選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法
【課題】選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの新規投与法の提供。
【解決手段】初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法。
【解決手段】初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量（Ｔａｒｇｅｔ ｄｏｓｅ）未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法に関する。本発明はまた、本発明に従う投与のための、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの異なる薬剤ユニットを含むキットであって、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量未満の用量強度（ｄｏｓｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の１又は２以上のユニットが初期治療期用に提供され、そして当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量までのより高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、当該キットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、初期治療期における、又は、断薬後の投与の再開に際しての副作用を対象／患者において最小化する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法を提供する。
【０００３】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、スフィンゴシン−１−ホスフェート−感受性ヒトＧ−タンパク質結合レセプターのＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５ファミリーメンバーのうち、ヒトＳ１Ｐ１レセプターサブタイプを優先的に活性化する化合物である。Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、例えば、経口投与後に、ヒト又は動物の末梢血中の遊走リンパ球数を減少させ、従って、免疫系の不全に関連する種々の疾患の治療における可能性を有している。例えば、非選択的Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＦＴＹ７２０は、多発性硬化症患者における臨床的再燃率を減少させることが見出された（Ｋａｐｐｏｓ Ｌら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００６ Ｓｅｐ １４、３５５（１１）：１１２４−４０）。
【０００４】
しかしながら、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、げっ歯動物モデルにおいて心拍を減少させることが記述され、この効果は、ＩＫ，ＡＣｈ 内向き整流電流（ｉｎｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ）を増強し、そして洞房ペースメーカー（ｓｉｎｏａｔｒｉａｌ ｐａｃｅｍａｋｅｒ）を遅延させる、心臓の洞結節組織におけるＳ１Ｐ３レセプターの活性化に関連付けられた（Ｈａｌｅ ＪＪら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． ２００４、１４（１３）：３５０１−５；Ｂｕｅｎｅｍａｎｎ Ｍら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５、４８９：７０１−７０７；Ｇｕｏ Ｊら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ １９９９、４３８：６４２−６４８；Ｏｃｈｉ Ｒら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ２００６、７０：８８−９６）。さらに、非選択的Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＦＴＹ７２０は、ヒトにおいて心拍を減少させ（Ｋｏｙｒａｋｈ Ｌら、Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００５、５：５２９−５３６）、そしてこの文献は、非選択性Ｓ１Ｐレセプターアゴニストと比較し、Ｓ１Ｐ１選択性化合物が、ヒトにおける心拍に対して弱い効果を有することを示唆している（Ｈｉｍｍｅｌ ＨＭら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００、５８：４４９−４５４；Ｐｅｔｅｒｓ ＳＬ、Ａｌｅｗｉｊｎｓｅ ＡＥ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００７、７（２）：１８６−９２；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ Ｊら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２００６、８２（６）：８０４−１２；Ｓａｎｎａ ＭＧら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００４、２７９（１４）：１３８３９−４８）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の記述
化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（（Ｒ）−５−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｒｏｐｏｘｙ）−ｂｅｎｚ［Ｚ］ｙｌｉｄｅｎｅ］−２−（［Ｚ］−ｐｒｏｐｙｌｉｍｉｎｏ）−３−ｏ−ｔｏｌｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ）（以下、「化合物１」とも記載する。；化合物１の製造及びその医薬としての使用は、公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。）は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであり、そしてヒトに対し、５ｍｇ以上の用量を毎日繰り返して経口投与すると、末梢血リンパ球数の、一貫的、持続的かつ用量依存的減少を招く。しかしながら、驚くべきことに、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物１が、ヒトにおいて、一時的に心拍を減少させ、その効果は投与後１〜３時間後に最大になることが見出された。いくつかの個体においては、心電図（ＥＣＧ）におけるＰＲインターバルの、同様に一時的な増大、及び関連した不規則な心拍（いわゆる、Ｗｅｎｃｋｅｂａｃｈリズム）を伴う。投与後の期間には、倦怠感及びめまいも時折生じる。心拍及びリズム及び倦怠感／めまいに対する化合物１のこれらの急性的な効果は、１０ｍｇでは、２０ｍｇよりも軽度である。これらの効果のすべては、投与を繰り返すことにより減衰する。すなわち、５〜２０ｍｇの用量を２〜４日間、毎日経口投与すると、投与前の値と比較した急性の心拍数減少は、化合物１を投与してももはや観察されない。同様に、５〜２０ｍｇの用量の化合物１を毎日繰り返し経口投与すると、投与前の値と比較したＥＣＧのＰＲインターバルの一時的増大は観察されず、倦怠感やめまいも報告されない。心拍、房室伝導に対する効果又は倦怠感若しくはめまいは、深刻な副作用ではないにしても、望ましいものではなく、そしてこれらの効果を最小化する方法は、化合物１及び他の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）及び安全性を最大化し、そして投与開始の初期又は、断薬後の薬剤療法再開時の関連するモニターの必要性を最小化する上で価値あるものである。
【０００６】
従って、本発明の主題は、記述した副作用の発生又は程度を最小化する、特に化合物１のような選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法を提供する。本発明の投与法によれば、初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する。本発明の投与法は、標的用量未満の用量にて心臓の脱感作を誘起し、持続させることができ、そのような投与法無しで標的用量を与えた場合に比べ、急性の心拍数減少が生じにくいという利点を有する。従って、本発明の投与法は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与の初期段階において、又は断薬後の薬剤療法再開に際し、対象／患者における副作用を最小化することにより許容性を改良する。
【０００７】
初期治療期間における投与法の選択（すなわち、投与量及び投与頻度）は、初期投与量間の急性の心拍数減少の大きさの比較により、経験的に行うことができる。投与頻度は患者にとって好適なものであるべきであり、急性の心拍数減少の期間より長く、かつ心臓が脱感作から回復するのに必要な時間よりも短くあるべきである。このように経験的に選択された投与頻度は、いくつかの独立した過程の相対的速度定数を反映する：体内のＳ１Ｐ１レセプターアゴニストの濃度が脱感作に関連する濃度スレッショルドを超えるための速度定数；心臓の脱感作の速度定数；及び心臓の脱感作からの回復の速度定数。後二者の（心臓の脱感作及び脱感作からの回復の）速度定数は、これらの現象を引き起こす原因となる生物学的過程の固有の特性である。（濃度スレッショルドを超えるための）最初の速度定数は、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの薬物動態、すなわち、薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄の速度により決定される。上記の３つの速度定数を考慮すると、適切な投与間隔の長さは、用量依存的であろう。
【０００８】
例えば、２０−ｍｇの化合物１を、１日に１回、経口投与した場合、第一日に急性の心拍数減少が起こり、２４時間後に２回目の２０−ｍｇ用量を投与しても急性の心拍数減少は観察されない。脱感作は、この２４−時間の投与間隔に渡って持続した。しかしながら、２回目の２０−ｍｇ用量を、最初の投与から７日目に投与すると、第一日と同様の大きさの急性の心拍数減少が起こる。脱感作は、２０ｍｇ用量のこの７日間の投与間隔に渡って持続しなかった。この例は、心臓の脱感作を持続させるためには、適切な投与間隔が必要であることを示す。
【０００９】
ｉ） 本発明は特に、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関し、上記使用において、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、初期治療期の間においては、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与され、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが対象（特にヒトである対象）に投与される。
【００１０】
ｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の初期用量が、標的用量よりも２−〜５−倍低い、態様ｉ）に従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１１】
ｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の初期用量が、標的用量よりも５−〜１６−倍低い、態様ｉ）に従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１２】
ｉｖ） さらなる態様において、本発明は、治療の最初の２〜４日間に、標的用量未満の用量を対象に投与する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１３】
ｖ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量を、１日に１回又は２回の投与頻度にて投与する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１４】
ｖｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン又はその薬学的に許容される塩である、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１５】
ｖｉｉ） さらなる態様において、本発明は、医薬の製造における選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの使用に関し、当該医薬は、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに特定したように対象に投与される。
【００１６】
ｖｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン又はその薬学的に許容される塩である、態様ｖｉｉ）に従う使用に関する。
【００１７】
ｉｘ） 本発明はまた、
態様ｉ）に従う投与のための、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの異なる薬剤ユニットを含むキットであって、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量未満の用量強度の１又は２以上のユニットが初期治療期用に提供され、そして当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量までのより高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、当該キットに関する。
【００１８】
ｘ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、又はその薬学的に許容される塩である、態様ｉｘ）に従うキットに関する。
【００１９】
ｘｉ） さらなる態様において、本発明は、初期用量強度に比べて、２〜５倍高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、態様ｉｘ）又はｘ）に従うキットに関する。
【００２０】
ｘｉｉ） さらなる態様において、本発明は、初期用量強度に比べて、５〜１６倍高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、態様ｉｘ）又はｘ）に従うキットに関する。
【００２１】
ｘｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量強度ユニットが、治療の最初の２〜４日間のために提供される、態様ｉｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うキットに関する。
【００２２】
ｘｉｖ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量強度ユニットが、１日に１回又は２回の投与頻度で投与される、態様ｉｘ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うキットに関する。
【００２３】
ｘｖ） さらに、本発明はまた、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに特定するように対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与方法に関する。
【００２４】
ｘｖｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、又はその薬学的に許容される塩である、態様ｘｖ）に従う方法に関する。
【００２５】
本明細書の上記及び下記の部分において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、好ましくは下記の意味を有する：
本明細書で使用する「心臓の脱感作」という用語は、薬剤投与後の急性の心拍数減少の欠如を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「急性の心拍数減少」という用語は、投与前の値、例えば１分当たり１０又はそれ以上の拍数（ｂｐｍ）からの心拍の減少を意味し、それは、薬剤投与後の数時間、例えば１〜３時間以内に最大になり、そして、その後、心拍は投与前の値に戻る。
【００２７】
本明細書で使用する「標的用量」という用語は、標的末梢血リンパ球計数、例えば、１マイクロリットル当たり４００−８００のリンパ球を達成する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの用量を意味する。投与されるＳ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量は、治療されるべき疾患の性質及び重篤度に依存する。
【００２８】
標的用量への用量漸増は、１回又は数回の用量増大で達成することができる。例えば、化合物１の適切な投与計画は、５ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間；初期治療期）、続いて１０ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間）への漸増、続いて１日１回、無期限の２０ｍｇ、ｐ．ｏ．（標的用量）への漸増である。化合物１の適切な投与計画の別の例は、５ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間；初期治療期）、続いて１日１回、無期限の２０ｍｇ、ｐ．ｏ．（標的用量）への漸増である。
【００２９】
本発明の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５ファミリーメンバーのうち、ヒトＳ１Ｐ１レセプターサブタイプを優先的に活性化する化合物であり、特に、他のファミリーメンバーに比べ、Ｓ１Ｐ１レセプターを、適切なアッセイにおいて少なくとも５倍活性化する能力を有する化合物である。Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト活性を測定する適切なアッセイは、技術分野において既知である。特に、化合物のＳ１Ｐ１レセプターアゴニスト活性は、例えば、ＷＯ２００７／０８０５４２にヒトＳ１Ｐ１レセプターについて記載されたＧＴＰγＳアッセイを用いて試験することができる。組み換えヒトＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５レセプターを発現するＣＨＯ細胞を用いて、同じアッセイを、他のＳ１Ｐファミリーメンバーに関して、化合物のアゴニスト活性を測定するために、用いることができる。
【００３０】
本発明の好ましい選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト、それらの製造及び医薬として使用は、公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ２００５／０５４２１５、ＷＯ２００５／１２３６７７、ＷＯ２００６／０１０５４４、ＷＯ２００６／１００６３５、ＷＯ２００６／１００６３３、ＷＯ２００６／１００６３１、ＷＯ２００６／１３７０１９、ＷＯ２００７／０６０６２６、ＷＯ２００７／０８６００１、ＷＯ２００７／０８０５４２、ＷＯ２００８／０２９３７１、ＷＯ２００８／０２９３７０、ＷＯ２００８／０２９３０６、ＷＯ２００８／０３５２３９、ＷＯ２００８／１１４１５７及びＷＯ２００９／０２４９０５に開示されている。
【００３１】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に適している。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００３３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト又はそれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００３４】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防され得るような、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害は、例えば、ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。
【００３５】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移からなる群より選択される。
【００３６】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群より選択される。非常に好ましくは、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００３７】
さらに、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストはまた、１又は数種の免疫調節剤と組み合わせて、本明細書で言及した疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。本発明の好ましい態様によれば、当該薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００３８】
現在、化合物１は、３つの第１相試験においてヒトに投与されている。全部で８５の対象が、７５ｍｇまでの単回投与及び４０ｍｇまでの複数回投与にて、最大限１５日間、化合物１で治療されている。
【００３９】
単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験（ＡＣ−０５８−１０１）において、化合物１が、６人の健康男性対象（２１−４７歳）から成る６群に経口投与された。無作為二重盲検プラセボ対照試験デザインにて、１、３、８、２０、５０及び７５ｍｇの用量を、８対象から成る逐次群（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｇｒｏｕｐ）に投与した（６対象に活性薬剤、２対象にプラセボ）。２０ｍｇの用量を、絶食条件で１回、そして摂食条件で１回投与して、食事が化合物１の薬物動態に与える影響を評価した。ＥＣＧを記録し、臨床検査パラメーター、バイタルサイン（ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ）、肺機能、神経学的評価（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ）（７５−ｍｇ用量群において）、化合物１の血漿レベル及び末梢血リンパ球計数（トータル及びサブセット）を測定した。４８人のすべての無作為化対象が評価可能であり、試験を中止又は中断した対象はいなかった。化合物１（ｎ＝３６）で治療されたすべての対象が、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）分析に加えられた。
【００４０】
複数回用量漸増（ＭＡＤ）試験（ＡＣ−０５８−１０２）のパートＡにおいては、無作為二重盲検プラセボ対照試験デザインにて、５、１０及び２０ｍｇの用量の化合物１を、１日に１回、７日間、健康男性及び女性対象（２２−５８歳、性比１：１）に経口投与した。各用量レベルにおいて、１０人の対象から成る群を、無作為に化合物１（８）又はプラセボ（２）に割り当てた。パートＡにおいては、３０人のすべての無作為化対象が試験を最後まで終え、化合物１で治療された２４人の対象が、ＰＫ分析に加えられた。
【００４１】
ＭＡＤ試験のパートＢでは、化合物１の洞結節自動能及び房室−（ＡＶ−）伝導に与える初回投与効果を減少させるために、漸増スキームを実施した。化合物１による治療を、１日１回、１０ｍｇを４日間から始め、次いで、１日１回、２０ｍｇを４日間、そして１日１回、４０ｍｇを７日間とした。１７人の対象（女性９名、男性８名、１８−４３歳）を無作為化した。１３人の対象がａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔを受け、４人の対象がｍａｔｃｈｉｎｇ ｐｌａｃｅｂｏを投与された。１７人の対象のうち全部で１５人が計画通りに試験を最後まで終えた。ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔの２人の対象について、副作用（一方のケースは、軽度の歯科感染及び口内浮腫であり、他方は、末梢血スミアにおける顆粒球の軽度の左へのシフトであったが、それは既にベースラインにおいて存在していた。）のため投与が中断された。４０ｍｇの化合物１で治療され、試験を最後まで終えた１１人の対象は、化合物１のＰＫ分析に加えられた。
【００４２】
表１に、４０ｍｇ投与群（ＡＣ−０５８−１０２、パートＢ）における、各漸増段階（第一日は１０ｍｇ、第５日は２０ｍｇ、そして第９日は４０ｍｇ）後の、投与前に対する投与後２．５ｈにおける平均心拍（ＨＲ）減少を、漸増を行わない場合の第１日（ＡＣ−０５８−１０２のパートＡ、１０及び２０ｍｇ及びＡＣ−０５８−１０１の５０ｍｇ）におけるＨＲ減少と比較して示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
４０ｍｇ投与群（ＡＣ−０５８−１０２、パートＢ）における、投与前に対する投与後２．５ｈにおける平均ＨＲ減少は、第２、３及び４日（１０ｍｇ）において、それぞれ２ｂｐｍ、１ｂｐｍ及び１ｂｐｍであり、そして第６、７及び８日（２０ｍｇ）において、それぞれ４ｂｐｍ、３ｂｐｍ及び３ｂｐｍであった。
【００４５】
試験のパートＢの間に、一人の対象のみが、第一日における最初の１０ｍｇ用量の化合物１の投与後に、一過性の一度ＡＶ−ブロックを報告したが、これは、化合物１の洞結節自動能及びＡＶ−伝導両方に対する効果を漸増が減じることを示唆する。試験のパートＢの間、２又は３度ＡＶ−ブロックは観察されなかった。パートＢにおける複数回投与により、他のＥＣＧ変動に対する関連のある効果は記録されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量（Ｔａｒｇｅｔ ｄｏｓｅ）未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法に関する。本発明はまた、本発明に従う投与のための、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの異なる薬剤ユニットを含むキットであって、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量未満の用量強度（ｄｏｓｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の１又は２以上のユニットが初期治療期用に提供され、そして当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量までのより高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、当該キットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、初期治療期における、又は、断薬後の投与の再開に際しての副作用を対象／患者において最小化する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法を提供する。
【０００３】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、スフィンゴシン−１−ホスフェート−感受性ヒトＧ−タンパク質結合レセプターのＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５ファミリーメンバーのうち、ヒトＳ１Ｐ１レセプターサブタイプを優先的に活性化する化合物である。Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、例えば、経口投与後に、ヒト又は動物の末梢血中の遊走リンパ球数を減少させ、従って、免疫系の不全に関連する種々の疾患の治療における可能性を有している。例えば、非選択的Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＦＴＹ７２０は、多発性硬化症患者における臨床的再燃率を減少させることが見出された（Ｋａｐｐｏｓ Ｌら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００６ Ｓｅｐ １４、３５５（１１）：１１２４−４０）。
【０００４】
しかしながら、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、げっ歯動物モデルにおいて心拍を減少させることが記述され、この効果は、ＩＫ，ＡＣｈ 内向き整流電流（ｉｎｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ）を増強し、そして洞房ペースメーカー（ｓｉｎｏａｔｒｉａｌ ｐａｃｅｍａｋｅｒ）を遅延させる、心臓の洞結節組織におけるＳ１Ｐ３レセプターの活性化に関連付けられた（Ｈａｌｅ ＪＪら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． ２００４、１４（１３）：３５０１−５；Ｂｕｅｎｅｍａｎｎ Ｍら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５、４８９：７０１−７０７；Ｇｕｏ Ｊら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ １９９９、４３８：６４２−６４８；Ｏｃｈｉ Ｒら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ２００６、７０：８８−９６）。さらに、非選択的Ｓ１ＰレセプターアゴニストであるＦＴＹ７２０は、ヒトにおいて心拍を減少させ（Ｋｏｙｒａｋｈ Ｌら、Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００５、５：５２９−５３６）、そしてこの文献は、非選択性Ｓ１Ｐレセプターアゴニストと比較し、Ｓ１Ｐ１選択性化合物が、ヒトにおける心拍に対して弱い効果を有することを示唆している（Ｈｉｍｍｅｌ ＨＭら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００、５８：４４９−４５４；Ｐｅｔｅｒｓ ＳＬ、Ａｌｅｗｉｊｎｓｅ ＡＥ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００７、７（２）：１８６−９２；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ Ｊら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２００６、８２（６）：８０４−１２；Ｓａｎｎａ ＭＧら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００４、２７９（１４）：１３８３９−４８）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の記述
化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（（Ｒ）−５−［３−ｃｈｌｏｒｏ−４−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｒｏｐｏｘｙ）−ｂｅｎｚ［Ｚ］ｙｌｉｄｅｎｅ］−２−（［Ｚ］−ｐｒｏｐｙｌｉｍｉｎｏ）−３−ｏ−ｔｏｌｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ−４−ｏｎｅ）（以下、「化合物１」とも記載する。；化合物１の製造及びその医薬としての使用は、公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。）は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストであり、そしてヒトに対し、５ｍｇ以上の用量を毎日繰り返して経口投与すると、末梢血リンパ球数の、一貫的、持続的かつ用量依存的減少を招く。しかしながら、驚くべきことに、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストである化合物１が、ヒトにおいて、一時的に心拍を減少させ、その効果は投与後１〜３時間後に最大になることが見出された。いくつかの個体においては、心電図（ＥＣＧ）におけるＰＲインターバルの、同様に一時的な増大、及び関連した不規則な心拍（いわゆる、Ｗｅｎｃｋｅｂａｃｈリズム）を伴う。投与後の期間には、倦怠感及びめまいも時折生じる。心拍及びリズム及び倦怠感／めまいに対する化合物１のこれらの急性的な効果は、１０ｍｇでは、２０ｍｇよりも軽度である。これらの効果のすべては、投与を繰り返すことにより減衰する。すなわち、５〜２０ｍｇの用量を２〜４日間、毎日経口投与すると、投与前の値と比較した急性の心拍数減少は、化合物１を投与してももはや観察されない。同様に、５〜２０ｍｇの用量の化合物１を毎日繰り返し経口投与すると、投与前の値と比較したＥＣＧのＰＲインターバルの一時的増大は観察されず、倦怠感やめまいも報告されない。心拍、房室伝導に対する効果又は倦怠感若しくはめまいは、深刻な副作用ではないにしても、望ましいものではなく、そしてこれらの効果を最小化する方法は、化合物１及び他の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）及び安全性を最大化し、そして投与開始の初期又は、断薬後の薬剤療法再開時の関連するモニターの必要性を最小化する上で価値あるものである。
【０００６】
従って、本発明の主題は、記述した副作用の発生又は程度を最小化する、特に化合物１のような選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与法を提供する。本発明の投与法によれば、初期治療期の間においては、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与し、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを対象に投与する。本発明の投与法は、標的用量未満の用量にて心臓の脱感作を誘起し、持続させることができ、そのような投与法無しで標的用量を与えた場合に比べ、急性の心拍数減少が生じにくいという利点を有する。従って、本発明の投与法は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与の初期段階において、又は断薬後の薬剤療法再開に際し、対象／患者における副作用を最小化することにより許容性を改良する。
【０００７】
初期治療期間における投与法の選択（すなわち、投与量及び投与頻度）は、初期投与量間の急性の心拍数減少の大きさの比較により、経験的に行うことができる。投与頻度は患者にとって好適なものであるべきであり、急性の心拍数減少の期間より長く、かつ心臓が脱感作から回復するのに必要な時間よりも短くあるべきである。このように経験的に選択された投与頻度は、いくつかの独立した過程の相対的速度定数を反映する：体内のＳ１Ｐ１レセプターアゴニストの濃度が脱感作に関連する濃度スレッショルドを超えるための速度定数；心臓の脱感作の速度定数；及び心臓の脱感作からの回復の速度定数。後二者の（心臓の脱感作及び脱感作からの回復の）速度定数は、これらの現象を引き起こす原因となる生物学的過程の固有の特性である。（濃度スレッショルドを超えるための）最初の速度定数は、Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの薬物動態、すなわち、薬剤の吸収、分布、代謝及び排泄の速度により決定される。上記の３つの速度定数を考慮すると、適切な投与間隔の長さは、用量依存的であろう。
【０００８】
例えば、２０−ｍｇの化合物１を、１日に１回、経口投与した場合、第一日に急性の心拍数減少が起こり、２４時間後に２回目の２０−ｍｇ用量を投与しても急性の心拍数減少は観察されない。脱感作は、この２４−時間の投与間隔に渡って持続した。しかしながら、２回目の２０−ｍｇ用量を、最初の投与から７日目に投与すると、第一日と同様の大きさの急性の心拍数減少が起こる。脱感作は、２０ｍｇ用量のこの７日間の投与間隔に渡って持続しなかった。この例は、心臓の脱感作を持続させるためには、適切な投与間隔が必要であることを示す。
【０００９】
ｉ） 本発明は特に、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関し、上記使用において、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、初期治療期の間においては、心臓の脱感作を惹起する用量、かつ心臓の脱感作を維持する投与頻度にて、さらなる急性の心拍数減少が起こらなくなるまで投与され、当該用量は標的用量未満であり、続いて選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量への用量漸増を行うように、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが対象（特にヒトである対象）に投与される。
【００１０】
ｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の初期用量が、標的用量よりも２−〜５−倍低い、態様ｉ）に従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１１】
ｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の初期用量が、標的用量よりも５−〜１６−倍低い、態様ｉ）に従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１２】
ｉｖ） さらなる態様において、本発明は、治療の最初の２〜４日間に、標的用量未満の用量を対象に投与する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１３】
ｖ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量を、１日に１回又は２回の投与頻度にて投与する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１４】
ｖｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン又はその薬学的に許容される塩である、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従う、医薬として使用するための選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストに関する。
【００１５】
ｖｉｉ） さらなる態様において、本発明は、医薬の製造における選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの使用に関し、当該医薬は、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに特定したように対象に投与される。
【００１６】
ｖｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン又はその薬学的に許容される塩である、態様ｖｉｉ）に従う使用に関する。
【００１７】
ｉｘ） 本発明はまた、
態様ｉ）に従う投与のための、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの異なる薬剤ユニットを含むキットであって、当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量未満の用量強度の１又は２以上のユニットが初期治療期用に提供され、そして当該選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量までのより高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、当該キットに関する。
【００１８】
ｘ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、又はその薬学的に許容される塩である、態様ｉｘ）に従うキットに関する。
【００１９】
ｘｉ） さらなる態様において、本発明は、初期用量強度に比べて、２〜５倍高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、態様ｉｘ）又はｘ）に従うキットに関する。
【００２０】
ｘｉｉ） さらなる態様において、本発明は、初期用量強度に比べて、５〜１６倍高い用量強度の後続の薬剤ユニットが提供される、態様ｉｘ）又はｘ）に従うキットに関する。
【００２１】
ｘｉｉｉ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量強度ユニットが、治療の最初の２〜４日間のために提供される、態様ｉｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うキットに関する。
【００２２】
ｘｉｖ） さらなる態様において、本発明は、標的用量未満の用量強度ユニットが、１日に１回又は２回の投与頻度で投与される、態様ｉｘ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うキットに関する。
【００２３】
ｘｖ） さらに、本発明はまた、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに特定するように対象に投与する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの投与方法に関する。
【００２４】
ｘｖｉ） さらなる態様において、本発明は、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストが、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、又はその薬学的に許容される塩である、態様ｘｖ）に従う方法に関する。
【００２５】
本明細書の上記及び下記の部分において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、好ましくは下記の意味を有する：
本明細書で使用する「心臓の脱感作」という用語は、薬剤投与後の急性の心拍数減少の欠如を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「急性の心拍数減少」という用語は、投与前の値、例えば１分当たり１０又はそれ以上の拍数（ｂｐｍ）からの心拍の減少を意味し、それは、薬剤投与後の数時間、例えば１〜３時間以内に最大になり、そして、その後、心拍は投与前の値に戻る。
【００２７】
本明細書で使用する「標的用量」という用語は、標的末梢血リンパ球計数、例えば、１マイクロリットル当たり４００−８００のリンパ球を達成する、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストの用量を意味する。投与されるＳ１Ｐ１レセプターアゴニストの標的用量は、治療されるべき疾患の性質及び重篤度に依存する。
【００２８】
標的用量への用量漸増は、１回又は数回の用量増大で達成することができる。例えば、化合物１の適切な投与計画は、５ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間；初期治療期）、続いて１０ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間）への漸増、続いて１日１回、無期限の２０ｍｇ、ｐ．ｏ．（標的用量）への漸増である。化合物１の適切な投与計画の別の例は、５ｍｇ、ｐ．ｏ．（１日１回、３日間；初期治療期）、続いて１日１回、無期限の２０ｍｇ、ｐ．ｏ．（標的用量）への漸増である。
【００２９】
本発明の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５ファミリーメンバーのうち、ヒトＳ１Ｐ１レセプターサブタイプを優先的に活性化する化合物であり、特に、他のファミリーメンバーに比べ、Ｓ１Ｐ１レセプターを、適切なアッセイにおいて少なくとも５倍活性化する能力を有する化合物である。Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト活性を測定する適切なアッセイは、技術分野において既知である。特に、化合物のＳ１Ｐ１レセプターアゴニスト活性は、例えば、ＷＯ２００７／０８０５４２にヒトＳ１Ｐ１レセプターについて記載されたＧＴＰγＳアッセイを用いて試験することができる。組み換えヒトＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５レセプターを発現するＣＨＯ細胞を用いて、同じアッセイを、他のＳ１Ｐファミリーメンバーに関して、化合物のアゴニスト活性を測定するために、用いることができる。
【００３０】
本発明の好ましい選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト、それらの製造及び医薬として使用は、公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ２００５／０５４２１５、ＷＯ２００５／１２３６７７、ＷＯ２００６／０１０５４４、ＷＯ２００６／１００６３５、ＷＯ２００６／１００６３３、ＷＯ２００６／１００６３１、ＷＯ２００６／１３７０１９、ＷＯ２００７／０６０６２６、ＷＯ２００７／０８６００１、ＷＯ２００７／０８０５４２、ＷＯ２００８／０２９３７１、ＷＯ２００８／０２９３７０、ＷＯ２００８／０２９３０６、ＷＯ２００８／０３５２３９、ＷＯ２００８／１１４１５７及びＷＯ２００９／０２４９０５に開示されている。
【００３１】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に適している。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００３３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト又はそれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００３４】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防され得るような、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害は、例えば、ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。
【００３５】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移からなる群より選択される。
【００３６】
選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群より選択される。非常に好ましくは、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストを用いて治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００３７】
さらに、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストはまた、１又は数種の免疫調節剤と組み合わせて、本明細書で言及した疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。本発明の好ましい態様によれば、当該薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００３８】
現在、化合物１は、３つの第１相試験においてヒトに投与されている。全部で８５の対象が、７５ｍｇまでの単回投与及び４０ｍｇまでの複数回投与にて、最大限１５日間、化合物１で治療されている。
【００３９】
単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験（ＡＣ−０５８−１０１）において、化合物１が、６人の健康男性対象（２１−４７歳）から成る６群に経口投与された。無作為二重盲検プラセボ対照試験デザインにて、１、３、８、２０、５０及び７５ｍｇの用量を、８対象から成る逐次群（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｇｒｏｕｐ）に投与した（６対象に活性薬剤、２対象にプラセボ）。２０ｍｇの用量を、絶食条件で１回、そして摂食条件で１回投与して、食事が化合物１の薬物動態に与える影響を評価した。ＥＣＧを記録し、臨床検査パラメーター、バイタルサイン（ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ）、肺機能、神経学的評価（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ）（７５−ｍｇ用量群において）、化合物１の血漿レベル及び末梢血リンパ球計数（トータル及びサブセット）を測定した。４８人のすべての無作為化対象が評価可能であり、試験を中止又は中断した対象はいなかった。化合物１（ｎ＝３６）で治療されたすべての対象が、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）分析に加えられた。
【００４０】
複数回用量漸増（ＭＡＤ）試験（ＡＣ−０５８−１０２）のパートＡにおいては、無作為二重盲検プラセボ対照試験デザインにて、５、１０及び２０ｍｇの用量の化合物１を、１日に１回、７日間、健康男性及び女性対象（２２−５８歳、性比１：１）に経口投与した。各用量レベルにおいて、１０人の対象から成る群を、無作為に化合物１（８）又はプラセボ（２）に割り当てた。パートＡにおいては、３０人のすべての無作為化対象が試験を最後まで終え、化合物１で治療された２４人の対象が、ＰＫ分析に加えられた。
【００４１】
ＭＡＤ試験のパートＢでは、化合物１の洞結節自動能及び房室−（ＡＶ−）伝導に与える初回投与効果を減少させるために、漸増スキームを実施した。化合物１による治療を、１日１回、１０ｍｇを４日間から始め、次いで、１日１回、２０ｍｇを４日間、そして１日１回、４０ｍｇを７日間とした。１７人の対象（女性９名、男性８名、１８−４３歳）を無作為化した。１３人の対象がａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔを受け、４人の対象がｍａｔｃｈｉｎｇ ｐｌａｃｅｂｏを投与された。１７人の対象のうち全部で１５人が計画通りに試験を最後まで終えた。ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔの２人の対象について、副作用（一方のケースは、軽度の歯科感染及び口内浮腫であり、他方は、末梢血スミアにおける顆粒球の軽度の左へのシフトであったが、それは既にベースラインにおいて存在していた。）のため投与が中断された。４０ｍｇの化合物１で治療され、試験を最後まで終えた１１人の対象は、化合物１のＰＫ分析に加えられた。
【００４２】
表１に、４０ｍｇ投与群（ＡＣ−０５８−１０２、パートＢ）における、各漸増段階（第一日は１０ｍｇ、第５日は２０ｍｇ、そして第９日は４０ｍｇ）後の、投与前に対する投与後２．５ｈにおける平均心拍（ＨＲ）減少を、漸増を行わない場合の第１日（ＡＣ−０５８−１０２のパートＡ、１０及び２０ｍｇ及びＡＣ−０５８−１０１の５０ｍｇ）におけるＨＲ減少と比較して示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
４０ｍｇ投与群（ＡＣ−０５８−１０２、パートＢ）における、投与前に対する投与後２．５ｈにおける平均ＨＲ減少は、第２、３及び４日（１０ｍｇ）において、それぞれ２ｂｐｍ、１ｂｐｍ及び１ｂｐｍであり、そして第６、７及び８日（２０ｍｇ）において、それぞれ４ｂｐｍ、３ｂｐｍ及び３ｂｐｍであった。
【００４５】
試験のパートＢの間に、一人の対象のみが、第一日における最初の１０ｍｇ用量の化合物１の投与後に、一過性の一度ＡＶ−ブロックを報告したが、これは、化合物１の洞結節自動能及びＡＶ−伝導両方に対する効果を漸増が減じることを示唆する。試験のパートＢの間、２又は３度ＡＶ−ブロックは観察されなかった。パートＢにおける複数回投与により、他のＥＣＧ変動に対する関連のある効果は記録されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が対象へ、初期治療期の間において、経口で、標的用量未満である５−２０ｍｇが１日１回少なくとも２日間投与され、続いて経口で、１日１回少なくとも２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を１回又は数回の用量増大で行うように投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項２】
前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、初期治療期の間において、経口で、５−１０ｍｇが１日１回少なくとも２日間投与され、続いて経口で１日１回少なくとも２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を１回又は数回の用量増大で行うように投与される、請求項１に記載の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項３】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１又は２に記載の投与が行われ、前記標的用量が経口で１日１回２０−４０ｍｇ投与される量である、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項４】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の投与が行われ、前記初期治療期の間において、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、２−４日間投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項５】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の投与が行われ、前記初期治療期の間において、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも４日間投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項６】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩が、初期治療期の間において、経口で５ｍｇが１日１回３日間投与され、続いて経口で１日１回３日間、１０ｍｇへの用量漸増を行うように投与され、続いて経口で１日１回２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を行うように投与される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項７】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項８】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移、からなる群より選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項９】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項１０】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項１】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が対象へ、初期治療期の間において、経口で、標的用量未満である５−２０ｍｇが１日１回少なくとも２日間投与され、続いて経口で、１日１回少なくとも２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を１回又は数回の用量増大で行うように投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項２】
前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、初期治療期の間において、経口で、５−１０ｍｇが１日１回少なくとも２日間投与され、続いて経口で１日１回少なくとも２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を１回又は数回の用量増大で行うように投与される、請求項１に記載の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項３】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１又は２に記載の投与が行われ、前記標的用量が経口で１日１回２０−４０ｍｇ投与される量である、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項４】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の投与が行われ、前記初期治療期の間において、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、２−４日間投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項５】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の投与が行われ、前記初期治療期の間において、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも４日間投与される、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項６】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩が、初期治療期の間において、経口で５ｍｇが１日１回３日間投与され、続いて経口で１日１回３日間、１０ｍｇへの用量漸増を行うように投与され、続いて経口で１日１回２０ｍｇ投与される量である前記標的用量への用量漸増を行うように投与される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項７】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項８】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及び皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌並びに腫瘍転移、からなる群より選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項９】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【請求項１０】
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の投与が行われ、多発性硬化症及び乾癬から選択される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に用いられる、選択的Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニスト薬。
【公開番号】特開２０１２−２５７５６（Ｐ２０１２−２５７５６Ａ）
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８６８７４（Ｐ２０１１−１８６８７４）
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【分割の表示】特願２０１１−５００３２４（Ｐ２０１１−５００３２４）の分割
【原出願日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【分割の表示】特願２０１１−５００３２４（Ｐ２０１１−５００３２４）の分割
【原出願日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]