酵素切断可能なケトン修飾オピオイドプロドラッグとその任意選択のインヒビターとを含んでなる組成物
酵素活性化および分子内環化するとケトン含有オピオイドを放出することが可能なプロドラッグを使用して、患者にケトン含有オピオイドの制御放出を提供する方法が開示される。本開示物はまた、そのようなプロドラッグ化合物およびそのような化合物を含んでなる医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物は、場合により、プロドラッグからのケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用してプロドラッグの酵素切断を改変する酵素インヒビターを含んでもよい。また、そのような化合物および医薬組成物の使用方法も含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
【化１】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
【化３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化４】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＫＣ−（Ｉａ）：
【化５】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化６】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＫＣ−（Ｉｂ）：
【化７】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化８】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒａは水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａはヒドロキシルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はメチルまたはエチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｎは１〜１０の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｑが１〜１０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５はアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は置換アリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はスピロ環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１またはＲ２は、分子内環化速度を調節することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１またはＲ２は電子求引基または電子供与基を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、ここでＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の一方はアミノアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化９】
であり
；式中、各Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつＲ１１はアルキルまたは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１０】
であり；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０はアシルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１１】
であり
；式中、各Ｒ１０が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２】
であり
；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎは２または３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｎ−アシル誘導体は、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６はアミノ酸の側鎖である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗは−ＮＲ８−であり、かつＲ８は水素またはアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７は水素およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７は、水素、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルおよびスクシニルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗは−ＮＲ８−であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；かつＲ７は水素またはアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｐは１〜５０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
式ＫＣ−（ＩＶ）：
【化１３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
式ＫＣ−（ＩＩ）：
【化１４】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
式ＫＣ−（Ｖ）：
【化１５】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
以下の式：
【化１６】
の化合物。
【請求項５９】
以下の式：
【化１７】
の化合物。
【請求項６０】
以下の式：
【化１８】
の化合物。
【請求項６１】
以下の式：
【化１９】
の化合物。
【請求項６２】
以下の式：
【化２０】
の化合物。
【請求項６３】
以下の式：
【化２１】
の化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できるキャリア
を含んでなる組成物。
【請求項６５】
トリプシンインヒビター；
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できるキャリア
を含んでなる組成物。
【請求項６６】
前記トリプシンインヒビターは、ダイズから誘導される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記トリプシンインヒビターは、アルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記アルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、前記プロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの前記酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用することにより前記プロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７０】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程であって、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグから前記ケトン修飾オピオイドを放出させる使用者の能力を低減する工程を含んでなる、方法。
【請求項７１】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。
【請求項７２】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法。
【請求項７３】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化２２】
の化合物を式：
【化２３】
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ３はアミノ保護基であり、式中Ｘはケトン含有オピオイドである、工程
を含んでなる方法。
【請求項７４】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化２４】
の化合物を式：
【化２５】
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である、工程
を含んでなる方法。
【請求項７５】
トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
組成物の摂取後に前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
を含んでなる組成物。
【請求項７６】
請求項７５に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。
【請求項７７】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるケトン含有オピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項７６に記載の用量単位。
【請求項７８】
前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、ケトン含有オピオイド曝露値、および（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値から選択される、請求項７７に記載の用量単位。
【請求項７９】
前記用量単位が、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項７６に記載の用量単位。
【請求項８０】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８１】
漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８２】
漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８３】
前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値、およびケトン含有オピオイド曝露値から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８４】
患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器；および
前記容器の中に配置された請求項７６に記載の組成物を含んでなる用量単位
を含んでなる組成物。
【請求項８５】
１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する用量単位である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項８６】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを合わせた重量が前記組成物１グラム当たり０．１％〜９９％である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉａ）：
【化２６】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２７】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
【化２８】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２９】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩ）：
【化３０】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
【化３１】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化３２】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
【化３３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化３４】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＶ）：
【化３５】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖ）：
【化３６】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
請求項１〜９３のいずれか一項に記載の医薬組成物または用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
【請求項９５】
用量単位中に：
トリプシンにより切断可能なプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、前記トリプシンによる前記プロモイエティの切断が、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないように、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
【請求項９６】
前記薬物の放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項９８】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン含有オピオイド変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン含有オピオイド変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項９９】
前記投与する工程が、選択された一定用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを前記動物に投与する工程を含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびケトン修飾オピオイドプロドラッグの用量の同定を促進する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記方法がインビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記方法がエキソビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程、
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項１】
式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
【化１】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
【化３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化４】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＫＣ−（Ｉａ）：
【化５】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化６】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＫＣ−（Ｉｂ）：
【化７】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化８】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒａは水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａはヒドロキシルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はメチルまたはエチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｎは１〜１０の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５はカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリールアルキル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり、式中ｑが１〜１０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５はアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は置換アリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がカルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアリール基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、または−（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はスピロ環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
同じ炭素上にあるＲ１およびＲ２はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
隣接するＲ１およびＲ１は双方ともアルキルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
隣接するＲ１およびＲ１は双方ともメチルであり、かつ隣接するＲ２およびＲ２は双方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１またはＲ２は、分子内環化速度を調節することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１またはＲ２は電子求引基または電子供与基を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−は、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｃ（Ｆ２）ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２）−；−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−；−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４）−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５）−；および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−から選択され、ここでＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルを表し、かつＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の一方はアミノアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはアルキルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり、式中、Ｒ１０ａはメチルであり、かつＲ１０ｂは、カルボン酸またはカルボキシルエステルで置換されたアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化９】
であり
；式中、各Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから独立して選択され、かつＲ１１はアルキルまたは置換アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１０】
であり；式中、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０はアシルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１１】
であり
；式中、各Ｒ１０が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２】
であり
；式中、Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはアシルであり、かつｂが１〜５の数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、アリール基または置換アリール基を形成することができる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎは２または３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｎ−アシル誘導体は、アセチル誘導体、ベンゾイル誘導体、マロニル誘導体、ピペロニル誘導体またはスクシニル誘導体である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４は、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンの残基であるか、あるいはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６はアミノ酸の側鎖である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗは−ＮＲ８−であり、かつＲ８は水素またはアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７は水素およびアシルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７は、水素、アセチル、ベンゾイル、マロニル、ピペロニルおよびスクシニルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗは−ＮＲ８−であり；Ｒ８は水素またはアルキルであり；かつＲ７は水素またはアシルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｐは１〜５０の整数である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
式ＫＣ−（ＩＶ）：
【化１３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
式ＫＣ−（ＩＩ）：
【化１４】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基および置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
式ＫＣ−（Ｖ）：
【化１５】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
ケトン含有オピオイドは、アセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、メサドン、ナロキソン、Ｎ−メチルナロキソン、ナルトレキソン、Ｎ−メチルナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、およびペンタモルフィン（ｐｅｎｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ケトン含有オピオイドはヒドロコドンまたはオキシコドンである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４は、リジン（Ｌ−リジンなど）、アルギニン（Ｌ−アルギニンなど）、ホモリジン、ホモアルギニン、およびオルニチン、アルギニンミミック、アルギニンホモログ、アルギニントランケート、酸化状態が変化するアルギニン（例えば、代謝物）、リジンミミック、リジンホモログ、リジントランケート、および酸化状態が変化するリジン（例えば、代謝物）から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
以下の式：
【化１６】
の化合物。
【請求項５９】
以下の式：
【化１７】
の化合物。
【請求項６０】
以下の式：
【化１８】
の化合物。
【請求項６１】
以下の式：
【化１９】
の化合物。
【請求項６２】
以下の式：
【化２０】
の化合物。
【請求項６３】
以下の式：
【化２１】
の化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できるキャリア
を含んでなる組成物。
【請求項６５】
トリプシンインヒビター；
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物；および
薬学的に許容できるキャリア
を含んでなる組成物。
【請求項６６】
前記トリプシンインヒビターは、ダイズから誘導される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記トリプシンインヒビターは、アルギニンミミックまたはリジンミミックである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記アルギニンミミックまたはリジンミミックは合成化合物である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を提供するケトン修飾オピオイドプロドラッグと、前記プロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの前記酵素制御放出を仲介する１つ以上の酵素と相互作用することにより前記プロドラッグの酵素切断を減弱させる酵素インヒビターとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７０】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグを含有する組成物の薬物乱用の可能性を低減する方法であって、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物をトリプシンインヒビターと組み合わせる工程であって、前記トリプシンインヒビターが、トリプシンを添加することによって前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグから前記ケトン修飾オピオイドを放出させる使用者の能力を低減する工程を含んでなる、方法。
【請求項７１】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。
【請求項７２】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の有効量を投与する工程を含んでなる、治療を必要とする患者において疼痛を予防する方法。
【請求項７３】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化２２】
の化合物を式：
【化２３】
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ３はアミノ保護基であり、式中Ｘはケトン含有オピオイドである、工程
を含んでなる方法。
【請求項７４】
請求項５に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化２４】
の化合物を式：
【化２５】
の化合物と接触させる工程であって、式中ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である、工程
を含んでなる方法。
【請求項７５】
トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
組成物の摂取後に前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
を含んでなる組成物。
【請求項７６】
請求項７５に記載の組成物を含んでなる用量単位であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが、摂取後に予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに有効な量で前記用量単位中に存在する、用量単位。
【請求項７７】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後に放出されるケトン含有オピオイドのＰＫパラメータ値より低い少なくとも１つのＰＫパラメータ値を含んでなる、請求項７６に記載の用量単位。
【請求項７８】
前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、ケトン含有オピオイド曝露値、および（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値から選択される、請求項７７に記載の用量単位。
【請求項７９】
前記用量単位が、少なくとも２用量単位を摂取した後に予め選択されたＰＫプロファイルをもたらす、請求項７６に記載の用量単位。
【請求項８０】
前記予め選択されたＰＫプロファイルが、インヒビターの非存在下で等価投薬量のケトン修飾オピオイドプロドラッグを摂取した後のＰＫプロファイルと比べて改変される、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８１】
漸増数の前記用量単位の摂取により線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８２】
漸増数の前記用量単位の摂取により非線形性のＰＫプロファイルがもたらされることを提供する、請求項７９に記載の用量単位。
【請求項８３】
前記ＰＫパラメータ値が、ケトン含有オピオイドＣｍａｘ値、（１／ケトン含有オピオイドＴｍａｘ）値、およびケトン含有オピオイド曝露値から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８４】
患者に投与される組成物を収容するのに好適な容器；および
前記容器の中に配置された請求項７６に記載の組成物を含んでなる用量単位
を含んでなる組成物。
【請求項８５】
１マイクログラム〜２グラムの全重量を有する用量単位である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項８６】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとを合わせた重量が前記組成物１グラム当たり０．１％〜９９％である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉａ）：
【化２６】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２７】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｉｂ）：
【化２８】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化２９】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩ）：
【化３０】
の化合物であって、式中：
Ｒａは水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩａ）：
【化３１】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ２基またはＲ３基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化３２】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＩＩｂ）：
【化３３】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、
【化３４】
であり；
各Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいは場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｗが、独立して、−ＮＲ８−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｒ８が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから独立して選択されるか、あるいは場合により、各Ｒ６およびＲ８は独立して、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは１〜１００の整数であり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択される、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（ＩＶ）：
【化３５】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）置換アルキル、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここでｑは１〜１０の整数であり；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
ｎは２または３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基、もしくは前記アミノ酸のいずれかのＮ−アシル誘導体の残基；または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから独立して選択される少なくとも２つのＬ−アミノ酸残基から構成されるペプチドの残基、もしくはそのＮ−アシル誘導体の残基である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグは、式ＫＣ−（Ｖ）：
【化３６】
の化合物であって、式中：
Ｘはケトン含有オピオイドの残基を表し、ここで前記ケトンの対応するエノール基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−ＮＲ３Ｒ４との共有結合に置換され；
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され；
各Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択され；
各Ｒ２が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシル、およびアミノアシルから独立して選択されるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成するか、あるいは隣接する炭素原子上の２つのＲ１基またはＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、または置換アリール基を形成し；
ｎは２〜４の整数であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はトリプシン切断可能部分である、化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項７５〜８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
請求項１〜９３のいずれか一項に記載の医薬組成物または用量単位を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、患者の治療方法。
【請求項９５】
用量単位中に：
トリプシンにより切断可能なプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなるケトン修飾オピオイドプロドラッグであって、前記トリプシンによる前記プロモイエティの切断が、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、ケトン修飾オピオイドプロドラッグ；および
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの酵素制御放出を仲介する前記トリプシンと相互作用するトリプシンインヒビター
を組み合わせる工程を含んでなる、用量単位の作製方法であって、
前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターは、患者が複数の用量単位を摂取しても比例したケトン含有オピオイド放出をもたらさないように、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグからの前記ケトン含有オピオイドの放出を減弱させるのに有効な量で前記用量単位中に存在する、方法。
【請求項９６】
前記薬物の放出が、インヒビターの非存在下での等価投薬量のプロドラッグによる薬物の放出と比較して減少する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグとトリプシンインヒビターとトリプシンとを反応混合物に組み合わせる工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、
前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよび前記トリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項９８】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン含有オピオイド変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン含有オピオイド変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【請求項９９】
前記投与する工程が、選択された一定用量のケトン修飾オピオイドプロドラッグと同時投与する漸増用量のインヒビターを前記動物に投与する工程を含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記検出する工程が、予め選択された薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすインヒビターの用量およびケトン修飾オピオイドプロドラッグの用量の同定を促進する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記方法がインビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記方法がエキソビボアッセイを含んでなる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを動物組織に投与する工程であって、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグが、トリプシン切断可能部分を含んでなるプロモイエティに共有結合したケトン含有オピオイドを含んでなり、トリプシンによる前記トリプシン切断可能部分の切断が前記ケトン含有オピオイドの放出を仲介する、工程；および
ケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換を検出する工程、
を含んでなる、用量単位に製剤化するのに好適なケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターを同定する方法であって、前記トリプシンインヒビターの非存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換と比較したときの前記トリプシンインヒビターの存在下でのケトン修飾オピオイドプロドラッグ変換の減少は、前記ケトン修飾オピオイドプロドラッグおよびトリプシンインヒビターが用量単位に製剤化するのに好適であることを示す、方法。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２０１３−５０３８６２（Ｐ２０１３−５０３８６２Ａ）
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７８７１（Ｐ２０１２−５２７８７１）
【出願日】平成２２年４月２１日（２０１０．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１９５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３１３５０
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０９３０８９８６）シグネーチャー セラピューティクス，インク． (4)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＮＡＴＵＲＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２１日（２０１０．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１９５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３１３５０
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５０９３０８９８６）シグネーチャー セラピューティクス，インク． (4)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＮＡＴＵＲＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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