酵素阻害のための化合物
本発明の局面の一つは、構成的プロテアソーム活性よりも免疫プロテアソーム活性を優先的に阻害する阻害剤に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、免疫関連疾患の処置に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、本発明の化合物を投与するステップを含む、癌の処置に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の構造を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩
であって、但し式中、
各 Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2
から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり；
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2
から選択され；
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり；
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され；
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
R1
はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
R2
及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され；
R4
はN(R5)L-Q-R6であり；
R5
は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され；
R6
は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され；あるいは
R5
及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し；
R7
及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
R9
は水素、 OH、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R10
は一個のN-末端保護基であり；
R11
及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され；
各R13
は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R14
は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシジューン１２、２００７シクリル（原語：carbocyJune
12、2007clyl）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され；
R15
は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及び C1-6アラルキルから選択され；
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R7
及びR8 が、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R7
及び R8 が両者とも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R15
がC1-6アルキル 及び C1-6ヒドロキシアルキルより選択される、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R15
がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び 2-ヒドロキシエチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R5
が水素である、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
L 及び Q が存在しない、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R6
が一個のN-末端保護基である、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R6
がt-ブトキシカルボニル 及び ベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1
を持つ炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R1
が-C1-6アルキルB 及び C1-6アラルキルから選択される、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R1
がメチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及び ベンジルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2
がC1-6アラルキル 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１２のいずれかに記載に化合物。
【請求項１４】
R2
がC1-6アルキル-フェニル、C1-6アルキル-インドリル、C1-6アルキル-チエニル、C1-6アルキル-チアゾリル、及び C1-6アルキル-イゾチアゾリルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R2
が
から選択され、但し式中、
D が水素、メトキシ、t-ブトキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及び C1-4アルキルから選択され；そして
R が水素、又は適した保護基である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R3
がC1-6アラルキル 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R3
がC1-6アルキル-フェニル
及び C1-6アルキル-インドリルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R3
が
から選択され、但し式中、
Dが水素、メトキシ、t-ブトキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及び C1-4アルキルから選択され；そして
Rが水素、又は一個の適した保護基である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R6
がヘテロアリール 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R6
がヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R6
がピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン
及び ピリミジンから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R6
がC1-6ヘテロアラルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
R6
がピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル
及び ピリミジニルメチルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、免疫関連疾患を処置する方法。
【請求項２５】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、癌を処置する方法。
【請求項２６】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、炎症を処置する方法。
【請求項２７】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、感染症を処置する方法。
【請求項２８】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患を処置する方法。
【請求項２９】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、神経変性疾患を処置する方法。
【請求項３０】
免疫プロテアソーム活性の検定における前記化合物のEC50に比較して、構成的プロテアソーム活性の検定における前記化合物のEC50比が1.0より大きい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記EC50比が3.0より大きい、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１】
式（I）の構造を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩
であって、但し式中、
各 Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2
から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり；
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2
から選択され；
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり；
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され；
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
R1
はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
R2
及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され；
R4
はN(R5)L-Q-R6であり；
R5
は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され；
R6
は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され；あるいは
R5
及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し；
R7
及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
R9
は水素、 OH、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R10
は一個のN-末端保護基であり；
R11
及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され；
各R13
は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R14
は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシジューン１２、２００７シクリル（原語：carbocyJune
12、2007clyl）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され；
R15
は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及び C1-6アラルキルから選択され；
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R7
及びR8 が、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R7
及び R8 が両者とも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R15
がC1-6アルキル 及び C1-6ヒドロキシアルキルより選択される、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R15
がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び 2-ヒドロキシエチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R5
が水素である、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
L 及び Q が存在しない、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R6
が一個のN-末端保護基である、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R6
がt-ブトキシカルボニル 及び ベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1
を持つ炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R1
が-C1-6アルキルB 及び C1-6アラルキルから選択される、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R1
がメチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及び ベンジルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2
がC1-6アラルキル 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１２のいずれかに記載に化合物。
【請求項１４】
R2
がC1-6アルキル-フェニル、C1-6アルキル-インドリル、C1-6アルキル-チエニル、C1-6アルキル-チアゾリル、及び C1-6アルキル-イゾチアゾリルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R2
が
から選択され、但し式中、
D が水素、メトキシ、t-ブトキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及び C1-4アルキルから選択され；そして
R が水素、又は適した保護基である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R3
がC1-6アラルキル 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R3
がC1-6アルキル-フェニル
及び C1-6アルキル-インドリルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R3
が
から選択され、但し式中、
Dが水素、メトキシ、t-ブトキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、及び C1-4アルキルから選択され；そして
Rが水素、又は一個の適した保護基である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R6
がヘテロアリール 及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R6
がヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R6
がピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン
及び ピリミジンから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R6
がC1-6ヘテロアラルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
R6
がピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル
及び ピリミジニルメチルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、免疫関連疾患を処置する方法。
【請求項２５】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、癌を処置する方法。
【請求項２６】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、炎症を処置する方法。
【請求項２７】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、感染症を処置する方法。
【請求項２８】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、増殖性疾患を処置する方法。
【請求項２９】
請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、神経変性疾患を処置する方法。
【請求項３０】
免疫プロテアソーム活性の検定における前記化合物のEC50に比較して、構成的プロテアソーム活性の検定における前記化合物のEC50比が1.0より大きい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記EC50比が3.0より大きい、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、請求項１乃至２３のいずれかに記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５４１３２７（Ｐ２００９−５４１３２７Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１６５６４（Ｐ２００９−５１６５６４）
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９５１２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０６３４３５２０）プロテオリックス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１４４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４９５１２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０６３４３５２０）プロテオリックス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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