【００９１】
平均して、糖尿病の個体は高血圧症を非糖尿病の個体よりおそらく二倍有する。ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）に従って、最近の推奨は高血圧糖尿患者における厳密な血圧制御を指摘する。２型の糖尿病患者における血圧の厳密な血圧制御は、糖尿病に関連する死亡、糖尿病に関連する合併症、糖尿病性の網膜障害の進行および視覚活性における衰弱の危険性を臨床的に著しく減少させる結果となった。２型の糖尿病は３０歳を越えた肥満および過肥の成人に最も頻繁に生じ、更にしばしばインシュリン耐性および／または冠状動脈性心疾患にも関連する高血糖症においても優先的に生じる。インシュリン耐性および２型の糖尿病に寄与するファクターは、遺伝的性質、肥満、身体的不活性および加齢を含み、これらの全てが高血圧症および心血管疾患の危険性の主要な素因でもある。従って、糖尿病、高血圧症および微細血管およびマクロ血管の合併症の間の関係は複雑である。
【００９２】
すでに存在する目標レベルを下回る血圧への厳しい制御を達成するための組合せ治療への新たな有効なアプローチが明らかに必要である。特に、ＩＩ型の糖尿病の患者は、その血圧を推奨されている低いレベルに下げるために２種以上の薬物療法が必要である。この目標血圧レベルは、１ｇ／日までのタンパク尿の糖尿病の対象においては１３０／８０ｍｍＨｇであり、１ｇ／日を越えるタンパク尿の糖尿病の対象においては１２５／７５ｍｍＨｇである。血圧の厳しい制御を明らかに必要とする（前段階）−糖尿病性高血圧の個体の多くは、一般に効果的で、安全でかつ便利な治療法がないために、この症状のために適切に治療されていない。治療は（前段階）−糖尿病性高血圧の患者のために長期にわたる、たぶん患者の生涯にわたるので、患者にとって簡単で、かつ便利でなければならない。長期治療を遵守する確率は、薬剤が一日一回経口投与される場合である。
【００９３】
本発明の有利な実施態様においては、選択的なイミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーおよび場合により利尿剤の組合せが一日一回投与のための単独単位投与量の錠剤またはカプセルの中に包含される。こうして、本発明は効果的で、安全で、簡単でかつ便利な、患者の服用遵守の高い可能性を有する方法で、高血圧症の患者、特に（前段階）糖尿病患者において血圧レベルを下げることを提供することにより主要な医学的要求と向き合う。
【００９４】
前に強調したように、活性剤を単独投与剤形で投与することは著しく有利である。しかしながら、いくつかの場合には、患者にそれぞれの活性剤をそれ自体の分離した投与剤形で、または存在する活性剤の２種以上を含有する個別の“組合せ”投与剤形の組合せで投与することができる。別々の投与剤形を使用する場合、選択的イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーおよび場合により利尿剤を本質的には同時に（同時的）、または別々に交互に（逐次的）投与することができる。最高に有利な効果は、それぞれの活性剤の活性血中レベル濃度がほぼ同じ時間に得られる場合に達せられる、すなわち同時の薬剤投与が一般に有利である。全ての活性剤からなる単独の経口投与剤形はより有利である。そのような投与剤形は患者にとって便利でかつ簡単であり、こうして患者の服用遵守の機会が上昇し、特に心臓疾患または他の疾患の存在のために多投薬がすでに行われている患者において服用遵守の機会が増大する。
【００９５】
組合せ治療においては、２種または３種の活性剤が一緒に使用されるので、それぞれの薬剤の性能およびこれらを一緒にすることにより達せられる相互効果を考慮に入れることが必要である。これらのファクターを考慮に入れることは、臨床効果または予防効果を有する投与量を決定するために当業者にとって十分に範囲内である。
【００９６】
有利な経口投与剤形はそれぞれの活性剤の治療的に有効な単位用量を含有し、その際この単位用量は一日一回経口投与のために好適である。任意の特別な活性剤の治療効果を有する単位用量は活性剤、患者の要求および処方する医師に公知の他のファクターにもちろん依存する。医薬製剤の分野の当業者には種々の活性剤のための好適な単位用量を容易に限定することができる。しかしながら、一般に、それぞれの活性剤のための治療有効な単位用量は以下のようである：
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー：カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ。有利にエプロサルタン１００〜１０００ｍｇ、より有利に２００〜８００ｍｇ、最も有利には３００〜６００ｍｇ。
【００９７】
選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト：モキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される選択的イミダゾリンレセプターアゴニスト約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ。有利には、モキソニジン０．１〜０．６ｍｇ、より有利には０．２〜０．４ｍｇである。
【００９８】
利尿剤：場合により利尿剤約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、有利にヒドロクロロチアジド５〜５０ｍｇである。
【００９９】
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．２ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．３ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．２ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．３ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ４００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
ヒドロクロロチアジド １２．５ｍｇ
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである：
エプロサルタン ６００ｍｇ
モキソニジン ０．４ｍｇ
ヒドロクロロチアジド ２５ｍｇ
【０１００】
本発明の製剤は高血圧症、特に収縮期高血圧症または代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症、ＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）および／または腎障害および／または心不全と関連する高血圧症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある患者である限り投与される；非常に好ましくは、これは長期間および患者の生涯にわたって可能である。少なくとも１〜２週間の投与は達成されるべき最少の恩恵のために必要である。日用量のためにデザインされた有利な製剤に加えて、そのような製剤の持続放出形も適用することができ、これは隔週、週毎、月毎等に投与するために提供される。
【０１０１】
Ｖ．パッケージキット
他の実施態様において、自己投与のための複数の経口投与剤形；容器、有利にシールされた、使用に先立ち貯蔵する間投与剤形を入れるための容器；および薬剤投与を実施するための患者への指示書を有しているパッケージキットが提供される。この指示書は、典型的には、パッケージの内容物、ラベルおよび／または他のキットの構成分上に指示が記載されていて、かつ経口投与剤形であるとして記載されている。それぞれの投与剤形はそれぞれの投与剤形を他のものとは単離して個別の小室または半球状小室中有する金属フィルムプラスチックラミネートのシート中に収容されていてよく、またはこの投与剤形は単独の容器中に、例えばプラスチック瓶中に個別に入れられていてもよい。このキットは同様に典型的には個別のキット成分、例えば投与剤形、容器および使用に関する記載された指示書を包装するための手段を有する。そのような包装手段は、厚紙または紙容器、プラスチックまたはフォイルポーチ等の形を有していてよい。
【０１０２】
本発明は有利な特別な実施態様との関連において記載されているということ、以下の記載および例は本発明を詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではないことは、理解されるべきである。によれば、本発明の範囲内における他の観点、利点および変法は該発明の属する分野の専門家において明らかである。
【０１０３】
この中に記載されている全ての特許、特許明細書および刊行物は、ここで引用することによりその全体が本発明に含まれる。
【０１０４】
図面
図１：右腎動脈狭窄６週間後の腎性高血圧ラットの収縮期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果。
【０１０５】
図２：右腎動脈狭窄６週間後の腎性高血圧ラットの拡張期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果。
【０１０６】
実験
本発明の実施は、他に記載のない限り、当業者の範囲内で製薬に慣用の技術を適用する。そのような技術は文献に十分に説明されている。次の実施例において、使用した数値（例えば量、温度など）に関する精度を確実にする努力は実施したが、いくつかの実験上の誤差および偏差は考慮されるべきである。他に記載されていない限り、温度は摂氏であり圧力は海面での大気圧であるかまたは大気圧に近い。全ての試薬は他に記載されていない場合には市販されている。
【０１０７】
例１
錠剤形の製剤を高剪断フィールダー造粒（ｈigh shear Fielder granulation）により製造した。エプロサルタン塩の二水和物を製造するために、純水を造粒の間添加した。フィルムコートをコアの質量の約２．５〜４％の量で適用する。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
例２ 高血圧症のための薬理学的アッセイ
１．導入
選択的イミダゾリンＩ１−レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンおよびアンギオテンシンＩＩＡＴ１ −レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンの組合せ投与の効果を、２Ｋ１Ｃ（腎２個、１クリップ）高血圧ラットの血圧および心拍数への影響を測定することにより分析した。“腎２個、１クリップ”法は腎性の虚血および高血圧症の発現を生じさせる。ラットにおいて、この方法は片側腎動脈狭窄を有する人の慢性的変化に類似の慢性的変化をもたらす。２Ｋ１Ｃラットは、レニン−アンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性化および末梢血管収縮を特徴とする高血圧症の血圧過負荷モデルを表す。このモデルはアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびアンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢｓ）の評価のために高血圧症の高レニンモデルとして広く使用される。
【０１１０】
２．方法
動物：雄のスプラークドウリーＣＦＹラットを使用した。動物を市販の実験室用ラットフードペレットで給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
【０１１１】
腎２個、１クリップ高血圧：エーテル麻酔下に背部椎肋骨角度で右側を切開した。右側腎臓を僅かに外に取り出し、銀製のクリップを腎動脈上に設置し、その大動脈からその発端を閉鎖する。左の腎臓は妨害されなかった。
【０１１２】
血圧および心拍数の測定：血圧および心拍数は尾部カフ法（Ｍｏｄｅｌ ２２９、IITC Inc., CA, USA）により、腎動脈をクリップした後最初の１週から、１週間に１回６週間測定した。血圧測定の時間には、サーモスタットを有する加温箱を用いて、動物を最少に暖めて周囲温度２９℃にする。
【０１１３】
実験報告：６週間の実験期間の間安定な高血圧症を示した動物を薬剤治療に使用した。確立した高血圧症の１２匹の動物を以下の各治療群のために使用した：
・ ベヒクル
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ
・ エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
動物を経口的に治療し、その後、血圧を３０分、１時間、２時間および４時間後に測定した。異なる治療はその日の間に無作為に適用した。
【０１１４】
統計学的分析：パラメータは平均を平均±標準偏差（SE）として表し、分散分析後にＷａｌｌｅｎｓｔｅｉｎ等の修正“ｔ”−統計法［Wallenstein S等 (1980) Circ. Res. 47:1-9］を用いて比較した。
【０１１５】
３．結果
血圧に対するモキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（３ｍｇ／ｋｇ）およびその組合せの効果を第１表および図１および２に示す。
【０１１６】
モキソニジン処置は腎性高血圧ラットの血圧において明らかな低下を引き起こし、最大効果を薬剤の投与２時間後に示す（第１表；収縮期および拡張期血圧においてそれぞれ１６％および１９％の低下を示す）。血圧の穏やかな回復は治療の４時間後である。
【０１１７】
エプロサルタンの投与は治療の２時間後に最大効果１９％および２１％で血圧を明らかに低下させた（第１表）。
【０１１８】
この２種の薬剤を一緒に投与した結果はモキソニジンおよびエプロサルタン単独での血圧に対する効果に比べて収縮期および拡張期血圧の両方において明らかに強い低下を示し（第１表、図１および２）、最大値は投与４時間後に達成される（収縮期および拡張期においてそれぞれ２６％および３３％低下）。
【０１１９】
心拍数はベヒクル処置した動物において実験の間、明らかに変化しなかった。すべての処置において心拍数の明らかな変化は誘発されなかった（第２表）。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】
【表３】
【０１２２】
４．結論
モキソニジンおよびエプロサルタンは腎性高血圧（２K１C）ラットの血圧を明らかに減少させる。２種の薬剤の組合せは、明らかな相乗効果を示す。この組合せは単独の化合物に比べて驚くほど強力に血圧を低下させる。この組合せの著しい抗高血圧効果は、より低い副作用で同じ抗高血圧効果を達成するために少量の個別の化合物の用量を使用することが妥当であることを示唆している。
【０１２３】
この結果は、高血圧の慢性の腎不全に罹患している１０人のヒト患者に関する独立して後に公表された臨床検査により確認された［Neumann j et al. (2003) "Eprosartan combined with moxonidine normalizes synpathetic hyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients" J Am Soc Nephrol; 14; 20A］。エプロサルタンとモキソニジンとの組合せ治療が交感神経活性を標準レベルに下げることが示された。
【０１２４】
例３−グルコース耐性に関する薬理学的アッセイ
１．導入
選択的イミダゾリンＩ１レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンとアンギオテンシンＩＩＡｔ１レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンとの組合せ投与の効果は、“糖ラット”における血漿グルコースレベルに対する影響を測定することにより分析された。“糖ラット”とは、欠陥的グルコース耐性のモデルであり、グルコース耐性に関する化合物の効果を分析するために広く使用される。
【０１２５】
２．方法
動物：Ｈａｒｌａｎからの雄の糖ラット（ＨｓｄＯｌａ ｆａ／ｆａ）を実験に使用した。この動物に市販のラボ固形飼料を給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
【０１２６】
実験報告：動物をベヒクルまたは活性化合物で3週間の間処置した。モキソニジンを飲用水を介して適用した。エプロサルタンをカニューレを介して胃の中に毎日投与した。１０匹の動物を以下の各治療群に使用した：
・ ベヒクル
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン ３０ｍｇ／ｋｇ
・ モキソニジン １ｍｇ／ｋｇ＋エプロサルタン １００ｍｇ／ｋｇ。
【０１２７】
薬剤治療の最後に、動物に経口グルコース耐性テストを実施した。胃にカニューレを介してグルコース２ｇを含有する溶液を与えた。血液サンプルをグルコース負荷の前および３０分、６０分、９０分および１２０分後に、尾部静脈カニューレを介して採取し、血漿グルコースレベルを分析した。
【０１２８】
統計学的分析：パラメータは平均の平均±標準偏差（SE）として表し、その変化の分析をＴ−テストを用いて比較した。
【０１２９】
３．結果
モキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）単独の効果およびエプロサルタンの上昇量（３ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ）との組合せの効果を第３表に示す。
【０１３０】
モキソニジン処置は経口グルコース攻撃の６０分および９０分後に、血漿グルコースレベルにおける明らかな減少を生じる。
【０１３１】
モキソニジン（１ｍｇ／ｋｇ）およびエプロサルタンの組合せ投与は血漿グルコースレベルにおいてさらに投与量依存の減少を惹起した。この更なる減少はモキソニジンに加えてエプロサルタン３０ｍｇ／ｋｇを投与された群において９０分および１２０分で明らかであり、モキソニジンに加えてエプロサルタン１００ｍｇ／ｋｇを受けた群においては３０、９０および１２０分で明らかである。
【０１３２】
４．結論
前記の実験は、モキソニジンの十分に知られる抗高血糖効果の観点においてすら、モキソニジンとエプロサルタンとの組合せが、血漿グルコースレベルの更なる投与量に依存する減少を示すこと、ここでは相乗効果を示すことを示した。この薬剤の組合せは、化合物単独に比較して、欠陥的グルコース耐性のモデルにおいて驚くほど強力な血漿グルコースの低下効果を有した。薬剤組合せの明らかな抗高血圧効果に次ぐこの付加的な特徴は代謝障害、すなわちインシュリン耐性、高血糖症および／または糖尿病に罹患する高血圧症患者の治療のために理想的に好適である。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
前記の薬理学的テストから、モキソニジンのような選択的イミダゾリンレセプターアゴニストとエプロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーとの組合せは、従来存在する目標レベルを下回る血圧レベルの厳しい制御を必要とする高血圧患者のための強力な新規治療法を提供することが明らかになった。
【０１３５】
更に、ＡＲＢｓの使用は高血圧症の個体における糖尿病の発症を予防し、かつ糖尿病患者の心臓血管の発作を減少させる。ＡＲＢを含まない治療管理に比較するとき、ＡＲＢｓは糖尿患者における腎疾患の進行を緩慢にすることを示し、かつ末期腎疾患の発症を予防する。他方、モキソニジンは糖尿病患者における代謝に有利に影響を与えることが知られている。モキソニジンは空腹時血漿グルコースが影響を受けない欠陥的グルコース耐性を有する患者にすでに血漿インシュリンを減少させることができる。
【０１３６】
更に、モキソニジン／エプロサルタンの組合せの相補的薬理学的活性は、特に低レニン高血圧症においておよび収縮期高血圧症において特に期待される。天然の高血圧ラット（ＳＨＲ）、低レニン高血圧に関するモデルにおけるエプロサルタンの低い応答速度はＳＨＲにおける優れた活性を示すモキソニジンとの組合せにおいて上昇する。
【０１３７】
ＡＲＢｓはシナプス前部ＡＴ１レセプターの遮断において交感神経末端からのカテコールアミンの流出を阻止することが記載されている。この効果は、エプロサルタンに関して特に記載されている［Ohlstein EH et al. (1997) Pharmacology 55:244-251］。モキソニジンの中枢交感神経遮断特性と組み合わさったエプロサルタンのこの明らかな末梢交感神経遮断活性は、特に収縮期高血圧症および心不全において相加および／または相乗効果を発現すると思われる。
【０１３８】
更に、高血圧症はしばしば代謝障害（インシュリン耐性、高血糖症および／またはＩＩ型の糖尿病および／または高脂血症）と関連し、この両者は交感神経系の過剰の活性に関連する。こうして、本発明の更なる観点においてはモキソニジン／エプロサルタン組合せの末梢／中枢交感神経遮断効果の両方がインシュリン耐性、高血糖症および／または糖尿病と関連する高血圧症の治療のための理想的な薬剤組合せを表す。このことはモキソニジンと血漿グルコースレベルへの付加的な相乗効果を示すエプロサルタンとの組合せ投与において証明された。
【０１３９】
ＳＮＳおよびＲＡＡＳの両方の刺激は神経ホルモン活性化を発現させ（カテコールアミン、レニン、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロン血漿濃度の増加）、かつその結果、慢性的な心不全および腎疾患において見られるような血管組織、心臓組織および腎組織の構造的再構築を促進する。従って、終末器官疾患のための最適な薬剤治療はＳＮＳおよびＲＡＡＳの両方を低下させるであろう。モキソニジンは、脳システムおよび腎臓の両方におけるイミダゾリンＩ１レセプターの活性化を介して、抗高血圧用量を下回る投与量で、交感神経の過剰活性を減じ、その結果ラットにおける糸球体硬化症、尿タンパク症および腎再形成を改善し、その際エプロサルタンのようなアンギオテンシンレセプターブロッカーはＡＴ１レセプターの遮断による心臓、腎臓および血管の構造的および機能的傷害を減少させることが公知である。
【０１４０】
結論としては、本発明は１つの医薬組成物の中にモキソニジンおよびエプロサルタンの組合せ投与、およびこの組合せが２つの主要な血圧システムＳＮＳおよびＲＡＡＳを阻止し、その結果神経ホルモン活性を阻止することにより、高血圧症、特に収縮期高血圧症、および代謝および腎障害および腎不全と関連する高血圧症の新規の非常に効果的な治療法を提供する。この作用のプロフィールは理想的な組合せ治療のために必要とされる状況、すなわち作用の相補的機構および強化された効果を完全に満たす。モキソニジンおよびエプロサルタンの優れた認容性は、両方の薬剤が優れた安全プロフィールを有していることが保持されることを予想させる。
【０１４１】
【表５】
【０１４２】
【表６】
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】腎性高血圧ラットの収縮期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果を示すグラフ図。
【図２】腎性高血圧ラットの拡張期血圧に対するモキソニジン（Ｍｏｘ、１ｍｇ／ｋｇ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏ、３ｍｇ／ｋｇ）またはその組合せでの経口治療の効果を示すグラフ図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストまたはその薬学的に認容性の塩およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーまたはその薬学的に認容性の塩および薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩であり、かつアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがエプロサルタンまたはその薬学的に認容性の塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
モキソニジンおよびエプロサルタンメシレートおよび薬学的に認容性の担持剤からなる固定した組合せからなる組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
モキソニジンが用量０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇで存在する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
エプロサルタンが用量１００〜１０００ｍｇ、有利に３００〜６００ｍｇで存在する、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
モキソニジンが用量０．２ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する、請求項５から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
モキソニジンが用量０．４ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する、請求項５から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が主にエプロサルタンおよび更にこのエプロサルタン中に均一に分散したモキソニジンを有する錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、小さなモキソニジン含有コアがエプロサルタン含有ブレンドでコートされているコーチング錠の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物がモキソニジンを含有する薄層でコートされるエプロサルタン含有錠剤コアの形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が二層錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が三層錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が付加的に利尿剤を有する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患したまたは罹患する可能性のある対象の治療のための薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーの治療有効量の使用。
【請求項１８】
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがエプロサルタンである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
エプロサルタンが１００〜１０００ｍｇ、有利に３００〜６００ｍｇの日用量の範囲の量で存在する、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジンである、請求項１７から１９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
モキソニジンが０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇの日用量の範囲の量で存在する、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
エプロサルタンが６００ｍｇの日用量の量で、かつモキソニジンが０．２または０．４ｍｇの日用量の量で存在する、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
対象が代謝障害と関連する高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
代謝障害がインシュリン耐性、高血糖症および／または高脂血症により特徴付けられている、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
対象がＩＩ型の糖尿病と関連する、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、請求項１７から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２６】
高血圧症、特に収縮期高血圧症が更に腎障害と関連している、請求項１７から２５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２７】
高血圧症、特に収縮期高血圧症が更に心不全と関連している、請求項１７から２６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
更に、薬剤が利尿剤、特にヒドロクロロチオアジドの治療有効量を含有する、請求項１７から２７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストまたはその薬学的に認容性の塩およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーまたはその薬学的に認容性の塩および薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジン、リルメニジン、ＬＮＰ−５０９、Ｓ−２３５１５、ＰＭＳ−８１２、ＰＭＳ−８４７およびＢＵ−９８００８からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択される、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩であり、かつアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがエプロサルタンまたはその薬学的に認容性の塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
モキソニジンおよびエプロサルタンメシレートおよび薬学的に認容性の担持剤からなる固定した組合せからなる組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
モキソニジンが用量０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇで存在する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
エプロサルタンが用量１００〜１０００ｍｇ、有利に３００〜６００ｍｇで存在する、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
モキソニジンが用量０．２ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する、請求項５から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
モキソニジンが用量０．４ｍｇおよびエプロサルタンが用量６００ｍｇで存在する、請求項５から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が主にエプロサルタンおよび更にこのエプロサルタン中に均一に分散したモキソニジンを有する錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、小さなモキソニジン含有コアがエプロサルタン含有ブレンドでコートされているコーチング錠の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物がモキソニジンを含有する薄層でコートされるエプロサルタン含有錠剤コアの形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が二層錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が三層錠剤の形である、請求項５から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が付加的に利尿剤を有する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患したまたは罹患する可能性のある対象の治療のための薬剤を製造するための、選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストの治療有効量およびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーの治療有効量の使用。
【請求項１８】
アンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーがエプロサルタンである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
エプロサルタンが１００〜１０００ｍｇ、有利に３００〜６００ｍｇの日用量の範囲の量で存在する、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
選択的Ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストがモキソニジンである、請求項１７から１９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
モキソニジンが０．０５〜１ｍｇ、有利に０．２〜０．６ｍｇの日用量の範囲の量で存在する、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
エプロサルタンが６００ｍｇの日用量の量で、かつモキソニジンが０．２または０．４ｍｇの日用量の量で存在する、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
対象が代謝障害と関連する高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、請求項１７から２２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
代謝障害がインシュリン耐性、高血糖症および／または高脂血症により特徴付けられている、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
対象がＩＩ型の糖尿病と関連する、高血圧症、特に収縮期高血圧症に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、請求項１７から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２６】
高血圧症、特に収縮期高血圧症が更に腎障害と関連している、請求項１７から２５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２７】
高血圧症、特に収縮期高血圧症が更に心不全と関連している、請求項１７から２６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
更に、薬剤が利尿剤、特にヒドロクロロチオアジドの治療有効量を含有する、請求項１７から２７までのいずれか１項記載の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５０８２７６（Ｐ２００７−５０８２７６Ａ）
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０２８０（Ｐ２００６−５３０２８０）
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９６３９
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２４６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９６３９
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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