金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子及びその製法
【課題】本発明は、医療用インプラント等に適した所望の物性を保持しつつ、金属触媒含有量の極めて低い安全な生体内分解吸収性高分子を提供する。また、工業規模で利用可能な生体内分解吸収性高分子中の金属触媒含有量の低減化方法を提供する。
【解決手段】高分子中に含まれる金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解吸収性高分子、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する方法であって、該金属触媒を含有する生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする低減化方法、金属触媒の含有量が低減化された生体内分解吸収性高分子の製法であって、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする生体内分解吸収性高分子の製法等に関する。
【解決手段】高分子中に含まれる金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解吸収性高分子、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する方法であって、該金属触媒を含有する生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする低減化方法、金属触媒の含有量が低減化された生体内分解吸収性高分子の製法であって、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする生体内分解吸収性高分子の製法等に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属触媒の含有量（残存量）が少ない生体内分解吸収性高分子及びその製法に関する。具体的には、金属触媒を用いて生体内分解吸収性高分子を合成した後、得られた生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体内分解吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ポリジオキサン及びこれらの共重合体などが知られている。これらは、生体内で分解・吸収されることから、縫合糸、骨接合材などの医療用インプラントとして利用されている。
【０００３】
こうした高分子化合物の合成には、例えば、オクチル酸スズなどの重金属系の触媒が多用されるため、合成された高分子化合物中には金属触媒が残存することになる。この高分子化合物を、医療用インプラントとして用いた場合、高分子の分解とともに金属触媒が体内に暴露される。金属触媒は、その種類によって異なるが、一定以上の濃度であると人体に対し免疫毒性、遺伝毒性、神経毒性等の悪影響を引き起こす恐れがある。従って、これらの高分子を医療用インプラントとして用いる場合は、出来るだけ金属触媒の残存量を少なくすることが必要である。
【０００４】
その一方、インプラント用途の高分子では、一定以上の分子量、強度等の特性が要求される。このような高分子を得るためには、重合過程において、ある程度以上の金属触媒の添加を要するため、重合反応後に高分子に残存する金属触媒を除去することが必要となる。しかしながら、この方法では、金属触媒の除去が容易ではなく工業的に困難を伴う場合が多い。
【０００５】
例えば、高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、金属触媒を再沈殿させて除去する方法がある（例えば、特許文献１）。しかし、この方法は、大量の溶媒を必要とすることに加え、高分子の溶解による分子量の大幅な低下をきたしてしまうため、医療用具のように一定以上の強度が必要とされる材料の製造には適していない。また、再沈殿の際に高分子は多くの気泡を含有する形状になってしまうため成形後気泡を有しやすくなる等の問題があり、工業生産には向いていない。
【０００６】
また、特許文献２には、ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体の製造法が示されており、最終的な金属触媒の含有量については記載されていない。この公報において、モノマーと相対的に１０−７〜１０−３ｍｏｌ／ｍｏｌの触媒を用いると記載されているが、その実施例では、触媒量を単量体のモルあたり１０−５mol/mol（金属含有量で２２ppm）を加えると記載されるのみであり、金属触媒の含有量をより少なくすることについて具体的な開示はない。
【０００７】
また、特許文献３では、ラクチドとカプロラクトンに金属触媒を１〜２０ppm、高級ア
ルコールを0.01〜0.5wt%添加して、減圧下で１０〜４０日間重合させ、高分子量の生体内分解吸収性高分子を得る方法が記載されている。しかし、この方法で得られる高分子は、末端が高級アルコールで修飾されているため、現在まで使用されてきた生体内吸収性高分子と異なる物性（例えば、吸収性、安全性）を有すると考えられ、多くの検証が必要である。また、金属触媒量の使用量が少なすぎるため、重合時間も長く工業的には適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表昭60-501217号公報の実施例I等
【特許文献２】特表平6-501045号公報
【特許文献３】特開2000-191753号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、医療用インプラント等に適した所望の物性を保持しつつ、金属触媒含有量の極めて低い安全な生体内分解吸収性高分子を提供することを目的とする。本発明は、また、工業規模で利用可能な、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒含有量の低減化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、金属触媒を用いてラクチド（乳酸二量体）とカプロラクトンを共重合させて共重合体を得て、この共重合体を有機酸を含む液体で洗浄することにより、金属触媒を効果的に除去できることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づき、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、次に示す金属触媒の残存量が少ない生体内分解吸収性高分子、その製法、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒含有量の低減化方法、及び該生体内分解吸収性高分子を用いた医療用インプラントを提供する。
【００１２】
項１．高分子中に含まれる金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解
吸収性高分子。
【００１３】
項２．生体内分解吸収性高分子がラクチドとε−カプロラクトンの共重合体である項１に記載の生体内分解吸収性高分子。
【００１４】
項３．金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95 ppm程度である項１又は２に記載の生
体内分解吸収性高分子。
【００１５】
項４．重量平均分子量が10000〜1000000程度である項１，２又は３に記載の生体内分解吸収性高分子。
【００１６】
項５．生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する方法であって、該金属触媒を含有する生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする低減化方法。
【００１７】
項６．生体内分解吸収性高分子が、ラクチドとε−カプロラクトンを金属触媒の存在下共重合させたものである項５に記載の低減化方法。
【００１８】
項７．洗浄後における生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である項５又は６に記載の低減化方法。
【００１９】
項８．金属触媒の含有量が低減化された生体内分解吸収性高分子の製法であって、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする生体内分解吸収性高分子の製法。
【００２０】
項９．洗浄後における生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である項８に記載の製法。
【００２１】
項１０．金属触媒が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛及びスズからなる群より選ばれる金属を含む金属触媒である項８に記載の製法。
【００２２】
項１１．金属触媒が、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ及びジブチルスズジラウレートからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１０に記載の製法。
【００２３】
項１２．有機酸含有溶液が、有機酸及び高分子親和性有機溶媒を含む溶液である項８〜１１のいずれかに記載の製法。
【００２４】
項１３．有機酸を含有する溶液が、有機酸100重量部に対し高分子親和性有機溶媒を10
〜200重量部程度含有する溶液である項１２に記載の製法。
【００２５】
項１４．有機酸を含有する溶液が、さらに高分子不溶性溶媒を含む溶液である項１２に記載の製法。
【００２６】
項１５．有機酸を含有する溶液が、有機酸100重量部に対し、高分子親和性有機溶媒を20〜300重量部程度、高分子不溶性溶媒を20〜300重量部程度含有する溶液である項１４に
記載の製法。
【００２７】
項１６．洗浄方法が、生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液に浸漬し撹拌する方法である項８〜１５のいずれかに記載の製法。
【００２８】
項１７．洗浄を２回以上繰り返す項８〜１６のいずれかに記載の製法。
【００２９】
項１８．洗浄後の有機酸含有溶液を、生体内分解吸収性高分子の洗浄に繰り返し用いる項８〜１７のいずれかに記載の製法。
【００３０】
項１９．項８〜１８のいずれかに記載の製法により製造される金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解吸収性高分子。
【００３１】
項２０．項１〜４のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子からなる成形体。
【００３２】
項２１．成形体が医療用インプラントである項２０に記載の成形体。
【００３３】
項２２．医療用インプラントが、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤からなる群より選ばれる１つである項２１に記載の成形体。
【００３４】
以下、本発明を詳述する。
Ｉ．金属触媒含有量が少ない生体内分解吸収性高分子
本発明における生体内分解吸収性高分子は、ポリエステル類、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）、ポリカプロラクトン、グリコール酸−乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体、乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）−カプロラクトン共重合体、及びポリ（ｐ−ジオキサノン）が挙げられる。中でも、乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）−カプロラクトン共重合体が好ましい。
【００３５】
上記のうち共重合体については、各原料モノマーの配合割合は特に限定はなく、99/1〜1/99（モル比）の任意の割合でよい。そのうち、乳酸−カプロラクトン共重合体を用いた場合は、ラクチド（乳酸二量体）とカプロラクトンが90/10〜30/70（モル比）の割合で配合されたものが好ましい。
【００３６】
本発明における生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量（Mw）は、10000〜1000000程度であり、好ましくは100000〜700000程度である。そのうち、乳酸−カプロラクトン共重合体の場合は、重量平均分子量が50000〜800000程度、特に100000〜500000程度のものが
好ましい。かかる範囲であれば、強度、分解性、加工性等の物性の点で、医療用インプラントに適したものとなる。
【００３７】
生体内分解吸収性高分子に含まれる金属は、後述の生体内分解吸収性高分子を製造する重合反応に用いられる金属触媒に由来する。かかる金属としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛、スズなどが例示される。例えば、重合反応において、オクチル酸スズを用いた場合、主な含有金属はスズとなる。
【００３８】
本発明の生体内分解吸収性高分子は、該高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満ときわめて少ない。高分子中の金属触媒の含有量（金属換算）は、好ましくは0.1〜0.95 ppm、より好ましくは0.1〜0.7 ppm、特に好ましくは0.1〜0.5 ppmである。これにより本発明の生体内分解吸収性高分子を医療用インプラントとして用いた場合でも、人体に免疫毒性、遺伝毒性、神経毒性等を引き起こす恐れはほとんどない。
【００３９】
金属触媒の含有量（金属換算）の測定は、高分子に硫酸／硝酸混液（１：１、体積比）を加え、これを加熱して有機成分を分解した後、金属標準液を基準として、該溶液中に含有する金属をプラズマ発光分析機で定量することにより実施する。オクチル酸スズを触媒として用いた場合の測定例を、試験例１に示す。
【００４０】
II．金属含有量が少ない生体内分解吸収性高分子の製造
本発明の金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の存在下モノマーを重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で処理することにより製造される。この製造方法を用いると、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量（金属換算）を1 ppm未満に低減することができる。
【００４１】
以下、具体的な製法を、乳酸−カプロラクトン共重合体からなる生体内分解吸収性高分子の例を挙げて説明する。
（１）金属触媒を用いた生体内分解吸収性高分子の製造
まず、生体内分解吸収性高分子は、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて製造される。
【００４２】
金属触媒としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛、スズ等の属を含む金属触媒であり、具体的には、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ、ジブチルスズジラウレートなどが挙げられる。このうち、重合反応の反応性、安全性等の点で、オクチル酸スズ（II）が好適である。
【００４３】
金属触媒の使用量は、ラクチドとε−カプロラクトンの混合重量に対し、100〜1000 ppm程度（金属換算で29〜290 ppm程度）、好ましくは200〜700 ppm程度（金属換算で48〜203 ppm）を用いる。
【００４４】
かかる範囲で金属触媒を使用することにより、インプラント用途に適した分子量、強度等の特性を有する共重合体を、より短時間で製造することができる。添加する金属触媒が少なすぎると、未反応のモノマーが多く残存したり、反応に時間がかかりすぎるため、工業的生産に不向きとなり、また、重合度の大きい（高分子量の）高分子が得られないという点からも好ましくない。
【００４５】
共重合体は、金属触媒の存在下、ラクチドとε−カプロラクトンを塊状重合等の公知の重合反応に付して製造することができる。具体的には、ラクチドとε−カプロラクトンを反応容器に入れて、これに金属触媒を200〜700 ppm程度（金属換算で48〜203 ppm）の含
有量になるように添加して、窒素雰囲気下、もしくは、常法により減圧下で110〜180 ℃
で２〜２０日間塊状重合させる。
【００４６】
得られるラクチド−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均分子量（Mw）は、100000〜1000000程度、特に300000〜800000程度となる。
【００４７】
なお、この時点で共重合体中の金属触媒の含有量（金属換算）は、重合反応で用いた金属触媒に由来する金属の含有量に相当し、48〜203 ppmとなる。
（２）生体内分解吸収性高分子の洗浄
上記（１）で得られた共重合体（生体内分解吸収性高分子）を有機酸含有溶液で洗浄することにより、金属触媒の含有量（金属換算）が1 ppm未満に低減される。
【００４８】
まず、金属含有量の高い共重合体の洗浄効率を良くするために、共重合体を、粉砕機等を用いて平均粒子径が0.3〜4.0 mm程度に粉砕して粒状にしておくことが好ましい。なお
、平均粒子径は種々のメッシュサイズのふるいにかけ、重量比から算出する方法、或いは、抜き取って顕微鏡で観察して算出する方法による。
【００４９】
有機酸含有溶液は、有機酸及び高分子親和性有機溶媒を含んでいる。この有機酸含有溶液は、高分子中に浸潤して有機酸と金属触媒とがキレートを生成し溶液中に抽出する働きを有している。
【００５０】
有機酸は、高分子中に残存する金属触媒とキレートを形成し溶液中にトラップし得るものであればよく、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、グリコール酸、カプロン酸等が使用可能であり、安全性、洗浄効率、除去の簡便性、対象高分子への影響などの点から酢酸が好適である。
【００５１】
有機酸単独では高分子内部まで浸透せず、高分子の表面しか洗浄できないため、有機酸と相溶性があり高分子の内部まで浸潤可能な有機溶媒（高分子親和性有機溶媒）を併用する。
【００５２】
高分子親和有機溶媒として、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の１価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類などが例示される。中でも、アセトン、酢酸エチル、エタノールが好ましく、特に、酢酸エチル、エタノールが好ましい。
【００５３】
有機酸含有溶液が、有機酸及び高分子親和性有機溶媒からなる場合、有機酸100重量部に対し高分子親和性有機溶媒が10〜200重量部程度である。好ましい有機酸含有溶液としては、酢酸とアセトンからなる溶液、酢酸と酢酸エチルからなる溶液が挙げられる。酢酸とアセトンとからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、アセトンが50〜150重量部程度であり、酢酸と酢酸エチルとからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し酢酸エチルが50〜150重量部程度である。
【００５４】
また、有機酸含有溶液は、有機酸及び高分子親和性有機溶媒に加え、さらに高分子不溶性溶媒を含んでいても良い。
【００５５】
高分子不溶性溶媒とは、有機酸と高分子混和性有機溶媒からなる溶液を希釈して、高分子には全く影響を与えない溶媒を意味する。高分子の分子量や組成比やブロック性により溶媒に対する溶解性が異なるため、有機酸と高分子親和性有機溶媒の混合溶媒のみでは、高分子が溶解することがある。溶解してしまうと、成形加工が困難になる、分子量が低下する、回収のために析出溶媒として多量の有機溶媒が必要になる、ロスが多くなる等の理由により工業的生産に適さない。そのため、有機酸と高分子親和性有機溶媒を薄め、高分子には全く影響のない高分子不溶性溶媒を添加するのである。
【００５６】
高分子不溶性溶媒として、具体的には、水、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコールなどが例示される。このうち、安全性、コスト、分解性高分子の劣化を防ぐなどの点から、エチレングリコールが好適である。
【００５７】
有機酸含有溶液が、有機酸、高分子親和性有機溶媒及び高分子不溶性溶媒からなる場合、通常、有機酸100重量部に対し、高分子親和性有機溶媒が20〜300重量部程度、高分子不溶性溶媒が20〜300重量部程度である。
【００５８】
この場合の、好ましい有機酸含有溶液としては、酢酸／エタノール／エチレングリコール、酢酸／アセトン／エチレングリコール、酢酸／酢酸エチル／エチレングリコールなどの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
酢酸／エタノール／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、エタノールが20〜300重量部程度、エチレングリコールが20〜300重量部程度である。
【００６０】
酢酸／アセトン／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、アセトンが20〜100重量部程度、エチレングリコールが40〜300重量部程度である。
【００６１】
酢酸／酢酸エチル／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、酢酸エチルが20〜100重量部程度、エチレングリコールが40〜300重量部程度である。
【００６２】
有機酸含有溶液は、用いる有機酸の種類にもよるが、pH 1.0〜4.0程度になるように調整すればよい。
【００６３】
洗浄に用いる有機酸含有溶液の量は、例えば、１回の洗浄あたり、高分子の乾燥重量に対し、3〜10倍量である。洗浄方法は、高分子中の金属触媒を効率的に除去できる方法であれば特に限定はないが、通常、常温、常圧下、高分子を有機酸含有溶液に浸漬し撹拌する方法が採用される。洗浄する高分子の量にもよるが、例えば、撹拌速度は、2〜30 rpm程度であり、１回の洗浄における撹拌時間は、通常、1〜24時間程度である。
【００６４】
洗浄は、金属触媒が充分に除去されるまで行えばよいが、通常２回以上、好ましくは、3〜8回程度であればよい。
【００６５】
洗浄において、上記有機酸含有溶液は、通常、酸濃度が高い程金属触媒の除去能が高くなる傾向があるが、最初の洗浄から、酸濃度が高い有機酸含有溶液を用いると、高分子が劣化しやすくなる傾向がある。また、高分子中の金属触媒の含有量が高い時には、高分子中と有機酸含有溶液中の金属触媒の濃度勾配が高いため、有機酸含有溶液の酸濃度による金属触媒の除去能に大きな差がない。
【００６６】
そのため、まず、酸濃度の薄い有機酸含有溶液（例えば、有機酸、高分子親和性有機溶媒、高分子不溶性溶媒の重量比が100／200／100程度の溶液）で数回洗浄して高分子中の金属含有量をある程度（1〜5 ppm程度）まで低下させておき、酸濃度の薄い有機酸含有溶液では１回当たりの洗浄効果が少なくなってきた時点で、酸濃度の高い有機酸含有溶液（例えば、有機酸、高分子親和性有機溶媒、高分子不溶性溶媒の重量比が100／50／50程度の溶液）に切り替えて数回洗浄することが好ましい。
【００６７】
また、有機酸含有溶液による洗浄の回数が増えるにつれ、有機酸含有溶液に抽出される金属触媒量は低下する傾向にある。しかし、金属触媒量の少ない有機酸含有溶液は、高分子中の金属触媒含有量が大きく有機酸含有溶液中の金属触媒量が小さい時、即ち、両者の金属触媒の濃度勾配が大きい場合は、金属触媒の含有量の大きい高分子の洗浄に繰り返し用いる（再利用する）ことが可能である。
【００６８】
洗浄後の高分子は、50〜110℃で6〜48時間程度真空乾燥に付して、有機溶媒の除去を行い、本発明の金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子が製造される。
【００６９】
本発明の生体内分解吸収性高分子は、上記の工程で製造されるが、該生体内分解吸収性高分子の金属触媒の含有量（金属換算）は、1 ppm未満であり、好ましくは0.1〜0.95 ppm、より好ましくは0.1〜0.7 ppm、特に好ましくは0.1〜0.5 ppmである。
【００７０】
また、生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量（Mw）は、10000〜1000000程度であり、好ましくは100000〜700000程度である。そのうち、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の場合は、重量平均分子量が50000〜800000程度であり、好ましくは100000〜650000程度、より好ましくは210000〜500000程度である。
【００７１】
III．用途
本発明の生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の含有量（金属換算）が1 ppm未満と極めて低く、生体内に埋入しても安全であり、一般的な成形加工が容易であるという特徴を有している。そのため、医療用具原料（医療用インプラント等）として好適に用いられる。医療用インプラントとしては、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤等が例示され、これらはいずれも公知の成形方法により成形することができる。
【発明の効果】
【００７２】
本発明によれば、重合反応後の高分子を、所定の有機酸溶液で洗浄することにより、重合反応の金属触媒に由来する金属の含有量が極めて低い生体内分解吸収性高分子を製造することができる。また、得られた生体内分解吸収性高分子は、従来のものと物理化学的特性において遜色なく、しかも一般的な工業的方法により加工が出来ることから、特に医療用具原料（医療用インプラント等）として好適に利用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
次に本発明を、以下の製造例、実施例及び試験例によって更に詳述する。
［製造例１］
ガラス反応管に、ラクチド及びε-カプロラクトン（50:50、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ300 ppm（スズ金属換算：87 ppm）加えて、窒素雰囲気下、140℃で５日間塊状重合させて、重量平均分子量51万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７４】
なお、平均粒子径は種々のメッシュサイズのふるいにかけ、重量比から算出した。以下、製造例２、３も同じ方法により求めた。
【００７５】
［製造例２］
ガラス反応管に、ラクチドとε-カプロラクトン（50:50、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ600 ppm（スズ金属換算：174 ppm）を加えて、窒素雰囲気下、140℃で５日間塊状重合させて、重量平均分子量58万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７６】
［製造例３］
ガラス反応管に、ラクチドとε-カプロラクトン（75:25、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ300 ppm（スズ金属換算：87 ppm）を加えて、窒素雰囲気下、120℃で７日間塊状重合させて、重量平均分子量71万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７７】
［実施例１］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エタノール／エチレングリコール（１：２：１、重量比）の混合溶液に浸積して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／エタノール／エチレングリコール（２：１：１、重量比）の混合溶媒に浸積して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００７８】
［実施例２］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／アセトン／エチレングリコール（１：１：２、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／アセトン／エチレングリコール（４：１：３、重量比）の混合溶媒に浸漬して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００７９】
［実施例３］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／酢酸エチル／エチレングリコール（１：１：２、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／酢酸エチル／エチレングリコール（４：１：３、重量比）の混合溶媒に浸漬して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８０】
［実施例４］
製造例３で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／アセトン（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを２回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８１】
［比較例１］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エタノール（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８２】
［比較例２］
製造例１、２及び３で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エチレングリコール（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８３】
［試験例１］
上記の実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた高分子について、金属触媒の含有量（金属換算）と分子量を測定した。その結果を、表１〜表３に示す。
【００８４】
なお、測定方法は以下の通りである。
１．金属触媒の含有量（金属換算）の測定
得られた高分子を、硫酸／硝酸混液（１：１、体積比）に添加し、緩やかに加熱して有機分を分解した後、市販のスズ標準液（塩化スズ二水和物、和光純薬製）をスタンダードとして用いて、プラズマ発光分析機（CID−AP型、日本ジャーレル・アッシュ製）にて定量を行った。
２．分子量の測定
得られた高分子をクロロホルムに溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）にてポリスチレン標準品をスタンダードとして用いて、重量平均分子量（Mw）を測定した。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】
上記の表１〜３より、実施例１〜４の高分子は、金属触媒の含有量（金属換算）が大きく低減化されるとともに、洗浄後の外観も問題はなく、しかも洗浄前後で物理的特性にほとんど変化はなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属触媒の含有量（残存量）が少ない生体内分解吸収性高分子及びその製法に関する。具体的には、金属触媒を用いて生体内分解吸収性高分子を合成した後、得られた生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体内分解吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ポリジオキサン及びこれらの共重合体などが知られている。これらは、生体内で分解・吸収されることから、縫合糸、骨接合材などの医療用インプラントとして利用されている。
【０００３】
こうした高分子化合物の合成には、例えば、オクチル酸スズなどの重金属系の触媒が多用されるため、合成された高分子化合物中には金属触媒が残存することになる。この高分子化合物を、医療用インプラントとして用いた場合、高分子の分解とともに金属触媒が体内に暴露される。金属触媒は、その種類によって異なるが、一定以上の濃度であると人体に対し免疫毒性、遺伝毒性、神経毒性等の悪影響を引き起こす恐れがある。従って、これらの高分子を医療用インプラントとして用いる場合は、出来るだけ金属触媒の残存量を少なくすることが必要である。
【０００４】
その一方、インプラント用途の高分子では、一定以上の分子量、強度等の特性が要求される。このような高分子を得るためには、重合過程において、ある程度以上の金属触媒の添加を要するため、重合反応後に高分子に残存する金属触媒を除去することが必要となる。しかしながら、この方法では、金属触媒の除去が容易ではなく工業的に困難を伴う場合が多い。
【０００５】
例えば、高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、金属触媒を再沈殿させて除去する方法がある（例えば、特許文献１）。しかし、この方法は、大量の溶媒を必要とすることに加え、高分子の溶解による分子量の大幅な低下をきたしてしまうため、医療用具のように一定以上の強度が必要とされる材料の製造には適していない。また、再沈殿の際に高分子は多くの気泡を含有する形状になってしまうため成形後気泡を有しやすくなる等の問題があり、工業生産には向いていない。
【０００６】
また、特許文献２には、ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体の製造法が示されており、最終的な金属触媒の含有量については記載されていない。この公報において、モノマーと相対的に１０−７〜１０−３ｍｏｌ／ｍｏｌの触媒を用いると記載されているが、その実施例では、触媒量を単量体のモルあたり１０−５mol/mol（金属含有量で２２ppm）を加えると記載されるのみであり、金属触媒の含有量をより少なくすることについて具体的な開示はない。
【０００７】
また、特許文献３では、ラクチドとカプロラクトンに金属触媒を１〜２０ppm、高級ア
ルコールを0.01〜0.5wt%添加して、減圧下で１０〜４０日間重合させ、高分子量の生体内分解吸収性高分子を得る方法が記載されている。しかし、この方法で得られる高分子は、末端が高級アルコールで修飾されているため、現在まで使用されてきた生体内吸収性高分子と異なる物性（例えば、吸収性、安全性）を有すると考えられ、多くの検証が必要である。また、金属触媒量の使用量が少なすぎるため、重合時間も長く工業的には適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表昭60-501217号公報の実施例I等
【特許文献２】特表平6-501045号公報
【特許文献３】特開2000-191753号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、医療用インプラント等に適した所望の物性を保持しつつ、金属触媒含有量の極めて低い安全な生体内分解吸収性高分子を提供することを目的とする。本発明は、また、工業規模で利用可能な、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒含有量の低減化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、金属触媒を用いてラクチド（乳酸二量体）とカプロラクトンを共重合させて共重合体を得て、この共重合体を有機酸を含む液体で洗浄することにより、金属触媒を効果的に除去できることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づき、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、次に示す金属触媒の残存量が少ない生体内分解吸収性高分子、その製法、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒含有量の低減化方法、及び該生体内分解吸収性高分子を用いた医療用インプラントを提供する。
【００１２】
項１．高分子中に含まれる金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解
吸収性高分子。
【００１３】
項２．生体内分解吸収性高分子がラクチドとε−カプロラクトンの共重合体である項１に記載の生体内分解吸収性高分子。
【００１４】
項３．金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95 ppm程度である項１又は２に記載の生
体内分解吸収性高分子。
【００１５】
項４．重量平均分子量が10000〜1000000程度である項１，２又は３に記載の生体内分解吸収性高分子。
【００１６】
項５．生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を低減化する方法であって、該金属触媒を含有する生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする低減化方法。
【００１７】
項６．生体内分解吸収性高分子が、ラクチドとε−カプロラクトンを金属触媒の存在下共重合させたものである項５に記載の低減化方法。
【００１８】
項７．洗浄後における生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である項５又は６に記載の低減化方法。
【００１９】
項８．金属触媒の含有量が低減化された生体内分解吸収性高分子の製法であって、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で洗浄することを特徴とする生体内分解吸収性高分子の製法。
【００２０】
項９．洗浄後における生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である項８に記載の製法。
【００２１】
項１０．金属触媒が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛及びスズからなる群より選ばれる金属を含む金属触媒である項８に記載の製法。
【００２２】
項１１．金属触媒が、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ及びジブチルスズジラウレートからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１０に記載の製法。
【００２３】
項１２．有機酸含有溶液が、有機酸及び高分子親和性有機溶媒を含む溶液である項８〜１１のいずれかに記載の製法。
【００２４】
項１３．有機酸を含有する溶液が、有機酸100重量部に対し高分子親和性有機溶媒を10
〜200重量部程度含有する溶液である項１２に記載の製法。
【００２５】
項１４．有機酸を含有する溶液が、さらに高分子不溶性溶媒を含む溶液である項１２に記載の製法。
【００２６】
項１５．有機酸を含有する溶液が、有機酸100重量部に対し、高分子親和性有機溶媒を20〜300重量部程度、高分子不溶性溶媒を20〜300重量部程度含有する溶液である項１４に
記載の製法。
【００２７】
項１６．洗浄方法が、生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液に浸漬し撹拌する方法である項８〜１５のいずれかに記載の製法。
【００２８】
項１７．洗浄を２回以上繰り返す項８〜１６のいずれかに記載の製法。
【００２９】
項１８．洗浄後の有機酸含有溶液を、生体内分解吸収性高分子の洗浄に繰り返し用いる項８〜１７のいずれかに記載の製法。
【００３０】
項１９．項８〜１８のいずれかに記載の製法により製造される金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満である生体内分解吸収性高分子。
【００３１】
項２０．項１〜４のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子からなる成形体。
【００３２】
項２１．成形体が医療用インプラントである項２０に記載の成形体。
【００３３】
項２２．医療用インプラントが、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤からなる群より選ばれる１つである項２１に記載の成形体。
【００３４】
以下、本発明を詳述する。
Ｉ．金属触媒含有量が少ない生体内分解吸収性高分子
本発明における生体内分解吸収性高分子は、ポリエステル類、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）、ポリカプロラクトン、グリコール酸−乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体、乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）−カプロラクトン共重合体、及びポリ（ｐ−ジオキサノン）が挙げられる。中でも、乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ）−カプロラクトン共重合体が好ましい。
【００３５】
上記のうち共重合体については、各原料モノマーの配合割合は特に限定はなく、99/1〜1/99（モル比）の任意の割合でよい。そのうち、乳酸−カプロラクトン共重合体を用いた場合は、ラクチド（乳酸二量体）とカプロラクトンが90/10〜30/70（モル比）の割合で配合されたものが好ましい。
【００３６】
本発明における生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量（Mw）は、10000〜1000000程度であり、好ましくは100000〜700000程度である。そのうち、乳酸−カプロラクトン共重合体の場合は、重量平均分子量が50000〜800000程度、特に100000〜500000程度のものが
好ましい。かかる範囲であれば、強度、分解性、加工性等の物性の点で、医療用インプラントに適したものとなる。
【００３７】
生体内分解吸収性高分子に含まれる金属は、後述の生体内分解吸収性高分子を製造する重合反応に用いられる金属触媒に由来する。かかる金属としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛、スズなどが例示される。例えば、重合反応において、オクチル酸スズを用いた場合、主な含有金属はスズとなる。
【００３８】
本発明の生体内分解吸収性高分子は、該高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で1 ppm未満ときわめて少ない。高分子中の金属触媒の含有量（金属換算）は、好ましくは0.1〜0.95 ppm、より好ましくは0.1〜0.7 ppm、特に好ましくは0.1〜0.5 ppmである。これにより本発明の生体内分解吸収性高分子を医療用インプラントとして用いた場合でも、人体に免疫毒性、遺伝毒性、神経毒性等を引き起こす恐れはほとんどない。
【００３９】
金属触媒の含有量（金属換算）の測定は、高分子に硫酸／硝酸混液（１：１、体積比）を加え、これを加熱して有機成分を分解した後、金属標準液を基準として、該溶液中に含有する金属をプラズマ発光分析機で定量することにより実施する。オクチル酸スズを触媒として用いた場合の測定例を、試験例１に示す。
【００４０】
II．金属含有量が少ない生体内分解吸収性高分子の製造
本発明の金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の存在下モノマーを重合させて生体内分解吸収性高分子を製造し、該生体内分解吸収性高分子を有機酸含有溶液で処理することにより製造される。この製造方法を用いると、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量（金属換算）を1 ppm未満に低減することができる。
【００４１】
以下、具体的な製法を、乳酸−カプロラクトン共重合体からなる生体内分解吸収性高分子の例を挙げて説明する。
（１）金属触媒を用いた生体内分解吸収性高分子の製造
まず、生体内分解吸収性高分子は、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて製造される。
【００４２】
金属触媒としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛、スズ等の属を含む金属触媒であり、具体的には、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ、ジブチルスズジラウレートなどが挙げられる。このうち、重合反応の反応性、安全性等の点で、オクチル酸スズ（II）が好適である。
【００４３】
金属触媒の使用量は、ラクチドとε−カプロラクトンの混合重量に対し、100〜1000 ppm程度（金属換算で29〜290 ppm程度）、好ましくは200〜700 ppm程度（金属換算で48〜203 ppm）を用いる。
【００４４】
かかる範囲で金属触媒を使用することにより、インプラント用途に適した分子量、強度等の特性を有する共重合体を、より短時間で製造することができる。添加する金属触媒が少なすぎると、未反応のモノマーが多く残存したり、反応に時間がかかりすぎるため、工業的生産に不向きとなり、また、重合度の大きい（高分子量の）高分子が得られないという点からも好ましくない。
【００４５】
共重合体は、金属触媒の存在下、ラクチドとε−カプロラクトンを塊状重合等の公知の重合反応に付して製造することができる。具体的には、ラクチドとε−カプロラクトンを反応容器に入れて、これに金属触媒を200〜700 ppm程度（金属換算で48〜203 ppm）の含
有量になるように添加して、窒素雰囲気下、もしくは、常法により減圧下で110〜180 ℃
で２〜２０日間塊状重合させる。
【００４６】
得られるラクチド−ε−カプロラクトン共重合体の重量平均分子量（Mw）は、100000〜1000000程度、特に300000〜800000程度となる。
【００４７】
なお、この時点で共重合体中の金属触媒の含有量（金属換算）は、重合反応で用いた金属触媒に由来する金属の含有量に相当し、48〜203 ppmとなる。
（２）生体内分解吸収性高分子の洗浄
上記（１）で得られた共重合体（生体内分解吸収性高分子）を有機酸含有溶液で洗浄することにより、金属触媒の含有量（金属換算）が1 ppm未満に低減される。
【００４８】
まず、金属含有量の高い共重合体の洗浄効率を良くするために、共重合体を、粉砕機等を用いて平均粒子径が0.3〜4.0 mm程度に粉砕して粒状にしておくことが好ましい。なお
、平均粒子径は種々のメッシュサイズのふるいにかけ、重量比から算出する方法、或いは、抜き取って顕微鏡で観察して算出する方法による。
【００４９】
有機酸含有溶液は、有機酸及び高分子親和性有機溶媒を含んでいる。この有機酸含有溶液は、高分子中に浸潤して有機酸と金属触媒とがキレートを生成し溶液中に抽出する働きを有している。
【００５０】
有機酸は、高分子中に残存する金属触媒とキレートを形成し溶液中にトラップし得るものであればよく、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、グリコール酸、カプロン酸等が使用可能であり、安全性、洗浄効率、除去の簡便性、対象高分子への影響などの点から酢酸が好適である。
【００５１】
有機酸単独では高分子内部まで浸透せず、高分子の表面しか洗浄できないため、有機酸と相溶性があり高分子の内部まで浸潤可能な有機溶媒（高分子親和性有機溶媒）を併用する。
【００５２】
高分子親和有機溶媒として、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の１価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類などが例示される。中でも、アセトン、酢酸エチル、エタノールが好ましく、特に、酢酸エチル、エタノールが好ましい。
【００５３】
有機酸含有溶液が、有機酸及び高分子親和性有機溶媒からなる場合、有機酸100重量部に対し高分子親和性有機溶媒が10〜200重量部程度である。好ましい有機酸含有溶液としては、酢酸とアセトンからなる溶液、酢酸と酢酸エチルからなる溶液が挙げられる。酢酸とアセトンとからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、アセトンが50〜150重量部程度であり、酢酸と酢酸エチルとからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し酢酸エチルが50〜150重量部程度である。
【００５４】
また、有機酸含有溶液は、有機酸及び高分子親和性有機溶媒に加え、さらに高分子不溶性溶媒を含んでいても良い。
【００５５】
高分子不溶性溶媒とは、有機酸と高分子混和性有機溶媒からなる溶液を希釈して、高分子には全く影響を与えない溶媒を意味する。高分子の分子量や組成比やブロック性により溶媒に対する溶解性が異なるため、有機酸と高分子親和性有機溶媒の混合溶媒のみでは、高分子が溶解することがある。溶解してしまうと、成形加工が困難になる、分子量が低下する、回収のために析出溶媒として多量の有機溶媒が必要になる、ロスが多くなる等の理由により工業的生産に適さない。そのため、有機酸と高分子親和性有機溶媒を薄め、高分子には全く影響のない高分子不溶性溶媒を添加するのである。
【００５６】
高分子不溶性溶媒として、具体的には、水、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコールなどが例示される。このうち、安全性、コスト、分解性高分子の劣化を防ぐなどの点から、エチレングリコールが好適である。
【００５７】
有機酸含有溶液が、有機酸、高分子親和性有機溶媒及び高分子不溶性溶媒からなる場合、通常、有機酸100重量部に対し、高分子親和性有機溶媒が20〜300重量部程度、高分子不溶性溶媒が20〜300重量部程度である。
【００５８】
この場合の、好ましい有機酸含有溶液としては、酢酸／エタノール／エチレングリコール、酢酸／アセトン／エチレングリコール、酢酸／酢酸エチル／エチレングリコールなどの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
酢酸／エタノール／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、エタノールが20〜300重量部程度、エチレングリコールが20〜300重量部程度である。
【００６０】
酢酸／アセトン／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、アセトンが20〜100重量部程度、エチレングリコールが40〜300重量部程度である。
【００６１】
酢酸／酢酸エチル／エチレングリコールからなる溶液の場合、酢酸100重量部に対し、酢酸エチルが20〜100重量部程度、エチレングリコールが40〜300重量部程度である。
【００６２】
有機酸含有溶液は、用いる有機酸の種類にもよるが、pH 1.0〜4.0程度になるように調整すればよい。
【００６３】
洗浄に用いる有機酸含有溶液の量は、例えば、１回の洗浄あたり、高分子の乾燥重量に対し、3〜10倍量である。洗浄方法は、高分子中の金属触媒を効率的に除去できる方法であれば特に限定はないが、通常、常温、常圧下、高分子を有機酸含有溶液に浸漬し撹拌する方法が採用される。洗浄する高分子の量にもよるが、例えば、撹拌速度は、2〜30 rpm程度であり、１回の洗浄における撹拌時間は、通常、1〜24時間程度である。
【００６４】
洗浄は、金属触媒が充分に除去されるまで行えばよいが、通常２回以上、好ましくは、3〜8回程度であればよい。
【００６５】
洗浄において、上記有機酸含有溶液は、通常、酸濃度が高い程金属触媒の除去能が高くなる傾向があるが、最初の洗浄から、酸濃度が高い有機酸含有溶液を用いると、高分子が劣化しやすくなる傾向がある。また、高分子中の金属触媒の含有量が高い時には、高分子中と有機酸含有溶液中の金属触媒の濃度勾配が高いため、有機酸含有溶液の酸濃度による金属触媒の除去能に大きな差がない。
【００６６】
そのため、まず、酸濃度の薄い有機酸含有溶液（例えば、有機酸、高分子親和性有機溶媒、高分子不溶性溶媒の重量比が100／200／100程度の溶液）で数回洗浄して高分子中の金属含有量をある程度（1〜5 ppm程度）まで低下させておき、酸濃度の薄い有機酸含有溶液では１回当たりの洗浄効果が少なくなってきた時点で、酸濃度の高い有機酸含有溶液（例えば、有機酸、高分子親和性有機溶媒、高分子不溶性溶媒の重量比が100／50／50程度の溶液）に切り替えて数回洗浄することが好ましい。
【００６７】
また、有機酸含有溶液による洗浄の回数が増えるにつれ、有機酸含有溶液に抽出される金属触媒量は低下する傾向にある。しかし、金属触媒量の少ない有機酸含有溶液は、高分子中の金属触媒含有量が大きく有機酸含有溶液中の金属触媒量が小さい時、即ち、両者の金属触媒の濃度勾配が大きい場合は、金属触媒の含有量の大きい高分子の洗浄に繰り返し用いる（再利用する）ことが可能である。
【００６８】
洗浄後の高分子は、50〜110℃で6〜48時間程度真空乾燥に付して、有機溶媒の除去を行い、本発明の金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子が製造される。
【００６９】
本発明の生体内分解吸収性高分子は、上記の工程で製造されるが、該生体内分解吸収性高分子の金属触媒の含有量（金属換算）は、1 ppm未満であり、好ましくは0.1〜0.95 ppm、より好ましくは0.1〜0.7 ppm、特に好ましくは0.1〜0.5 ppmである。
【００７０】
また、生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量（Mw）は、10000〜1000000程度であり、好ましくは100000〜700000程度である。そのうち、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体の場合は、重量平均分子量が50000〜800000程度であり、好ましくは100000〜650000程度、より好ましくは210000〜500000程度である。
【００７１】
III．用途
本発明の生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の含有量（金属換算）が1 ppm未満と極めて低く、生体内に埋入しても安全であり、一般的な成形加工が容易であるという特徴を有している。そのため、医療用具原料（医療用インプラント等）として好適に用いられる。医療用インプラントとしては、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤等が例示され、これらはいずれも公知の成形方法により成形することができる。
【発明の効果】
【００７２】
本発明によれば、重合反応後の高分子を、所定の有機酸溶液で洗浄することにより、重合反応の金属触媒に由来する金属の含有量が極めて低い生体内分解吸収性高分子を製造することができる。また、得られた生体内分解吸収性高分子は、従来のものと物理化学的特性において遜色なく、しかも一般的な工業的方法により加工が出来ることから、特に医療用具原料（医療用インプラント等）として好適に利用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
次に本発明を、以下の製造例、実施例及び試験例によって更に詳述する。
［製造例１］
ガラス反応管に、ラクチド及びε-カプロラクトン（50:50、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ300 ppm（スズ金属換算：87 ppm）加えて、窒素雰囲気下、140℃で５日間塊状重合させて、重量平均分子量51万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７４】
なお、平均粒子径は種々のメッシュサイズのふるいにかけ、重量比から算出した。以下、製造例２、３も同じ方法により求めた。
【００７５】
［製造例２］
ガラス反応管に、ラクチドとε-カプロラクトン（50:50、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ600 ppm（スズ金属換算：174 ppm）を加えて、窒素雰囲気下、140℃で５日間塊状重合させて、重量平均分子量58万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７６】
［製造例３］
ガラス反応管に、ラクチドとε-カプロラクトン（75:25、モル比）を入れ、これにオクチル酸スズ300 ppm（スズ金属換算：87 ppm）を加えて、窒素雰囲気下、120℃で７日間塊状重合させて、重量平均分子量71万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。
【００７７】
［実施例１］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エタノール／エチレングリコール（１：２：１、重量比）の混合溶液に浸積して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／エタノール／エチレングリコール（２：１：１、重量比）の混合溶媒に浸積して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００７８】
［実施例２］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／アセトン／エチレングリコール（１：１：２、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／アセトン／エチレングリコール（４：１：３、重量比）の混合溶媒に浸漬して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００７９】
［実施例３］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／酢酸エチル／エチレングリコール（１：１：２、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、さらに高分子に対して５倍量の酢酸／酢酸エチル／エチレングリコール（４：１：３、重量比）の混合溶媒に浸漬して５時間撹拌洗浄を行った。得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８０】
［実施例４］
製造例３で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／アセトン（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを２回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８１】
［比較例１］
製造例１及び２で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エタノール（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８２】
［比較例２］
製造例１、２及び３で得られた高分子を、高分子の重量に対して５倍量の酢酸／エチレングリコール（１：１、重量比）の混合溶媒に浸漬して、スターラーで５時間攪拌洗浄し、これを３回繰り返した。その後、得られた高分子を、真空乾燥機にて７０℃、２４時間真空乾燥することで溶媒を除去した。
【００８３】
［試験例１］
上記の実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた高分子について、金属触媒の含有量（金属換算）と分子量を測定した。その結果を、表１〜表３に示す。
【００８４】
なお、測定方法は以下の通りである。
１．金属触媒の含有量（金属換算）の測定
得られた高分子を、硫酸／硝酸混液（１：１、体積比）に添加し、緩やかに加熱して有機分を分解した後、市販のスズ標準液（塩化スズ二水和物、和光純薬製）をスタンダードとして用いて、プラズマ発光分析機（CID−AP型、日本ジャーレル・アッシュ製）にて定量を行った。
２．分子量の測定
得られた高分子をクロロホルムに溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）にてポリスチレン標準品をスタンダードとして用いて、重量平均分子量（Mw）を測定した。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】
上記の表１〜３より、実施例１〜４の高分子は、金属触媒の含有量（金属換算）が大きく低減化されるとともに、洗浄後の外観も問題はなく、しかも洗浄前後で物理的特性にほとんど変化はなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）及び（２）の製法により製造される生体内分解吸収性高分子であって、該生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95ppmであり、かつ、該生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量が210000〜1000000である生体内分解吸収性高分子；
（１）ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下で共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造する工程、及び
（２）該生体内分解吸収性高分子を下記の（ａ）又は（ｂ）の有機酸含有溶液で洗浄して、金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95ppmであり、かつ重量平均分子量が210000〜1000000である生体内分解吸収性高分子を得る工程；
（ａ）有機酸、並びにケトン類及びエステル類から選ばれる高分子親和性有機溶媒を含む有機酸含有溶液、又は
（ｂ）有機酸；１価アルコール類、ケトン類及びエステル類から選ばれる高分子親和性有機溶媒；並びに水及び多価アルコールから選ばれる高分子不溶性溶媒を含む有機酸含有溶液。
【請求項２】
前記生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量が210000〜500000である請求項１に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項３】
金属触媒が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛及びスズからなる群より選ばれる金属を含む金属触媒である請求項１又は２に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項４】
金属触媒が、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ及びジブチルスズジラウレートからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項５】
ラクチドとε−カプロラクトンからなる生体内分解吸収性高分子が、ラクチドとε−カプロラクトンが90/10〜30/70（モル比）の割合で配合されたものである請求項１〜４のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子からなる成形体。
【請求項７】
成形体が医療用インプラントである請求項６に記載の成形体。
【請求項８】
医療用インプラントが、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤からなる群より選ばれる１つである請求項７に記載の成形体。
【請求項１】
下記（１）及び（２）の製法により製造される生体内分解吸収性高分子であって、該生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95ppmであり、かつ、該生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量が210000〜1000000である生体内分解吸収性高分子；
（１）ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下で共重合させて生体内分解吸収性高分子を製造する工程、及び
（２）該生体内分解吸収性高分子を下記の（ａ）又は（ｂ）の有機酸含有溶液で洗浄して、金属触媒の含有量が金属換算で0.1〜0.95ppmであり、かつ重量平均分子量が210000〜1000000である生体内分解吸収性高分子を得る工程；
（ａ）有機酸、並びにケトン類及びエステル類から選ばれる高分子親和性有機溶媒を含む有機酸含有溶液、又は
（ｂ）有機酸；１価アルコール類、ケトン類及びエステル類から選ばれる高分子親和性有機溶媒；並びに水及び多価アルコールから選ばれる高分子不溶性溶媒を含む有機酸含有溶液。
【請求項２】
前記生体内分解吸収性高分子の重量平均分子量が210000〜500000である請求項１に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項３】
金属触媒が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、チタン、亜鉛及びスズからなる群より選ばれる金属を含む金属触媒である請求項１又は２に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項４】
金属触媒が、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、オクチル酸スズ（II）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ及びジブチルスズジラウレートからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項５】
ラクチドとε−カプロラクトンからなる生体内分解吸収性高分子が、ラクチドとε−カプロラクトンが90/10〜30/70（モル比）の割合で配合されたものである請求項１〜４のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の生体内分解吸収性高分子からなる成形体。
【請求項７】
成形体が医療用インプラントである請求項６に記載の成形体。
【請求項８】
医療用インプラントが、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤からなる群より選ばれる１つである請求項７に記載の成形体。
【公開番号】特開２０１１−３８１１５（Ｐ２０１１−３８１１５Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５１６９２（Ｐ２０１０−２５１６９２）
【出願日】平成２２年１１月１０日（２０１０．１１．１０）
【分割の表示】特願２００４−３８１０２１（Ｐ２００４−３８１０２１）の分割
【原出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１０日（２０１０．１１．１０）
【分割の表示】特願２００４−３８１０２１（Ｐ２００４−３８１０２１）の分割
【原出願日】平成１６年１２月２８日（２００４．１２．２８）
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
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