金属触媒、及び光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法
【課題】光学活性α−アミノ酸誘導体の製造に際して、外部添加の塩基を必要としない技術を提供する。
【解決手段】Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である金属触媒を用いる。該触媒を用いる事により、グリシン誘導体の触媒的不斉Ｍｉｃｈａｅｌ反応や環化反応が可能になり、光学活性α−アミノ酸誘導体が効率良く得られる。
【解決手段】Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である金属触媒を用いる。該触媒を用いる事により、グリシン誘導体の触媒的不斉Ｍｉｃｈａｅｌ反応や環化反応が可能になり、光学活性α−アミノ酸誘導体が効率良く得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性α−アミノ酸誘導体に関する。特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の製造技術に関する。例えば、キラルカルシウム触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、グリシンエステル誘導体とα，β−不飽和カルボニル化合物とを用いる触媒的不斉１，４−付加反応が注目を集めている。触媒的不斉反応においては、光学活性なグルタミン酸誘導体が得られる上、光学活性配位子の適切な選択により天然からの供給が困難な光学異性体の高効率的合成が可能な為である。
【０００３】
グリシンエステル誘導体に関しては、１９０３年にSorensenがＤＬ−α−アミノ酸合成に次のような化合物を用いた(Figure3-1-1)ことから始まり、幾つかのSchiff塩基誘導体が合成されて来た。但し、その多くは不安定な化合物であり、その上エノール化にＬＤＡ等の強塩基を必要とした為、この時点では、余り、注目を浴びなかった。しかしながら、１９７８年にO’Donnellらは、不安定なアルデヒド由来のイミンでは無く、より安定なベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を合成し、水溶液中でも安定であるグリシンSchiff塩基化合物の特性を活かした相間移動触媒を用いる二相系反応を開発 (Scheme3-1-7) している。この研究が発表されて以来、この安定なベンゾフェノン由来のグリシンエステル誘導体が、多くの研究者によって、不斉アルキル化を始めとした様々な反応に用いられている。
【０００４】
又、近年、多くの光学活性な相間移動触媒が開発され、触媒的不斉アルキル化反応等へと展開されて来た。アルキル化反応においては、グリシンを用いて他のアミノ酸エステル誘導体をＤ，Ｌ体に拘らず、両方とも作り分けられることが特徴となっており、様々な反応系が構築されて来た。又、一方で、触媒的不斉１，４−付加反応での触媒系は以下のものが既に開発されている。
【０００５】
Coreyらは、シンコニジン由来の触媒を用いて、グリシンエステル誘導体の触媒的不斉アルキル化反応を１９９７年に発表しており、その翌年１９９８年に触媒的不斉１，４−付加反応を報告(Scheme3-1-8)している。反応例は少ないものの、高いエナンチオ選択性が発現している。
【０００６】
又、その後、Ishikawa等やO’Donnell等が、２００１年に、立て続けに、同様の触媒的不斉１，４−付加反応を報告している。特に、Ishikawa等の報告では、グアニジン部位を有する触媒を用いており、基質は過剰に用いなければならないものの、触媒量の塩基で反応が進行する。反応時間は半日から一週間位と長時間が必要であるが、興味深い報告である。又、一方で、Shibasaki等は、二つのカチオン性四級アンモニウム部位を有する酒石酸由来の新規触媒を用いて反応を行っており、比較的良好な結果を報告(Scheme3-1-9)している。
【０００７】
又、Arai等は、独自のカチオン性四級アンモニウム触媒を用いて、不斉反応を報告している。２００２年には、一例のみの報告であったが、触媒量の塩基のみで反応が進行し、中程度のエナンチオ選択性で反応が進行している。その後、２００６年に、グリシン以外の他のα−アミノ酸エステル誘導体を用いる触媒的不斉１，４−付加反応を報告している。比較的多くの基質を用いて検討を行っているが、その殆どが低い選択性に留まってしまっている。一方で、Akiyama等は、２００３年に、クラウンエーテルとアルカリ金属から調製される触媒を用いて不斉反応を行っており、６例の報告で比較的高いエナンチオ選択性が発現しており、用いる基質も１．５当量程度と報告している。又、２００５年にはLygo等が独自の四級アンモニウム相間移動触媒を用いて反応を行っており、５例の報告ではあるものの、高収率・高選択性を実現 (Scheme3-1-10) している。
【０００８】
そして、上記例が先行研究例であり、これ等の反応の問題点は反応で過剰量の基質を用いなければならないこと、又、過剰量の塩基が必要なことである。
【０００９】
又、アゾメチンイリドとアルケンとの反応は、ピロリジン化合物の最も効率的な合成法の一つである(下記Scheme4-1-2)。
【００１０】
この合成法は、反応経路、選択性やLewis酸金属の影響を理解する為に、広く研究がなされた。その中でも、Kanemasaらは、Ｎ−アルキリデングリシン誘導体のリチウムエノラートとα，β−不飽和エステルとの反応研究において、ＭＮＤＯやＰＭ３を用いた計算化学的な手法にて、反応が段階的に進行し得ることを１９９４年に報告 (Figure4-1-4) している。
【００１１】
ここでは、始めに、アンチ選択的な１，４−付加反応が遷移状態Ｂを経由してＣになる。ここから、遷移状態Ｄを経由して分子内Mannich型反応が進行し、ピロリジン化合物Ｅを与える。エネルギーＢとＤとの大きさは、置換基Ｒ４の立体的な大きさが効いており、置換基Ｒ４によって遷移状態エネルギーが異なるとされている。
【００１２】
反応開発の分野では、ジアステレオ選択的な反応が１９８５年Padwa等によって報告(Schemes4-1-3)されて以来、幾つかのジアステレオ選択的な反応開発がなされ、光学活性化合物を合成する手法が提案(Scheme4-1-4)されて来た。
【００１３】
又、Husson等のように、１，３−双極子の方に不斉点を有する基質を用いて、ジアステレオ選択的な反応を行う例や、Griggらのようにアルケン部位に不斉補助基を導入して反応を行う例などがあり、様々な不斉補助基が用いられるようになった。
【００１４】
不斉反応に関しては、Griggらのコバルトと光学活性エフェドリン由来の配位子を用いる反応が始めての例
(Scheme4-1-5) である。
【００１５】
このGrigg等の例は等量反応であり、光学活性配位子が金属に対して二当量必要であり、又、高いエナンチオ選択性の発現にはα，β−不飽和エステルが溶媒量必要である等の幾つかの問題点が有るものの、極めて高いエナンチオ選択性を実現しており、エナンチオ選択的な反応が可能であることを示した功績は大きい。同時に、Griggらは、マンガン塩や酢酸銀も使用できることを報告している。特に、酢酸銀の場合には、二座ホスフィン配位子を用いることで、７０％Ｅｅのエナンチオ選択性が発現することを報告している。但し、用いた当量や反応条件についての開示は無い。
【００１６】
一方で、触媒的不斉反応に関しては、２００２年のZhangらの酢酸銀と光学活性二座ホスフィン配位子を用いた報告 (Scheme4-1-6)
が最初の例である。
【００１７】
この報告では、様々な芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒド由来のアゾメチン化合物が使用可能であり、中程度から高い収率、かつ、エナンチオ選択性で目的物が得られることが言われている。又、幾つかのα，β−不飽和エステルを用いることが出来、幅広い基質一般性を有する反応となっているが、触媒量ではあるものの外部添加のアミンが必要である。この報告を皮切りに、幾つかの研究グループによって触媒的不斉反応が報告 (Schemes4−1−7，4−1−8)されている。
【００１８】
Jogensen等は、２００２年に、亜鉛トリフラートと中性型tert-uBox配位子を用いるアゾメチン化合物の触媒的不斉［３＋２］付加環化反応を報告している。この反応においては、外部添加のトリエチルアミンが必須である。又、Schreiberらは、２００３年に、酢酸銀とQUINAPを用いる触媒的不斉反応を報告しており、グリシンエステル誘導体だけではなく、他のα−アミノ酸エステル誘導体もエナンチオ選択性は中程度ではあるものの、使用できると報告している。又、Komatsu等は、銅トリフラート（ＩＩ）とＢＩＮＡＰ又はＳＥＧＰＨＯＳを光学活性配位子として用いる反応系において、高いｅｘｏ選択性で反応が進行することを報告している。又、Jogensen等は、２００５年には、フッ化銀とシンコニン由来の不斉塩基触媒を用いる反応系を報告しているが、エナンチオ選択性は中程度に留まっている。更に、２００５年には、ZhangやCarretero等が、続けて、過塩素酸銅（Ｉ）−フェロセン型光学活性配位子を用いる反応系を報告しており、広い基質一般性を有することが示されている。これらの反応系においては、高収率、かつ、高立体選択性を実現しているものの、外部添加のアミンが必須であり、原子効率の観点からは必ずしも満足できる反応系では無い。
【００１９】
このような中で、外部添加のアミンが不必要な反応系が、近年、一つ報告 (Scheme4-1-9) された。
【００２０】
彼等は、銀トリフラートを触媒として用いた時には、エナンチオ選択性が高いものの、反応の進行が遅く、その時、外部添加のアミンが反応加速効果をもたらすことを見出した。又、酢酸銀を用いた場合には、エナンチオ選択性は若干低下するものの、外部添加のアミンが必要なく、反応が円滑に進行することを見出している。加えて、光学活性配位子として、電子吸引性基を有する配位子を用いることによって、収率およびエナンチオ選択性が向上することを見出し、用いる金属の微妙なLewis酸性度が反応に大きな影響を与えることを報告している。又、最近、光学活性配位子の絶対立体配置はそのままで、水素結合できる部位（−ＮＨ２）を導入した配位子に関して、得られる生成物の絶対立体配置が逆転すると言う興味深い結果も報告 (Scheme4-1-10) している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Review;O’Donnell,M. J. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506.
【非特許文献２】O’Donnell,M. J.; Boniece, J. M.; Earp, S. E. Tetrahedron Lett. 1978, 30, 2641.
【非特許文献３】O’Donnell,M. J.; Eckrich, T. M. Tetrahedron Lett. 1978, 30, 4625.
【非特許文献４】Lygo,B.; Andrews, B. I. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518.
【非特許文献５】Corey,E. J.; Noe, M. C.; Xu, F. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347.
【非特許文献６】Zhang,F.-Y., Corey, E. J. Org. Lett. 2000, 2, 1097.
【非特許文献７】Ishikawa,T.; Araki, Y.; Kumamoto, T.; Seki, H.; Fukuda, K.; Isobe, T. Chem. Commun.2001, 245.
【非特許文献８】O’Donnell,M. J.; Delgado, F. Tetrahedron 2001, 57, 6641.
【非特許文献９】Shibuguchi, T.; Fukuta, Y.; Akachi, Y.; Sekine, A.; Ohshima, T.;Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9539.
【非特許文献１０】Ohshima, T.; Shibuguchi, T.; Fukuta, Y.; Shibasaki, M. Tetrahedron2004, 60, 7743.
【非特許文献１１】Arai,S.; Tsuji, R.; Nishida, A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9535.
【非特許文献１２】Arai, S.; Takahashi, F.; Tsuji, R.; Nishida, A. Heterocycles 2006,67, 495.
【非特許文献１３】Akiyama, T.; Hara, M.; Fuchibe, K.; Sakamoto, S.; Yamaguchi, K.Chem. Commun. 2003, 1734.
【非特許文献１４】Lygo, B.; Allbutt, B.; Kirton, E. H. M. Tetrahedron Lett. 2005, 46,4461.
【非特許文献１５】Kumarasamy, G.; Sastry, M. N. V.; Jena, N. Tetrahedron Lett. 2001,42, 8515.
【非特許文献１６】Kumaraswamy, G.; Jena, N.; Sastry, M. N. V.; Padmaja, M.;Markondaiah, B. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 867.
【非特許文献１７】Kumaraswamy,G.; Jena, N.; Sastry, M. N. V.; Ramakrishna, G. ARKIVOC 2005, 53.
【非特許文献１８】Thischiral ligand was synthesized according to the related procedure．Maruoka, K.; Itoh, T.;Araki, Y.; Shirasaka, T.; Yamamoto, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2975.
【非特許文献１９】Nakamura,M.; Arai, M.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1179.
【非特許文献２０】Nakamura,M.; Hirai, A.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8489.
【非特許文献２１】Nakamura,M.; Hara, K.; Hatakeyama, T.; Nakamura, E. Org. Lett. 2001, 3, 3137.
【非特許文献２２】Schulze,V.; Hoffmann, R. W. Chem. Eur. J. 1999, 5, 337.
【非特許文献２３】Hoffmann,R. W.; Nell, P. G. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 338.
【非特許文献２４】Schulze,V.; Nell, P. G.; Burton, A.; Hoffmann, R. W. J. Org. Chem. 2003, 68, 4546.
【非特許文献２５】Lowenthal,R. E.; Abiko, A.; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6005.
【非特許文献２６】Corey,E. J.; Wang, Z. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4001.
【非特許文献２７】Ward, D.E.; Sales, M.; Hrapchak, M. J. Can. J. Chem. 2001, 79, 1775.
【非特許文献２８】Hong,S.; Tian, S.; Metz, M.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14768.
【非特許文献２９】Hong,S.; Kawaoka, A. M.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15878.
【非特許文献３０】Hall,J.; Lehn, J.-M.; DeCian, A.; Fischer, J. Helv. Chem. Acta 1991, 74, 1.
【非特許文献３１】Brown,J. M.; Guiry, P. J.; Price, D. W.; Hursthouse, M. B.; Karalulov, S.Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 561.
【非特許文献３２】Gorlitzer,H. W.; Spiegler, M.; Anwander, R. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999, 4287
【非特許文献３３】Cabrera, S.; Arrayas, R.G.; Carretero, J. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.
【非特許文献３４】Gao, W.; Zhang, X.;Raghunath, M. Org. Lett. 2005, 7, 4241.
【非特許文献３５】Oderaotoshi, Y.; Cheng,W.; Fujitomi, S.; Kasano, Y.; Minakata, S.; Komatsu, M. Org. Lett. 2003, 5,5043.
【非特許文献３６】Chen, C.; Li, X.;Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
【非特許文献３７】Longmire, J. M.; Wang, B.;Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400.
【非特許文献３８】Akiyama, T.; Hara, M.;Fuchibe, K.; Sakamoto, S.; Yamaguchi, K. Chem. Comm. 2003, 1734.
【非特許文献３９】Ishikawa, T.;Araki. Y.; Kumamoto, T.; Seki, H.; Fukuda, K.; Isobe, T. Chem. Comm. 2001, 245.
【非特許文献４０】Lown, J. W. In1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Ed.; Wiley: Yew York, 1984; Vol. 1, p 653.
【非特許文献４１】Annunsiata, R.;Benaglia, M.; Cinquini, M.; Raimondi, L. Tetrahedron 1993, 49, 8629.
【非特許文献４２】Rispens, M. T.;Keller, E.; De Lange, B.; Zijlstra, R. W. J.; Feringa, B. L. Tetrahedron:Asymmetry 1994, 5, 607.
【非特許文献４３】Gothelf, K. V.; Jorgensen,K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863.
【非特許文献４４】Coldham, I.; Hofton, R.Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
【非特許文献４５】Pandey, G.; Banerjee, P.;Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484.
【非特許文献４６】Tatsukawa, A.; Kawatake,K.; Kanemasa, S.; Rudzinski, J. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1994, 2525.
【非特許文献４７】Padwa, A.; Chen, Y.-Y.;Chiacchio, U.; Dent, W. Tetrahedron 1985, 41, 3529.
【非特許文献４８】Deprez, P.; Rouden, J.;Chiaroni, A.; Riche, C.; Royer, J.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1991,32, 7531.
【非特許文献４９】Deprez, P.; Royer, J.;Husson, H.-P. Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 1189.
【非特許文献５０】Roudon, J.; Royyer, J.;Husson, H.-P. TetrahedronLett. 1989, 30, 5133.
【非特許文献５１】Grigg, R. Tetrahedron:Asymmetry 1995, 6, 2475.
【非特許文献５２】Cooper, D. M.; Grigg, R.;Hargreaves, S.; Kennewell, P.; Redpath, J. Tetrahedron 1995, 51, 7791.
【非特許文献５３】Barr, D. A.; Dorrity, M.J.; Grigg, R.; Hargreaves, S.; Malone, J. F.; Montgomery, J.; Redpath, J.;Stevenson, P.; Thornton-Pett, M. Tetrahedron 1995, 51, 273.
【非特許文献５４】Coulter, T.; Grigg, R.;Malone, J. F.; Sridharan, V. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5417.
【非特許文献５５】Barr, D. A.; Dorrity, M.J.; Grigg, R.; Malone, J. F.; Montgomery, J.; Rajviroongit, S.; Stevenson, P.Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6569.
【非特許文献５６】Grigg, R.; Sridharan, V.;Suganthan, S.; Bridge, A. W. Tetrahedron 1995, 51, 295.
【非特許文献５７】Grigg, R.; Rankovic, Z.;Thornton-Pett, M.;Somasunderam, A. Tetrahedron 1993, 49, 8679.
【非特許文献５８】Barr, D. A.; Donegan, G.;Grigg, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 1550.
【非特許文献５９】Barr, D. A.;Grigg, R.; Gunaratne, H. Q. N.; Kemp, J.; MvMeekin, P.; Sridharan, V.Tetrahedron 1988, 44, 557.
【非特許文献６０】Allway, P.; Grigg, R.Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5817.
【非特許文献６１】Longmire, J. M.; Wang, B.;Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400.
【非特許文献６２】Gothelf, A. S.; Gothelf,K. V.; Hazell, R. G.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4236.
【非特許文献６３】Chen, C.; Li, X.; Schreiber,S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
【非特許文献６４】Oderaotoshi, Y.; Cheng,W.; Fujitomi, S.; Kasano, Y.; Minakata, S.; Komatsu, M. Org. Lett. 2003, 5,5043.
【非特許文献６５】Alemparte, C.; Blay, G.; Jorgensen,K. A. Org. Lett. 2005, 7, 4569.
【非特許文献６６】Gao, W.; Zhang, X.; Raghunath,M. Org. Lett. 2005, 7, 4241.
【非特許文献６７】Cabrera, S.; Arrayas, R.G.; Carretero, J. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.
【非特許文献６８】Husinec, S.; Savic, V.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2047.
【非特許文献６９】Najera, C.; Sansano, J. M.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272.
【非特許文献７０】Zeng, W.; Zhou,Y.-G. Org. Lett. 2005, 7, 5055.
【非特許文献７１】Zeng, W.; Chen, G.-Y.; Zhou, Y.-G.; Li, Y.-X. J. Am. Chem.Soc. 2007, 129, 750.
【非特許文献７２】Saito, S.; Tsubogo, T.; Kobayashi, S. J. Am. Chem.Soc. 2007, 129, 5364.
【非特許文献７３】Kim, T.-S.; Lee, Y. -J.; Jeong, B. -S.; Park, H. -g.; Jew, S. -s. J.Org. Chem. 2006, 71, 8276.
【非特許文献７４】Jew, S. -s.; Lee, Y. -J.; Lee, J.; Kang, M. J.; Jeong, B. -S.; Lee,J. -H.; Yoo, M. -S.; Kim. M. -J.; Choi, S. -h.; Ku, J. -M.; Park, H. -g. Angew.Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2382.
【非特許文献７５】Lee, Y.-J.; Lee, J.; Kim, M. -J.; Kim, T. -S.; Park, H. -g.;Jew, S. -s. Org. Lett. 2005, 7, 1557.
【非特許文献７６】Lee, Y. -J.; Lee, J.; Kim, M. -J.; Jeong,B. -S.; Lee, J. -H.; Kim, T. -S.; Lee, J.; Ku, J. -M.; Jew, S. -s.; Park, H. -g.Org. Lett. 2005, 7, 3207.
【非特許文献７７】Gotthelf, A. S.; Gothelf, K. V.; Hazell, R.G.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4236.
【非特許文献７８】Chen, C.; Li, X.; Schreiber, S. L. J. Am.Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
【非特許文献７９】Oderaotoshi, Y.; Cheng, W.; Fujitomi, S.;Kasano, Y.; Minakata, S.; Komatsu, M. Org. Lett. 2003, 5, 5043.
【非特許文献８０】Gao, W.; Zhang, X.; Raghunsth, M. Org.Lett. 2005, 7, 4241.
【非特許文献８１】Cabrera, S.; Arrayas, R. G.; Carretero, J.C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.
【非特許文献８２】Najera, C.; Gracia, Retamosa, M. de .G.;Sansano, J. M. Org. Lett. 2007, 9, 4025.
【非特許文献８３】Zeng, W.; Zhou, Y.-G. Org. Lett. 2005, 7,5055.
【非特許文献８４】Dogan, O.; Koyuncu, H.; Garner, P.; Bulut,A.; Youngs, W. J.; Panzner, M. Org. Lett. 2006, 8, 4687.
【非特許文献８５】Cabrera, S.; Gomez, R.; Martin-Matute,B.; Cossio, F. P.; Carretero, J. C. Tetrahedron, 2007, 63, 6587.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
さて、上述した通り、これまでに提案の技術では、外部添加の塩基が必要であり、基質一般性が必ずしも満足できない問題点が残されている。
従って、本発明が解決しようとする課題は、光学活性α−アミノ酸誘導体の製造に際して、外部添加の塩基を必要とせず、又、高いエナンチオ選択性を与える技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
ところで、本発明者は、アルカリ土類金属アルコキシドが光学活性配位子のメチレン架橋部位の活性プロトンを引き抜けるのなら、金属と配位子とが共有結合半径程度で結合し、二つの窒素原子と二座で結合する強固な光学活性金属錯体が構築できるのではないかと考えた。更に、アルカリ土類金属を用いることで、二つの共有結合の一つを光学活性配位子と、もう一つはエノラート成分として構成でき、強固な光学活性エノラートになるのではないかと考えた。このような錯体自体は、アルキル亜鉛試薬やGrignard試薬等の等量反応での光学活性試薬として用いられているものの、触媒として用いられている例は殆ど無い(Schemes3-2-2，3-2-3)。
【００２４】
Nakamura等はメチレン架橋型光学活性Box配位子をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、それにアリル亜鉛化合物を作用させることでキラルアリル亜鉛化合物を調製し、シクロプロペンの開環反応とイミンのアリル化反応に用いている。イミンのアリル化反応に関しては、環状イミンを用いることで高い立体選択性を発現させることができる。
【００２５】
一方で、Hoffman等は光学活性Box配位子に対して、アルキルマグネシウムを作用させ、直接的に光学活性アルキルマグネシウム錯体を調製し、それに対してヨウ化アルキルを作用させることで望みの光学活性アルキルマグネシウム錯体を得、これをベンズアルデヒドに作用させ、目的物を中程度のエナンチオ選択性で得ている。
【００２６】
触媒として用いられている例としては、マグネシウムを用いるLewis酸触媒として開発されている例はあるが、Bronsted塩基触媒として用いられている炭素−炭素生成反応の例は無い(Scheme3-2-4)。
【００２７】
一方で、第三族のランタンアミドから調製される錯体は近年開発されてきており、アルケンのアミノ化反応の触媒として既に用いられている。
【００２８】
しかしながら、この反応においては中程度のエナンチオ選択性までしか与えていない(Scheme3-2-5)。
【００２９】
これ等以外の錯体構造だけ知られている論文としては、代表的なものとして以下のものがある(Scheme3-2-6)。
【００３０】
以上のことを踏まえて、本発明者は、アルカリ土類金属アルコキシドを用いて検討を開始(Table3-2-4)した。
【００３１】
そして、アルカリ土類金属アルコキシドの種類を検討した処、Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａを用いた時に反応が進行することを見出した。その中でも、特に小さい金属であるＣａを用いた場合、更にはカルシウムイソプロポキシドを用いた場合、収率は中程度ながら、７３％Ｅｅという良好なエナンチオ選択性で目的物が得られることを見出した。尚、得られた生成物の絶対立体配置は、文献記載のＨＰＬＣのデータとの比較により決定した。更に、想定した触媒構造が正しいか否かを確かめる為に、通常の中性型Ｂｏｘ配位子を用いて検討した処、その検討では全くエナンチオ選択性が得られなかったので、金属−アニオン型Ｂｏｘ錯体が正しい構造であると推定している。
【００３２】
上記知見を基にして本発明がなされたものである。
すなわち、前記の課題は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３３】
又、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と、該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが混合されてなり、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３４】
又、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが、前者：後者＝１：０．５〜３（更に好ましくは１：１〜２、中でも、１：１〜１．５）の割合で混合されてなり、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３５】
又、上記の金属触媒であって、更にモレキュラーシーブを有することを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３６】
上記金属触媒において、Ｍ（ＯＲ１）２は、そのＲ１の炭素数が１〜１０のアルキル基（直鎖型または分岐型のアルキル基）であるものが好ましい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などである。但し、直鎖型のアルキル基であるものと分岐型のアルキル基であるものとを比べると、分岐型のアルキル基（炭素数は３以上）であるものが好ましい。最も好ましいものはイソプロピル基である。
【００３７】
上記金属触媒において、Ｍ（ＯＲ１）２は、そのＭがＣａ，Ｍｇ，Ｓｒ，Ｂａ等のアルカリ土類金属のものである。但し、中でも、Ｃａが最も好ましい。
【００３８】
すなわち、Ｍ（ＯＲ１）２としてはＣａ（ＯｉＰｒ）２が最も好ましいものである。
【００３９】
さて、上記本発明にあっては、Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。このような化合物の中でも、好ましい化合物は、下記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である。
式［Ｉ］
但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ若しくは脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。
尚、上記式［Ｉ］中でも、Ｒ２は芳香族炭化水素基（中でも、特に、フェニル基）、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基（中でも、特に、Ｈ又はフェニル基）で、Ｒ４はＨである化合物が好ましい。
【００４０】
又、好ましい配位子として下記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体も挙げられる。
式［ＩＩ］
【００４１】
本発明の触媒は、特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の合成に際しての触媒である。例えば、下記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［ＩＶ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。或いは、下記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。若しくは、下記の式［ＶＩ］で表される化合物と下記の式［ＶＩＩ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。又は、下記の式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［ＩＸ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。
【００４２】
式［ＩＩＩ］
但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、Ｈ）、Ｒ８は脂肪族炭化水素基（好ましくは、メチル基、エチル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。
【００４３】
式［ＩＶ］
但し、式［ＩＶ］中、Ｒ９は−ＣＯＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−ＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基（好ましくはメチル基またはエチル基、特に、メチル基）又は何れか一方がアルコキシ基），−ＳＯ２Ｒ’’’
（但し、Ｒ’’’は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）又は芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基））、Ｒ１０はＨ，Ｘ（ハロゲン原子）、脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）又は芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基）である。
【００４４】
式［Ｖ］
但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基））又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基）、或いは何れか一方がアルコキシ基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。
【００４５】
式［ＶＩ］
但し、式［ＶＩ］中、Ｒａは炭化水素基または複素環基である。好ましくは芳香族基である。ＺはＳ又はＯである。Ｒｂは炭化水素基である。好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４６】
式［ＶＩＩ］
但し、式［ＶＩＩ］中、Ｒ１，Ｒ２はＨ又は炭化水素基である。炭化水素基は、好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ３はアルコキシ基またはアミノ基である。
【００４７】
式［ＶＩＩＩ］
但し、式［ＶＩＩＩ］中、Ｒ１はＨ又はアルキル基である。アルキル基の場合、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ２は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４８】
式［ＩＸ］
但し、式［ＩＸ］中、Ｒ３は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４９】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５０】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５１】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩ］で表される化合物と上記式［ＶＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５２】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＸ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５３】
上記の反応は、好ましくは、−８０℃〜２０℃の温度で行なわれる。更に好ましくは−４５℃〜２０℃で行なわれる。特に、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［ＩＶ］で表される化合物との反応の場合には、−４５℃から０℃が好ましく、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応の場合には、−３０℃から２０℃が好ましい。
【００５４】
又、上記の反応は、溶媒中で行なわせることが好ましい。溶媒としては、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、アセトニトリル等を用いることも出来る。しかしながら、収率・選択性の観点から、テトラヒドロフランが最も好ましいものであった。
【００５５】
上記反応に際して用いられる触媒の量は、基質に対して０．１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましい。特に好ましくは０．１〜１０ｍｏｌ％である。
【００５６】
又、上記反応に際して、Ｍ（ＯＲ１）２にビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物が配位した金属触媒の他に、例えばＭＳ３Ａ，ＭＳ４Ａ，ＭＳ５Ａ等のモレキュラーシーブが用いられると、高い収率・選択性が得られた。尚、モレキュラーシーブの使用量は、好ましくは、溶媒量に対して重量／体積比で６〜７００である。更に好ましくは３０〜１４０である。
【発明の効果】
【００５７】
外部添加の塩基を必要とせず、高い収率・選択性で、光学活性α−アミノ酸誘導体が得られる。例えば、グリシン誘導体の触媒的不斉Michael反応（１，４−付加反応）や［３＋２］−環化反応が可能になり、光学活性α−アミノ酸誘導体が効率良く得られる。
【００５８】
又、例えばＣａを中心金属として用いていることから、銅などの重金属を用いた場合に比べて、環境調和型の反応である特長も奏する。
【００５９】
そして、医薬品中間体などのファインケミカル分野において特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の触媒は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持つものである。このような触媒は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物との混合により得られる。例えば、前者：後者＝１：０．５〜３、特に、１：１〜２、中でも、１：１〜１．５の割合で混合することにより得られる。前記配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。又、モレキュラーシーブを有する。
【００６１】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は、例えば炭素数が１〜１０のアルキル基（直鎖型または分岐型のアルキル基）である。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などである。好ましい基は分岐型の炭素数が３〜１０のアルキル基である。特に、イソプロピル基である。Ｍ（ＯＲ１）２のＭはＣａ，Ｍｇ，Ｓｒ，Ｂａ等のアルカリ土類金属であるが、特に、Ｃａである。従って、最も好ましいＭ（ＯＲ１）２はＣａ（ＯｉＰｒ）２である。
【００６２】
Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。このような化合物の中でも、好ましい化合物は、上記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である。但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ若しくは脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。式［Ｉ］中でも、Ｒ２は芳香族炭化水素基（中でも、特に、フェニル基）、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基（中でも、特に、Ｈ又はフェニル基）で、Ｒ４はＨである化合物が好ましいものである。又、好ましい配位子として上記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体も挙げられる。
【００６３】
本発明の触媒は、特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の合成に用いられる触媒である。例えば、上記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［ＩＶ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。或いは、上記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。若しくは、上記の式［ＶＩ］で表される化合物と上記の式［ＶＩＩ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。又は、上記の式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［ＩＸ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ又はアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ６はＨ又はアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、Ｈ）、Ｒ８は脂肪族炭化水素基（好ましくは、メチル基、エチル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。式［ＩＶ］中、Ｒ９は−ＣＯＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−ＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基（好ましくはメチル基またはエチル基、特に、メチル基）又は何れか一方がアルコキシ基），−ＳＯ２Ｒ’’’
（但し、Ｒ’’’は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）または芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基））の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ１０はＨ，Ｘ（ハロゲン原子）、脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）、及び芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基）の群の中から選ばれる何れかである。式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基）又は何れか一方がアルコキシ基）の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。式［ＶＩ］中、Ｒａは脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基などの炭化水素基または複素環基である。好ましくは芳香族基である。ＺはＳ又はＯである。Ｒｂは炭化水素基である。好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。式［ＶＩＩ］中、Ｒ１，Ｒ２はＨ又は炭化水素基である。炭化水素基は、好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ３はアルコキシ基またはアミノ基である。式［ＶＩＩＩ］中、Ｒ１はＨ又はアルキル基である。アルキル基の場合、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ２は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。式［ＩＸ］中、Ｒ３は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００６４】
本発明になる光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる方法である。或いは、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる方法である。若しくは、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩ］で表される化合物と上記式［ＶＩＩ］で表される化合物とを反応させる方法である。又は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＸ］で表される化合物とを反応させる方法である。この反応は、例えば−８０℃〜２０℃の温度で行なわれる。−４５℃〜２０℃で行なわれるのが好ましい。特に、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［ＩＶ］で表される化合物との反応の場合には、−４５℃〜０℃が好ましく、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応の場合には、−３０℃〜２０℃が好ましい。又、上記の反応は、溶媒中で行なわせることが好ましい。反応に際しては溶媒が用いられる。溶媒として特に好ましいものは、収率・選択性の観点から、テトラヒドロフランである。本触媒の量は、基質に対して、例えば０．１〜２０ｍｏｌ％である。特に０．１〜１０ｍｏｌ％である。又、反応に際して、上記金属触媒の他に、例えばＭＳ３Ａ，ＭＳ４Ａ，ＭＳ５Ａ等のモレキュラーシーブが用いられることが好ましい。特に、溶媒量に対して重量／体積比で６〜７００、中でも３０〜１４０の割合で用いられることが好ましい。
【００６５】
以下、更に詳しく説明する。
［Ｍ（ＯＲ１）２を用いた触媒的１，４−付加反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、０．０３ｍｍｏｌのアルカリ土類金属アルコキシドと１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ５Ａを秤量して入れた。
【００６６】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００６７】
この後、室温下において、０．５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加え、そのままの温度で１０分間撹拌した。
【００６８】
撹拌後、０℃でグリシンエステル誘導体（１ｂ，０．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）とアクリル酸メチル（０．３０ｍｍｏｌ）を、順次、加えた。そして、そのままの温度で、２時間の撹拌後、０℃の撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止した。
【００６９】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００７０】
［Ｃａ（ＯｉＰｒ）２を用いた触媒的１，４−付加反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、０．０３ｍｍｏｌのＣａ（ＯｉＰｒ）２と１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ４Ａを秤量して入れた。
【００７１】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００７２】
この後、室温下において、(S)−２，２’−Methylenebis(４−phenyl−２−oxazoline)のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
【００７３】
撹拌後、反応容器を−３０℃に冷却し、グリシンエステル誘導体 (０．３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(０．５ｍＬ)とα，β−不飽和カルボニル化合物（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を、順次、加えた。そして、そのままの温度で１２時間の撹拌後、０℃の撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止した。
【００７４】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、そして塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００７５】
得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００７６】
尚、上記バリウムアルコキシド、ストロンチウムアルコキシドやマグネシウムアルコキシドは、高純度化学（株）から購入したものを、又、カルシウムイソプロポキシド（Ｃａ（ＯｉＰｒ）２）はAldrich社から購入したものをグローブボックス中で保存し、そのまま用いた。各種光学活性配位子はAldrich社から購入したり、公知文献の方法に従って合成されたものである。グリシンエステル誘導体は公知文献の方法に従って合成されたものである。各種のα，β−不飽和カルボニル化合物は東京化成工業 (株)より購入し、蒸留を行い精製したものである。又、得られた生成物の質量分析では、プロトン化されたもの、若しくはケトイミン部位が脱保護された２−アミノペンタンジエステルとして観測された。
【００７７】
［グリシンエステル誘導体を用いた触媒的不斉１，４−付加反応生成物の物性値］
dimethyl
2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１]3361, 3060, 3026, 2952, 2845, 1968, 1905, 1741, 1659, 1623,
1598, 1576, 1491, 1442, 1362, 1280, 1158, 1074, 1030, 1004.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.80 (m, 1H), 7.65−7.63
(m, 2H), 7.46−7.43 (m, 3H), 7.35−7.32
(m, 2H), 7.19−7.17 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.38-2.35
(m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) d 173.4, 172.1, 171.2, 130.5, 130.1, 128.8, 128.7, 128.6,
128.3, 128.1, 127.8, 64.1, 52.2, 51.5, 30.3, 28.6.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 12.3 min (major), tR = 15.0 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C20H22NO4 ((M+H)+): 340.1543; found: 340.1542.
(R)-1-tert-butyl 5-methyl
2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１]3358, 2977, 2948, 1738,
1659, 1623, 1443, 1368, 1278, 1259, 1149.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.80 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.50−7.43 (m, 3H), 7.34−7.31 (m, 2H), 7.18−7.17
(m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 7.2, 5.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.39−2.36 (m, 2H), 2.24−2.20
(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.6, 170.7,
170.7, 130.3, 130.1, 128.8, 128.6, 128.4, 128.4, 128.0, 127.8, 81.2, 64.8,
51.5, 30.5, 28.6, 28.0.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 27.1 min (R), tR = 36.9 min (S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C10H20NO4 ((M-C13H7)+): 218.1387; found: 218.1386.
(R)-1- tert-butyl
5-ethyl 2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１] 3367, 2979, 2931, 1734, 1659, 1599, 1449, 1370, 1316, 1279,
1154, 1030.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.16
(m, 10H), 4.04 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.37−2.33
(m, 2H), 2.24−2.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.1, 170.7,
170.6, 132.4, 130.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.7, 81.1, 64.8,
60.3, 30.7, 28.6, 28.0, 14.1.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 23.2 min (R), tR = 28.5 min (S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found: 232.1541.
di-tert-butyl 2-(diphenylmethyleneamino))pentanedioate
IR [cm−１] 2978, 1730, 1660, 1622, 1450, 1368, 1278,
1254, 1152
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.16
(m, 10H), 3.95 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.37−2.17 (m, 4H), 1.44 (s,
9H), 1.39 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 170.9,
170.6, 132.4, 130.1, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 81.1, 80.2,
65.0, 32.0, 28.9, 28.0, 27.4.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 18.6 min (major), tR = 23.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C26H34NO4 ((M+H)+):
424.2482; found: 424.2478.
tert-butyl2-(diphenylmethyleneamino)-5-(methoxy(methyl)amino)-5-oxopentanoate
IR [cm−１] 3253, 2979, 1737,
1661, 1449, 1365, 1315, 1279, 1222, 1148.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57
(m, 2H), 7.36−7.35 (m, 3H), 7.32−7.29 (m, 1H), 7.25−7.23
(m, 2H), 7.11−7.09 (m, 2H), 3.93 (t, 1H, J = 5.5 Hz),
3.57 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.49−2.37
(m, 2H), 2.19−2.09 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 174.0, 171.0,
170.3, 139.5, 136.5, 130.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.9, 127.7, 81.0, 65.0,
61.1, 32.1, 28.5, 28.0, 27.9.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 12.8 min (major), tR = 37.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H23N2O4 ((M-C13H7)+): 247.1652; found: 247.1657.
1-tert-butyl 5-methyl 2-(diphenylmethyleneamino)-4-methylpentanedioate
(major)
IR [cm−１] 3453, 2977, 1734, 1623, 1573, 1450, 1369, 1155.
1H NMR (CDCl3) d 7.61−7.60
(m, 2H), 7.40−7.35 (m, 4H), 7.31−7.29 (m, 2H), 7.16−7.14
(m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.6, 4.1 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.60−2.54
(m, 1H), 2.31−2.26 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (d,
3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3)
d
176.6, 171.0, 170.7, 139.6, 136.4, 130.2, 128.8, 128.6, 128.2, 128.0, 128.0,
81.1, 64.0, 51.4, 37.3, 36.2, 28.0, 18.4.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.50 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 13.6 min (major), tR = 15.5 min (minor).
ESI-RMS (m/z) calcd. forC11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found:232.1552
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-methylpentanedioate(major)
IR [cm−１] 3059, 2976, 2933,
2878, 1735, 1623, 1444, 1369, 1286, 1154, 1079.
1H NMR (CDCl3) d 7.63−7.62
(m, 2H), 7.44−7.35 (m, 4H), 7.31−7.29 (m, 2H), 7.20−7.18
(m, 2H), 3.92 (dd, 1H, J = 9.6, 5.5 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.45−2.41
(m, 1H), 2.34−2.29 (m, 1H), 2.01−1.97 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.00 (d,
3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.7, 170.9,
170.6, 139.4, 136.4, 130.3, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 127.9, 81.2, 64.1,
51.5, 37.1, 36.6, 28.0, 17.0.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.50 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 15.3 min (major), tR = 27.2 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found: 232.1534.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-ethylpentanedioat(major)
IR [cm−１] 2969, 2933, 1734,
1623, 1446, 1368, 1153.
1H NMR (CDCl3) d 7.55−7.54 (m, 2H), 7.34−7.29
(m, 4H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.10−7.09
(m, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 8.9, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.37−2.32 (m, 1H), 2.20−2.15
(m, 1H), 2.04−2.00 (m, 1H), 1.56−1.42
(m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.1, 171.0, 170.7, 139.6, 136.4, 130.2, 128.8, 128.5,
128.2, 127.9, 127.9, 81.1, 64.0, 51.2, 43.4, 35.5, 28.0, 26.4, 11.7.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 200/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
71.1 min (minor), tR = 77.2 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H24NO4 ((M-C13H7)+): 246.1700; found: 246.1703.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-ethylpentanedioate(minor)
IR [cm−１]2969, 2923, 1735, 1622,
1446, 1368, 1152.
1H NMR (CDCl3) d 7.62−7.60 (m, 2H), 7.45−7.41
(m, 3H), 7.37−7.34 (m, 1H), 7.31−7.28
(m, 2H), 7.20−7.18 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J = 7.9, 5.8 Hz),
3.44 (s, 3H), 2.27−2.07 (m, 3H), 1.52−1.36
(m, 11H), 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.1, 170.8, 170.4, 139.4, 136.5, 130.3, 128.8, 128.5,
128.4, 128.0, 127.9, 81.2, 64.7, 51.3, 44.3, 35.6, 28.0, 25.6, 11.6.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
26.9 min (major), tR = 47.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H24NO4 ((M-C13H7)+): 246.1700; found: 246.1698.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-phenylpentanedioate(majar)
IR [cm−１]3341, 2978, 1735, 1660,
1623, 1443, 1368, 1279, 1154.
1H NMR (CDCl3) d 7.54−7.53 (m, 2H), 7.38−7.30
(m, 4H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.13−7.11
(m, 2H), 4.47 (dd, 1H, J = 7.9, 5.8 Hz), 4.03 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.54 (s,
3H), 2.65−2.60 (m, 1H), 2.46−2.42
(m, 1H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 171.5, 169.9, 169.7, 139.2, 136.0, 130.5, 128.8, 128.7,
128.4, 128.0, 127.7, 81.7, 62.8, 54.0, 52.8, 38.4, 28.0.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
8.7 min (major), tR = 9.9 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C10H19ClNO4 ((M-C13H7)+): 252.0997; found: 252.0996.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-phenylpentanedioate(majar(2,4-syn)
IR [cm−１] 3438, 2980, 2936, 1730, 1625, 1446, 1369, 1352, 1292, 1237,
1214, 1156.
1H NMR (CDCl3) d 7.63−7.62 (m, 2H), 7.39−7.36
(m, 4H), 7.32−7.30 (m, 2H), 7.26−7.19
(m, 5H), 7.13−7.11 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz),
3.76 (dd, 1H, J = 9.6, 4.8 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.76−2.71 (m, 1H), 2.27−2.23
(m, 1H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 170.8, 170.7, 139.5, 139.3, 136.2, 130.2, 128.8,
128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.7, 127.7, 127.2, 81.2, 63.9, 51.8, 47.9, 37.2,
28.0.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 200/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
30.9 min (minor), tR = 33.1 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C16H24NO4 ((M-C13H7)+): 294.1700; found: 294.1695.
1-tert-butyl4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)-2-(diphenylmethylenamino)pentanoate(majar)
IR [cm−１]2974, 2934, 1730, 1660,
1450, 1153.
1H NMR (CDCl3) d 7.56 (m, 2H), 7.36−7.29
(m, 4H), 7.27−7.23 (m, 2H), 7.12−7.10
(m, 2H), 3.89 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.02 (s,
3H), 2.35−2.31 (m, 1H), 1.92−1.88
(m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, 3H, J = 7.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 177.1, 171.4, 170.3, 139.8, 136.5, 130.0, 128.7, 128.5,
128.2, 127.8, 127.7, 80.8, 63.9, 61.2, 37.2, 31.9, 31.9, 27.9, 18.5.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection
wavelength = 254 nm: tR = 22.1 min (major), tR = 25.6 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H25N2O4 ((M-C13H7)+): 261.1809; found: 261.1810.
tert-butyl
4-(phenylsulfonyl)-2-(diphenylmethyleneamino)butanoate
IR [cm−１]3451, 3061, 2978, 1729,
1658, 1446, 1371, 1313, 1149, 1086.
1H NMR (CDCl3) d 7.83−7.82
(m, 2H), 7.75−7.73 (m, 1H), 7.59−7.23 (m, 10H), 7.06−7.04
(m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 6.9, 4.8 Hz), 3.23−3.13 (m, 2H), 2.17−2.09
(m, 2H), 1.30 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 171.4, 169.8,
139.0, 138.8, 136.0, 133.6, 130.6, 130.0, 129.2, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0,
127.6, 81.7, 63.5, 52.8, 27.9, 27.0.
HPLC: Daicel Chiralpak OD-H, Hexane/iPrOH
= 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min: tR = 23.9 min (major), tR = 30.0 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C14H22NO4S
((M-C13H7)+): 300.1264; found: 300.1278.
【００７８】
［（Ｃａ（ＯｉＰｒ）２を用いた触媒的不斉［３＋２］付加環化反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、反応容器中に０．０３ｍｍｏｌのＣａ（ＯｉＰｒ）２と１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ４Ａを秤量して入れた。
【００７９】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００８０】
この後、室温下において、(S)−２，２’−Methylenebis(４−phenyl−２−oxazoline)のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
【００８１】
撹拌後、反応容器を０℃に冷却し、０．３３ｍｍｏｌのアゾメチン化合物のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）溶液と、０．３０ｍｍｏｌのα，β−不飽和カルボニル化合物のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）溶液とを、順次、加えた。そして、そのままの温度で３時間撹拌した。この後、０℃での撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止させた。
【００８２】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、そして塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００８３】
得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００８４】
尚、上記した方法にて得られた目的物を以下（Table４−２−５，４−２−６，４−２−７，４−３−１，４−３−２，Scheme４−３−２）に示す。エナンチオ選択性（Ｅｅ）に関してはＨＰＬＣを用いて決定した。
【００８５】
尚、上記カルシウムイソプロポキシドＣａ（ＯｉＰｒ）２はAldrich社から購入したものをグローブボックス中で保存し、そのまま用いた。各種光学活性配位子はAldrich社から購入したり、公知文献の方法に従って合成されたものである。グリシンエステル誘導体は公知文献の方法に従って合成されたものである。各種のα，β−不飽和カルボニル化合物は東京化成工業（株）より購入し、蒸留操作で精製したものである。
【００８６】
［アゾメチンイリド化合物の合成］
(E)−methyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃ (0.8 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3366, 3061, 3030, 2951, 2882, 1963, 1741,
1646, 1601, 1582, 1493, 1435, 1376, 1272, 1204, 1093, 1026.
1H NMR (CDCl3) d 8.30 (s, 1H),
7.80−7.77
(m, 2H), 7.48−7.40 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) d 170.6, 165.5, 131.3, 135.5, 128.6, 128.5,
61.9, 52.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C10H12NO2 ((M+H)+): 178.0863; found: 178.0869.
(E)−ethyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃(0.8 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3364, 3062, 3029, 2982, 2935, 1964, 1890,
1740, 1646, 1601, 1582, 1492, 1451, 1374, 1337, 1268, 1188, 1095, 1028.
1H NMR (CDCl3) d 8.30 (s, 1H), 7.80−7.77 (m, 2H), 7.44−7.42 (m, 3H), 4.40
(s, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 170.2, 165.4, 135.6, 131.2, 128.6, 128.5,
62.1, 61.1, 14.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C11H14NO2 ((M+H)+): 192.1019; found: 192.1012.
(E)−tert−butyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃(0.5 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3289, 3062, 2977, 2932, 2876, 1963, 1739,
1647, 1580, 1454, 1389, 1369, 1344, 1286, 1218, 1155, 1053.
1H NMR (CDCl3) d 8.26 (s, 1H), 7.79−7.77 (m,
2H), 7.43−7.40 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 169.3, 165.1,
135.6, 131.0, 128.5, 128.4, 81.4, 62.6, 28.0.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C13H18NO2 ((M+H)+): 220.1332; found: 220.1328.
DL−(E)−methyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 240 ℃(0.8 mmHg, bulb−to−bulb).
IR [cm−１]3385, 3061, 3027, 1987, 1950, 1872, 1961,
1742, 1643, 1579, 1493, 1450, 1383, 1341, 1268, 1205, 1175, 1126, 1050.
1H NMR (CDCl3) d 8.31 (s, 1H), 7.79−7.77 (m, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 4.16
(q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.0, 162.9,
135.7, 131.1, 128.5, 128.4, 68.0, 52.2, 19.5.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C11H14NO2 ((M+H)+): 192.1019; found: 192.1011.
DL −(E)−ethyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 250 ℃(0.7 mmHg, bulb−to−bulb).
IR [cm−１]3454, 3062, 3027, 2983, 2936, 2872, 2051,
1964, 1893, 1821, 1738, 1644, 1579, 1450, 1382, 1335, 1291, 1262, 1190, 1125,
1048, 1021.
1H NMR (CDCl3) d 8.32 (s, 1H), 7.79−7.77 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 4.24−4.17 (m, 1H), 4.14
(q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 162.8, 135.8,
131.0, 128.6, 128.5, 68.0, 61.0, 19.4, 14.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C12H16NO2 ((M+H)+): 206.1176; found: 206.1186.
DL −(E)−benzyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 300℃ (0.6 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１] 3450, 3062, 3031, 2983, 2936, 1873,
1960, 1741, 1643, 1580, 1495, 1452, 1379, 1334, 1260, 1178, 1123, 1046.
1H NMR (CDCl3) d 8.31 (s, 1H), 7.79−7.76 (m, 2H), 7.45−7.28 (m, 8H), 5.22−5.15 (m, 2H), 4.20
(q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.54 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.3, 162.9, 135.8, 135.7, 131.1, 128.6,
128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 67.8, 66.6, 19.3.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C17H18NO2 ((M+H)+): 268.1332; found: 268.1333.
【００８７】
［［３＋２］付加環化反応生成物の物性値］
(2R, 4R, 5S)−dimethyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]
3349, 2951, 1738, 1655, 1493, 1438, 1377, 1206, 1170, 1088, 1032.
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.22 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.95 (t, 1H, J =
8.0 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dt, 1H, J = 8.0, 7.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.43 (dd,
2H, J = 8.0, 8.0 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.8, 173.1,
139.0, 128.2, 127.7, 126.6, 65.9, 60.0, 52.3, 51.3, 49.8, 33.4.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH = 9/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 13.2 min (2S, 4S, 5R), tR = 21.6 min (2R, 4R, 5S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C14H18NO4 ((M+H)+): 264.1230; found: 264.1290.
4−ethyl 2−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]
3341, 2953, 1735, 1653, 1452, 1378, 1201, 1093, 1034.
1H NMR (CDCl3) d 7.35−7.22 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J =
8.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.73−3.60 (m, 2H), 3.29
(dt, 1H, J = 7.6, 6.8 Hz), 2.41 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
HPLC, Daicel Chiralcel OB−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 32.4 min (major), tR = 42.4 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1387; found: 278.1403.
(2R, 4R, 5S)−4−tert−butyl 2−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749, 3341, 3029, 2977, 2952, 2372, 1738,
1454, 1370, 1250, 1210, 1151, 1095, 1026.
1H NMR (CDCl3) d 7.4−7.2 (m, 5H), 4.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.91(dd, 1H, J = 8.7, 8.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.23 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.5, 6.8
Hz), 2.84 (br, 1H), 3.0−2.3 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.2, 171.4,
139.0, 128.0, 127.6, 126.8, 79.9, 65.5, 59.3, 51.6, 49.7, 33.6, 27.0.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH
= 9/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection
wavelength = 220 nm: tR =
6.8 min (2S, 4S, 5R), tR = 11.2 min (2R, 4R,
5S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C17H24NO4 ((M+H)+):
306.1700; found: 306.1694.
2−tert−butyl 4−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749,
3349, 2978, 2376, 2307, 1733, 1454, 1370, 1250, 1204, 1155, 1036
1H NMR (CDCl3) d 7.32−7.23 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.86 (t, 1H, J = 8.2
Hz), 3.32 (dt, 1H, J = 15, 7.8 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.9, 172.5,
139.3, 128.2, 127.6, 126.8, 81.6, 65.9, 60.8, 51.2, 49.9, 33.6, 28.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 27.2 min (minor), tR = 37.6 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C17H24NO4 ((M+H)+): 306.1700; found: 306.1699.
di−tert−butyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3281, 2973, 2374, 1725, 1704, 1454, 1370,
1288, 1253, 1217, 1151, 1105
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.21 (m, 5H), 4.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.82 (t, 1H, J =
8.4 Hz), 3.25 (dt, 1H, J = 8.0, 6.8 Hz), 2.46−2.38
(m, 1H), 2.17−2.26 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 171.9,
137.8, 128.1, 127.3, 127.2, 81.4, 80.5, 65.5, 60.7, 50.4, 34.5, 28.1, 27.5.
HPLC, Daicel Chiralpak ASx2, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 31.9 min (minor), tR = 36.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C20H30NO4 ((M+H)+):
348.2169; found: 348.2183.
dimethyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3365,
3028, 2953, 2876, 2377, 2309, 1737, 1494, 1436, 1378, 1075, 1020
1H NMR (CDCl3) d 7.44−7.21 (m, 5H), 4.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.55
(d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 8.6, 8.2 Hz), 2.72 (ddq, 1H, J = 8.7, 8.2, 6.6 Hz), 2.65
(br, 1H), 1.24 (d,
3H, J = 6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 172.3,
140.0, 128.2, 127.6, 126.9, 67.3, 64.4, 58.3, 52.3, 51.3, 41.4, 17.8.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 35.7 min (minor), tR = 46.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1386; found: 278.1390.
4−tert−butyl 2−methyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１] 3858, 3301, 3062, 3030, 2951,
2380, 2307, 1960, 1739, 1601, 1492, 1454, 1434, 1372, 1333, 1273, 1204, 1173,
1094, 1027.
1H NMR (CDCl3) d 7.45−7.20 (m, 5H), 4.55
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.9 (m, 2H), 2.65
(ddq, 1H, J = 8.8, 7.9, 6.7 Hz), 1.26 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.5, 170.9,
140.2, 128.0, 127.3, 127.3, 80.4, 67.2, 64.1, 58.8, 52.1, 42.3, 27.4, 18.0.
HPLC, Daicel Chiralpak AS−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate =
1.0 mL/min, Detection
wavelength = 220 nm: tR =
11.6 min (major), tR = 23.1 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C18H26NO4 ((M+H)+):
320.1856; found: 320.1865.
2−tert−butyl 4−methyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749, 3652, 3363, 3062, 2975, 2877, 2376,
2298, 1734, 1602, 1496, 145, 1438, 1372, 1332, 1249, 1159, 1073, 1023.
1H NMR (CDCl3) d 7.32−7.23 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.41 (d, 1H, J =
9.1 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 8.7, 8.6 Hz), 2.81 (br, 1H), 2.61−2.65 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.2,
140.4, 128.2, 127.6, 126.9, 81.7, 67.9, 64.4, 58.2, 51.2, 41.6, 28.1, 17.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 21.6 min (minor), tR = 24.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C18H26NO4 ((M+H)+): 320.1856; found: 320.1847.
di−tert−butyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3354, 3062, 2975, 2931, 2344, 1726, 1455,
1370, 1331, 1250, 1152, 1033.
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.22 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.36 (d, 1H, J =
9.1 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 2.57 (ddq, 1H, J = 9.1, 8.6, 6.9 Hz),
2.85 (br, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.52 (s, 9H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 171.0,
142.0, 128.1, 127.5, 127.4, 81.5, 80.5, 68.0, 64.2, 59.2, 42.8, 28.1, 27.5,
18.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 35.2 min (major), tR = 56.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C21H32NO4 ((M+H)+): 362.2325; found: 362.2337.
2−tert−butyl 4−ethyl 3,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3353,
3030, 2977, 2932, 2378, 1731, 1601, 1495, 1455, 1369, 1336, 1260, 1219, 1156,
1092, 1029
1H NMR (CDCl3) d 7.40−7.23 (m, 10H), 4.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.90 (d, 1H, J =
9.6 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 9.2, 9.0 Hz), 3.65−3.52
(m, 3H), 2.92 (br, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.78 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 171.7, 171.4,
140.2, 139.9, 128.5, 128.2, 127.9, 127.7, 127.3, 127.0, 81.6, 68.6, 65.4, 60.3,
59.2, 53.2, 27.9, 13.6.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50
mL/min, Detection wavelength
= 220 nm: tR =
17.4 min (minor), tR = 18.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C24H30NO4 ((M+H)+):
396.2169 ; found: 396.2180.
dimethyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3360,
3028, 2951, 2379, 2344, 1734, 1604, 1495, 1437, 1376, 1259, 1202, 1134, 1087,
1031
1H NMR (CDCl3) d 7.31−7.21 (m, 5H), 4.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.38−3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (br, 1H), 2.73 (dd, 1H, J
= 14, 5.3 Hz), 2.06 (dd, 1H, J = 14, 7.6 Hz), 1.51 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) d 176.6, 173.1,
139.1, 128.2, 127.6, 126.7, 65.8, 65.0, 52.6, 51.2, 50.6, 40.4, 27.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 47.9 min (major), tR = 51.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1386; found: 278.1445.
dimethyl 2,3−dimethyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3365,
3062, 3028, 2951, 1955, 1733, 1603, 1494, 1437, 1378, 1256, 1195, 1118, 1027.
1H NMR (CDCl3) d 7.31−7.21 (m, 5H), 4.68 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.17
(s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J = 10.9, 9.6 Hz), 2.87 (br, 1H), 2.87 (dq, 1H, J =
10.9, 6.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.10 (d, 1H, J = 6.7 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 175.9, 172.1,
141.1, 128.1, 127.6, 127.3, 67.6, 62.5, 57.1, 52.5, 51.2, 42.7, 20.4, 13.8.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 63.4 min (major), tR = 66.6 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C16H22NO4 ((M+H)+):
292.1543; found: 292.1544.
4−tert−butyl 2−methyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3357,
2976, 2359, 1731, 1452, 1369, 1295, 1254, 1213, 1148
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.21 (m, 5H), 4.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.32
(ddd, 1H, J = 7.9, 7.8, 6.0 Hz), 3.18 (br, 1H), 2.62 (dd, 1H, J = 14, 6.0 Hz),
2.27 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 176.4, 171.7,
139.5, 128.1, 127.3, 127.2, 80.5, 65.6, 64.4, 52.5, 50.8, 40.9, 27.5, 27.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 14.6 min (major), tR = 17.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C18H26NO4 ((M+H)+): 320.1856; found: 320.1872.
4−tert−butyl 2−ethyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3360,
3062, 2977, 2934, 1729, 1604, 1452, 1369, 1295, 1254, 1214, 1147, 1024
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.21 (m, 5H), 4.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.29−4.24 (m, 2H), 3.33 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.7, 6.2 Hz), 3.21
(br, 1H), 2.62 (dd, 1H, J = 14, 6.2 Hz), 2.07 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.49
(s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 175.9, 171.7,
139.7, 128.1, 127.3, 127.3, 80.5, 65.5, 64.5, 61.3, 50.8, 40.9, 27.5, 27.1,
14.2.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 13.4 min (minor), tR = 23.4 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C19H28NO4 ((M+H)+): 334.2012; found: 334.2009.
2−benzyl 4−tert−butyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１] 3358, 3062, 3031, 2975, 2934, 1953,
1728, 1604, 1496, 1453, 1370, 1254, 1215, 1147, 1082, 1028, 1000.
1H NMR (CDCl3) d 7.40−7.21 (m, 10H), 5.29−5.21 (m, 2H), 4.61
(d, 1H, J = 7.7 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.7, 6.0 Hz), 3.21 (br, 1H), 2.65
(dd, 1H, J = 14, 6.0 Hz), 2.07 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.00 (s,
9H).
13C NMR (CDCl3) d 175.8, 171.7,
139.6, 135.9, 128.6, 128.2, 128.1, 128.1, 127.3, 127.2,
80.5, 66.9, 65.6, 64.5, 50.9, 40.8,
27.5, 27.3.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 19.4 min (minor), tR = 30.0 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H30NO4 ((M+H)+): 396.2169; found: 396.2178.
2−tert−butyl 4−methyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3650, 3368, 3305, 3059, 2975, 2932, 2877,
2360, 1959, 1733, 1661, 1598, 1492, 1449, 1391, 1367, 1343, 1263, 1158, 1080,
1030.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.68 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.47 (br, 1H), 3.30
(m, 4H), 2.67 (ddq, 1H, J = 8.4, 6.8, 6.4 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.05 (d, 3H, J =
6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.5, 172.3,
146.4, 145.3, 132.4, 130.0, 128.3, 127.9, 126.9, 126.5, 81.4, 74.6, 66.4, 62.7,
51.4, 44.8, 28.1, 18.2.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 12.6 min (minor), tR = 14.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H30NO4 ((M+H)+): 396.2169; found: 396.2187.
2−tert−butyl 4−ethyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3746,
3059, 2975, 2932, 1728, 1598, 1492, 1450, 1369, 1342, 1244, 1156, 1033.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.67 (d,
1H, J = 5.8 Hz), 3.53 (br, 1H), 3.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.65 (ddq, 1H, J =
8.6, 7.0, 5.8 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1
Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.1, 172.3,
146.4, 145.4, 132.4, 130.1, 128.3, 127.9, 126.9, 126.5, 81.4, 74.7, 66.5, 62.9,
60.5, 45.2, 28.1, 18.5, 13.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 17.8 min (minor), tR = 21.6 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C25H32NO4 ((M+H)+): 410.2325; found: 410.2334.
di−tert−butyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3320, 30059, 2974, 2931, 2876, 2359,
1959, 1726, 1663, 1598, 1489, 1451, 1392, 1368, 1338, 1284, 1250, 1211, 1156,
1082, 1035.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.58 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.26 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 2.56 (ddq, 1H, J = 8.0, 6.8, 5.2 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 1.01
(d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.3,
146.3, 146.9, 132.4, 130.1, 128.4, 128.1, 126.7, 126.4, 81.2, 80.9, 74.6, 66.5,
64.0, 45.9, 28.1, 27.4, 19.2.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−Hx2, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 30.7 min (minor), tR = 33.1 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C27H36NO4 ((M+H)+): 438.2638; found: 438.2616.
tert−butyl 4−(dimethylcarbamoyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3445, 3270, 2978, 2932,
1732, 1627, 1491, 1451, 1396, 1367, 1344, 1243, 1161,
1116.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57 (m, 2H), 7.27−7.06 (m, 8H), 4.08
(d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.00 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H),
2.18 (dd, 1H, J = 12.7, 4.5 Hz), 2.12−2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 172.5,
145.0, 143.3, 128.4, 127.7, 126.9, 126.7, 126.7, 126.3, 81.0, 76.4, 59.2, 47.0,
37.6, 35.4, 35.1, 28.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate =
0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR =
12.7 min (major), tR = 19.9 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H31N2O3 ((M+H)+): 395.2329; found: 395.2338.
tert−butyl 4−(morpholine−4−carbonyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3443, 2976, 2858, 1728,
1624, 1442, 1368, 1344, 1233, 1160, 1117, 1066, 1017.
1H NMR (CDCl3) d 7.65−7.64 (m, 2H), 7.36−7.34 (m, 2H), 7.27−7.17 (m, 6H), 4.10
(d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.04 (brs, 1H), 3.61−3.23 (m, 8H), 3.12−3.03 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H, J = 12.7, 4.5 Hz), 1.52 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 172.4,
144.7, 142.7, 128.4, 128.0, 127.1, 127.0, 126.9, 126.6, 81.1, 76.2, 66.4, 66.0,
59.0, 46.6, 46.1, 41.6, 35.4, 28.1
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 9/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 19.4 min
(major), tR =
30.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C26H33N2O4 ((M+H)+):
437.2435; found: 437.2436.
tert−butyl 5,5−diphenyl−4−(piperidine−1−carbonyl)pyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3271, 3064, 2973, 2933, 2859, 1735, 1619,
1448, 1366, 1338, 1286, 1247, 1223, 1158, 1117, 1029, 1009.
1H NMR (CDCl3) d 7.64−7.62 (m, 2H), 7.32−7.08 (m, 8H), 4.14
(d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.12 (brs, 1H), 3.61−3.57 (m, 1H), 3.45−3.37 (m, 2H), 3.10−3.03 (m, 2H), 2.26−2.14 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40−1.21 (m, 6H).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.0,
145.1, 143.3, 128.3, 127.8, 126.8, 126.7, 126.5, 126.5, 80.9, 76.2, 59.1, 46.8,
46.4, 42.3, 35.4, 28.1, 26.0, 25.0, 24.2.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 220 nm: tR =
41.6 min (minor), tR = 47.7 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C27H35N2O3 ((M+H)+):
435.2642; found: 435.2652.
ert−butyl 4−(dicyclohexylcarbamoyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3441, 2928, 2853, 1735,
1631, 1443, 1367, 1236, 1160.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57 (m, 2H), 7.37−7.34 (m, 3H), 7.32−7.29 (m, 1H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.11−7.09 (m, 2H), 4.05
(brs, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62−3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.10 (m,
3H), 1.79−1.00 (m, 27H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 172.5,
145.6, 144.0, 128.3, 127.8, 127.6, 126.6, 126.4, 126.3, 80.9, 76.2, 59.3, 58.2,
56.1, 48.3, 36.0, 31.6, 30.6, 29.6, 28.0, 26.6, 26.5, 26.1, 25.2, 25.1.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 18.9 min (major), tR = 37.9 min
(minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C34H47N2O3 ((M+H)+):
531.3581; found: 531.3599.
2−tert−butyl 3,4−dimethyl 5−phenylpyrrolidine−2,3,4−tricarboxylate
IR [cm−１]3649, 3454, 3351, 2979, 2952,
1736, 1438, 1372, 1336, 1239, 1158, 1070, 1021.
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.24 (m, 5H), 4.68
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H, J =
8.4, 7.1 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 8.6, 7.1 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.79 (br, 1H), 1.52
(s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.8, 171.5, 170.7, 138.6, 128.3, 127.9, 126.9, 82.2, 65.4,
64.7, 54.4, 52.4, 51.1, 28.0, 28.0.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 28.7 min (minor), tR = 30.5 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C19H26NO6 ((M+H)+): 364.1754; found: 364.1743.
【００８８】
［システイン誘導体とα，β−不飽和カルボニル化合物との触媒的不斉１，４−付加反応］
アルゴン雰囲気下で良く乾燥した30mLのナスフラスコにCa(OiPr)2 (0.03 mmol)と不斉配位子(0.03 mmol)、及びモレキュラーシーブス4A (100 mg)を量り取り、室温にて無水THF (0.5 mL)を加えて２時間攪拌した。
０℃に冷却後、システイン誘導体(0.30 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)及びアクリル酸メチル(0.36 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)を加えた。
そして、そのままの温度で２４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。
この混合物に塩化メチレン10 mLを加えて分液し、水槽より塩化メチレン(15 mL x 2)で抽出した。そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し（ヘキサンー酢酸エチル＝３：１）、下記の構造式で示される目的物を得た。尚、光学純度は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで決定した。
Methyl
4-(3-methoxy-3-oxopropyl) -2-phenyl-4,5-
dihydrothiazole-4-carboxylate:
IR [cm−１] 3632, 3454, 2952, 2846, 1734, 1601, 1435, 1375, 1091.
1H NMR (CDCl3)
d7.85-7.84 (m, 2H), 7.49-7.27
(m, 3H), 3.85(d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 3.35 (d,
1H, J = 11.3 Hz), 2.63-2.29 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3) d 173.2, 173.1, 169.3, 132.7, 131.7, 128.6, 128.4,
87.3, 52.9, 51.7, 40.4, 33.1, 29.4.
HPLC
Daicel Chiralpack OJ-H, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 0.7 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm, tR = 45.1 (major), tR =
49.6 (minor).
[a]D15
+24.7 (c 0.68).
FAB-HRMS
(m/z) calcd. for C15H18NO4S (M+H): 308.0951;
found: 308.0953.
尚、アミノ酸エステルのSchiff塩基を用いる立体選択的α置換アミノ酸合成は多くの研究者によって様々な高立体選択的触媒反応が開発され来てており、例えばアラニンやセリンなどのα置換基を有する基質を用いた不斉４級炭素生成も報告されている。しかしながら、これらの反応にあっては過剰量の強塩基や過剰量の基質を必要とし、基質一般性も含め未だ改善の余地を多く残していた。又、これまで報告されているシステイン誘導体に対するアルキル基導入反応では、キラル４級アンモニウム塩を用いるアルキルハライドによる触媒的不斉アルキル化反応が報告されているが、触媒的不斉１，４−付加反応で高エナンチオ選択的にアルキル基を導入した報告はない。これに対して、本発明者は、グリシンエステルから誘導されるSchiff塩基とα，β−不飽和エステルとの不斉１，４−付加反応において、本発明のキラルカルシウム錯体が有効な触媒となることを見出し、不斉４級炭素生成を目的にシステインから誘導される化合物とα，β−不飽和エステルとの反応による光学活性なα−置換グルタミン酸誘導体の合成を検討した結果、高収率・高立体選択的に目的物を得ることが判ったのである。又、置換基を有するα，β−不飽和エステルの場合も良好なジアステレオ選択性を示すことが明らかになった。
【００８９】
［α−アミノ酸エステルシッフ塩基とエチレンジカルボン酸誘導体との不斉[3+2]付加環化反応］
アルゴン雰囲気下で良く乾燥した30mLのナスフラスコにCa(OiPr)2 (0.03 mmol)と不斉配位子(0.03 mmol)、及びモレキュラーシーブス4A (100 mg)を量り取り、室温にて無水THF (0.5 mL)を加えて２時間攪拌した。
１０℃に冷却後、グリシンSchiff塩基(0.30
mmol)のTHF溶液(0.3
mL)およびフマル酸ジメチル(0.36 mmol)のTHF溶液(0.9 mL)を加えた。
そして、そのままの温度で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。
この混合物に塩化メチレン10 mLを加えて分液し、水槽より塩化メチレン(15 mL x 2)で抽出した。そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し（ヘキサンー酢酸エチル＝３：１）、下記の構造式で示される目的物を得た。尚、光学純度は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで決定した。
2-tert-butyl 3,4-dimethyl 5-phenylpyrrolidine-2,3,4-triboxylate
IR [cm-1] 3649, 3454, 3351, 2979,
2952, 1736, 1438, 1372, 1336, 1239, 1158, 1070, 1021.
1H NMR
(CDCl3) d 7.33-7.24 (m, 5H), 4.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 8.6
Hz), 3.77 (s, 3H), 2.79 (br, 1H), 1.52 (s, 9H).
13C NMR
(CDCl3) d 172.8, 171.5, 170.7, 138.6, 128.3, 127.9, 126.9, 82.2, 65.4, 64.7,
54.4, 52.4, 51.1, 28.0, 28.0.
Daicel Chiralcel OD-H,
hexane/iPrOH = 19/1, flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength =
220 nm, tR = 28.7 (minor), tR = 30.5 (major).
ESI-HRMS (m/z) calcd.
for C26 H 42 NO 5((M+H)+): 364.1754; found: 364.1743.
尚、ピロリジン化合物は生理活性を有する化合物の母核となる骨格であり、その効率的合成法の開発が望まれて来た。その中でも本骨格の触媒的不斉合成は、光学活性医薬品を合成する際の中間体供給において重要な手法である。そして、本発明者は、キラルカルシウム触媒を用いるアゾメチンイミンとα，β−不飽和エステルとの高エナンチオ選択的[3+2]付加環化反応を報告している。そして、この手法の適用拡大を目指し、アゾメチンイミンとエチレン−1，２−ジカルボン酸エステルとの不斉[3+2]付加環化反応について検討を行った結果、例えばカルシウムアルコキシドとキラルビスオキサゾリンから調製されるキラルカルシウム触媒が有効に機能し、対応する[3+2]付加環化体を良好な収率、選択性をもって与えることが見出された。又、これまで、α−グリシン誘導体とフマル酸やマレイン酸誘導体との不斉［3+2］付加環化反応は高ジアステレオ、高エナンチオ選択的な例が報告されていたが、触媒の原子効率などにおいて問題が残っていた。しかしながら、本発明になる触媒を用いれば、より原子効率に優れた系になり得る。又、α位に置換基を有するアミノ酸誘導体との触媒的不斉反応の報告例は限られているのに対して、本発明により不斉４級炭素を有するピロリジン誘導体の合成が可能になった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性α−アミノ酸誘導体に関する。特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の製造技術に関する。例えば、キラルカルシウム触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、グリシンエステル誘導体とα，β−不飽和カルボニル化合物とを用いる触媒的不斉１，４−付加反応が注目を集めている。触媒的不斉反応においては、光学活性なグルタミン酸誘導体が得られる上、光学活性配位子の適切な選択により天然からの供給が困難な光学異性体の高効率的合成が可能な為である。
【０００３】
グリシンエステル誘導体に関しては、１９０３年にSorensenがＤＬ−α−アミノ酸合成に次のような化合物を用いた(Figure3-1-1)ことから始まり、幾つかのSchiff塩基誘導体が合成されて来た。但し、その多くは不安定な化合物であり、その上エノール化にＬＤＡ等の強塩基を必要とした為、この時点では、余り、注目を浴びなかった。しかしながら、１９７８年にO’Donnellらは、不安定なアルデヒド由来のイミンでは無く、より安定なベンゾフェノン由来のグリシンSchiff塩基を合成し、水溶液中でも安定であるグリシンSchiff塩基化合物の特性を活かした相間移動触媒を用いる二相系反応を開発 (Scheme3-1-7) している。この研究が発表されて以来、この安定なベンゾフェノン由来のグリシンエステル誘導体が、多くの研究者によって、不斉アルキル化を始めとした様々な反応に用いられている。
【０００４】
又、近年、多くの光学活性な相間移動触媒が開発され、触媒的不斉アルキル化反応等へと展開されて来た。アルキル化反応においては、グリシンを用いて他のアミノ酸エステル誘導体をＤ，Ｌ体に拘らず、両方とも作り分けられることが特徴となっており、様々な反応系が構築されて来た。又、一方で、触媒的不斉１，４−付加反応での触媒系は以下のものが既に開発されている。
【０００５】
Coreyらは、シンコニジン由来の触媒を用いて、グリシンエステル誘導体の触媒的不斉アルキル化反応を１９９７年に発表しており、その翌年１９９８年に触媒的不斉１，４−付加反応を報告(Scheme3-1-8)している。反応例は少ないものの、高いエナンチオ選択性が発現している。
【０００６】
又、その後、Ishikawa等やO’Donnell等が、２００１年に、立て続けに、同様の触媒的不斉１，４−付加反応を報告している。特に、Ishikawa等の報告では、グアニジン部位を有する触媒を用いており、基質は過剰に用いなければならないものの、触媒量の塩基で反応が進行する。反応時間は半日から一週間位と長時間が必要であるが、興味深い報告である。又、一方で、Shibasaki等は、二つのカチオン性四級アンモニウム部位を有する酒石酸由来の新規触媒を用いて反応を行っており、比較的良好な結果を報告(Scheme3-1-9)している。
【０００７】
又、Arai等は、独自のカチオン性四級アンモニウム触媒を用いて、不斉反応を報告している。２００２年には、一例のみの報告であったが、触媒量の塩基のみで反応が進行し、中程度のエナンチオ選択性で反応が進行している。その後、２００６年に、グリシン以外の他のα−アミノ酸エステル誘導体を用いる触媒的不斉１，４−付加反応を報告している。比較的多くの基質を用いて検討を行っているが、その殆どが低い選択性に留まってしまっている。一方で、Akiyama等は、２００３年に、クラウンエーテルとアルカリ金属から調製される触媒を用いて不斉反応を行っており、６例の報告で比較的高いエナンチオ選択性が発現しており、用いる基質も１．５当量程度と報告している。又、２００５年にはLygo等が独自の四級アンモニウム相間移動触媒を用いて反応を行っており、５例の報告ではあるものの、高収率・高選択性を実現 (Scheme3-1-10) している。
【０００８】
そして、上記例が先行研究例であり、これ等の反応の問題点は反応で過剰量の基質を用いなければならないこと、又、過剰量の塩基が必要なことである。
【０００９】
又、アゾメチンイリドとアルケンとの反応は、ピロリジン化合物の最も効率的な合成法の一つである(下記Scheme4-1-2)。
【００１０】
この合成法は、反応経路、選択性やLewis酸金属の影響を理解する為に、広く研究がなされた。その中でも、Kanemasaらは、Ｎ−アルキリデングリシン誘導体のリチウムエノラートとα，β−不飽和エステルとの反応研究において、ＭＮＤＯやＰＭ３を用いた計算化学的な手法にて、反応が段階的に進行し得ることを１９９４年に報告 (Figure4-1-4) している。
【００１１】
ここでは、始めに、アンチ選択的な１，４−付加反応が遷移状態Ｂを経由してＣになる。ここから、遷移状態Ｄを経由して分子内Mannich型反応が進行し、ピロリジン化合物Ｅを与える。エネルギーＢとＤとの大きさは、置換基Ｒ４の立体的な大きさが効いており、置換基Ｒ４によって遷移状態エネルギーが異なるとされている。
【００１２】
反応開発の分野では、ジアステレオ選択的な反応が１９８５年Padwa等によって報告(Schemes4-1-3)されて以来、幾つかのジアステレオ選択的な反応開発がなされ、光学活性化合物を合成する手法が提案(Scheme4-1-4)されて来た。
【００１３】
又、Husson等のように、１，３−双極子の方に不斉点を有する基質を用いて、ジアステレオ選択的な反応を行う例や、Griggらのようにアルケン部位に不斉補助基を導入して反応を行う例などがあり、様々な不斉補助基が用いられるようになった。
【００１４】
不斉反応に関しては、Griggらのコバルトと光学活性エフェドリン由来の配位子を用いる反応が始めての例
(Scheme4-1-5) である。
【００１５】
このGrigg等の例は等量反応であり、光学活性配位子が金属に対して二当量必要であり、又、高いエナンチオ選択性の発現にはα，β−不飽和エステルが溶媒量必要である等の幾つかの問題点が有るものの、極めて高いエナンチオ選択性を実現しており、エナンチオ選択的な反応が可能であることを示した功績は大きい。同時に、Griggらは、マンガン塩や酢酸銀も使用できることを報告している。特に、酢酸銀の場合には、二座ホスフィン配位子を用いることで、７０％Ｅｅのエナンチオ選択性が発現することを報告している。但し、用いた当量や反応条件についての開示は無い。
【００１６】
一方で、触媒的不斉反応に関しては、２００２年のZhangらの酢酸銀と光学活性二座ホスフィン配位子を用いた報告 (Scheme4-1-6)
が最初の例である。
【００１７】
この報告では、様々な芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒド由来のアゾメチン化合物が使用可能であり、中程度から高い収率、かつ、エナンチオ選択性で目的物が得られることが言われている。又、幾つかのα，β−不飽和エステルを用いることが出来、幅広い基質一般性を有する反応となっているが、触媒量ではあるものの外部添加のアミンが必要である。この報告を皮切りに、幾つかの研究グループによって触媒的不斉反応が報告 (Schemes4−1−7，4−1−8)されている。
【００１８】
Jogensen等は、２００２年に、亜鉛トリフラートと中性型tert-uBox配位子を用いるアゾメチン化合物の触媒的不斉［３＋２］付加環化反応を報告している。この反応においては、外部添加のトリエチルアミンが必須である。又、Schreiberらは、２００３年に、酢酸銀とQUINAPを用いる触媒的不斉反応を報告しており、グリシンエステル誘導体だけではなく、他のα−アミノ酸エステル誘導体もエナンチオ選択性は中程度ではあるものの、使用できると報告している。又、Komatsu等は、銅トリフラート（ＩＩ）とＢＩＮＡＰ又はＳＥＧＰＨＯＳを光学活性配位子として用いる反応系において、高いｅｘｏ選択性で反応が進行することを報告している。又、Jogensen等は、２００５年には、フッ化銀とシンコニン由来の不斉塩基触媒を用いる反応系を報告しているが、エナンチオ選択性は中程度に留まっている。更に、２００５年には、ZhangやCarretero等が、続けて、過塩素酸銅（Ｉ）−フェロセン型光学活性配位子を用いる反応系を報告しており、広い基質一般性を有することが示されている。これらの反応系においては、高収率、かつ、高立体選択性を実現しているものの、外部添加のアミンが必須であり、原子効率の観点からは必ずしも満足できる反応系では無い。
【００１９】
このような中で、外部添加のアミンが不必要な反応系が、近年、一つ報告 (Scheme4-1-9) された。
【００２０】
彼等は、銀トリフラートを触媒として用いた時には、エナンチオ選択性が高いものの、反応の進行が遅く、その時、外部添加のアミンが反応加速効果をもたらすことを見出した。又、酢酸銀を用いた場合には、エナンチオ選択性は若干低下するものの、外部添加のアミンが必要なく、反応が円滑に進行することを見出している。加えて、光学活性配位子として、電子吸引性基を有する配位子を用いることによって、収率およびエナンチオ選択性が向上することを見出し、用いる金属の微妙なLewis酸性度が反応に大きな影響を与えることを報告している。又、最近、光学活性配位子の絶対立体配置はそのままで、水素結合できる部位（−ＮＨ２）を導入した配位子に関して、得られる生成物の絶対立体配置が逆転すると言う興味深い結果も報告 (Scheme4-1-10) している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
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【非特許文献７７】Gotthelf, A. S.; Gothelf, K. V.; Hazell, R.G.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4236.
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【非特許文献８０】Gao, W.; Zhang, X.; Raghunsth, M. Org.Lett. 2005, 7, 4241.
【非特許文献８１】Cabrera, S.; Arrayas, R. G.; Carretero, J.C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.
【非特許文献８２】Najera, C.; Gracia, Retamosa, M. de .G.;Sansano, J. M. Org. Lett. 2007, 9, 4025.
【非特許文献８３】Zeng, W.; Zhou, Y.-G. Org. Lett. 2005, 7,5055.
【非特許文献８４】Dogan, O.; Koyuncu, H.; Garner, P.; Bulut,A.; Youngs, W. J.; Panzner, M. Org. Lett. 2006, 8, 4687.
【非特許文献８５】Cabrera, S.; Gomez, R.; Martin-Matute,B.; Cossio, F. P.; Carretero, J. C. Tetrahedron, 2007, 63, 6587.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
さて、上述した通り、これまでに提案の技術では、外部添加の塩基が必要であり、基質一般性が必ずしも満足できない問題点が残されている。
従って、本発明が解決しようとする課題は、光学活性α−アミノ酸誘導体の製造に際して、外部添加の塩基を必要とせず、又、高いエナンチオ選択性を与える技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
ところで、本発明者は、アルカリ土類金属アルコキシドが光学活性配位子のメチレン架橋部位の活性プロトンを引き抜けるのなら、金属と配位子とが共有結合半径程度で結合し、二つの窒素原子と二座で結合する強固な光学活性金属錯体が構築できるのではないかと考えた。更に、アルカリ土類金属を用いることで、二つの共有結合の一つを光学活性配位子と、もう一つはエノラート成分として構成でき、強固な光学活性エノラートになるのではないかと考えた。このような錯体自体は、アルキル亜鉛試薬やGrignard試薬等の等量反応での光学活性試薬として用いられているものの、触媒として用いられている例は殆ど無い(Schemes3-2-2，3-2-3)。
【００２４】
Nakamura等はメチレン架橋型光学活性Box配位子をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、それにアリル亜鉛化合物を作用させることでキラルアリル亜鉛化合物を調製し、シクロプロペンの開環反応とイミンのアリル化反応に用いている。イミンのアリル化反応に関しては、環状イミンを用いることで高い立体選択性を発現させることができる。
【００２５】
一方で、Hoffman等は光学活性Box配位子に対して、アルキルマグネシウムを作用させ、直接的に光学活性アルキルマグネシウム錯体を調製し、それに対してヨウ化アルキルを作用させることで望みの光学活性アルキルマグネシウム錯体を得、これをベンズアルデヒドに作用させ、目的物を中程度のエナンチオ選択性で得ている。
【００２６】
触媒として用いられている例としては、マグネシウムを用いるLewis酸触媒として開発されている例はあるが、Bronsted塩基触媒として用いられている炭素−炭素生成反応の例は無い(Scheme3-2-4)。
【００２７】
一方で、第三族のランタンアミドから調製される錯体は近年開発されてきており、アルケンのアミノ化反応の触媒として既に用いられている。
【００２８】
しかしながら、この反応においては中程度のエナンチオ選択性までしか与えていない(Scheme3-2-5)。
【００２９】
これ等以外の錯体構造だけ知られている論文としては、代表的なものとして以下のものがある(Scheme3-2-6)。
【００３０】
以上のことを踏まえて、本発明者は、アルカリ土類金属アルコキシドを用いて検討を開始(Table3-2-4)した。
【００３１】
そして、アルカリ土類金属アルコキシドの種類を検討した処、Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａを用いた時に反応が進行することを見出した。その中でも、特に小さい金属であるＣａを用いた場合、更にはカルシウムイソプロポキシドを用いた場合、収率は中程度ながら、７３％Ｅｅという良好なエナンチオ選択性で目的物が得られることを見出した。尚、得られた生成物の絶対立体配置は、文献記載のＨＰＬＣのデータとの比較により決定した。更に、想定した触媒構造が正しいか否かを確かめる為に、通常の中性型Ｂｏｘ配位子を用いて検討した処、その検討では全くエナンチオ選択性が得られなかったので、金属−アニオン型Ｂｏｘ錯体が正しい構造であると推定している。
【００３２】
上記知見を基にして本発明がなされたものである。
すなわち、前記の課題は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３３】
又、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と、該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが混合されてなり、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３４】
又、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが、前者：後者＝１：０．５〜３（更に好ましくは１：１〜２、中でも、１：１〜１．５）の割合で混合されてなり、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３５】
又、上記の金属触媒であって、更にモレキュラーシーブを有することを特徴とする金属触媒によって解決される。
【００３６】
上記金属触媒において、Ｍ（ＯＲ１）２は、そのＲ１の炭素数が１〜１０のアルキル基（直鎖型または分岐型のアルキル基）であるものが好ましい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などである。但し、直鎖型のアルキル基であるものと分岐型のアルキル基であるものとを比べると、分岐型のアルキル基（炭素数は３以上）であるものが好ましい。最も好ましいものはイソプロピル基である。
【００３７】
上記金属触媒において、Ｍ（ＯＲ１）２は、そのＭがＣａ，Ｍｇ，Ｓｒ，Ｂａ等のアルカリ土類金属のものである。但し、中でも、Ｃａが最も好ましい。
【００３８】
すなわち、Ｍ（ＯＲ１）２としてはＣａ（ＯｉＰｒ）２が最も好ましいものである。
【００３９】
さて、上記本発明にあっては、Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。このような化合物の中でも、好ましい化合物は、下記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である。
式［Ｉ］
但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ若しくは脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。
尚、上記式［Ｉ］中でも、Ｒ２は芳香族炭化水素基（中でも、特に、フェニル基）、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基（中でも、特に、Ｈ又はフェニル基）で、Ｒ４はＨである化合物が好ましい。
【００４０】
又、好ましい配位子として下記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体も挙げられる。
式［ＩＩ］
【００４１】
本発明の触媒は、特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の合成に際しての触媒である。例えば、下記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［ＩＶ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。或いは、下記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。若しくは、下記の式［ＶＩ］で表される化合物と下記の式［ＶＩＩ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。又は、下記の式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と下記の式［ＩＸ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。
【００４２】
式［ＩＩＩ］
但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、Ｈ）、Ｒ８は脂肪族炭化水素基（好ましくは、メチル基、エチル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。
【００４３】
式［ＩＶ］
但し、式［ＩＶ］中、Ｒ９は−ＣＯＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−ＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基（好ましくはメチル基またはエチル基、特に、メチル基）又は何れか一方がアルコキシ基），−ＳＯ２Ｒ’’’
（但し、Ｒ’’’は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）又は芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基））、Ｒ１０はＨ，Ｘ（ハロゲン原子）、脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）又は芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基）である。
【００４４】
式［Ｖ］
但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基））又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基）、或いは何れか一方がアルコキシ基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。
【００４５】
式［ＶＩ］
但し、式［ＶＩ］中、Ｒａは炭化水素基または複素環基である。好ましくは芳香族基である。ＺはＳ又はＯである。Ｒｂは炭化水素基である。好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４６】
式［ＶＩＩ］
但し、式［ＶＩＩ］中、Ｒ１，Ｒ２はＨ又は炭化水素基である。炭化水素基は、好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ３はアルコキシ基またはアミノ基である。
【００４７】
式［ＶＩＩＩ］
但し、式［ＶＩＩＩ］中、Ｒ１はＨ又はアルキル基である。アルキル基の場合、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ２は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４８】
式［ＩＸ］
但し、式［ＩＸ］中、Ｒ３は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００４９】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５０】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５１】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩ］で表される化合物と上記式［ＶＩＩ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５２】
又、前記の課題は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＸ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法によって解決される。
【００５３】
上記の反応は、好ましくは、−８０℃〜２０℃の温度で行なわれる。更に好ましくは−４５℃〜２０℃で行なわれる。特に、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［ＩＶ］で表される化合物との反応の場合には、−４５℃から０℃が好ましく、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応の場合には、−３０℃から２０℃が好ましい。
【００５４】
又、上記の反応は、溶媒中で行なわせることが好ましい。溶媒としては、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、アセトニトリル等を用いることも出来る。しかしながら、収率・選択性の観点から、テトラヒドロフランが最も好ましいものであった。
【００５５】
上記反応に際して用いられる触媒の量は、基質に対して０．１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましい。特に好ましくは０．１〜１０ｍｏｌ％である。
【００５６】
又、上記反応に際して、Ｍ（ＯＲ１）２にビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物が配位した金属触媒の他に、例えばＭＳ３Ａ，ＭＳ４Ａ，ＭＳ５Ａ等のモレキュラーシーブが用いられると、高い収率・選択性が得られた。尚、モレキュラーシーブの使用量は、好ましくは、溶媒量に対して重量／体積比で６〜７００である。更に好ましくは３０〜１４０である。
【発明の効果】
【００５７】
外部添加の塩基を必要とせず、高い収率・選択性で、光学活性α−アミノ酸誘導体が得られる。例えば、グリシン誘導体の触媒的不斉Michael反応（１，４−付加反応）や［３＋２］−環化反応が可能になり、光学活性α−アミノ酸誘導体が効率良く得られる。
【００５８】
又、例えばＣａを中心金属として用いていることから、銅などの重金属を用いた場合に比べて、環境調和型の反応である特長も奏する。
【００５９】
そして、医薬品中間体などのファインケミカル分野において特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の触媒は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持つものである。このような触媒は、Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物との混合により得られる。例えば、前者：後者＝１：０．５〜３、特に、１：１〜２、中でも、１：１〜１．５の割合で混合することにより得られる。前記配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。又、モレキュラーシーブを有する。
【００６１】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は、例えば炭素数が１〜１０のアルキル基（直鎖型または分岐型のアルキル基）である。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などである。好ましい基は分岐型の炭素数が３〜１０のアルキル基である。特に、イソプロピル基である。Ｍ（ＯＲ１）２のＭはＣａ，Ｍｇ，Ｓｒ，Ｂａ等のアルカリ土類金属であるが、特に、Ｃａである。従って、最も好ましいＭ（ＯＲ１）２はＣａ（ＯｉＰｒ）２である。
【００６２】
Ｍ（ＯＲ１）２のＭに配位結合をする配位子を構成する化合物は、ビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である。このような化合物の中でも、好ましい化合物は、上記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である。但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ若しくは脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。式［Ｉ］中でも、Ｒ２は芳香族炭化水素基（中でも、特に、フェニル基）、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基（中でも、特に、Ｈ又はフェニル基）で、Ｒ４はＨである化合物が好ましいものである。又、好ましい配位子として上記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体も挙げられる。
【００６３】
本発明の触媒は、特に、光学活性α−アミノ酸誘導体の合成に用いられる触媒である。例えば、上記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［ＩＶ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。或いは、上記の式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。若しくは、上記の式［ＶＩ］で表される化合物と上記の式［ＶＩＩ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。又は、上記の式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記の式［ＩＸ］で表される化合物との反応に用いられる触媒である。式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ又はアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ６はＨ又はアリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、Ｈ）、Ｒ８は脂肪族炭化水素基（好ましくは、メチル基、エチル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。式［ＩＶ］中、Ｒ９は−ＣＯＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−ＣＯＮ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基（好ましくはメチル基またはエチル基、特に、メチル基）又は何れか一方がアルコキシ基），−ＳＯ２Ｒ’’’
（但し、Ｒ’’’は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）または芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基））の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ１０はＨ，Ｘ（ハロゲン原子）、脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）、及び芳香族炭化水素基（好ましくは、フェニル基）の群の中から選ばれる何れかである。式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）），−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基（好ましくは、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基）又は何れか一方がアルコキシ基）の群の中から選ばれる何れかで、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基（好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの炭素数が１〜１０のアルキル基）である。式［ＶＩ］中、Ｒａは脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基などの炭化水素基または複素環基である。好ましくは芳香族基である。ＺはＳ又はＯである。Ｒｂは炭化水素基である。好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。式［ＶＩＩ］中、Ｒ１，Ｒ２はＨ又は炭化水素基である。炭化水素基は、好ましくは脂肪族炭化水素基である。中でも、炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ３はアルコキシ基またはアミノ基である。式［ＶＩＩＩ］中、Ｒ１はＨ又はアルキル基である。アルキル基の場合、好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。Ｒ２は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。式［ＩＸ］中、Ｒ３は炭化水素基である。好ましくは炭素数が１〜１０のアルキル基である。
【００６４】
本発明になる光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＶ］で表される化合物とを反応させる方法である。或いは、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＩＩＩ］で表される化合物と上記式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる方法である。若しくは、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩ］で表される化合物と上記式［ＶＩＩ］で表される化合物とを反応させる方法である。又は、上記の金属触媒の存在下で、上記式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記式［ＩＸ］で表される化合物とを反応させる方法である。この反応は、例えば−８０℃〜２０℃の温度で行なわれる。−４５℃〜２０℃で行なわれるのが好ましい。特に、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［ＩＶ］で表される化合物との反応の場合には、−４５℃〜０℃が好ましく、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応の場合には、−３０℃〜２０℃が好ましい。又、上記の反応は、溶媒中で行なわせることが好ましい。反応に際しては溶媒が用いられる。溶媒として特に好ましいものは、収率・選択性の観点から、テトラヒドロフランである。本触媒の量は、基質に対して、例えば０．１〜２０ｍｏｌ％である。特に０．１〜１０ｍｏｌ％である。又、反応に際して、上記金属触媒の他に、例えばＭＳ３Ａ，ＭＳ４Ａ，ＭＳ５Ａ等のモレキュラーシーブが用いられることが好ましい。特に、溶媒量に対して重量／体積比で６〜７００、中でも３０〜１４０の割合で用いられることが好ましい。
【００６５】
以下、更に詳しく説明する。
［Ｍ（ＯＲ１）２を用いた触媒的１，４−付加反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、０．０３ｍｍｏｌのアルカリ土類金属アルコキシドと１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ５Ａを秤量して入れた。
【００６６】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００６７】
この後、室温下において、０．５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加え、そのままの温度で１０分間撹拌した。
【００６８】
撹拌後、０℃でグリシンエステル誘導体（１ｂ，０．３６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）とアクリル酸メチル（０．３０ｍｍｏｌ）を、順次、加えた。そして、そのままの温度で、２時間の撹拌後、０℃の撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止した。
【００６９】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００７０】
［Ｃａ（ＯｉＰｒ）２を用いた触媒的１，４−付加反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、０．０３ｍｍｏｌのＣａ（ＯｉＰｒ）２と１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ４Ａを秤量して入れた。
【００７１】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００７２】
この後、室温下において、(S)−２，２’−Methylenebis(４−phenyl−２−oxazoline)のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
【００７３】
撹拌後、反応容器を−３０℃に冷却し、グリシンエステル誘導体 (０．３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(０．５ｍＬ)とα，β−不飽和カルボニル化合物（０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を、順次、加えた。そして、そのままの温度で１２時間の撹拌後、０℃の撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止した。
【００７４】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、そして塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００７５】
得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００７６】
尚、上記バリウムアルコキシド、ストロンチウムアルコキシドやマグネシウムアルコキシドは、高純度化学（株）から購入したものを、又、カルシウムイソプロポキシド（Ｃａ（ＯｉＰｒ）２）はAldrich社から購入したものをグローブボックス中で保存し、そのまま用いた。各種光学活性配位子はAldrich社から購入したり、公知文献の方法に従って合成されたものである。グリシンエステル誘導体は公知文献の方法に従って合成されたものである。各種のα，β−不飽和カルボニル化合物は東京化成工業 (株)より購入し、蒸留を行い精製したものである。又、得られた生成物の質量分析では、プロトン化されたもの、若しくはケトイミン部位が脱保護された２−アミノペンタンジエステルとして観測された。
【００７７】
［グリシンエステル誘導体を用いた触媒的不斉１，４−付加反応生成物の物性値］
dimethyl
2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１]3361, 3060, 3026, 2952, 2845, 1968, 1905, 1741, 1659, 1623,
1598, 1576, 1491, 1442, 1362, 1280, 1158, 1074, 1030, 1004.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.80 (m, 1H), 7.65−7.63
(m, 2H), 7.46−7.43 (m, 3H), 7.35−7.32
(m, 2H), 7.19−7.17 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.38-2.35
(m, 2H), 2.26-2.23 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) d 173.4, 172.1, 171.2, 130.5, 130.1, 128.8, 128.7, 128.6,
128.3, 128.1, 127.8, 64.1, 52.2, 51.5, 30.3, 28.6.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 12.3 min (major), tR = 15.0 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C20H22NO4 ((M+H)+): 340.1543; found: 340.1542.
(R)-1-tert-butyl 5-methyl
2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１]3358, 2977, 2948, 1738,
1659, 1623, 1443, 1368, 1278, 1259, 1149.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.80 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.50−7.43 (m, 3H), 7.34−7.31 (m, 2H), 7.18−7.17
(m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 7.2, 5.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.39−2.36 (m, 2H), 2.24−2.20
(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.6, 170.7,
170.7, 130.3, 130.1, 128.8, 128.6, 128.4, 128.4, 128.0, 127.8, 81.2, 64.8,
51.5, 30.5, 28.6, 28.0.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 27.1 min (R), tR = 36.9 min (S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C10H20NO4 ((M-C13H7)+): 218.1387; found: 218.1386.
(R)-1- tert-butyl
5-ethyl 2-(diphenylmethyleneamino)pentanedioate
IR [cm−１] 3367, 2979, 2931, 1734, 1659, 1599, 1449, 1370, 1316, 1279,
1154, 1030.
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.16
(m, 10H), 4.04 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.37−2.33
(m, 2H), 2.24−2.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.1, 170.7,
170.6, 132.4, 130.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.7, 81.1, 64.8,
60.3, 30.7, 28.6, 28.0, 14.1.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 23.2 min (R), tR = 28.5 min (S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found: 232.1541.
di-tert-butyl 2-(diphenylmethyleneamino))pentanedioate
IR [cm−１] 2978, 1730, 1660, 1622, 1450, 1368, 1278,
1254, 1152
1H NMR (CDCl3) d 7.82−7.16
(m, 10H), 3.95 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 2.37−2.17 (m, 4H), 1.44 (s,
9H), 1.39 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 170.9,
170.6, 132.4, 130.1, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 81.1, 80.2,
65.0, 32.0, 28.9, 28.0, 27.4.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 254 nm:
tR = 18.6 min (major), tR = 23.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C26H34NO4 ((M+H)+):
424.2482; found: 424.2478.
tert-butyl2-(diphenylmethyleneamino)-5-(methoxy(methyl)amino)-5-oxopentanoate
IR [cm−１] 3253, 2979, 1737,
1661, 1449, 1365, 1315, 1279, 1222, 1148.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57
(m, 2H), 7.36−7.35 (m, 3H), 7.32−7.29 (m, 1H), 7.25−7.23
(m, 2H), 7.11−7.09 (m, 2H), 3.93 (t, 1H, J = 5.5 Hz),
3.57 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.49−2.37
(m, 2H), 2.19−2.09 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 174.0, 171.0,
170.3, 139.5, 136.5, 130.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.9, 127.7, 81.0, 65.0,
61.1, 32.1, 28.5, 28.0, 27.9.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 12.8 min (major), tR = 37.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H23N2O4 ((M-C13H7)+): 247.1652; found: 247.1657.
1-tert-butyl 5-methyl 2-(diphenylmethyleneamino)-4-methylpentanedioate
(major)
IR [cm−１] 3453, 2977, 1734, 1623, 1573, 1450, 1369, 1155.
1H NMR (CDCl3) d 7.61−7.60
(m, 2H), 7.40−7.35 (m, 4H), 7.31−7.29 (m, 2H), 7.16−7.14
(m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.6, 4.1 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.60−2.54
(m, 1H), 2.31−2.26 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (d,
3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3)
d
176.6, 171.0, 170.7, 139.6, 136.4, 130.2, 128.8, 128.6, 128.2, 128.0, 128.0,
81.1, 64.0, 51.4, 37.3, 36.2, 28.0, 18.4.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.50 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 13.6 min (major), tR = 15.5 min (minor).
ESI-RMS (m/z) calcd. forC11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found:232.1552
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-methylpentanedioate(major)
IR [cm−１] 3059, 2976, 2933,
2878, 1735, 1623, 1444, 1369, 1286, 1154, 1079.
1H NMR (CDCl3) d 7.63−7.62
(m, 2H), 7.44−7.35 (m, 4H), 7.31−7.29 (m, 2H), 7.20−7.18
(m, 2H), 3.92 (dd, 1H, J = 9.6, 5.5 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.45−2.41
(m, 1H), 2.34−2.29 (m, 1H), 2.01−1.97 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.00 (d,
3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.7, 170.9,
170.6, 139.4, 136.4, 130.3, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 127.9, 81.2, 64.1,
51.5, 37.1, 36.6, 28.0, 17.0.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.50 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm: tR = 15.3 min (major), tR = 27.2 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C11H22NO4 ((M-C13H7)+): 232.1543; found: 232.1534.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-ethylpentanedioat(major)
IR [cm−１] 2969, 2933, 1734,
1623, 1446, 1368, 1153.
1H NMR (CDCl3) d 7.55−7.54 (m, 2H), 7.34−7.29
(m, 4H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.10−7.09
(m, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 8.9, 3.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 2.37−2.32 (m, 1H), 2.20−2.15
(m, 1H), 2.04−2.00 (m, 1H), 1.56−1.42
(m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.1, 171.0, 170.7, 139.6, 136.4, 130.2, 128.8, 128.5,
128.2, 127.9, 127.9, 81.1, 64.0, 51.2, 43.4, 35.5, 28.0, 26.4, 11.7.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 200/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
71.1 min (minor), tR = 77.2 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H24NO4 ((M-C13H7)+): 246.1700; found: 246.1703.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-ethylpentanedioate(minor)
IR [cm−１]2969, 2923, 1735, 1622,
1446, 1368, 1152.
1H NMR (CDCl3) d 7.62−7.60 (m, 2H), 7.45−7.41
(m, 3H), 7.37−7.34 (m, 1H), 7.31−7.28
(m, 2H), 7.20−7.18 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J = 7.9, 5.8 Hz),
3.44 (s, 3H), 2.27−2.07 (m, 3H), 1.52−1.36
(m, 11H), 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 176.1, 170.8, 170.4, 139.4, 136.5, 130.3, 128.8, 128.5,
128.4, 128.0, 127.9, 81.2, 64.7, 51.3, 44.3, 35.6, 28.0, 25.6, 11.6.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
26.9 min (major), tR = 47.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H24NO4 ((M-C13H7)+): 246.1700; found: 246.1698.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-phenylpentanedioate(majar)
IR [cm−１]3341, 2978, 1735, 1660,
1623, 1443, 1368, 1279, 1154.
1H NMR (CDCl3) d 7.54−7.53 (m, 2H), 7.38−7.30
(m, 4H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.13−7.11
(m, 2H), 4.47 (dd, 1H, J = 7.9, 5.8 Hz), 4.03 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.54 (s,
3H), 2.65−2.60 (m, 1H), 2.46−2.42
(m, 1H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 171.5, 169.9, 169.7, 139.2, 136.0, 130.5, 128.8, 128.7,
128.4, 128.0, 127.7, 81.7, 62.8, 54.0, 52.8, 38.4, 28.0.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
8.7 min (major), tR = 9.9 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C10H19ClNO4 ((M-C13H7)+): 252.0997; found: 252.0996.
1-tert-butyl5-methyl2-(diphenylmethyleneamino)-4-phenylpentanedioate(majar(2,4-syn)
IR [cm−１] 3438, 2980, 2936, 1730, 1625, 1446, 1369, 1352, 1292, 1237,
1214, 1156.
1H NMR (CDCl3) d 7.63−7.62 (m, 2H), 7.39−7.36
(m, 4H), 7.32−7.30 (m, 2H), 7.26−7.19
(m, 5H), 7.13−7.11 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz),
3.76 (dd, 1H, J = 9.6, 4.8 Hz), 3.48 (s, 3H), 2.76−2.71 (m, 1H), 2.27−2.23
(m, 1H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 170.8, 170.7, 139.5, 139.3, 136.2, 130.2, 128.8,
128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.7, 127.7, 127.2, 81.2, 63.9, 51.8, 47.9, 37.2,
28.0.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 200/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength
= 254 nm: tR =
30.9 min (minor), tR = 33.1 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C16H24NO4 ((M-C13H7)+): 294.1700; found: 294.1695.
1-tert-butyl4-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)-2-(diphenylmethylenamino)pentanoate(majar)
IR [cm−１]2974, 2934, 1730, 1660,
1450, 1153.
1H NMR (CDCl3) d 7.56 (m, 2H), 7.36−7.29
(m, 4H), 7.27−7.23 (m, 2H), 7.12−7.10
(m, 2H), 3.89 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.02 (s,
3H), 2.35−2.31 (m, 1H), 1.92−1.88
(m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, 3H, J = 7.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 177.1, 171.4, 170.3, 139.8, 136.5, 130.0, 128.7, 128.5,
128.2, 127.8, 127.7, 80.8, 63.9, 61.2, 37.2, 31.9, 31.9, 27.9, 18.5.
HPLC: Daicel Chiralpak IA, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection
wavelength = 254 nm: tR = 22.1 min (major), tR = 25.6 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C12H25N2O4 ((M-C13H7)+): 261.1809; found: 261.1810.
tert-butyl
4-(phenylsulfonyl)-2-(diphenylmethyleneamino)butanoate
IR [cm−１]3451, 3061, 2978, 1729,
1658, 1446, 1371, 1313, 1149, 1086.
1H NMR (CDCl3) d 7.83−7.82
(m, 2H), 7.75−7.73 (m, 1H), 7.59−7.23 (m, 10H), 7.06−7.04
(m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 6.9, 4.8 Hz), 3.23−3.13 (m, 2H), 2.17−2.09
(m, 2H), 1.30 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 171.4, 169.8,
139.0, 138.8, 136.0, 133.6, 130.6, 130.0, 129.2, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0,
127.6, 81.7, 63.5, 52.8, 27.9, 27.0.
HPLC: Daicel Chiralpak OD-H, Hexane/iPrOH
= 40/1, Flow rate = 1.00 mL/min: tR = 23.9 min (major), tR = 30.0 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C14H22NO4S
((M-C13H7)+): 300.1264; found: 300.1278.
【００７８】
［（Ｃａ（ＯｉＰｒ）２を用いた触媒的不斉［３＋２］付加環化反応］
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、反応容器中に０．０３ｍｍｏｌのＣａ（ＯｉＰｒ）２と１００ｍｇのモレキュラーシーブＭＳ４Ａを秤量して入れた。
【００７９】
そして、グローブボックスから取り出した反応容器を室温下で撹拌した。
【００８０】
この後、室温下において、(S)−２，２’−Methylenebis(４−phenyl−２−oxazoline)のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。
【００８１】
撹拌後、反応容器を０℃に冷却し、０．３３ｍｍｏｌのアゾメチン化合物のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）溶液と、０．３０ｍｍｏｌのα，β−不飽和カルボニル化合物のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）溶液とを、順次、加えた。そして、そのままの温度で３時間撹拌した。この後、０℃での撹拌下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応を停止させた。
【００８２】
この後、塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて分液し、そして塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００８３】
得られた粗生成物を濾過、そして減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane：Ethyl acetate ＝３：１)にて精製し、目的物を得た。
【００８４】
尚、上記した方法にて得られた目的物を以下（Table４−２−５，４−２−６，４−２−７，４−３−１，４−３−２，Scheme４−３−２）に示す。エナンチオ選択性（Ｅｅ）に関してはＨＰＬＣを用いて決定した。
【００８５】
尚、上記カルシウムイソプロポキシドＣａ（ＯｉＰｒ）２はAldrich社から購入したものをグローブボックス中で保存し、そのまま用いた。各種光学活性配位子はAldrich社から購入したり、公知文献の方法に従って合成されたものである。グリシンエステル誘導体は公知文献の方法に従って合成されたものである。各種のα，β−不飽和カルボニル化合物は東京化成工業（株）より購入し、蒸留操作で精製したものである。
【００８６】
［アゾメチンイリド化合物の合成］
(E)−methyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃ (0.8 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3366, 3061, 3030, 2951, 2882, 1963, 1741,
1646, 1601, 1582, 1493, 1435, 1376, 1272, 1204, 1093, 1026.
1H NMR (CDCl3) d 8.30 (s, 1H),
7.80−7.77
(m, 2H), 7.48−7.40 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) d 170.6, 165.5, 131.3, 135.5, 128.6, 128.5,
61.9, 52.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C10H12NO2 ((M+H)+): 178.0863; found: 178.0869.
(E)−ethyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃(0.8 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3364, 3062, 3029, 2982, 2935, 1964, 1890,
1740, 1646, 1601, 1582, 1492, 1451, 1374, 1337, 1268, 1188, 1095, 1028.
1H NMR (CDCl3) d 8.30 (s, 1H), 7.80−7.77 (m, 2H), 7.44−7.42 (m, 3H), 4.40
(s, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 170.2, 165.4, 135.6, 131.2, 128.6, 128.5,
62.1, 61.1, 14.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C11H14NO2 ((M+H)+): 192.1019; found: 192.1012.
(E)−tert−butyl 2−(benzylideneamino)acetate
B.p. 250 ℃(0.5 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１]3289, 3062, 2977, 2932, 2876, 1963, 1739,
1647, 1580, 1454, 1389, 1369, 1344, 1286, 1218, 1155, 1053.
1H NMR (CDCl3) d 8.26 (s, 1H), 7.79−7.77 (m,
2H), 7.43−7.40 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 169.3, 165.1,
135.6, 131.0, 128.5, 128.4, 81.4, 62.6, 28.0.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C13H18NO2 ((M+H)+): 220.1332; found: 220.1328.
DL−(E)−methyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 240 ℃(0.8 mmHg, bulb−to−bulb).
IR [cm−１]3385, 3061, 3027, 1987, 1950, 1872, 1961,
1742, 1643, 1579, 1493, 1450, 1383, 1341, 1268, 1205, 1175, 1126, 1050.
1H NMR (CDCl3) d 8.31 (s, 1H), 7.79−7.77 (m, 2H), 7.45−7.39 (m, 3H), 4.16
(q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.0, 162.9,
135.7, 131.1, 128.5, 128.4, 68.0, 52.2, 19.5.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C11H14NO2 ((M+H)+): 192.1019; found: 192.1011.
DL −(E)−ethyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 250 ℃(0.7 mmHg, bulb−to−bulb).
IR [cm−１]3454, 3062, 3027, 2983, 2936, 2872, 2051,
1964, 1893, 1821, 1738, 1644, 1579, 1450, 1382, 1335, 1291, 1262, 1190, 1125,
1048, 1021.
1H NMR (CDCl3) d 8.32 (s, 1H), 7.79−7.77 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 3H), 4.24−4.17 (m, 1H), 4.14
(q, 2H, J = 6.8 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 162.8, 135.8,
131.0, 128.6, 128.5, 68.0, 61.0, 19.4, 14.2.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C12H16NO2 ((M+H)+): 206.1176; found: 206.1186.
DL −(E)−benzyl 2−(benzylideneamino)propanoate
B.p. 300℃ (0.6 mmHg, bulb−to−bulb)
IR [cm−１] 3450, 3062, 3031, 2983, 2936, 1873,
1960, 1741, 1643, 1580, 1495, 1452, 1379, 1334, 1260, 1178, 1123, 1046.
1H NMR (CDCl3) d 8.31 (s, 1H), 7.79−7.76 (m, 2H), 7.45−7.28 (m, 8H), 5.22−5.15 (m, 2H), 4.20
(q, 1H, J = 6.8 Hz), 1.54 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.3, 162.9, 135.8, 135.7, 131.1, 128.6,
128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 67.8, 66.6, 19.3.
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C17H18NO2 ((M+H)+): 268.1332; found: 268.1333.
【００８７】
［［３＋２］付加環化反応生成物の物性値］
(2R, 4R, 5S)−dimethyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]
3349, 2951, 1738, 1655, 1493, 1438, 1377, 1206, 1170, 1088, 1032.
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.22 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.95 (t, 1H, J =
8.0 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.33 (dt, 1H, J = 8.0, 7.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.43 (dd,
2H, J = 8.0, 8.0 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.8, 173.1,
139.0, 128.2, 127.7, 126.6, 65.9, 60.0, 52.3, 51.3, 49.8, 33.4.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH = 9/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 13.2 min (2S, 4S, 5R), tR = 21.6 min (2R, 4R, 5S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C14H18NO4 ((M+H)+): 264.1230; found: 264.1290.
4−ethyl 2−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]
3341, 2953, 1735, 1653, 1452, 1378, 1201, 1093, 1034.
1H NMR (CDCl3) d 7.35−7.22 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.98 (t, 1H, J =
8.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.73−3.60 (m, 2H), 3.29
(dt, 1H, J = 7.6, 6.8 Hz), 2.41 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
HPLC, Daicel Chiralcel OB−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 32.4 min (major), tR = 42.4 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1387; found: 278.1403.
(2R, 4R, 5S)−4−tert−butyl 2−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749, 3341, 3029, 2977, 2952, 2372, 1738,
1454, 1370, 1250, 1210, 1151, 1095, 1026.
1H NMR (CDCl3) d 7.4−7.2 (m, 5H), 4.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.91(dd, 1H, J = 8.7, 8.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.23 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.5, 6.8
Hz), 2.84 (br, 1H), 3.0−2.3 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.2, 171.4,
139.0, 128.0, 127.6, 126.8, 79.9, 65.5, 59.3, 51.6, 49.7, 33.6, 27.0.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH
= 9/1, Flow rate = 1.00 mL/min, Detection
wavelength = 220 nm: tR =
6.8 min (2S, 4S, 5R), tR = 11.2 min (2R, 4R,
5S).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C17H24NO4 ((M+H)+):
306.1700; found: 306.1694.
2−tert−butyl 4−methyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749,
3349, 2978, 2376, 2307, 1733, 1454, 1370, 1250, 1204, 1155, 1036
1H NMR (CDCl3) d 7.32−7.23 (m, 5H), 4.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.86 (t, 1H, J = 8.2
Hz), 3.32 (dt, 1H, J = 15, 7.8 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.9, 172.5,
139.3, 128.2, 127.6, 126.8, 81.6, 65.9, 60.8, 51.2, 49.9, 33.6, 28.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 27.2 min (minor), tR = 37.6 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C17H24NO4 ((M+H)+): 306.1700; found: 306.1699.
di−tert−butyl 5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3281, 2973, 2374, 1725, 1704, 1454, 1370,
1288, 1253, 1217, 1151, 1105
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.21 (m, 5H), 4.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.82 (t, 1H, J =
8.4 Hz), 3.25 (dt, 1H, J = 8.0, 6.8 Hz), 2.46−2.38
(m, 1H), 2.17−2.26 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 171.9,
137.8, 128.1, 127.3, 127.2, 81.4, 80.5, 65.5, 60.7, 50.4, 34.5, 28.1, 27.5.
HPLC, Daicel Chiralpak ASx2, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 31.9 min (minor), tR = 36.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C20H30NO4 ((M+H)+):
348.2169; found: 348.2183.
dimethyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3365,
3028, 2953, 2876, 2377, 2309, 1737, 1494, 1436, 1378, 1075, 1020
1H NMR (CDCl3) d 7.44−7.21 (m, 5H), 4.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.55
(d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 8.6, 8.2 Hz), 2.72 (ddq, 1H, J = 8.7, 8.2, 6.6 Hz), 2.65
(br, 1H), 1.24 (d,
3H, J = 6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 172.3,
140.0, 128.2, 127.6, 126.9, 67.3, 64.4, 58.3, 52.3, 51.3, 41.4, 17.8.
HPLC, Daicel Chiralpak AS, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 35.7 min (minor), tR = 46.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1386; found: 278.1390.
4−tert−butyl 2−methyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１] 3858, 3301, 3062, 3030, 2951,
2380, 2307, 1960, 1739, 1601, 1492, 1454, 1434, 1372, 1333, 1273, 1204, 1173,
1094, 1027.
1H NMR (CDCl3) d 7.45−7.20 (m, 5H), 4.55
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.9 (m, 2H), 2.65
(ddq, 1H, J = 8.8, 7.9, 6.7 Hz), 1.26 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.5, 170.9,
140.2, 128.0, 127.3, 127.3, 80.4, 67.2, 64.1, 58.8, 52.1, 42.3, 27.4, 18.0.
HPLC, Daicel Chiralpak AS−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate =
1.0 mL/min, Detection
wavelength = 220 nm: tR =
11.6 min (major), tR = 23.1 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C18H26NO4 ((M+H)+):
320.1856; found: 320.1865.
2−tert−butyl 4−methyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3749, 3652, 3363, 3062, 2975, 2877, 2376,
2298, 1734, 1602, 1496, 145, 1438, 1372, 1332, 1249, 1159, 1073, 1023.
1H NMR (CDCl3) d 7.32−7.23 (m, 5H), 4.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.41 (d, 1H, J =
9.1 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 8.7, 8.6 Hz), 2.81 (br, 1H), 2.61−2.65 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.2,
140.4, 128.2, 127.6, 126.9, 81.7, 67.9, 64.4, 58.2, 51.2, 41.6, 28.1, 17.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 21.6 min (minor), tR = 24.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C18H26NO4 ((M+H)+): 320.1856; found: 320.1847.
di−tert−butyl 3−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3354, 3062, 2975, 2931, 2344, 1726, 1455,
1370, 1331, 1250, 1152, 1033.
1H NMR (CDCl3) d 7.36−7.22 (m, 5H), 4.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.36 (d, 1H, J =
9.1 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 2.57 (ddq, 1H, J = 9.1, 8.6, 6.9 Hz),
2.85 (br, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.52 (s, 9H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 171.0,
142.0, 128.1, 127.5, 127.4, 81.5, 80.5, 68.0, 64.2, 59.2, 42.8, 28.1, 27.5,
18.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 35.2 min (major), tR = 56.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C21H32NO4 ((M+H)+): 362.2325; found: 362.2337.
2−tert−butyl 4−ethyl 3,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3353,
3030, 2977, 2932, 2378, 1731, 1601, 1495, 1455, 1369, 1336, 1260, 1219, 1156,
1092, 1029
1H NMR (CDCl3) d 7.40−7.23 (m, 10H), 4.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.90 (d, 1H, J =
9.6 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 9.2, 9.0 Hz), 3.65−3.52
(m, 3H), 2.92 (br, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.78 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 171.7, 171.4,
140.2, 139.9, 128.5, 128.2, 127.9, 127.7, 127.3, 127.0, 81.6, 68.6, 65.4, 60.3,
59.2, 53.2, 27.9, 13.6.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50
mL/min, Detection wavelength
= 220 nm: tR =
17.4 min (minor), tR = 18.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C24H30NO4 ((M+H)+):
396.2169 ; found: 396.2180.
dimethyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3360,
3028, 2951, 2379, 2344, 1734, 1604, 1495, 1437, 1376, 1259, 1202, 1134, 1087,
1031
1H NMR (CDCl3) d 7.31−7.21 (m, 5H), 4.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.38−3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (br, 1H), 2.73 (dd, 1H, J
= 14, 5.3 Hz), 2.06 (dd, 1H, J = 14, 7.6 Hz), 1.51 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) d 176.6, 173.1,
139.1, 128.2, 127.6, 126.7, 65.8, 65.0, 52.6, 51.2, 50.6, 40.4, 27.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 47.9 min (major), tR = 51.7 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C15H20NO4 ((M+H)+): 278.1386; found: 278.1445.
dimethyl 2,3−dimethyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3365,
3062, 3028, 2951, 1955, 1733, 1603, 1494, 1437, 1378, 1256, 1195, 1118, 1027.
1H NMR (CDCl3) d 7.31−7.21 (m, 5H), 4.68 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.17
(s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J = 10.9, 9.6 Hz), 2.87 (br, 1H), 2.87 (dq, 1H, J =
10.9, 6.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.10 (d, 1H, J = 6.7 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 175.9, 172.1,
141.1, 128.1, 127.6, 127.3, 67.6, 62.5, 57.1, 52.5, 51.2, 42.7, 20.4, 13.8.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 63.4 min (major), tR = 66.6 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C16H22NO4 ((M+H)+):
292.1543; found: 292.1544.
4−tert−butyl 2−methyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3357,
2976, 2359, 1731, 1452, 1369, 1295, 1254, 1213, 1148
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.21 (m, 5H), 4.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.32
(ddd, 1H, J = 7.9, 7.8, 6.0 Hz), 3.18 (br, 1H), 2.62 (dd, 1H, J = 14, 6.0 Hz),
2.27 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 176.4, 171.7,
139.5, 128.1, 127.3, 127.2, 80.5, 65.6, 64.4, 52.5, 50.8, 40.9, 27.5, 27.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 14.6 min (major), tR = 17.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C18H26NO4 ((M+H)+): 320.1856; found: 320.1872.
4−tert−butyl 2−ethyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3360,
3062, 2977, 2934, 1729, 1604, 1452, 1369, 1295, 1254, 1214, 1147, 1024
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.21 (m, 5H), 4.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.29−4.24 (m, 2H), 3.33 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.7, 6.2 Hz), 3.21
(br, 1H), 2.62 (dd, 1H, J = 14, 6.2 Hz), 2.07 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.49
(s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 175.9, 171.7,
139.7, 128.1, 127.3, 127.3, 80.5, 65.5, 64.5, 61.3, 50.8, 40.9, 27.5, 27.1,
14.2.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 13.4 min (minor), tR = 23.4 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C19H28NO4 ((M+H)+): 334.2012; found: 334.2009.
2−benzyl 4−tert−butyl 2−methyl−5−phenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１] 3358, 3062, 3031, 2975, 2934, 1953,
1728, 1604, 1496, 1453, 1370, 1254, 1215, 1147, 1082, 1028, 1000.
1H NMR (CDCl3) d 7.40−7.21 (m, 10H), 5.29−5.21 (m, 2H), 4.61
(d, 1H, J = 7.7 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.7, 6.0 Hz), 3.21 (br, 1H), 2.65
(dd, 1H, J = 14, 6.0 Hz), 2.07 (dd, 1H, J = 14, 7.8 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.00 (s,
9H).
13C NMR (CDCl3) d 175.8, 171.7,
139.6, 135.9, 128.6, 128.2, 128.1, 128.1, 127.3, 127.2,
80.5, 66.9, 65.6, 64.5, 50.9, 40.8,
27.5, 27.3.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 19.4 min (minor), tR = 30.0 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H30NO4 ((M+H)+): 396.2169; found: 396.2178.
2−tert−butyl 4−methyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3650, 3368, 3305, 3059, 2975, 2932, 2877,
2360, 1959, 1733, 1661, 1598, 1492, 1449, 1391, 1367, 1343, 1263, 1158, 1080,
1030.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.68 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.47 (br, 1H), 3.30
(m, 4H), 2.67 (ddq, 1H, J = 8.4, 6.8, 6.4 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.05 (d, 3H, J =
6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.5, 172.3,
146.4, 145.3, 132.4, 130.0, 128.3, 127.9, 126.9, 126.5, 81.4, 74.6, 66.4, 62.7,
51.4, 44.8, 28.1, 18.2.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 12.6 min (minor), tR = 14.9 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H30NO4 ((M+H)+): 396.2169; found: 396.2187.
2−tert−butyl 4−ethyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3746,
3059, 2975, 2932, 1728, 1598, 1492, 1450, 1369, 1342, 1244, 1156, 1033.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.7−3.8 (m, 2H), 3.67 (d,
1H, J = 5.8 Hz), 3.53 (br, 1H), 3.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.65 (ddq, 1H, J =
8.6, 7.0, 5.8 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1
Hz).
13C NMR (CDCl3) d 173.1, 172.3,
146.4, 145.4, 132.4, 130.1, 128.3, 127.9, 126.9, 126.5, 81.4, 74.7, 66.5, 62.9,
60.5, 45.2, 28.1, 18.5, 13.6.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 17.8 min (minor), tR = 21.6 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C25H32NO4 ((M+H)+): 410.2325; found: 410.2334.
di−tert−butyl 3−methyl−5,5−diphenylpyrrolidine−2,4−dicarboxylate
IR [cm−１]3320, 30059, 2974, 2931, 2876, 2359,
1959, 1726, 1663, 1598, 1489, 1451, 1392, 1368, 1338, 1284, 1250, 1211, 1156,
1082, 1035.
1H NMR (CDCl3) d 7.8−7.1 (m, 10H), 3.58 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.26 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 2.56 (ddq, 1H, J = 8.0, 6.8, 5.2 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 1.01
(d, 3H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.3,
146.3, 146.9, 132.4, 130.1, 128.4, 128.1, 126.7, 126.4, 81.2, 80.9, 74.6, 66.5,
64.0, 45.9, 28.1, 27.4, 19.2.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−Hx2, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 30.7 min (minor), tR = 33.1 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C27H36NO4 ((M+H)+): 438.2638; found: 438.2616.
tert−butyl 4−(dimethylcarbamoyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3445, 3270, 2978, 2932,
1732, 1627, 1491, 1451, 1396, 1367, 1344, 1243, 1161,
1116.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57 (m, 2H), 7.27−7.06 (m, 8H), 4.08
(d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.00 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H),
2.18 (dd, 1H, J = 12.7, 4.5 Hz), 2.12−2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 173.7, 172.5,
145.0, 143.3, 128.4, 127.7, 126.9, 126.7, 126.7, 126.3, 81.0, 76.4, 59.2, 47.0,
37.6, 35.4, 35.1, 28.1.
HPLC, Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate =
0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR =
12.7 min (major), tR = 19.9 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C24H31N2O3 ((M+H)+): 395.2329; found: 395.2338.
tert−butyl 4−(morpholine−4−carbonyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3443, 2976, 2858, 1728,
1624, 1442, 1368, 1344, 1233, 1160, 1117, 1066, 1017.
1H NMR (CDCl3) d 7.65−7.64 (m, 2H), 7.36−7.34 (m, 2H), 7.27−7.17 (m, 6H), 4.10
(d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.04 (brs, 1H), 3.61−3.23 (m, 8H), 3.12−3.03 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H, J = 12.7, 4.5 Hz), 1.52 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 172.4,
144.7, 142.7, 128.4, 128.0, 127.1, 127.0, 126.9, 126.6, 81.1, 76.2, 66.4, 66.0,
59.0, 46.6, 46.1, 41.6, 35.4, 28.1
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 9/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 19.4 min
(major), tR =
30.3 min (minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C26H33N2O4 ((M+H)+):
437.2435; found: 437.2436.
tert−butyl 5,5−diphenyl−4−(piperidine−1−carbonyl)pyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3271, 3064, 2973, 2933, 2859, 1735, 1619,
1448, 1366, 1338, 1286, 1247, 1223, 1158, 1117, 1029, 1009.
1H NMR (CDCl3) d 7.64−7.62 (m, 2H), 7.32−7.08 (m, 8H), 4.14
(d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.12 (brs, 1H), 3.61−3.57 (m, 1H), 3.45−3.37 (m, 2H), 3.10−3.03 (m, 2H), 2.26−2.14 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40−1.21 (m, 6H).
13C NMR (CDCl3) d 172.4, 172.0,
145.1, 143.3, 128.3, 127.8, 126.8, 126.7, 126.5, 126.5, 80.9, 76.2, 59.1, 46.8,
46.4, 42.3, 35.4, 28.1, 26.0, 25.0, 24.2.
HPLC: Daicel Chiralpak OD−H, Hexane/iPrOH = 100/1, Flow rate = 0.30 mL/min, Detection wavelength
= 220 nm: tR =
41.6 min (minor), tR = 47.7 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C27H35N2O3 ((M+H)+):
435.2642; found: 435.2652.
ert−butyl 4−(dicyclohexylcarbamoyl)−5,5−diphenylpyrrolidine−2−carboxylate
IR [cm−１]3441, 2928, 2853, 1735,
1631, 1443, 1367, 1236, 1160.
1H NMR (CDCl3) d 7.58−7.57 (m, 2H), 7.37−7.34 (m, 3H), 7.32−7.29 (m, 1H), 7.25−7.23 (m, 2H), 7.11−7.09 (m, 2H), 4.05
(brs, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62−3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.10 (m,
3H), 1.79−1.00 (m, 27H).
13C NMR (CDCl3) d 172.5, 172.5,
145.6, 144.0, 128.3, 127.8, 127.6, 126.6, 126.4, 126.3, 80.9, 76.2, 59.3, 58.2,
56.1, 48.3, 36.0, 31.6, 30.6, 29.6, 28.0, 26.6, 26.5, 26.1, 25.2, 25.1.
HPLC: Daicel Chiralpak AD−H, Hexane/iPrOH = 40/1, Flow rate = 0.25 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 18.9 min (major), tR = 37.9 min
(minor).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for C34H47N2O3 ((M+H)+):
531.3581; found: 531.3599.
2−tert−butyl 3,4−dimethyl 5−phenylpyrrolidine−2,3,4−tricarboxylate
IR [cm−１]3649, 3454, 3351, 2979, 2952,
1736, 1438, 1372, 1336, 1239, 1158, 1070, 1021.
1H NMR (CDCl3) d 7.33−7.24 (m, 5H), 4.68
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H, J =
8.4, 7.1 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 8.6, 7.1 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.79 (br, 1H), 1.52
(s, 9H).
13C NMR (CDCl3) d 172.8, 171.5, 170.7, 138.6, 128.3, 127.9, 126.9, 82.2, 65.4,
64.7, 54.4, 52.4, 51.1, 28.0, 28.0.
HPLC, Daicel Chiralcel OD−H, Hexane/iPrOH = 19/1, Flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength = 220 nm: tR = 28.7 min (minor), tR = 30.5 min (major).
ESI−HRMS (m/z) calcd. for
C19H26NO6 ((M+H)+): 364.1754; found: 364.1743.
【００８８】
［システイン誘導体とα，β−不飽和カルボニル化合物との触媒的不斉１，４−付加反応］
アルゴン雰囲気下で良く乾燥した30mLのナスフラスコにCa(OiPr)2 (0.03 mmol)と不斉配位子(0.03 mmol)、及びモレキュラーシーブス4A (100 mg)を量り取り、室温にて無水THF (0.5 mL)を加えて２時間攪拌した。
０℃に冷却後、システイン誘導体(0.30 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)及びアクリル酸メチル(0.36 mmol)のTHF溶液(0.5 mL)を加えた。
そして、そのままの温度で２４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。
この混合物に塩化メチレン10 mLを加えて分液し、水槽より塩化メチレン(15 mL x 2)で抽出した。そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し（ヘキサンー酢酸エチル＝３：１）、下記の構造式で示される目的物を得た。尚、光学純度は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで決定した。
Methyl
4-(3-methoxy-3-oxopropyl) -2-phenyl-4,5-
dihydrothiazole-4-carboxylate:
IR [cm−１] 3632, 3454, 2952, 2846, 1734, 1601, 1435, 1375, 1091.
1H NMR (CDCl3)
d7.85-7.84 (m, 2H), 7.49-7.27
(m, 3H), 3.85(d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 3.35 (d,
1H, J = 11.3 Hz), 2.63-2.29 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3) d 173.2, 173.1, 169.3, 132.7, 131.7, 128.6, 128.4,
87.3, 52.9, 51.7, 40.4, 33.1, 29.4.
HPLC
Daicel Chiralpack OJ-H, hexane/iPrOH = 9/1, flow rate = 0.7 mL/min,
Detection wavelength = 254 nm, tR = 45.1 (major), tR =
49.6 (minor).
[a]D15
+24.7 (c 0.68).
FAB-HRMS
(m/z) calcd. for C15H18NO4S (M+H): 308.0951;
found: 308.0953.
尚、アミノ酸エステルのSchiff塩基を用いる立体選択的α置換アミノ酸合成は多くの研究者によって様々な高立体選択的触媒反応が開発され来てており、例えばアラニンやセリンなどのα置換基を有する基質を用いた不斉４級炭素生成も報告されている。しかしながら、これらの反応にあっては過剰量の強塩基や過剰量の基質を必要とし、基質一般性も含め未だ改善の余地を多く残していた。又、これまで報告されているシステイン誘導体に対するアルキル基導入反応では、キラル４級アンモニウム塩を用いるアルキルハライドによる触媒的不斉アルキル化反応が報告されているが、触媒的不斉１，４−付加反応で高エナンチオ選択的にアルキル基を導入した報告はない。これに対して、本発明者は、グリシンエステルから誘導されるSchiff塩基とα，β−不飽和エステルとの不斉１，４−付加反応において、本発明のキラルカルシウム錯体が有効な触媒となることを見出し、不斉４級炭素生成を目的にシステインから誘導される化合物とα，β−不飽和エステルとの反応による光学活性なα−置換グルタミン酸誘導体の合成を検討した結果、高収率・高立体選択的に目的物を得ることが判ったのである。又、置換基を有するα，β−不飽和エステルの場合も良好なジアステレオ選択性を示すことが明らかになった。
【００８９】
［α−アミノ酸エステルシッフ塩基とエチレンジカルボン酸誘導体との不斉[3+2]付加環化反応］
アルゴン雰囲気下で良く乾燥した30mLのナスフラスコにCa(OiPr)2 (0.03 mmol)と不斉配位子(0.03 mmol)、及びモレキュラーシーブス4A (100 mg)を量り取り、室温にて無水THF (0.5 mL)を加えて２時間攪拌した。
１０℃に冷却後、グリシンSchiff塩基(0.30
mmol)のTHF溶液(0.3
mL)およびフマル酸ジメチル(0.36 mmol)のTHF溶液(0.9 mL)を加えた。
そして、そのままの温度で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。
この混合物に塩化メチレン10 mLを加えて分液し、水槽より塩化メチレン(15 mL x 2)で抽出した。そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し（ヘキサンー酢酸エチル＝３：１）、下記の構造式で示される目的物を得た。尚、光学純度は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで決定した。
2-tert-butyl 3,4-dimethyl 5-phenylpyrrolidine-2,3,4-triboxylate
IR [cm-1] 3649, 3454, 3351, 2979,
2952, 1736, 1438, 1372, 1336, 1239, 1158, 1070, 1021.
1H NMR
(CDCl3) d 7.33-7.24 (m, 5H), 4.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 8.6
Hz), 3.77 (s, 3H), 2.79 (br, 1H), 1.52 (s, 9H).
13C NMR
(CDCl3) d 172.8, 171.5, 170.7, 138.6, 128.3, 127.9, 126.9, 82.2, 65.4, 64.7,
54.4, 52.4, 51.1, 28.0, 28.0.
Daicel Chiralcel OD-H,
hexane/iPrOH = 19/1, flow rate = 0.50 mL/min, Detection wavelength =
220 nm, tR = 28.7 (minor), tR = 30.5 (major).
ESI-HRMS (m/z) calcd.
for C26 H 42 NO 5((M+H)+): 364.1754; found: 364.1743.
尚、ピロリジン化合物は生理活性を有する化合物の母核となる骨格であり、その効率的合成法の開発が望まれて来た。その中でも本骨格の触媒的不斉合成は、光学活性医薬品を合成する際の中間体供給において重要な手法である。そして、本発明者は、キラルカルシウム触媒を用いるアゾメチンイミンとα，β−不飽和エステルとの高エナンチオ選択的[3+2]付加環化反応を報告している。そして、この手法の適用拡大を目指し、アゾメチンイミンとエチレン−1，２−ジカルボン酸エステルとの不斉[3+2]付加環化反応について検討を行った結果、例えばカルシウムアルコキシドとキラルビスオキサゾリンから調製されるキラルカルシウム触媒が有効に機能し、対応する[3+2]付加環化体を良好な収率、選択性をもって与えることが見出された。又、これまで、α−グリシン誘導体とフマル酸やマレイン酸誘導体との不斉［3+2］付加環化反応は高ジアステレオ、高エナンチオ選択的な例が報告されていたが、触媒の原子効率などにおいて問題が残っていた。しかしながら、本発明になる触媒を用いれば、より原子効率に優れた系になり得る。又、α位に置換基を有するアミノ酸誘導体との触媒的不斉反応の報告例は限られているのに対して、本発明により不斉４級炭素を有するピロリジン誘導体の合成が可能になった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒であって、
Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒。
式［ＩＩＩ］
［但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基、Ｒ８は脂肪族炭化水素基である。］
式［Ｖ］
［但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基）又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基である。］
【請求項２】
配位子を構成する化合物が下記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体であることを特徴とする請求項１の金属触媒。
式［Ｉ］
［但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。］
【請求項３】
式［Ｉ］のＲ２は芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨである
ことを特徴とする請求項２の金属触媒。
【請求項４】
配位子を構成する化合物が下記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である
ことを特徴とする請求項１の金属触媒。
式［ＩＩ］
【請求項５】
Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが混合されて触媒が構成されてなる
ことを特徴とする請求項１〜請求項４いずれかの金属触媒。
【請求項６】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は炭素数が１〜１０のアルキル基である
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかの金属触媒。
【請求項７】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は炭素数が３〜１０の分岐型アルキル基である
ことを特徴とする請求項６の金属触媒。
【請求項８】
Ｍ（ＯＲ１）２のＭがＣａである
ことを特徴とする請求項１〜請求項７いずれかの金属触媒。
【請求項９】
請求項１〜請求項８いずれかの金属触媒の存在下で、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
式［ＩＩＩ］
［但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基、Ｒ８は脂肪族炭化水素基である。］
式［Ｖ］
［但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基）又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基である。］
【請求項１０】
−８０℃〜２０℃の温度で反応を行わせる
ことを特徴とする請求項９の光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項１１】
金属触媒の量が基質に対して０．１〜２０ｍｏｌ％である
ことを特徴とする請求項９又は請求項１０の光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項１】
式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物との反応に用いられる触媒であって、
Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子とを持ち、
前記配位子を構成する化合物がビアリール骨格またはビスオキサゾリン骨格を持つ化合物である
ことを特徴とする金属触媒。
式［ＩＩＩ］
［但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基、Ｒ８は脂肪族炭化水素基である。］
式［Ｖ］
［但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基）又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基である。］
【請求項２】
配位子を構成する化合物が下記の式［Ｉ］で表される構造の化合物又はその鏡像体であることを特徴とする請求項１の金属触媒。
式［Ｉ］
［但し、式［Ｉ］中、Ｒ２は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨ、アルキル基、アリール基、炭素との結合原子がヘテロ原子である置換基またはシアノ基である。］
【請求項３】
式［Ｉ］のＲ２は芳香族炭化水素基で、全てのＲ２は同一でも異なっていても良く、Ｒ３はＨ又は芳香族炭化水素基で、全てのＲ３は同一でも異なっていても良く、Ｒ４はＨである
ことを特徴とする請求項２の金属触媒。
【請求項４】
配位子を構成する化合物が下記の式［ＩＩ］で表される構造の化合物又はその鏡像体である
ことを特徴とする請求項１の金属触媒。
式［ＩＩ］
【請求項５】
Ｍ（ＯＲ１）２（但し、Ｍはアルカリ土類金属元素、Ｒ１はアルキル基）と該Ｍ（ＯＲ１）２のＭに結合をする配位子を構成する化合物とが混合されて触媒が構成されてなる
ことを特徴とする請求項１〜請求項４いずれかの金属触媒。
【請求項６】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は炭素数が１〜１０のアルキル基である
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかの金属触媒。
【請求項７】
Ｍ（ＯＲ１）２のＲ１は炭素数が３〜１０の分岐型アルキル基である
ことを特徴とする請求項６の金属触媒。
【請求項８】
Ｍ（ＯＲ１）２のＭがＣａである
ことを特徴とする請求項１〜請求項７いずれかの金属触媒。
【請求項９】
請求項１〜請求項８いずれかの金属触媒の存在下で、式［ＩＩＩ］で表される化合物と式［Ｖ］で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
式［ＩＩＩ］
［但し、式［ＩＩＩ］中、Ｒ５はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ６はＨ、アルキル基またはアリール基、Ｒ７はＨ、脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基、Ｒ８は脂肪族炭化水素基である。］
式［Ｖ］
［但し、式［Ｖ］中、Ｒ９は−ＯＲ（但し、Ｒは脂肪族炭化水素基）又は−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’（但し、Ｒ’，Ｒ’’は脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基）、Ｒ１０はＨ又は脂肪族炭化水素基である。］
【請求項１０】
−８０℃〜２０℃の温度で反応を行わせる
ことを特徴とする請求項９の光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項１１】
金属触媒の量が基質に対して０．１〜２０ｍｏｌ％である
ことを特徴とする請求項９又は請求項１０の光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２１０６２２（Ｐ２０１２−２１０６２２Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−９９５３９（Ｐ２０１２−９９５３９）
【出願日】平成２４年４月２５日（２０１２．４．２５）
【分割の表示】特願２００８−５８１６９（Ｐ２００８−５８１６９）の分割
【原出願日】平成２０年３月７日（２００８．３．７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月２５日（２０１２．４．２５）
【分割の表示】特願２００８−５８１６９（Ｐ２００８−５８１６９）の分割
【原出願日】平成２０年３月７日（２００８．３．７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
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