酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
【課題】対応する遊離の薬理学的に活性なペプチドに比較して、プロテアーゼによる分解に対する感受性が低下した、ペプチド複合体の提供。
【解決手段】薬理学的に活性なペプチド(X)に、そのＣ末端、Ｎ末端、またはＮ，Ｃ両末端において、4〜20残基のアミノ酸の特定の配列からなる、安定化ペプチド(Z)を共有結合させる事により、各種プロテアーゼによる切断に対する感受性が有意に低下した、ペプチド複合体。該複合体は、生体内半減期が延長、経口吸収性が改善され、薬理学的な活性が強化される。
【解決手段】薬理学的に活性なペプチド(X)に、そのＣ末端、Ｎ末端、またはＮ，Ｃ両末端において、4〜20残基のアミノ酸の特定の配列からなる、安定化ペプチド(Z)を共有結合させる事により、各種プロテアーゼによる切断に対する感受性が有意に低下した、ペプチド複合体。該複合体は、生体内半減期が延長、経口吸収性が改善され、薬理学的な活性が強化される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
XおよびZを含んでなる酵素的切断に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体またはその塩、ここでXは薬理学的に活性なペプチド配列であり、そしてZはXに共有結合した4〜20アミノ酸単位の安定化ペプチド配列であり、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と対応する薬理学的に活性なペプチド配列Xの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記薬理学的に活性なペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は吸収され、ただし前記薬理学的に活性なペプチド複合体は、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、および
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH
から選択されない。
【請求項２】
ZがXのC末端のカルボニル官能基においてXに共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項３】
ZがXのN末端の窒素原子に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項４】
第1配列(Z)がXのC末端のカルボニル官能基においてXに共有結合しており、そして第2配列(Z)がXのN末端の窒素原子に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項５】
Zがリシン、アルギニンまたはヒスチジン残基の側鎖上の窒素原子に共有結合しているか、あるいはXのグルタミン酸またはアスパラギン酸の側鎖上のカルボニル官能基に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項６】
Zが4〜15、好ましくは4〜10、より好ましくは4〜7、例えば、6アミノ酸単位から成る、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項７】
Z中の各アミノ酸単位がSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5または6に記載のペプチド複合体。
【請求項８】
Z中の各アミノ酸単位がGlu、LysおよびMetから成る群より選択される、請求項7に記載のペプチド複合体。
【請求項９】
Zが少なくとも1つのアミノ酸単位、好ましくは少なくとも2つのLysアミノ酸単位、例えば、少なくとも3つのLysアミノ酸単位、例えば、少なくとも4つのLysアミノ酸単位、より好ましくは少なくとも5つのLysアミノ酸単位、例えば、6つのLysアミノ酸単位を含んでなる、請求項5〜8のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１０】
Zが(Lys)nであり、ここでnは4〜15の範囲、好ましくは4〜10の範囲、例えば、4〜8の範囲、例えば4〜6の範囲の整数である、請求項9に記載のペプチド複合体。
【請求項１１】
ZがLys4、Lys5またはLys6である、請求項9に記載のペプチド複合体。
【請求項１２】
ZがLys6である、請求項11に記載のペプチド複合体。
【請求項１３】
Zが(Lys-Xaa)mまたは(Xaa-Lys)mであり、ここでmは2〜7の範囲の整数であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１４】
Zが(Lys-Xaa)3または(Xaa-Lys)3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項13に記載のペプチド複合体。
【請求項１５】
Zが(Lys-Glu)3または(Glu-Lys)3である、請求項15に記載のペプチド複合体。
【請求項１６】
ZがLysp-XaaqまたはXaap-Lysqであり、ここでpおよびqは1〜14の範囲の整数であり、ただしp＋qは3〜15の範囲であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１７】
ZがLys3-Xaa3またはXaa3-Lys3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項16に記載のペプチド複合体。
【請求項１８】
ZがLys3-Glu3またはGlu3-Lys3である、請求項17に記載のペプチド複合体。
【請求項１９】
ZがLys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、またはXaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、ここで各XaaはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より独立して選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、Ｃ1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでＣ1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸(Dbu)および2,3-ジアミノプロパン酸(Dpr)を形成する。
【請求項２０】
ZがL-アミノ酸のみから成る、請求項5〜18のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２１】
Zが(Dbu)nまたは(Dpr)nであり、ここでnは4〜15の範囲、好ましくは4〜10の範囲、例えば、4〜8の範囲、例えば、4〜6の範囲の整数である、請求項5〜7のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２２】
ZがDpr6である、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項２３】
前記薬理学的に活性なペプチド配列(X)は最大75アミノ酸単位、例えば、最大65、例えば、最大60、好ましくは最大55、例えば、最大53、例えば、最大50アミノ酸単位から成る、請求項１〜22のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２４】
Xが下記の配列から成る群より選択される、請求項16に記載のペプチド複合体：エンケファリン、Leu-エンケファリン、Met-エンケファリン、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、バソプレシン、エンドセリン、血管作用性小腸ペプチド、ニューロテンシン、エンドルフィン、インスリン、グラミシジン、パラセルシン、デルタ睡眠誘発ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヒト副甲状腺ホルモン(1-34)、トランケートエリトロポイエチンアナローグ、特にEMP-1、心房ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(ANP、ANF)、ヒト脳ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(hBNP)、セクロピン、カイネテンシン、ニューロフィシン、エラフィン、グアメリン、アトリオペプチンI、アトリオペプチンII、アトリオペプチンIII、デルトルフィンI、デルトルフィンII、バソトシン、ブラディキニン、ディノルフィン、ディノルフィンA、ディノルフィンB、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、オキシトシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関係ペプチド、カルシトニン遺伝子関係ペプチドII、成長ホルモン放出ペプチド、タキキニン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、脳のナトリウム尿排泄増加性ポリペプチド、コールシストキニン、コルチコトロピン放出因子、ジアゼパム結合阻害フラグメント、FMRF-アミド、ガラニン、胃放出ペプチド、胃阻害ポリペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、LHRH、メラニン濃縮ホルモン、色素胞刺激ホルモン(MSH)、アルファ-MSH、モルホリンモジュレートペプチド、モチリン、ニューロキニンA、ニューロキニンB、ニューロメジンB、ニューロメジンC、ニューロメジンK、ニューロメジンN、ニューロメジンU、ニューロペプチドK、ニューロペプチドY、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、膵臓ポリペプチド、ペプチドYY、ペプチドヒスチジン-メチオニンアミド(PHM)、セクレチン、ソマトスタチン、サブスタンスK、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、キョトルフィン、メラノスタチン(MIF-1)、トロンボポイエチンアナローグ、特にAF12505(Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-Trp-Leu-Ala-Ala-Arg-Ala)、インスリン様成長因子I(57-70)(Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu)、インスリン様成長因子I(30-41)(Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)、インスリン様成長因子I(24-41)(Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)、インスリン様成長因子II(33-40)(Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)、インスリン様成長[tyro]因子II(33-40)(Tyr-Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)、インスリン様成長因子II(69-84)(Asp-Val-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Val-Leu-Pro-Asp-Asn-Phe-Pro-Arg-Tyr)、成長ホルモン(GH)放出ペプチド-6(GHRP-6)(His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2)、ベータ-インターロイキンI(163-171)(Val-Gln-Gly-Glu-Glu-Ser-Asn-Asp-Lys)、ベータ-インターロイキンII(44-56)(Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu)、インターロイキンII(60-70)(Leu-Thr-Phe-Lys-Phe-Tyr-Met-Pro-Lys-Lys-Ala)、エキセンジン-4(GLP-1アナローグ)(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)、エキセンジン-3(GLP-1アナローグ)(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser)、[Cys(Acm)20、30]表皮成長因子(20-31)Cys(Acm)-Met-His-Ile-Glu-Ser-Leu-Asp-Ser-Thr-Cys(Acm)、ビバルジン(Hirulog)(D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu)、ヒルログ-1 D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Tyr-Leu、C型ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(1-53)(CNP)(Asp-Leu-Arg-Val-Asp-Thr-Lys-Ser-Arg-Ala-Ala-Trp-Ala-Arg-Leu-Leu-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys;ジサルファイド架橋：Cys37-Cys53)、「ミニANP」(Met-Cys-His-シクロヘキシルAla-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Cys-Tyr-Arg、ジサルファイド架橋：cys2-cys13)、メラノタン-II(また、MT-IIとして知られている、アルファ-MSH4-10-NH2、またはAc-Nle4-Asp5-His6-D-Phe7-Arg8-Trp9-Lys10)、チモシンアルファ1(TA1)(Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn)、オルニプレシン(また、8-オルニチン-バソプレシンとして知られている(POR-8)、[Phe2、Ile3、Orn8]バソプレシン)、Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2、ジサルファイド架橋：Cys1-Cys6)、オクトレオチド(201-995)(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-オール;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エプチフィバチド(INTEGRILIN)、カルシトニン遺伝子関係ペプチド(CGRP)(Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エンドモルフィン-1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2;エンドモルフィン-2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2;ノシセプチン(また、オルファニンFQとして知られている、Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln)、アンギオテンシノゲン(1-13)(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His)、アドレノモズリン(1-12)(Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg)、抗不整脈性ペプチド(AAP)(Gly-Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly)、アンタゴニストG(Arg-DTrp-(nMe)Phe-DTrp-Leu-Met-NH2)、インドリシジン(Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2)、オステオカルシン(37-49)(Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Phe-Tyr-Gly-Pro-Val)、コルチスタチン29(1-13)(Glp)-Glu-Arg-Pro-Pro-Leu-Gln-Gln-Pro-Pro-His-Arg-Asp)、コルチスタチン14 Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys;ジサルファイド架橋:Cys2-Cys13、PD-145065(Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)、PD-142893(Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)、フィブリノゲン結合インヒビターペプチド(His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)、レプチン(93-105)(Asn-Val-Ile-Gln-Ile-Ser-Asn-Asp-Leu-Glu-Asn-Leu-Arg)、GR83074(Boc-Arg-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2)、Tyr-W-MIF-1(Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2)、副甲状腺ホルモン関係ペプチド(107-111)(Thr-Arg-Ser-Ala-Trp)、アンギオテンシノゲン(1-14)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn、ロイペプチン(Ac-Leu-Leu-Arg-CHO)、およびそれらの任意の修飾またはトランケートアナローグ。
【請求項２５】
複合体が下記のものから成る群より選択される、請求項１〜24のいずれか一項に記載のペプチド複合体
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Lys6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Lys6-NH2);
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Glu6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Glu6-NH2);
H-Lys6-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(Lys6-PTH(1-34)(ヒト)-OH);
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Lys6-OH(PTH(1-34)(ヒト)-Lys6-OH);
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Lys6-OH(GLP-1-(7-36)(ヒト)-Lys6-OH);
【化１】
H-Aib-His-2-D-Nal-D-Phe-Lys-(Lys)6-NH2(GHRP-(Lys)6-NH2);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-(Lys-Glu)3;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Dpr)6-OH(Leu-エンケファリン-(Dpr)6-OH);
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Leu-エンケファリン-Lys6);
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン-Lys6-OH);
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys)6-OH(GnRH-Lys6-OH);
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys-Glu)3-OH(GnRH-(Lys-Glu)3-OH);および
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-(Lys-Glu)3-OH(PTH1-34ヒト-(Lys-Glu)3-OH)。
【請求項２６】
工程：
a) カルボキシル活性化形態、C末端活性化形態のN-α−保護アミノ酸、またはN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチド配列H-Z-SSMにカップリングし、これにより固定化N-α−保護ペプチドフラグメントを形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化ペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
d) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項2に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(X-Z)を製造する方法。
【請求項２７】
工程：
a) N-α−保護アミノ酸またはN-α−保護ジペプチドを固体支持体の物質(SSM)にカップリングさせ、これにより固定化N-α−保護アミノ酸を形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、
d) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Zが得られるまで、工程b)およびd)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
e) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項3に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(Z-X)を製造する方法。
【請求項２８】
工程：
a) カルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、またはC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチド配列H-Z-SSMにカップリングし、これにより固定化N-α−保護ペプチドフラグメントを形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化ペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
d) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Zが得られるまで、工程b)およびd)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
e) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項4に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(Z-X-Z)を製造する方法。
【請求項２９】
工程：
a) ペプチド複合体をコードする核酸配列を宿主細胞の中に導入し、
b) 前記宿主細胞を培養し、そして
c) 前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項３０】
工程：
a) ペプチド複合体の産生を可能とする条件下に、ペプチド複合体をコードする核酸配列を含む組換え宿主細胞を培養し、そして
b) 前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項３１】
前記複合体をコードする核酸配列が核酸構築物またはベクター内に含有されている、請求項29または30に記載の方法。
【請求項３２】
請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、または
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH、および薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】
療法に使用するための請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３５】
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、および
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH、
から成る群より選択される療法に使用するための薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３６】
疼痛、HIV、癌、糖尿病、失禁、高血圧症、記憶消失、アルツハイマー病、熱、鬱病、性ホルモン調節、摂食、精神分裂病、骨粗しょう症および不眠の治療において使用するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体の使用。
【請求項３７】
エンケファリンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ニューロンが疼痛衝撃を脊髄に伝達するのを抑制する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とエンケファリンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体はニューロンが疼痛衝撃を脊髄に伝達するのを抑制するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項３８】
疼痛の治療において使用する医薬組成物を製造するための、エンケファリンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とエンケファリンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項３９】
成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することからなる、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいはXが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は成長ホルモンの放出を刺激するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４０】
成長ホルモンの放出を刺激するために使用する医薬組成物を製造するための、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４１】
EMP-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ヘモグロビンのレベルを増加する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とEMP-1の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体はヘモグロビンのレベルを増加するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４２】
ヘモグロビンのレベルを増加することによって貧血を治療するために使用する医薬組成物を製造するための、EMP-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とEMP-1の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４３】
副甲状腺ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、破骨活性と骨芽細胞活性との間の均衡を変更することによって骨の喪失を予防または治療する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と副甲状腺ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は骨の喪失を治療または予防するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４４】
骨粗しょう症の予防または治療において使用する医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と副甲状腺ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４５】
グルコガン様ペプチド-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、血液グルコースレベルを減少する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とグルカゴン様ペプチド−１の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は血液グルコースレベルを減少するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４６】
糖尿病の治療において使用する医薬組成物を製造するための、グルコガン様ペプチド-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とグルカゴン様ペプチド−１の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４７】
ゴナドトロピン放出ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、性ホルモンの産生を調節する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とゴナドトロピンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は性ホルモンを調節するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４８】
性ホルモンのレベルの調節において使用する医薬組成物を製造するための、ゴナドトロピン放出ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とゴナドトロピン放出ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４９】
デルタ睡眠誘発ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化プローブZとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、睡眠障害を治療する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、Ｃ1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでＣ1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とデルタ睡眠誘発ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは薬理学的活性ペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は睡眠障害を治療するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項５０】
睡眠障害の治療において使用する医薬組成物を製造するための、デルタ睡眠誘発ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化プローブZとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とサブスタンスPの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは薬理学的に活性なペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は経口的に吸収される。
【請求項５１】
請求項1〜26のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体またはその塩を製造するのための4〜20アミノ酸単位の安定化ペプチド配列(Z)の使用、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する。
【請求項１】
XおよびZを含んでなる酵素的切断に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体またはその塩、ここでXは薬理学的に活性なペプチド配列であり、そしてZはXに共有結合した4〜20アミノ酸単位の安定化ペプチド配列であり、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と対応する薬理学的に活性なペプチド配列Xの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記薬理学的に活性なペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は吸収され、ただし前記薬理学的に活性なペプチド複合体は、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、および
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH
から選択されない。
【請求項２】
ZがXのC末端のカルボニル官能基においてXに共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項３】
ZがXのN末端の窒素原子に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項４】
第1配列(Z)がXのC末端のカルボニル官能基においてXに共有結合しており、そして第2配列(Z)がXのN末端の窒素原子に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項５】
Zがリシン、アルギニンまたはヒスチジン残基の側鎖上の窒素原子に共有結合しているか、あるいはXのグルタミン酸またはアスパラギン酸の側鎖上のカルボニル官能基に共有結合している、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項６】
Zが4〜15、好ましくは4〜10、より好ましくは4〜7、例えば、6アミノ酸単位から成る、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項７】
Z中の各アミノ酸単位がSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5または6に記載のペプチド複合体。
【請求項８】
Z中の各アミノ酸単位がGlu、LysおよびMetから成る群より選択される、請求項7に記載のペプチド複合体。
【請求項９】
Zが少なくとも1つのアミノ酸単位、好ましくは少なくとも2つのLysアミノ酸単位、例えば、少なくとも3つのLysアミノ酸単位、例えば、少なくとも4つのLysアミノ酸単位、より好ましくは少なくとも5つのLysアミノ酸単位、例えば、6つのLysアミノ酸単位を含んでなる、請求項5〜8のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１０】
Zが(Lys)nであり、ここでnは4〜15の範囲、好ましくは4〜10の範囲、例えば、4〜8の範囲、例えば4〜6の範囲の整数である、請求項9に記載のペプチド複合体。
【請求項１１】
ZがLys4、Lys5またはLys6である、請求項9に記載のペプチド複合体。
【請求項１２】
ZがLys6である、請求項11に記載のペプチド複合体。
【請求項１３】
Zが(Lys-Xaa)mまたは(Xaa-Lys)mであり、ここでmは2〜7の範囲の整数であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１４】
Zが(Lys-Xaa)3または(Xaa-Lys)3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項13に記載のペプチド複合体。
【請求項１５】
Zが(Lys-Glu)3または(Glu-Lys)3である、請求項15に記載のペプチド複合体。
【請求項１６】
ZがLysp-XaaqまたはXaap-Lysqであり、ここでpおよびqは1〜14の範囲の整数であり、ただしp＋qは3〜15の範囲であり、そして各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項１７】
ZがLys3-Xaa3またはXaa3-Lys3であり、ここで各XaaはSer、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Orn、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸およびMetから成る群より独立して選択される、請求項16に記載のペプチド複合体。
【請求項１８】
ZがLys3-Glu3またはGlu3-Lys3である、請求項17に記載のペプチド複合体。
【請求項１９】
ZがLys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Lys、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Lys、Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Xaa、Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys、またはXaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa、ここで各XaaはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より独立して選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、Ｃ1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでＣ1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸(Dbu)および2,3-ジアミノプロパン酸(Dpr)を形成する。
【請求項２０】
ZがL-アミノ酸のみから成る、請求項5〜18のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２１】
Zが(Dbu)nまたは(Dpr)nであり、ここでnは4〜15の範囲、好ましくは4〜10の範囲、例えば、4〜8の範囲、例えば、4〜6の範囲の整数である、請求項5〜7のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２２】
ZがDpr6である、請求項1に記載のペプチド複合体。
【請求項２３】
前記薬理学的に活性なペプチド配列(X)は最大75アミノ酸単位、例えば、最大65、例えば、最大60、好ましくは最大55、例えば、最大53、例えば、最大50アミノ酸単位から成る、請求項１〜22のいずれか一項に記載のペプチド複合体。
【請求項２４】
Xが下記の配列から成る群より選択される、請求項16に記載のペプチド複合体：エンケファリン、Leu-エンケファリン、Met-エンケファリン、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、バソプレシン、エンドセリン、血管作用性小腸ペプチド、ニューロテンシン、エンドルフィン、インスリン、グラミシジン、パラセルシン、デルタ睡眠誘発ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヒト副甲状腺ホルモン(1-34)、トランケートエリトロポイエチンアナローグ、特にEMP-1、心房ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(ANP、ANF)、ヒト脳ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(hBNP)、セクロピン、カイネテンシン、ニューロフィシン、エラフィン、グアメリン、アトリオペプチンI、アトリオペプチンII、アトリオペプチンIII、デルトルフィンI、デルトルフィンII、バソトシン、ブラディキニン、ディノルフィン、ディノルフィンA、ディノルフィンB、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、オキシトシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関係ペプチド、カルシトニン遺伝子関係ペプチドII、成長ホルモン放出ペプチド、タキキニン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、脳のナトリウム尿排泄増加性ポリペプチド、コールシストキニン、コルチコトロピン放出因子、ジアゼパム結合阻害フラグメント、FMRF-アミド、ガラニン、胃放出ペプチド、胃阻害ポリペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、LHRH、メラニン濃縮ホルモン、色素胞刺激ホルモン(MSH)、アルファ-MSH、モルホリンモジュレートペプチド、モチリン、ニューロキニンA、ニューロキニンB、ニューロメジンB、ニューロメジンC、ニューロメジンK、ニューロメジンN、ニューロメジンU、ニューロペプチドK、ニューロペプチドY、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、膵臓ポリペプチド、ペプチドYY、ペプチドヒスチジン-メチオニンアミド(PHM)、セクレチン、ソマトスタチン、サブスタンスK、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、キョトルフィン、メラノスタチン(MIF-1)、トロンボポイエチンアナローグ、特にAF12505(Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-Trp-Leu-Ala-Ala-Arg-Ala)、インスリン様成長因子I(57-70)(Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu)、インスリン様成長因子I(30-41)(Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)、インスリン様成長因子I(24-41)(Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr)、インスリン様成長因子II(33-40)(Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)、インスリン様成長[tyro]因子II(33-40)(Tyr-Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg)、インスリン様成長因子II(69-84)(Asp-Val-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Val-Leu-Pro-Asp-Asn-Phe-Pro-Arg-Tyr)、成長ホルモン(GH)放出ペプチド-6(GHRP-6)(His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2)、ベータ-インターロイキンI(163-171)(Val-Gln-Gly-Glu-Glu-Ser-Asn-Asp-Lys)、ベータ-インターロイキンII(44-56)(Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu)、インターロイキンII(60-70)(Leu-Thr-Phe-Lys-Phe-Tyr-Met-Pro-Lys-Lys-Ala)、エキセンジン-4(GLP-1アナローグ)(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)、エキセンジン-3(GLP-1アナローグ)(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser)、[Cys(Acm)20、30]表皮成長因子(20-31)Cys(Acm)-Met-His-Ile-Glu-Ser-Leu-Asp-Ser-Thr-Cys(Acm)、ビバルジン(Hirulog)(D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu)、ヒルログ-1 D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Tyr-Leu、C型ナトリウム尿排泄増加性ペプチド(1-53)(CNP)(Asp-Leu-Arg-Val-Asp-Thr-Lys-Ser-Arg-Ala-Ala-Trp-Ala-Arg-Leu-Leu-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys;ジサルファイド架橋：Cys37-Cys53)、「ミニANP」(Met-Cys-His-シクロヘキシルAla-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Cys-Tyr-Arg、ジサルファイド架橋：cys2-cys13)、メラノタン-II(また、MT-IIとして知られている、アルファ-MSH4-10-NH2、またはAc-Nle4-Asp5-His6-D-Phe7-Arg8-Trp9-Lys10)、チモシンアルファ1(TA1)(Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn)、オルニプレシン(また、8-オルニチン-バソプレシンとして知られている(POR-8)、[Phe2、Ile3、Orn8]バソプレシン)、Cys-Phe-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2、ジサルファイド架橋：Cys1-Cys6)、オクトレオチド(201-995)(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-オール;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エプチフィバチド(INTEGRILIN)、カルシトニン遺伝子関係ペプチド(CGRP)(Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2;ジサルファイド架橋：Cys2-Cys7)、エンドモルフィン-1 Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2;エンドモルフィン-2 Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2;ノシセプチン(また、オルファニンFQとして知られている、Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln)、アンギオテンシノゲン(1-13)(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His)、アドレノモズリン(1-12)(Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg)、抗不整脈性ペプチド(AAP)(Gly-Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly)、アンタゴニストG(Arg-DTrp-(nMe)Phe-DTrp-Leu-Met-NH2)、インドリシジン(Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2)、オステオカルシン(37-49)(Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Phe-Tyr-Gly-Pro-Val)、コルチスタチン29(1-13)(Glp)-Glu-Arg-Pro-Pro-Leu-Gln-Gln-Pro-Pro-His-Arg-Asp)、コルチスタチン14 Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys;ジサルファイド架橋:Cys2-Cys13、PD-145065(Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)、PD-142893(Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)、フィブリノゲン結合インヒビターペプチド(His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)、レプチン(93-105)(Asn-Val-Ile-Gln-Ile-Ser-Asn-Asp-Leu-Glu-Asn-Leu-Arg)、GR83074(Boc-Arg-Ala-DTrp-Phe-DPro-Pro-Nle-NH2)、Tyr-W-MIF-1(Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2)、副甲状腺ホルモン関係ペプチド(107-111)(Thr-Arg-Ser-Ala-Trp)、アンギオテンシノゲン(1-14)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn、ロイペプチン(Ac-Leu-Leu-Arg-CHO)、およびそれらの任意の修飾またはトランケートアナローグ。
【請求項２５】
複合体が下記のものから成る群より選択される、請求項１〜24のいずれか一項に記載のペプチド複合体
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Lys6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Lys6-NH2);
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-Glu6-NH2(GHRH(1-44)(ヒト)-Glu6-NH2);
H-Lys6-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(Lys6-PTH(1-34)(ヒト)-OH);
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Lys6-OH(PTH(1-34)(ヒト)-Lys6-OH);
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Lys6-OH(GLP-1-(7-36)(ヒト)-Lys6-OH);
【化１】
H-Aib-His-2-D-Nal-D-Phe-Lys-(Lys)6-NH2(GHRP-(Lys)6-NH2);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Lys-Glu-Glu-Glu-Lys-OH);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys-Glu-Glu-Glu-Glu-Lys-OH(Leu-エンケファリン-(Lys-Glu)3;
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Dpr)6-OH(Leu-エンケファリン-(Dpr)6-OH);
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン);
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Leu-エンケファリン-Lys6);
H-Lys6-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Lys6-OH(H-Lys6-Leu-エンケファリン-Lys6-OH);
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys)6-OH(GnRH-Lys6-OH);
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-(Lys-Glu)3-OH(GnRH-(Lys-Glu)3-OH);および
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-(Lys-Glu)3-OH(PTH1-34ヒト-(Lys-Glu)3-OH)。
【請求項２６】
工程：
a) カルボキシル活性化形態、C末端活性化形態のN-α−保護アミノ酸、またはN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチド配列H-Z-SSMにカップリングし、これにより固定化N-α−保護ペプチドフラグメントを形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化ペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
d) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項2に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(X-Z)を製造する方法。
【請求項２７】
工程：
a) N-α−保護アミノ酸またはN-α−保護ジペプチドを固体支持体の物質(SSM)にカップリングさせ、これにより固定化N-α−保護アミノ酸を形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化アミノ酸またはペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、
d) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Zが得られるまで、工程b)およびd)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
e) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項3に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(Z-X)を製造する方法。
【請求項２８】
工程：
a) カルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、またはC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチド配列H-Z-SSMにカップリングし、これにより固定化N-α−保護ペプチドフラグメントを形成し、
b) N-α−保護基を除去し、これにより非保護N末端を有する固定化ペプチドフラグメントを形成し、
c) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Xが得られるまで、工程b)およびc)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
d) 追加のカルボキシル活性化形態のN-α−保護アミノ酸、または追加のC末端活性化形態のN-α−保護ジペプチドを固定化ペプチドフラグメントのN末端にカップリングさせ、そして所望ペプチド配列Zが得られるまで、工程b)およびd)における除去／カップリング工程の手順を反復し、次いで
e) 固体支持体物質からペプチド複合体を切断する、
を含んでなる、請求項4に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体(Z-X-Z)を製造する方法。
【請求項２９】
工程：
a) ペプチド複合体をコードする核酸配列を宿主細胞の中に導入し、
b) 前記宿主細胞を培養し、そして
c) 前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項３０】
工程：
a) ペプチド複合体の産生を可能とする条件下に、ペプチド複合体をコードする核酸配列を含む組換え宿主細胞を培養し、そして
b) 前記複合体を培養物から単離する、
を含んでなる、請求項1に記載のペプチド複合体を製造する方法。
【請求項３１】
前記複合体をコードする核酸配列が核酸構築物またはベクター内に含有されている、請求項29または30に記載の方法。
【請求項３２】
請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、または
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH、および薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】
療法に使用するための請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３５】
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Lys-Glu)3-OH、
H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-(Glu)6-OH、
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Glu)6-OH、および
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-(Lys)6-OH、
から成る群より選択される療法に使用するための薬理学的に活性なペプチド複合体。
【請求項３６】
疼痛、HIV、癌、糖尿病、失禁、高血圧症、記憶消失、アルツハイマー病、熱、鬱病、性ホルモン調節、摂食、精神分裂病、骨粗しょう症および不眠の治療において使用するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体の使用。
【請求項３７】
エンケファリンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ニューロンが疼痛衝撃を脊髄に伝達するのを抑制する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とエンケファリンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体はニューロンが疼痛衝撃を脊髄に伝達するのを抑制するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項３８】
疼痛の治療において使用する医薬組成物を製造するための、エンケファリンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とエンケファリンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項３９】
成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することからなる、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいはXが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は成長ホルモンの放出を刺激するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４０】
成長ホルモンの放出を刺激するために使用する医薬組成物を製造するための、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン放出ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４１】
EMP-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ヘモグロビンのレベルを増加する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とEMP-1の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体はヘモグロビンのレベルを増加するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４２】
ヘモグロビンのレベルを増加することによって貧血を治療するために使用する医薬組成物を製造するための、EMP-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とEMP-1の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４３】
副甲状腺ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、破骨活性と骨芽細胞活性との間の均衡を変更することによって骨の喪失を予防または治療する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と副甲状腺ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は骨の喪失を治療または予防するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４４】
骨粗しょう症の予防または治療において使用する医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期と副甲状腺ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４５】
グルコガン様ペプチド-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、血液グルコースレベルを減少する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とグルカゴン様ペプチド−１の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は血液グルコースレベルを減少するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４６】
糖尿病の治療において使用する医薬組成物を製造するための、グルコガン様ペプチド-1と、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とグルカゴン様ペプチド−１の半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４７】
ゴナドトロピン放出ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、性ホルモンの産生を調節する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とゴナドトロピンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は性ホルモンを調節するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項４８】
性ホルモンのレベルの調節において使用する医薬組成物を製造するための、ゴナドトロピン放出ホルモンと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化配列Zとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とゴナドトロピン放出ホルモンの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは前記Xが経口的に吸収されないとき、前記ペプチド複合体は経口的に吸収される。
【請求項４９】
デルタ睡眠誘発ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化プローブZとを含んでなる複合体を、それを必要とする被検体に投与することを含む、睡眠障害を治療する方法：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、Ｃ1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでＣ1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とデルタ睡眠誘発ペプチドの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは薬理学的活性ペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は睡眠障害を治療するために有効量で経口的に吸収される。
【請求項５０】
睡眠障害の治療において使用する医薬組成物を製造するための、デルタ睡眠誘発ペプチドと、Xに共有結合した4〜20アミノ酸の安定化プローブZとを含んでなる複合体の使用：ここでZはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環、例えば、2,4-ジアミノブタン酸および2,3-ジアミノプロパン酸を形成し；そして前記ペプチド複合体の半減期とサブスタンスPの半減期との間の比は、約50mMのリン酸塩緩衝液中で約pH7.4、約37℃において、あるいは血漿または血清中でカルボキシペプチダーゼAまたはロイシンアミノペプチダーゼで処理するとき、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3、例えば、少なくとも約5、より好ましくは少なくとも約7、例えば、少なくとも約9、例えば、少なくとも約10であるか、あるいは薬理学的に活性なペプチドXが経口的に吸収されないとき、前記複合体は経口的に吸収される。
【請求項５１】
請求項1〜26のいずれか一項に記載の薬理学的に活性なペプチド複合体またはその塩を製造するのための4〜20アミノ酸単位の安定化ペプチド配列(Z)の使用、ここで前記安定化ペプチド配列Z中の各アミノ酸単位はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn、および一般式Iのアミノ酸単位から成る群より選択される：
-NH-C(R1)(R2)-C(=O)- (I)
式中、R1およびR2は水素、C1-6-アルキル、フェニル、およびフェニル-メチルから成る群より選択され、ここでC1-6-アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニルおよびフェニル-メチルはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルホノ、およびカルボキシから成る群より選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する。
【公開番号】特開２００７−３０２６７５（Ｐ２００７−３０２６７５Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１４２３３６（Ｐ２００７−１４２３３６）
【出願日】平成１９年５月２９日（２００７．５．２９）
【分割の表示】特願２０００−５３５６５９（Ｐ２０００−５３５６５９）の分割
【原出願日】平成１１年３月９日（１９９９．３．９）
【出願人】（５００４２５７５８）ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２９日（２００７．５．２９）
【分割の表示】特願２０００−５３５６５９（Ｐ２０００−５３５６５９）の分割
【原出願日】平成１１年３月９日（１９９９．３．９）
【出願人】（５００４２５７５８）ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ (2)
【Ｆターム（参考）】
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