金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
本発明は、連結基または直接結合を介して標的化部分と連結している金属結合部分を有する金属酵素阻害剤、金属酵素阻害剤をスクリーニングする方法、および、金属酵素に関連する障害の治療を必要とする対象に金属酵素阻害剤を投与することにより、該障害を治療するための方法について述べるものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化1】
[式中、各R1は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化2】
[式中、R2はHまたはハロゲンである]、
【化3】
[式中、各R3は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化4】
[式中、R4はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化5】
[式中、
R5はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R6は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化6】
[式中、各R7は独立にアルキルまたは置換アルキルである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
halはハロゲンであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化7】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)炭酸アンヒドラーゼ阻害剤および薬学的に許容されるその塩である金属酵素阻害剤。
【請求項2】
前記炭酸アンヒドラーゼ阻害剤が、図16に提示されている炭酸アンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項1に記載の炭酸アンヒドラーゼ阻害剤。
【請求項3】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化8】
[式中、各R8は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化9】
[式中、各R9は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化10】
[式中、R10は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化11】
[式中、各R11は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、および
【化12】
[式中、
R12はHまたはNO2であり、かつ
R13は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化13】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項4】
前記カテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、図17に提示されている5−リポキシゲナーゼ阻害剤の群から選択される、請求項3に記載のカテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項5】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化14】
[式中、各R14は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ハロゲン、1−イミダゾリル−メチルおよびアルキル−アミノからなる群から独立に選択される]、
【化15】
[式中、
nは0〜3の整数であり、かつ
各R15は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される]、
【化16】
[式中、各R16は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化17】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項6】
前記ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤が、図18に提示されているファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項5に記載のファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤。
【請求項7】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化18】
[式中、
各R17は独立にHまたはハロゲンであり、かつ
R18はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化19】
[式中、各R19は独立にHまたはハロゲンである]、
【化20】
[式中、R20はHまたはハロゲンである]、
【化21】
[式中、
R21は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R22は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R23はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化22】
[式中、R24は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化23】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項8】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、図19に提示されているファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項7に記載のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項9】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化24】
[式中、
各R25は、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
R26は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化25】
[式中、各R27は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される]、
【化26】
[式中、R28はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化27】
[式中、各R29は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]、
【化28】
[式中、
R30は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R31は、H、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、かつ
R32はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化29】
[式中、
各R33は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択され、かつ
各R34は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化30】
[式中、各R35は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される]、および
【化31】
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化32】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ネプリライシン(NEP)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項10】
前記ネプリライシン阻害剤が、図20に提示されているネプリライシン阻害剤の群から選択される、請求項9に記載のネプリライシン阻害剤。
【請求項11】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化33】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R36は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化34】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R37は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化35】
[式中、R38は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化36】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R39は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化37】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R40およびR41は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]、
【化38】
[式中、R42は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化39】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R43およびR44は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]、
【化40】
[式中、R45および各R46は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化41】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R47は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化42】
[式中、R48は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化43】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R49は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R50およびR51は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルである]、
【化44】
[式中、R52は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化45】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R53は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R54はHまたはハロゲンである]、
【化46】
[式中、
R55および各R56は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化47】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R57は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R58はHまたはハロゲンである]、
【化48】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R59は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化49】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
halはハロゲンであり、かつ
R60はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化50】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)トロンボキサンシンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項12】
前記トロンボキサンシンターゼ阻害剤が、図21に提示されているトロンボキサンシンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項11に記載のトロンボキサンシンターゼ阻害剤。
【請求項13】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化51】
[式中、各R61は、H、ハロゲン、CF3、アルコキシ、シアノおよびカルボキシレートからなる群から独立に選択される]、
【化52】
[式中、各R62は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化53】
[式中、
R63はHまたはハロゲンであり、かつ
各R64は、H、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択される]、
【化54】
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化55】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)炭疽菌致死因子阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項14】
前記炭疽菌致死因子阻害剤が、図22に提示されている炭疽菌致死因子阻害剤の群から選択される、請求項13に記載の炭疽菌致死因子阻害剤。
【請求項15】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化56】
[式中、
R65は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R66は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化57】
[nは0〜2の整数であり、かつ
R67は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R68は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化58】
[式中、
R69は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R70は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化59】
[式中、R71は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化60】
[式中、
R72は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R73は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化61】
[nは1〜2の整数であり、かつ
R74は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化62】
[式中、
R74は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R75はHまたはハロゲンである]、
【化63】
[式中、R76は5−テトラゾリルまたはカルボキシレートである]、
【化64】
[式中、
R77は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R78は独立にHまたはハロゲンである]、
【化65】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
X1はNまたはCHであり、
R79はアルキルまたは置換アルキルであり、
R80は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R81は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化66】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)エンドセリン変換酵素阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項16】
前記エンドセリン変換酵素阻害剤が、図23に提示されているエンドセリン変換酵素阻害剤の群から選択される、請求項15に記載のエンドセリン変換酵素阻害剤。
【請求項17】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化67】
[式中、R82はHまたはハロゲンである]、
【化68】
[式中、各R83は独立にHまたはハロゲンである]、
【化69】
[式中、
R84は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
R85は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R86はHまたはハロゲンである]、
【化70】
[式中、
R87は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
各R88は、H、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択され、
R89はHまたはハロゲンであり、かつ
X2はCHまたはNである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化71】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項18】
前記メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤が、図24に提示されているメチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤の群から選択される、請求項17に記載のメチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤。
【請求項19】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化72】
[R90およびR92は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R91はヒドロキシメチルまたはカルボキシルである]、
【化73】
[式中、
R93は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
R94は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキル、シクロアミノおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化74】
[式中、
R95は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
R96は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化75】
[式中、
R97およびR98は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R99は、アルキル、置換アルキルおよびチオ−アルキルからなる群から選択され、
R100はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R101はHまたはハロゲンである]、
【化76】
[式中、各R102は独立にHまたはハロゲンである]、
【化77】
[式中、R103は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R104はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化78】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項20】
前記阻害剤が、図25に提示されているペプチドデホルミラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項19に記載のペプチドデホルミラーゼ阻害剤。
【請求項21】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化79】
[式中、R105はHまたはハロゲンである]、
【化80】
[式中、R106はHまたはハロゲンである]、
【化81】
[式中、
R107は、H、アルケニル、アミノ、シクロアミノ、アリール、置換アリール、カルボキサミドからなる群から選択され、
R108は、H、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択される]、
【化82】
[式中、
R109は、H、アルキル、アルキル−ホスホネート、アリール、置換カルボキサミドからなる群から選択され、
R110は、H、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択され、かつ
R111はHまたはハロゲンである]、
【化83】
[式中、
R112はHまたはハロゲンであり、かつ
各R113は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化84】
[式中、
R114は、H、アルキル、置換シクロアミノ、アルキルアミノ、アリール、置換アリールおよび2−モルホリノからなる群から選択され、
R115は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R116はHまたはハロゲンである]、
【化85】
[式中、各R117は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化86】
[R118は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R119は、H、アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリールおよびカルボキサミドからなる群から選択され、かつ
各R120は独立にHまたはハロゲンである]、
【化87】
[式中、各R121は、H、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される]、
【化88】
[式中、R122はHまたはハロゲンである]、
【化89】
[R123は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアリール−スルホニルからなる群から選択され、
R124はHまたはハロゲンである]、
【化90】
[式中、
R125はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R126はHまたはハロゲンである]、
【化91】
[式中、R127はHまたはハロゲンである]、
【化92】
[R128はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化93】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)HIVインテグラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項22】
前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、図26に提示されているHIVインテグラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項21に記載のHIVインテグラーゼ阻害剤。
【請求項23】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化94】
[式中、
R129はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R130は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化95】
[式中、
R131は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され、
R132=H、アルコキシであり、かつ
R133=H、アラルキルである]、
【化96】
[式中、
R134、R135およびR136は、それぞれアルキルまたは置換アルキルであり、
R137は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化97】
[式中、
R138はHまたはハロゲンであり、
X3はOまたはSであり、
X4はC(=O)またはS(=O)2であり、かつ
X5はOまたはN−アルキルである]、
【化98】
[式中、
R139は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R140は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
X6は、O、SおよびN−R141からなる群から選択され、ここで、R141はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化99】
[式中、
R142は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R143は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R144は、H、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化100】
[式中、
R145およびR146は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R147は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化101】
[式中、
R148およびR149は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R150は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化102】
[式中、
R151は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R152はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化103】
[式中、
R153は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R154は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化104】
[式中、
R155は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R156は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択される]、
【化105】
[式中、
R157は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
R158はHまたはアルキルアミノであり、かつ
各R159は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化106】
[式中、
R160はHまたはアセチルであり、
R161は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R162はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化107】
[R163はHまたはハロゲンであり、
X7はCH2またはNC(O)N−(アルキル)2である]、
【化108】
[式中、
R164は、アルキル、置換アルキルおよびヒドロキシル−アルキルからなる群から選択され、かつ
R165はHまたはハロゲンである]、
【化109】
[式中、
R166は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、アルキル−スルホニルおよびアセチルからなる群から選択され、
R167は、アルキル、置換アルキル、プロパルギル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化110】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)TNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項24】
前記TNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤が、図27に提示されているTNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤の群から選択される、請求項23に記載のTNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤。
【請求項25】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化111】
[式中、
各R168は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アルキルチオ、OCF3およびO−アリルからなる群から独立に選択され、
R169は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化112】
[式中、R170はアリールまたは置換アリールである]、
【化113】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
各R171は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
R172は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化114】
[式中、
R173は、アリール、置換アリール、プロパルギル−アリールおよび4−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
R174は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびCF3からなる群から選択される]、
【化115】
[式中、
R175は、アリール、置換アリールおよび4−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
R176は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびCF3からなる群から選択される]、
【化116】
[式中、R177は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される]、
【化117】
[式中、R178は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化118】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項26】
前記UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤が、図28に提示されているUDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤の群から選択される、請求項25に記載のUDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤。
【請求項27】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化119】
[式中、各R179は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化120】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
R180は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アミノ−アルキルからなる群から選択される]、
【化121】
[式中、R181は、アルキル、置換アルキル、アシル−アミノおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化122】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R182は、アミノ−アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X8はCHまたはNである]、
【化123】
[式中、
R183は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択される]、
【化124】
[式中、
R184は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
X9はOまたはNHである]、
【化125】
[式中、R185は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化126】
[式中、R186は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化127】
[式中、
R187は、H、アルキル、置換アルキルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択され、
X10は、O、SおよびNHからなる群から選択され、かつ
X11はOまたはSである]、
【化128】
[式中、R188は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化129】
[式中、
R189は、H、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
R190は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化130】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項28】
前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤が、図29に提示されているヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の群から選択される、請求項27に記載のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤。
【請求項29】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化131】
[式中、
R191は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R192はHまたはOHであり、かつ
R193はHまたはN−(アルキル)2である]、
【化132】
[式中、
R194はアルキルまたは置換アルキルであり、
R195はアリールまたは置換アリールであり、かつ
R196は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化133】
[式中、
R197はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R198は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化134】
[式中、
各R199は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
R200は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化135】
[式中、
nは0〜1の整数であり、
各R201は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化136】
[式中、
各R202は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
R203およびR204は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ
R205は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化137】
[式中、
R206は、H、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
X12はOまたはSであり、かつ
X13はCH2またはNHである]、
【化138】
[式中、
R207は、H、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ
R208は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化139】
[式中、
R209はアルキルまたは置換アルキルであり、
R210は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
X14は、O、SおよびCH2からなる群から選択される]、
【化140】
[式中、
R211は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
各R212は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
X15はOまたはSである]、
【化141】
[式中、
R213はアルキルまたは置換アルキルであり、
R214は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X16はOまたはSである]、
【化142】
[式中、
R215は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X17はOまたはSである]、
【化143】
[式中、
各R216は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
X18およびX19は、それぞれ独立に、OまたはSである]、
【化144】
[式中、
R217はアルキルまたは置換アルキルであり、
R218はアリールまたは置換アリールであり、かつ
R219は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化145】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項30】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤が、図30に提示されているマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤の群から選択される、請求項29に記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤。
【請求項31】
前記金属結合部分が、スルホニル部分、カルボニル部分、ボロン酸またはボロンエステル部分、硫黄含有部分、窒素含有部分、リン含有部分、1個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環、3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、4または5個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、1個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、2個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、6員の芳香環、1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環、2個のヘテロ原子を有する6員の芳香環、3または4個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環、1個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環、および2個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環からなる群から選択され、但し、前記金属結合部分は、
【化146】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く請求項1から30のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項32】
前記スルホニル部分が、下記の一般式
【化147】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R220は、−OH、−SH、−NHNH2、−NHOH、−NHOCH3、−NHN(CH3)2、−NHNHC(=O)CH3、−NHNHC(=O)NH2、−NHNHC(=S)NH2、−NHC≡N、−CH2C≡N、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)NH2、−NHC(=S)NH2、−NHC(=NH)NH2、−CH2C(=S)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CH2P(=O)(OH)2、−NHCH2C≡N、−NHCH2C(=O)−NH2、−NHCH2C(=NOH)−NH2、−NHOCH2C(=O)OH、
【化148】
[式中、X20は、NH、OまたはSである]
からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項33】
前記カルボニル部分が、下記の一般式
【化149】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R221は、−NH2、−SH、−NHNH2、−N(OH)NH2、−NHOH、−NCH3OH、−NHOCH3、−NCH3OCH3、−NHNHCH3、−NHNHOH、−NHNHC(=O)CH3、−NHNHC(=O)NH2、−NHNHC(=S)NH2、−NHC≡N、−NHC(=NH)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CH2P(=O)(OH)2、−NHCH2C≡N、−NHCH2C(=O)−NH2、−NHC(=NOH)−NH2、−OCH2C(=O)−NH2、−OCH2C(=O)−OH、
【化150】
[式中、X21は、NH、SまたはOである]からなる群から選択されるか、またはR221は、
【化151】
からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項34】
前記ボロン酸またはボロンエステル部分が、
【化152】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項35】
前記硫黄含有部分が、R−SH、R−C(=S)−NH2、
【化153】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項36】
前記窒素含有部分が、下記の式
【化154】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R222は、−C(=O)−CH3、−C(=O)−OCH3、−C(=O)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=O)−NHOH、−C(=NOH)−NH2、−C(=O)−S−R224[式中、R224はHまたはアルキルである]、−C(=S)−NH−R225[式中、R225はHまたはアルキルである]からなる群から選択され、かつ
R223は、−H、−OHおよび−OCH3からなる群から選択され、
但し、R223がOHである場合、R222は−C(=O)−NH2でも−C(=O)−CH3でもなく、または
R223およびR222は、一緒に組み合わさって、
【化155】
[式中、
X22はSまたはOであり、かつ
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す]
を形成する請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項37】
前記リン含有部分が、下記の式
【化156】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
X23はOまたはSであり、
R226は、−CH2−、−O−および−NH−からなる群から選択され、かつ
R227は、−OHおよび−OCH3からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項38】
前記1個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化157】
を有し、
式中、
X24は、NH、OおよびSからなる群から選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される、請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項39】
前記2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環が、
【化158】
からなる群から選択され、
式中、
X25はOまたはSであり、かつ
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、
但し、前記金属結合部分は、
【化159】
を除く請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項40】
前記3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、
【化160】
からなる群から選択され、
式中、
X26およびX28は、NH、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X27およびX29は、それぞれ独立に、OまたはSであり、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、かつ
R228はHまたはアルキルであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化161】
を除く請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項41】
前記4または5個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、
【化162】
からなる群から選択され、
式中、
X30は、NH、OおよびSからなる群から選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項42】
前記1個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化163】
からなる群から選択され、
式中、
X31は、NH、NOH、OおよびSからなる群から選択され、かつ
各Zは、O、SおよびNR230[ここで、R230はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、
R229は、HおよびOHからなる群から選択され、かつ、
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項43】
前記2個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化164】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
X32、X33およびX35は、NH、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X34はOまたはSであり、かつ
各Zは、O、SおよびNR231[ここで、R231はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項44】
前記6員の芳香環が、下記の式
【化165】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
各Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項45】
前記1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化166】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項46】
前記2個のヘテロ原子を有する6員の芳香環が、
【化167】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項47】
前記3または4個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環が、
【化168】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項48】
前記1個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化169】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Zは、O、SおよびNR232[ここで、R232はHまたはアルキルである]からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項49】
前記2個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化170】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
各X36はNR233[ここで、R233はHまたはアルキルである]であり、かつ
各Zは、O、SおよびNR234[ここで、R234はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項50】
前記リンカーが存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、アルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアルキレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、存在しない場合、直接結合によって表される請求項1から30のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項51】
金属酵素の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
a)
i)標的化部分、
ii)金属結合部分、および
iii)場合によってリンカー
を含む候補阻害剤を準備するステップと、
b)前記阻害剤候補を金属酵素と接触させるステップと、
c)前記金属酵素の活性を測定するステップと
を含む方法。
【請求項52】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)からなる群から選択される請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記金属結合部分が、請求項31から50のいずれか一項に記載の金属結合部分からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
前記金属酵素を複数の異なる候補阻害剤と接触させるステップをさらに含む請求項51に記載の方法。
【請求項55】
前記測定するステップが、前記金属酵素の基質を計測することによって行われる請求項51に記載の方法。
【請求項56】
前記測定するステップが、少なくとも1ステップによる前記基質の加水分解から生じる生成物を計測することによって行われる請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記測定するステップが、複数ステップによる前記基質の脱メチル化から生じる生成物を計測することによって行われる請求項55に記載の方法。
【請求項58】
薬学的担体および請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む医薬組成物。
【請求項59】
金属酵素に関連する障害を治療する方法であって、請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項60】
前記障害が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)に関連する障害から選択される請求項59に記載の方法。
【請求項61】
金属酵素を阻害する方法であって、前記金属酵素を、請求項1から50のいずれか一項に記載の阻害剤と接触させるステップを含む方法。
【請求項62】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)からなる群から選択される請求項61に記載の方法。
【請求項1】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化1】
[式中、各R1は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化2】
[式中、R2はHまたはハロゲンである]、
【化3】
[式中、各R3は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化4】
[式中、R4はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化5】
[式中、
R5はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R6は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化6】
[式中、各R7は独立にアルキルまたは置換アルキルである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
halはハロゲンであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化7】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)炭酸アンヒドラーゼ阻害剤および薬学的に許容されるその塩である金属酵素阻害剤。
【請求項2】
前記炭酸アンヒドラーゼ阻害剤が、図16に提示されている炭酸アンヒドラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項1に記載の炭酸アンヒドラーゼ阻害剤。
【請求項3】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化8】
[式中、各R8は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化9】
[式中、各R9は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化10】
[式中、R10は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化11】
[式中、各R11は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、および
【化12】
[式中、
R12はHまたはNO2であり、かつ
R13は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化13】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項4】
前記カテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、図17に提示されている5−リポキシゲナーゼ阻害剤の群から選択される、請求項3に記載のカテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項5】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化14】
[式中、各R14は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ハロゲン、1−イミダゾリル−メチルおよびアルキル−アミノからなる群から独立に選択される]、
【化15】
[式中、
nは0〜3の整数であり、かつ
各R15は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される]、
【化16】
[式中、各R16は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化17】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項6】
前記ファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤が、図18に提示されているファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項5に記載のファルネシル二リン酸シンターゼ阻害剤。
【請求項7】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化18】
[式中、
各R17は独立にHまたはハロゲンであり、かつ
R18はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化19】
[式中、各R19は独立にHまたはハロゲンである]、
【化20】
[式中、R20はHまたはハロゲンである]、
【化21】
[式中、
R21は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R22は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R23はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化22】
[式中、R24は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化23】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項8】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、図19に提示されているファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項7に記載のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項9】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化24】
[式中、
各R25は、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
R26は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化25】
[式中、各R27は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される]、
【化26】
[式中、R28はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化27】
[式中、各R29は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]、
【化28】
[式中、
R30は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R31は、H、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、かつ
R32はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化29】
[式中、
各R33は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択され、かつ
各R34は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化30】
[式中、各R35は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から独立に選択される]、および
【化31】
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化32】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ネプリライシン(NEP)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項10】
前記ネプリライシン阻害剤が、図20に提示されているネプリライシン阻害剤の群から選択される、請求項9に記載のネプリライシン阻害剤。
【請求項11】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化33】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R36は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化34】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R37は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化35】
[式中、R38は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化36】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R39は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化37】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R40およびR41は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]、
【化38】
[式中、R42は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化39】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R43およびR44は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される]、
【化40】
[式中、R45および各R46は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化41】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R47は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化42】
[式中、R48は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化43】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R49は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R50およびR51は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルである]、
【化44】
[式中、R52は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化45】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R53は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R54はHまたはハロゲンである]、
【化46】
[式中、
R55および各R56は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化47】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R57は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R58はHまたはハロゲンである]、
【化48】
[式中、
nは0〜2の整数であり、かつ
R59は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化49】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
halはハロゲンであり、かつ
R60はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化50】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)トロンボキサンシンターゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項12】
前記トロンボキサンシンターゼ阻害剤が、図21に提示されているトロンボキサンシンターゼ阻害剤の群から選択される、請求項11に記載のトロンボキサンシンターゼ阻害剤。
【請求項13】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化51】
[式中、各R61は、H、ハロゲン、CF3、アルコキシ、シアノおよびカルボキシレートからなる群から独立に選択される]、
【化52】
[式中、各R62は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化53】
[式中、
R63はHまたはハロゲンであり、かつ
各R64は、H、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択される]、
【化54】
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化55】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)炭疽菌致死因子阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項14】
前記炭疽菌致死因子阻害剤が、図22に提示されている炭疽菌致死因子阻害剤の群から選択される、請求項13に記載の炭疽菌致死因子阻害剤。
【請求項15】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化56】
[式中、
R65は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R66は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化57】
[nは0〜2の整数であり、かつ
R67は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R68は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化58】
[式中、
R69は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R70は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化59】
[式中、R71は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化60】
[式中、
R72は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R73は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化61】
[nは1〜2の整数であり、かつ
R74は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化62】
[式中、
R74は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R75はHまたはハロゲンである]、
【化63】
[式中、R76は5−テトラゾリルまたはカルボキシレートである]、
【化64】
[式中、
R77は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
各R78は独立にHまたはハロゲンである]、
【化65】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
X1はNまたはCHであり、
R79はアルキルまたは置換アルキルであり、
R80は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R81は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化66】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)エンドセリン変換酵素阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項16】
前記エンドセリン変換酵素阻害剤が、図23に提示されているエンドセリン変換酵素阻害剤の群から選択される、請求項15に記載のエンドセリン変換酵素阻害剤。
【請求項17】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化67】
[式中、R82はHまたはハロゲンである]、
【化68】
[式中、各R83は独立にHまたはハロゲンである]、
【化69】
[式中、
R84は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
R85は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R86はHまたはハロゲンである]、
【化70】
[式中、
R87は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、
各R88は、H、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から独立に選択され、
R89はHまたはハロゲンであり、かつ
X2はCHまたはNである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化71】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項18】
前記メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤が、図24に提示されているメチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤の群から選択される、請求項17に記載のメチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤。
【請求項19】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化72】
[R90およびR92は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R91はヒドロキシメチルまたはカルボキシルである]、
【化73】
[式中、
R93は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
R94は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキル、シクロアミノおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化74】
[式中、
R95は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、かつ
R96は、アミノ−アリール、アミノ−ヘテロアリール、アミノ−アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化75】
[式中、
R97およびR98は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R99は、アルキル、置換アルキルおよびチオ−アルキルからなる群から選択され、
R100はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R101はHまたはハロゲンである]、
【化76】
[式中、各R102は独立にHまたはハロゲンである]、
【化77】
[式中、R103は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R104はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化78】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項20】
前記阻害剤が、図25に提示されているペプチドデホルミラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項19に記載のペプチドデホルミラーゼ阻害剤。
【請求項21】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化79】
[式中、R105はHまたはハロゲンである]、
【化80】
[式中、R106はHまたはハロゲンである]、
【化81】
[式中、
R107は、H、アルケニル、アミノ、シクロアミノ、アリール、置換アリール、カルボキサミドからなる群から選択され、
R108は、H、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択される]、
【化82】
[式中、
R109は、H、アルキル、アルキル−ホスホネート、アリール、置換カルボキサミドからなる群から選択され、
R110は、H、ヒドロキシルおよびシクロアミノからなる群から選択され、かつ
R111はHまたはハロゲンである]、
【化83】
[式中、
R112はHまたはハロゲンであり、かつ
各R113は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化84】
[式中、
R114は、H、アルキル、置換シクロアミノ、アルキルアミノ、アリール、置換アリールおよび2−モルホリノからなる群から選択され、
R115は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R116はHまたはハロゲンである]、
【化85】
[式中、各R117は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化86】
[R118は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R119は、H、アルキル、アルコキシル、アリール、置換アリールおよびカルボキサミドからなる群から選択され、かつ
各R120は独立にHまたはハロゲンである]、
【化87】
[式中、各R121は、H、アルキル、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される]、
【化88】
[式中、R122はHまたはハロゲンである]、
【化89】
[R123は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびアリール−スルホニルからなる群から選択され、
R124はHまたはハロゲンである]、
【化90】
[式中、
R125はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R126はHまたはハロゲンである]、
【化91】
[式中、R127はHまたはハロゲンである]、
【化92】
[R128はHまたはハロゲンである]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化93】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)HIVインテグラーゼ阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項22】
前記HIVインテグラーゼ阻害剤が、図26に提示されているHIVインテグラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項21に記載のHIVインテグラーゼ阻害剤。
【請求項23】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化94】
[式中、
R129はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R130は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化95】
[式中、
R131は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され、
R132=H、アルコキシであり、かつ
R133=H、アラルキルである]、
【化96】
[式中、
R134、R135およびR136は、それぞれアルキルまたは置換アルキルであり、
R137は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化97】
[式中、
R138はHまたはハロゲンであり、
X3はOまたはSであり、
X4はC(=O)またはS(=O)2であり、かつ
X5はOまたはN−アルキルである]、
【化98】
[式中、
R139は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R140は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
X6は、O、SおよびN−R141からなる群から選択され、ここで、R141はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化99】
[式中、
R142は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R143は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R144は、H、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化100】
[式中、
R145およびR146は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R147は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化101】
[式中、
R148およびR149は、それぞれ独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
R150は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化102】
[式中、
R151は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R152はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化103】
[式中、
R153は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、かつ
R154は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化104】
[式中、
R155は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R156は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択される]、
【化105】
[式中、
R157は、アルキル、置換アルキルおよびプロパルギルからなる群から選択され、
R158はHまたはアルキルアミノであり、かつ
各R159は独立にアルキルまたは置換アルキルである]、
【化106】
[式中、
R160はHまたはアセチルであり、
R161は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
R162はアルキルまたは置換アルキルである]、
【化107】
[R163はHまたはハロゲンであり、
X7はCH2またはNC(O)N−(アルキル)2である]、
【化108】
[式中、
R164は、アルキル、置換アルキルおよびヒドロキシル−アルキルからなる群から選択され、かつ
R165はHまたはハロゲンである]、
【化109】
[式中、
R166は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、アルキル−スルホニルおよびアセチルからなる群から選択され、
R167は、アルキル、置換アルキル、プロパルギル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化110】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)TNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項24】
前記TNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤が、図27に提示されているTNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤の群から選択される、請求項23に記載のTNF−アルファ変換酵素(TACE)阻害剤。
【請求項25】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化111】
[式中、
各R168は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アルキルチオ、OCF3およびO−アリルからなる群から独立に選択され、
R169は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化112】
[式中、R170はアリールまたは置換アリールである]、
【化113】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
各R171は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、
R172は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化114】
[式中、
R173は、アリール、置換アリール、プロパルギル−アリールおよび4−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
R174は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびCF3からなる群から選択される]、
【化115】
[式中、
R175は、アリール、置換アリールおよび4−アミノ−アリールからなる群から選択され、かつ
R176は、ヒドロキシル−アルキル、アミノ−アルキルおよびCF3からなる群から選択される]、
【化116】
[式中、R177は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される]、
【化117】
[式中、R178は、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化118】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項26】
前記UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤が、図28に提示されているUDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤の群から選択される、請求項25に記載のUDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)阻害剤。
【請求項27】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化119】
[式中、各R179は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化120】
[式中、
nは1〜2の整数であり、
R180は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、アミノ−アルキルからなる群から選択される]、
【化121】
[式中、R181は、アルキル、置換アルキル、アシル−アミノおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化122】
[式中、
nは0〜2の整数であり、
R182は、アミノ−アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X8はCHまたはNである]、
【化123】
[式中、
R183は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択される]、
【化124】
[式中、
R184は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
X9はOまたはNHである]、
【化125】
[式中、R185は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化126】
[式中、R186は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化127】
[式中、
R187は、H、アルキル、置換アルキルおよびアミノ−アルキルからなる群から選択され、
X10は、O、SおよびNHからなる群から選択され、かつ
X11はOまたはSである]、
【化128】
[式中、R188は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化129】
[式中、
R189は、H、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
R190は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化130】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項28】
前記ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤が、図29に提示されているヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の群から選択される、請求項27に記載のヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤。
【請求項29】
金属酵素阻害剤であって、標的化部分、金属結合部分および場合によってリンカーを含み、
【化131】
[式中、
R191は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
R192はHまたはOHであり、かつ
R193はHまたはN−(アルキル)2である]、
【化132】
[式中、
R194はアルキルまたは置換アルキルであり、
R195はアリールまたは置換アリールであり、かつ
R196は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化133】
[式中、
R197はアルキルまたは置換アルキルであり、かつ
R198は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択される]、
【化134】
[式中、
各R199は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
R200は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、
【化135】
[式中、
nは0〜1の整数であり、
各R201は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択される]、
【化136】
[式中、
各R202は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
R203およびR204は、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ
R205は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化137】
[式中、
R206は、H、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、
X12はOまたはSであり、かつ
X13はCH2またはNHである]、
【化138】
[式中、
R207は、H、アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、かつ
R208は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される]、
【化139】
[式中、
R209はアルキルまたは置換アルキルであり、
R210は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、かつ
X14は、O、SおよびCH2からなる群から選択される]、
【化140】
[式中、
R211は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
各R212は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
X15はOまたはSである]、
【化141】
[式中、
R213はアルキルまたは置換アルキルであり、
R214は、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X16はOまたはSである]、
【化142】
[式中、
R215は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシルからなる群から選択され、
X17はOまたはSである]、
【化143】
[式中、
各R216は、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立に選択され、
X18およびX19は、それぞれ独立に、OまたはSである]、
【化144】
[式中、
R217はアルキルまたは置換アルキルであり、
R218はアリールまたは置換アリールであり、かつ
R219は、H、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される]
からなる群から選択される式を有する
(ここで、
MBMは金属結合部分であり、
Lnはリンカーであり、ここで、nは0〜1の整数であり、
但し、前記金属結合部分は、
【化145】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く)マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤である金属酵素阻害剤。
【請求項30】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤が、図30に提示されているマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤の群から選択される、請求項29に記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤。
【請求項31】
前記金属結合部分が、スルホニル部分、カルボニル部分、ボロン酸またはボロンエステル部分、硫黄含有部分、窒素含有部分、リン含有部分、1個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環、3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、4または5個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環、1個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、2個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環、6員の芳香環、1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環、2個のヘテロ原子を有する6員の芳香環、3または4個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環、1個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環、および2個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環からなる群から選択され、但し、前記金属結合部分は、
【化146】
[式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLnを介して、前記標的化部分と結合することができる結合部位である]
からなる群から選択される金属結合部分を除く請求項1から30のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項32】
前記スルホニル部分が、下記の一般式
【化147】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R220は、−OH、−SH、−NHNH2、−NHOH、−NHOCH3、−NHN(CH3)2、−NHNHC(=O)CH3、−NHNHC(=O)NH2、−NHNHC(=S)NH2、−NHC≡N、−CH2C≡N、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)NH2、−NHC(=S)NH2、−NHC(=NH)NH2、−CH2C(=S)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CH2P(=O)(OH)2、−NHCH2C≡N、−NHCH2C(=O)−NH2、−NHCH2C(=NOH)−NH2、−NHOCH2C(=O)OH、
【化148】
[式中、X20は、NH、OまたはSである]
からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項33】
前記カルボニル部分が、下記の一般式
【化149】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R221は、−NH2、−SH、−NHNH2、−N(OH)NH2、−NHOH、−NCH3OH、−NHOCH3、−NCH3OCH3、−NHNHCH3、−NHNHOH、−NHNHC(=O)CH3、−NHNHC(=O)NH2、−NHNHC(=S)NH2、−NHC≡N、−NHC(=NH)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CH2P(=O)(OH)2、−NHCH2C≡N、−NHCH2C(=O)−NH2、−NHC(=NOH)−NH2、−OCH2C(=O)−NH2、−OCH2C(=O)−OH、
【化150】
[式中、X21は、NH、SまたはOである]からなる群から選択されるか、またはR221は、
【化151】
からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項34】
前記ボロン酸またはボロンエステル部分が、
【化152】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項35】
前記硫黄含有部分が、R−SH、R−C(=S)−NH2、
【化153】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位である請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項36】
前記窒素含有部分が、下記の式
【化154】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
R222は、−C(=O)−CH3、−C(=O)−OCH3、−C(=O)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=O)−NHOH、−C(=NOH)−NH2、−C(=O)−S−R224[式中、R224はHまたはアルキルである]、−C(=S)−NH−R225[式中、R225はHまたはアルキルである]からなる群から選択され、かつ
R223は、−H、−OHおよび−OCH3からなる群から選択され、
但し、R223がOHである場合、R222は−C(=O)−NH2でも−C(=O)−CH3でもなく、または
R223およびR222は、一緒に組み合わさって、
【化155】
[式中、
X22はSまたはOであり、かつ
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す]
を形成する請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項37】
前記リン含有部分が、下記の式
【化156】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
X23はOまたはSであり、
R226は、−CH2−、−O−および−NH−からなる群から選択され、かつ
R227は、−OHおよび−OCH3からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項38】
前記1個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化157】
を有し、
式中、
X24は、NH、OおよびSからなる群から選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される、請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項39】
前記2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環が、
【化158】
からなる群から選択され、
式中、
X25はOまたはSであり、かつ
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、
但し、前記金属結合部分は、
【化159】
を除く請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項40】
前記3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、
【化160】
からなる群から選択され、
式中、
X26およびX28は、NH、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X27およびX29は、それぞれ独立に、OまたはSであり、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択され、かつ
R228はHまたはアルキルであり、
但し、前記金属結合部分は、
【化161】
を除く請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項41】
前記4または5個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環が、
【化162】
からなる群から選択され、
式中、
X30は、NH、OおよびSからなる群から選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項42】
前記1個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化163】
からなる群から選択され、
式中、
X31は、NH、NOH、OおよびSからなる群から選択され、かつ
各Zは、O、SおよびNR230[ここで、R230はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択され、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ、
R229は、HおよびOHからなる群から選択され、かつ、
破線は、結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項43】
前記2個のヘテロ原子を有する5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル環が、
【化164】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
X32、X33およびX35は、NH、OおよびSからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X34はOまたはSであり、かつ
各Zは、O、SおよびNR231[ここで、R231はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項44】
前記6員の芳香環が、下記の式
【化165】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
各Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項45】
前記1個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環が、下記の式
【化166】
を有し、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項46】
前記2個のヘテロ原子を有する6員の芳香環が、
【化167】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項47】
前記3または4個のヘテロ原子を有する6員のヘテロ芳香環が、
【化168】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Rxは、水素、アルキル、アルコール、芳香族、アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、エーテル、エステル、アルデヒド、スルホニル、ケイ素部分、ハロゲン、硫黄含有部分、リン含有部分およびエチレングリコールからなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項48】
前記1個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化169】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、かつ
Zは、O、SおよびNR232[ここで、R232はHまたはアルキルである]からなる群から選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項49】
前記2個のヘテロ原子を有する6員の不飽和または部分飽和ヘテロアルキル環が、
【化170】
からなる群から選択され、
式中、
Rは、前記金属結合部分が、場合によってリンカーLn[ここで、nは0または1であってよい]を介して、標的化部分と結合することができる結合部位であり、
各X36はNR233[ここで、R233はHまたはアルキルである]であり、かつ
各Zは、O、SおよびNR234[ここで、R234はHまたはアルキルである]からなる群から独立に選択される請求項31に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項50】
前記リンカーが存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、アルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアルキレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択され、存在しない場合、直接結合によって表される請求項1から30のいずれか一項に記載の金属酵素阻害剤。
【請求項51】
金属酵素の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
a)
i)標的化部分、
ii)金属結合部分、および
iii)場合によってリンカー
を含む候補阻害剤を準備するステップと、
b)前記阻害剤候補を金属酵素と接触させるステップと、
c)前記金属酵素の活性を測定するステップと
を含む方法。
【請求項52】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)からなる群から選択される請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記金属結合部分が、請求項31から50のいずれか一項に記載の金属結合部分からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
前記金属酵素を複数の異なる候補阻害剤と接触させるステップをさらに含む請求項51に記載の方法。
【請求項55】
前記測定するステップが、前記金属酵素の基質を計測することによって行われる請求項51に記載の方法。
【請求項56】
前記測定するステップが、少なくとも1ステップによる前記基質の加水分解から生じる生成物を計測することによって行われる請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記測定するステップが、複数ステップによる前記基質の脱メチル化から生じる生成物を計測することによって行われる請求項55に記載の方法。
【請求項58】
薬学的担体および請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む医薬組成物。
【請求項59】
金属酵素に関連する障害を治療する方法であって、請求項1から50のいずれか一項に記載の組成物またはそのプロドラッグもしくは塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項60】
前記障害が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)に関連する障害から選択される請求項59に記載の方法。
【請求項61】
金属酵素を阻害する方法であって、前記金属酵素を、請求項1から50のいずれか一項に記載の阻害剤と接触させるステップを含む方法。
【請求項62】
前記金属酵素が、炭酸アンヒドラーゼ、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、ネプリライシン(NEP)、トロンボキサンシンターゼ、炭疽菌致死因子、エンドセリン変換酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、ペプチドデホルミラーゼ、HIVインテグラーゼ、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−アシル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)からなる群から選択される請求項61に記載の方法。
【図4】
【図5】
【図6−1】
【図6−2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15−1】
【図15−2】
【図16−1】
【図16−2】
【図17】
【図18】
【図19−1】
【図19−2】
【図20−1】
【図20−2】
【図20−3】
【図21−1】
【図21−2】
【図21−3】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図23−3】
【図24】
【図25】
【図26−1】
【図26−2】
【図26−3】
【図27−1】
【図27−2】
【図27−3】
【図28−1】
【図28−2】
【図29−1】
【図29−2】
【図30−1】
【図30−2】
【図30−3】
【図5】
【図6−1】
【図6−2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15−1】
【図15−2】
【図16−1】
【図16−2】
【図17】
【図18】
【図19−1】
【図19−2】
【図20−1】
【図20−2】
【図20−3】
【図21−1】
【図21−2】
【図21−3】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図23−3】
【図24】
【図25】
【図26−1】
【図26−2】
【図26−3】
【図27−1】
【図27−2】
【図27−3】
【図28−1】
【図28−2】
【図29−1】
【図29−2】
【図30−1】
【図30−2】
【図30−3】
【公表番号】特表2011−517313(P2011−517313A)
【公表日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−538055(P2010−538055)
【出願日】平成20年12月3日(2008.12.3)
【国際出願番号】PCT/US2008/085370
【国際公開番号】WO2009/105140
【国際公開日】平成21年8月27日(2009.8.27)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TEFLON
【出願人】(508105658)ビアメト ファーマシューティカルズ,インク. (3)
【氏名又は名称原語表記】VIAMET PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年12月3日(2008.12.3)
【国際出願番号】PCT/US2008/085370
【国際公開番号】WO2009/105140
【国際公開日】平成21年8月27日(2009.8.27)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TEFLON
【出願人】(508105658)ビアメト ファーマシューティカルズ,インク. (3)
【氏名又は名称原語表記】VIAMET PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】
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