本発明は、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症（ASMD）、具体的にはニーマン・ピック病（NPD）の非神経学的兆候、特定の実施態様ではNPD B型亜を持つヒト被験者の治療のために酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）を使用した用量漸増酵素補充療法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症を持つヒト被験者を治療する方法であって、
（a）ヒト被験者の蓄積スフィンゴミエリン基質を減量するためのレジメンであって、
（i）酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の非毒性の初期低用量をヒト被験者に投与すること、
（ii）連続的により高い用量のASMをヒト被験者に投与し、ビリルビンの上昇または関連有害事象によって示される1つ以上の有害な副作用について、被験者を各連続用量の後にモニターすること、を含むレジメン、および
（b）被験者が忍容性を示した最高用量以下の用量を維持量として被験者に投与することを含む維持レジメン、を含む方法。
【請求項２】
ヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症治療用の酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）であって、
（a）蓄積スフィンゴミエリン基質を減量するためのレジメンであって、
（i）酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の非毒性の初期低用量を投与すること、
（ii）連続的により高い用量のASMを投与し、ビリルビンの上昇または関連有害事象によって示される1つ以上の有害な副作用について、被験者を各連続用量の後にモニターすること、を含むレジメン、および
（b）被験者が忍容性を示した最高用量以下の用量を維持量として被験者に投与することを含む維持レジメン、で投与するよう調製されている、酸性スフィンゴミエリナーゼ。
【請求項３】
ASMが組み換えヒトASM（rhASM）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
初期用量の範囲がrhASM 0.1mg/kg〜1mg/kgである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
初期用量がrhASM 0.1mg/kg〜0.5mg/kgである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
初期用量がrhASM 0.1mg/kgである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
以前の用量が投与されてから1週間、2週間、3週間または4週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項１または3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
以前の用量が投与されてから1週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
以前の用量が投与されてから2週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜1.0mg/kg高い、請求項７、8および9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
連続的漸増用量が以前の用量より0.1〜0.5mg/kg高い、請求項７、8および9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト被験者が忍容性を示した最高用量が1mg/kg〜3mg/kgである、請求項１および3〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
忍容性を示した最高用量がヒト被験者に維持量として投与される、請求項１〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
維持量が、忍容性を示した最高用量未満の治療効果のある用量である、請求項１〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
維持レジメンの間に、ビリルビンの上昇または関連有害事象として示される1つ以上の有害な副作用について被験者をモニターし、維持量を調整することをさらに含む、請求項１〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
維持量が被験者に2〜4週間ごとに投与される、請求項１３〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
rhASMである、請求項２に記載のASM。
【請求項１８】
初期用量の範囲がrhASM 0.1mg/kg〜1mg/kgである、請求項１７に記載のrhASM。
【請求項１９】
初期用量がrhASM 0.1mg/kg〜0.5mg/kgである、請求項１７に記載のrhASM。
【請求項２０】
初期用量がrhASM 0.1mg/kgである、請求項１７に記載のrhASM。
【請求項２１】
以前の用量が投与されてから1週間、2週間、3週間または4週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項２および17〜20のいずれか1項に記載のASM。
【請求項２２】
以前の用量が投与されてから1週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項２１に記載のASM。
【請求項２３】
以前の用量が投与されてから2週間後に、連続的漸増用量が投与される、請求項２１に記載のASM。
【請求項２４】
連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜1.0mg/kg高い、請求項２１、22および23のいずれか1項に記載のASM。
【請求項２５】
連続的漸増用量が以前の用量より約0.1〜0.5mg/kg高い、請求項２１、22および23のいずれか1項に記載のASM。
【請求項２６】
ヒト被験者が忍容性を示した最高用量が1mg/kg〜3mg/kgである、請求項２および17〜26のいずれか1項に記載のASM。
【請求項２７】
忍容性を示した最高用量がヒト被験者に維持量として投与される、請求項２および17〜26のいずれか1項に記載のASM。
【請求項２８】
維持量が、忍容性を示した最高用量未満の治療効果のある用量である、請求項２７に記載のASM。
【請求項２９】
維持量が被験者に2〜4週間ごとに投与される、請求項２７に記載のASM。
【請求項３０】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症を持つヒト被験者を治療する方法であって、
連続的用量での漸増用量レジメンでrhASMを投与することを含み、連続的用量が、
（a）0.1mg/kg、
（b）0.3mg/kg、および
（c）0.6mg/kg、
であり、ここでrhASMの各用量は少なくとも2回投与され、各用量は2週間ごとに投与され、次のレベルに用量を増加する前に、被験者は有毒な副作用についてモニターされる、ヒト被験者を治療する方法。
【請求項３１】
漸増用量レジメンに1mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
漸増用量レジメンに2mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
漸増用量レジメンに3mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
漸増用量レジメンで、連続的用量で投与するよう調製されたヒト被験者の酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症の治療用のrhASMであって、
連続的用量が、
（a）0.1mg/kg、
（b）0.3mg/kg、および
（c）0.6mg/kg、
であり、ここで各用量は少なくとも2回投与され、各用量は2週間ごとに投与され、次のレベルに用量を増加する前に、被験者は有毒な副作用についてモニターされる、rhASM。
【請求項３５】
漸増用量レジメンに1mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３４に記載のrhASM。
【請求項３６】
漸増用量レジメンに2mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３５に記載のrhASM。
【請求項３７】
漸増用量レジメンに3mg/kgの連続的用量をさらに含む、請求項３６に記載のrhASM。
【請求項３８】
用量が静脈内投与される、請求項１、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
用量が皮内、皮下または筋肉内投与される、請求項１、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病（NPD）A型である、請求項１、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項１、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項１、3〜16および30〜33に記載の方法。
【請求項４３】
変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項１、3〜16および30〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項１、3〜16および30〜33に記載の方法。
【請求項４５】
用量が静脈内投与される、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項４６】
用量が皮下または筋肉内投与される、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項４７】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がニーマン・ピック病（NPD）A型である、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項４８】
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠乏症がNPD B型である、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項４９】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子にミスセンス変異を持つ、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項５０】
変異がL302P、H421YまたはR496Lである、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。
【請求項５１】
ヒト被験者が、酸性スフィンゴミエリナーゼをコードしている遺伝子に変異を持ち、変異がΔR608である、請求項２、17〜29および34〜37のいずれか1項に記載のASM。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図５Ｆ】

【図５Ｇ】

【図６】

【図７】

【公表番号】特表２０１３−５０２９３３（Ｐ２０１３−５０２９３３Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７０５４（Ｐ２０１２−５２７０５４）
【出願日】平成２２年８月２８日（２０１０．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７０５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５９９６
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５０２３７５４３７）マウント　シナイ　スクール　オブ　メディスン (11)
【出願人】（５０００３４６５３）ジェンザイム・コーポレーション (37)
【Ｆターム（参考）】