酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
本発明は、少なくとも1つの酸化窒素増強基またはそれらの薬学的に許容される塩を含む少なくとも1つの心血管化合物、および任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、組成物およびキットを説明する。本発明は、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h)子癇前症を治療する；(Q)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する；(n)眼科疾患を治療する；(o)メタボリックシンドロームを治療する；および、(p)高脂血症を治療する方法も提供する。心血管化合物は、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤である。酸化窒素増強基は、ニトロキシドおよび/または複素環式酸化窒素供与体である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
ここで、式(I)の化合物は：
であり
式中、X3は：
(8)-N(D1)-C(O)-N(D1)-CH2-CH2-CH3；
(9)-C(O)-U3D1；
(10)-C(O)-CH2-NH(D1)；
(11)-S(O)2-N(D1)-C(O)-C6H5；
(12)-S(O)2-N(D1)-C(O)-ND1-CH2-CH2-CH3；または
(13)-S(O)2-N(D1)-OD1であり；
D4は、D1、-C(O)-CH2-NH(D1)または-C(C6H5)3であり；
Z3は、炭素、-CHまたは窒素原子であり；
R10は、フッ素または水素原子であり；
Y3は：
であり；
Z4は、C-R29または窒素であり；
R11は：
(1)-CH2-OD1；
(2)-C(O)-U3D1；
(3)-C(O)-O-CH(CH3)-O-C(O)-OR13；または
(4)-CH2-N(D1)-C(O)-OR13であり；
R12は、塩素、-SCH3またはハロアルキルであり；
R13は、低級アルキルまたはKであり；
R14は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R15は：
(1)水素；
(2)低級アルキル；
(3)
；
(4)
；または
(5)-C(O)-U3D1であり；
R16は、水素、低級アルキル、アルコキシ、-OD1、シアノ、-C(O)-U3D1、NH(D1)またはアルキルカルボニルであり；
R17は、アリールまたはシクロアルキルであり；
R18は、各出現において、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボン酸、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルまたはアリールから独立して選択され；
R19は、水素または-C(O)-U3D1であり；
R20は、水素、低級アルキルまたは-C(O)-U3D1であり；
R21は、
であり；
R22は、水素、-C(O)-U3D1、または
であり；
R23は、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
R27は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルまたは-(CH2)k-C(O)U3D1であり；
R28は、-OD1、-S(O)2-N(D1)H、-N(D1)H、-C(O)-U3D1またはCH2-OD1であり；
R29は、水素、低級アルキルまたは-C(O)U3D1であり；
R30は、低級アルキルまたはハロアルキルであり；
R31は、
であり；
R32は、水素、アルキルまたはアリールであり；
R33は、-(CH2)2-OD1 、または、
であり；
R34は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
R35は、水素または低級アルキルであり；
R36は、アルコキシ、-D6アミノ基、または-N(R13)(R13)であり；
R40は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、または-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R41は、水素または低級アルキルであり；
R42は、低級アルキルまたは-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R43およびR44は、一緒になって：
であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
o1は、0から3の整数であり；
kは、1から3の整数であり；
D1は、水素、V3またはKであり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
V4は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は：
であり；
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル 基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
V6は：
であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
W3は、各出現において、独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-またはY4であり；
Y4は：
であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(I)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は：
であり
式中：
U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(II)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(III)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(IV)の化合物へ連結されている少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(V)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(V)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(V)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VI)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VI)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VII)の化合物は：
であり
式中：
R47は、低級アルキル基であり；
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VIII)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VIII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VIII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、酸化窒素増強アビテサルタン、酸化窒素増強カンデサルタン、酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、酸化窒素増強エリサルタン類似体、酸化窒素増強エムブサルタン(embusartan)、酸化窒素増強エノールタソサルタン(enoltasosartan)、酸化窒素増強フォンサルタン(fonsartan)、酸化窒素増強フォラサルタン(forasartan)、酸化窒素増強グリシルロサルタン(glycyllosartan)、酸化窒素増強イルベサルタン、酸化窒素増強ロサルタン、酸化窒素増強オルメサルタン、酸化窒素増強ミルファサルタン(milfasartan)、酸化窒素増強ポミサルタン、酸化窒素増強リピサルタン、酸化窒素増強タソサルタン、酸化窒素増強テルミサルタン、酸化窒素増強バルサルタン、酸化窒素増強CL-329167、EMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体、酸化窒素増強EXP 3134、酸化窒素増強MK 996、酸化窒素増強SR-47436、酸化窒素増強YM 358、または、以下のACS登録番号化合物のいずれかの酸化窒素増強化合物
であり；式(II)の化合物が、酸化窒素増強エプロサルタンであり；式(III)の化合物が、酸化窒素増強サプリサルタン、酸化窒素増強ゾラサルタン(zalasartan)であり；式(IV)の化合物が、酸化窒素増強BMS 180560であり；式(V)の化合物が、酸化窒素増強KW 3433であり；式(VI)の化合物が、酸化窒素増強GA 0056であり；ならびに、式(VII)の化合物が、酸化窒素増強L 158,809である；請求項1記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(IX)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(X)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XI)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XII)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XIII)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XIV)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XV)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XVI)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XVII)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XVIII)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XIX)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XX)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XXI)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XXII)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XXIII)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XXIV)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XXV)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XXVI)の酸化窒素増強EMD 66684；式(XXVII)の酸化窒素増強EXP 3134；式(XXVIII)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物が、式(XXIX)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；ならびに、式(III)の化合物が、式(XXX)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(XXXI)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
ここで式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、および、式(XXII)の化合物は：
であり、および、式(XXIII)の化合物は：
であり、および、式(XXIV)の化合物は：
であり、および、式(XXV)の化合物は：
であり、および、式(XXVI)の化合物は：
であり、および、式(XXVII)の化合物は：
であり、および、式(XXVIII)の化合物は：
であり、および、式(XXIX)の化合物は：
であり、および、式(XXX)の化合物は：
であり、および、式(XXXI)の化合物は：
であり、
ここで、
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
ここで、
Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
Rmは：
(i)-C-(O)-；
(ii)-C-(O)-NR6；
(iii)-C(O)-O-；
(iv)-C(O)-S；
(v)-CH2-O-；
(vi)-CH(CH3)-O-；
(vii)-N-C(O)-S-；
(viii)-N-C(O)-CH2-；
(ix)-N-C(O)-O-；
(x)共有結合；
(xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
(xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
Rnは：
水素であるか、または
であり；
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；ならびに
但し、式(IX)から式(XXXI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(I)が、式(XXXII)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(XXXIII)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XXXIV)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XXXV)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XXXVI)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XXXVII)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XXXVIII)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XXXIX)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XL)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XLI)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XLII)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XLIII)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XLIV)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XLV)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XLVI)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XLVII)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XLVIII)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XLIX)のEMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体；式(L)の酸化窒素増強EXP 3134；式(LI)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物は、式(LII)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；および、式(III)の化合物は、式(LIII)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(LIV)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
ここで、式(XXXII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIIII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIV)の化合物は：
であり、および、式(XXXV)の化合物は：
であり、および、式(XXXVI)の化合物は：
であり、および、式(XXXVII)の化合物は：
であり、および、式(XXXVIII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIX)の化合物は：
であり、および、式(XL)の化合物は：
であり、および、式(XLI)の化合物は：
であり、および、式(XLII)の化合物は：
であり、および、式(XLIII)の化合物は：
であり、および、式(XLIV)の化合物は：
であり、および、式(XLV)の化合物は：
であり、および、式(XLVI)の化合物は：
であり、および、式(XLVII)の化合物は：
であり、および、式(XLVIII)の化合物は：
であり、および、式(LIX)の化合物は：
であり、および、式(L)の化合物は：
であり、および、式(LI)の化合物は：
であり、および、式(LII)の化合物は：
であり、および、式(LIII)の化合物は：
であり、および、式(LIV)の化合物は：
であり、
ここで：
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R45は：
であり；
R48は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2または-C(O)OCH3であり、ならびに
R49は、水素または塩素であり；
R65は、水素またはメチル基であり；
R46は：
であり、
ここで、
R66は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；
R67は、-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)-OCH3であり；
R49およびR65は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(XXXII)から(LIV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項７】
心血管疾患が、心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室機能障害および肥大である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患が、高血圧、心不全および/または拡張機能障害である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１０】
腎血管疾患が、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；眼科疾患を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；または、高脂血症を治療する、方法。
【請求項１２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス(digitali)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)またはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンであり；ならびに、レニン阻害剤が、アリスキレン、シプロキレン(ciprokiren)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)、メジュリピン(medullipin)、レミキレン(remikiren)、テルキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項6、9、または11記載の方法。
【請求項１８】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項20記載のキット。
【請求項２２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項21記載のキット。
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
ここで、式(I)の化合物は：
であり
式中、X3は：
(8)-N(D1)-C(O)-N(D1)-CH2-CH2-CH3；
(9)-C(O)-U3D1；
(10)-C(O)-CH2-NH(D1)；
(11)-S(O)2-N(D1)-C(O)-C6H5；
(12)-S(O)2-N(D1)-C(O)-ND1-CH2-CH2-CH3；または
(13)-S(O)2-N(D1)-OD1であり；
D4は、D1、-C(O)-CH2-NH(D1)または-C(C6H5)3であり；
Z3は、炭素、-CHまたは窒素原子であり；
R10は、フッ素または水素原子であり；
Y3は：
であり；
Z4は、C-R29または窒素であり；
R11は：
(1)-CH2-OD1；
(2)-C(O)-U3D1；
(3)-C(O)-O-CH(CH3)-O-C(O)-OR13；または
(4)-CH2-N(D1)-C(O)-OR13であり；
R12は、塩素、-SCH3またはハロアルキルであり；
R13は、低級アルキルまたはKであり；
R14は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
R15は：
(1)水素；
(2)低級アルキル；
(3)
；
(4)
；または
(5)-C(O)-U3D1であり；
R16は、水素、低級アルキル、アルコキシ、-OD1、シアノ、-C(O)-U3D1、NH(D1)またはアルキルカルボニルであり；
R17は、アリールまたはシクロアルキルであり；
R18は、各出現において、低級アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボン酸、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルまたはアリールから独立して選択され；
R19は、水素または-C(O)-U3D1であり；
R20は、水素、低級アルキルまたは-C(O)-U3D1であり；
R21は、
であり；
R22は、水素、-C(O)-U3D1、または
であり；
R23は、低級アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
R27は、低級アルキル、アリール、アリールアルキルまたは-(CH2)k-C(O)U3D1であり；
R28は、-OD1、-S(O)2-N(D1)H、-N(D1)H、-C(O)-U3D1またはCH2-OD1であり；
R29は、水素、低級アルキルまたは-C(O)U3D1であり；
R30は、低級アルキルまたはハロアルキルであり；
R31は、
であり；
R32は、水素、アルキルまたはアリールであり；
R33は、-(CH2)2-OD1 、または、
であり；
R34は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
R35は、水素または低級アルキルであり；
R36は、アルコキシ、-D6アミノ基、または-N(R13)(R13)であり；
R40は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、または-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R41は、水素または低級アルキルであり；
R42は、低級アルキルまたは-(C(Rg)Rh))k-V4であり；
R43およびR44は、一緒になって：
であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
o1は、0から3の整数であり；
kは、1から3の整数であり；
D1は、水素、V3またはKであり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
V4は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は：
であり；
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル 基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
V6は：
であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
W3は、各出現において、独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-またはY4であり；
Y4は：
であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(I)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は：
であり
式中：
U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(II)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(III)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(IV)の化合物へ連結されている少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(V)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(V)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(V)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VI)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VI)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VII)の化合物は：
であり
式中：
R47は、低級アルキル基であり；
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とし；
ここで、式(VIII)の化合物は：
であり
式中：
X3およびY3は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VIII)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じて式(VIII)の化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、酸化窒素増強アビテサルタン、酸化窒素増強カンデサルタン、酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、酸化窒素増強エリサルタン類似体、酸化窒素増強エムブサルタン(embusartan)、酸化窒素増強エノールタソサルタン(enoltasosartan)、酸化窒素増強フォンサルタン(fonsartan)、酸化窒素増強フォラサルタン(forasartan)、酸化窒素増強グリシルロサルタン(glycyllosartan)、酸化窒素増強イルベサルタン、酸化窒素増強ロサルタン、酸化窒素増強オルメサルタン、酸化窒素増強ミルファサルタン(milfasartan)、酸化窒素増強ポミサルタン、酸化窒素増強リピサルタン、酸化窒素増強タソサルタン、酸化窒素増強テルミサルタン、酸化窒素増強バルサルタン、酸化窒素増強CL-329167、EMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体、酸化窒素増強EXP 3134、酸化窒素増強MK 996、酸化窒素増強SR-47436、酸化窒素増強YM 358、または、以下のACS登録番号化合物のいずれかの酸化窒素増強化合物
であり；式(II)の化合物が、酸化窒素増強エプロサルタンであり；式(III)の化合物が、酸化窒素増強サプリサルタン、酸化窒素増強ゾラサルタン(zalasartan)であり；式(IV)の化合物が、酸化窒素増強BMS 180560であり；式(V)の化合物が、酸化窒素増強KW 3433であり；式(VI)の化合物が、酸化窒素増強GA 0056であり；ならびに、式(VII)の化合物が、酸化窒素増強L 158,809である；請求項1記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(IX)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(X)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XI)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XII)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XIII)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XIV)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XV)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XVI)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XVII)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XVIII)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XIX)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XX)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XXI)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XXII)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XXIII)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XXIV)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XXV)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XXVI)の酸化窒素増強EMD 66684；式(XXVII)の酸化窒素増強EXP 3134；式(XXVIII)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物が、式(XXIX)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；ならびに、式(III)の化合物が、式(XXX)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(XXXI)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
ここで式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、および、式(XXII)の化合物は：
であり、および、式(XXIII)の化合物は：
であり、および、式(XXIV)の化合物は：
であり、および、式(XXV)の化合物は：
であり、および、式(XXVI)の化合物は：
であり、および、式(XXVII)の化合物は：
であり、および、式(XXVIII)の化合物は：
であり、および、式(XXIX)の化合物は：
であり、および、式(XXX)の化合物は：
であり、および、式(XXXI)の化合物は：
であり、
ここで、
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
ここで、
Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
Rmは：
(i)-C-(O)-；
(ii)-C-(O)-NR6；
(iii)-C(O)-O-；
(iv)-C(O)-S；
(v)-CH2-O-；
(vi)-CH(CH3)-O-；
(vii)-N-C(O)-S-；
(viii)-N-C(O)-CH2-；
(ix)-N-C(O)-O-；
(x)共有結合；
(xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
(xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
Rnは：
水素であるか、または
であり；
R24は、-C6H4R37、-CN、-S(O)2-C6H4R37、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R37は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、またはアリール基であり；
RjおよびRkは、アルキル基、アリール基から独立して選択されるか、または、RjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；ならびに
但し、式(IX)から式(XXXI)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(I)が、式(XXXII)の酸化窒素増強アビテサルタン、式(XXXIII)の酸化窒素増強カンデサルタンシレキセチル、式(XXXIV)の酸化窒素増強エリサルタン類似体、式(XXXV)の酸化窒素増強エムブサルタン、式(XXXVI)の酸化窒素増強エノールタソサルタン、式(XXXVII)の酸化窒素増強フォンサルタン、式(XXXVIII)の酸化窒素増強フォラサルタン、式(XXXIX)の酸化窒素増強グリシルロサルタン、式(XL)の酸化窒素増強イルベサルタン、式(XLI)の酸化窒素増強ロサルタン、式(XLII)の酸化窒素増強オルメサルタン代謝産物、式(XLIII)の酸化窒素増強ミルファサルタン、式(XLIV)の酸化窒素増強ポミサルタン、式(XLV)の酸化窒素増強リピサルタン、式(XLVI)の酸化窒素増強タソサルタン、式(XLVII)の酸化窒素増強テルミサルタン、式(XLVIII)の酸化窒素増強バルサルタン；式(XLIX)のEMD 66684に関連した酸化窒素増強類似体；式(L)の酸化窒素増強EXP 3134；式(LI)の酸化窒素増強MK-996であり；式(II)の化合物は、式(LII)の酸化窒素増強エプロサルタンであり；および、式(III)の化合物は、式(LIII)のサプリサルタンに関連した酸化窒素増強類似体、式(LIV)の酸化窒素増強ゾラサルタンであり、
ここで、式(XXXII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIIII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIV)の化合物は：
であり、および、式(XXXV)の化合物は：
であり、および、式(XXXVI)の化合物は：
であり、および、式(XXXVII)の化合物は：
であり、および、式(XXXVIII)の化合物は：
であり、および、式(XXXIX)の化合物は：
であり、および、式(XL)の化合物は：
であり、および、式(XLI)の化合物は：
であり、および、式(XLII)の化合物は：
であり、および、式(XLIII)の化合物は：
であり、および、式(XLIV)の化合物は：
であり、および、式(XLV)の化合物は：
であり、および、式(XLVI)の化合物は：
であり、および、式(XLVII)の化合物は：
であり、および、式(XLVIII)の化合物は：
であり、および、式(LIX)の化合物は：
であり、および、式(L)の化合物は：
であり、および、式(LI)の化合物は：
であり、および、式(LII)の化合物は：
であり、および、式(LIII)の化合物は：
であり、および、式(LIV)の化合物は：
であり、
ここで：
Etは、低級アルキル基CH3-CH2-であり；
nBuは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-CH2-であり；
nPrは、低級アルキル基CH3-CH2-CH2-であり；
iPrは、低級アルキル基(CH3)2-CH-であり；
OEtは、アルコキシ基-OCH2-CH3であり；
R45は：
であり；
R48は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2または-C(O)OCH3であり、ならびに
R49は、水素または塩素であり；
R65は、水素またはメチル基であり；
R46は：
であり、
ここで、
R66は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；
R67は、-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)-OCH3であり；
R49およびR65は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(XXXII)から(LIV)の化合物は、加水分解されうる結合または部分を介し、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を通じてこの化合物へ連結されている、少なくとも1つの酸化窒素増強基を含まなければならないことを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項７】
心血管疾患が、心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室機能障害および肥大である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患が、高血圧、心不全および/または拡張機能障害である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１０】
腎血管疾患が、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；眼科疾患を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；または、高脂血症を治療する、方法。
【請求項１２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス(digitali)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラト(trandolaprilat)またはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンであり；ならびに、レニン阻害剤が、アリスキレン、シプロキレン(ciprokiren)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)、メジュリピン(medullipin)、レミキレン(remikiren)、テルキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項6、9、または11記載の方法。
【請求項１８】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項20記載のキット。
【請求項２２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項21記載のキット。
【公表番号】特表２００８−５３１６９７（Ｐ２００８−５３１６９７Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５８０９８（Ｐ２００７−５５８０９８）
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９３８６４
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２８日（２００６．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９３８６４
【国際公開日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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