金属酸化物コーティングを含む粒子の製造方法及び金属酸化物コーティングを有する粒子
本発明は、固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び（ｄ）前記コーティング層をエージングすることを含む方法に関する。本発明は、さらに、金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子、局所投与のための該粒子の使用、及び該粒子を使用して、ある場所における有害生物を防止、低減又は除去するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的には、金属酸化物コーティング層を含む粒子の製造方法及び金属酸化物コーティングを有する粒子を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属酸化物は、封入材料、及び様々な方法を用いた化粧品、生体材料、光学機器のレンズ、レーザ、蛍光等の様々な用途のためのマトリックスとして使用されてきた。
【０００３】
組成管理された本体及び表面特性を有するハイブリッド無機−有機構造体からなる殻が、Ｈａｌｌ，Ｓｉｍｏｎ，Ｒ．ら、「ナノ粒子上の有機シリカハイブリッド殻の共縮合、鋳型：機能化コアへの直接合成経路−殻コロイド（Ｃｏｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃａ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓｈｅｌｌｓ ｏｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ，Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ： Ａ Ｄｉｒｅｃｔ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１６：１４５４−１４５６、２０００に記載されている。
【０００４】
改造型ストベル法によるコア銀粒子上へのシリカ殻の形成が、Ｍａｔｉｊｅｖｉらにより、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２１巻、第１号、２０００年１月１日、１３３〜１３６頁に報告されている。彼らは、「コロイド及び表面Ａ：物理化学的側面及び工学的側面（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ： Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｓｐｅｃｔｓ）」、第８１巻、１９９３年１２月１３日、１５３〜１５９頁において、Ｔｉ（ＩＶ）ブトキシドの加水分解による非晶質チタニアでコーティングされたＣｕ（ＩＩ）塩基性炭酸塩の球状粒子の形成についても報告している。この報告において、彼らは、実験条件を変えることによって殻の厚さを変えることが可能であることを示している。単分散シリカ粒子をチタニアでコーティングすることによって白色顔料（漂白剤）が製造された。この粉末の隠蔽力が、粒径、チタニア殻の厚さ及び焼成温度の関数として評価された（Ｍａｔｉｊｅｖｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５６巻、第１号、１９９３年３月１日、５６〜６５頁）。
【０００５】
ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ、Ｍ．Ｐ．Ｂ．、「コロイドコアの製造及び特性−調整可能なアスペクト比を有する殻棒（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｒｏｄｓ ｗｉｔｈ Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ Ａｓｐｅｃｔ Ｒａｔｉｏｓ）」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１４：２２４５−２２５５、１９９８に記載されているように、コロイドベーマイト（ＡｌＯＯＨ）棒が、シリカ殻を有する棒を製造するためのコアとして使用された。
【０００６】
蛍光分子をシリカ「ナノバブル」に封入するための方法が、Ｍａｋａｒｏｖａ，Ｏｌｇａ Ｖ．ら、「ナノ粒子における蛍光プローブの吸着及び封入（Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ、１０３：９０８０−９０８４、１９９９に報告された。Ｂｕｇｎｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ（Ｂｕｇｎｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ、「顔料の表面処理。無機材料による処理（Ｓｕｒｆａｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｉｇｍｅｎｔｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ２９：３９−４３、１９９６）は、無機材料による顔料の新規の処理を報告した。Ｍｉｋｒａｊｕｄｄｉｎら（Ｍｉｋｒａｊｕｄｄｉｎら、「ゾル−ゲル及び噴霧乾燥を組み合わせた方法によって製造されたシリカナノ粒子マトリックスにおける酸化亜鉛量子点の安定した光ルミネッセンス（Ｓｔａｂｌｅ ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ ｚｉｎｃ ｏｘｉｄｅ ｑｕａｎｔｕｍ ｄｏｔｓ ｉｎ ｓｉｌｉｃａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｏｌ−ｇｅｌ ａｎｄ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、８９：１１、２００１）は、ＺｎＯコロイドに対する光ルミネッセンスの安定性が向上したＺｎＯ／ＳｉＯ２ナノコンポジットを報告した。
【０００７】
Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ，Ｒ．ら「硫化亜鉛系蛍光体粒子上の保護シリカコーティング（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｏｎ Ｚｉｎｃ−Ｓｕｌｆｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８５（８）：２１２８−２１３０、２００２に記載されているように、噴霧乾燥手法を用いて、１５ｎｍ厚のＳｉＯ２連続コーティングがＺｎＳ：Ａｇ蛍光体粒子上に塗布された。
【０００８】
Ｉｓｋａｎｄａｒらは、エアロゾル噴霧法によるマイクロカプセル化粉末の製造を報告した。それらの粉末は、２種類のゾル又はゾル−水混合物前駆体溶液を混合することによって製造された（Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆｅｒｒｙら、「エアロゾル噴霧法によるマイクロカプセル化粉末の製造及びそれらの光学特性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｐｏｗｄｅｒｓ ｂｙ ａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１４（３）：３４９−３６７、２００３）。Ｉｓｋａｎｄａｒら（「ナノ粒子ゾルの噴霧乾燥によって製造されたナノ構造粒子の形態の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｏｆ ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｏｌ）」、Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．、２６５（２）：２９６−３０３、２００３）は、シリカナノ粒子ゾルの噴霧乾燥による粒子形態に影響を与えるパラメータをさらに記載した。
【０００９】
逐次層技術を用いたシリカコーティングが、Ｄｕｎ，Ｈｕｉｊｕａｎら、「ＨＰＬＣパッキングのためのシリカ球体上の多層ジルコニアナノ粒子の逐次層自己集成（Ｌａｙｅｒ−ｂｙ−Ｌａｙｅｒ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ Ｚｉｒｃｏｎｉａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ Ｓｉｌｉｃａ Ｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ＨＰＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ）」、Ａｎａｌ，Ｃｈｅｍ．、７６：５０１６−５０２３、２００４；Ｙｕａｎ，Ｊｕｎｊｉｅら、「逐次層集成を介してコロイドナノシリカ粒子でコーティングされた有機顔料粒子（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｎａｎｏ−Ｓｉｌｉｃａ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｖｉａ Ｌａｙｅｒ−ｂｙ−Ｌａｙｅｒ Ａｓｓｅｍｂｌｙ）」、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．、１７（４）：３５８７−３５９４、２００５；Ｃｈｕｎｇ，Ｃｈａｕ−Ｃｈｙｕｎら、「Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ／シリカコア−殻粒子の水性合成（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ／Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８８（５）：１３４１−１３４４、２００５に記載されている。
【００１０】
ゾル−ゲル法及びヘテロ凝固法を用いてシリカでコーティングされたＹ２Ｏ２：Ｅｕ赤色蛍光体粉末がＪｅａｎ，Ｊａｕ−Ｈｏら、「シリカでコーティングされたＹ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ赤色蛍光体粉末（Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ Ｒｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｐｏｗｄｅｒｓ Ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｉｃａ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８３（８）：１９２８−１９３４、２０００に記載された。
【００１１】
Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｐ．ら（Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｐ．ら、「ゼータ電位測定によるチタニアナノ粒子を含むナノスケールシリカのコーティングのオンライン追跡（Ｏｎ−ｌｉｎｅ ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｎａｎｏｓｃａｌｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｗｉｔｈ ｔｉｔａｎｉａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｖｉａ ｚｅｔａ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３：８８−９２、２００６）は、ヘテロ凝固によってチタニアナノ粒子で直接コーティングされたナノスケール球状粒子を報告した。
【００１２】
コロイドシリカ粒子とＺｎＳ型蛍光体の表面との相互作用が、Ｍｅｒｉｋｈｉ，Ｊ．ら、「ＺｎＳ型蛍光体表面上へのコロイドＳｉＯ２粒子の接着（Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ＳｉＯ２ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ＺｎＳ−Ｔｙｐｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１２１−１２６、２０００において検討された。
【００１３】
粒子上のＳｉＯ２コーティングを得るために利用される珪酸ナトリウムが、Ｗａｎｇ，Ｈｏｎｇｚｈｉら、「水性媒体におけるシリカでコーティングされた酸化亜鉛粒子の製造に対する多価電解質分散剤の影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｉｃａ−Ｃｏａｔｅｄ Ｚｉｎｃ Ｏｘｉｄｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８５（８）：１９３７−１９４０、２００２； 米国特許第２，８８５，３６６号；米国特許第３，８２６，６７０号に記載されている。
【００１４】
シリカゲルの供給源、及びゲル特性を制御する要因が、Ｉｌｅｒ Ｒａｌｐｈ Ｋ．、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃａ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９７９、５１０〜５３３頁に記載された。米国特許第６，３０３，２９０号には、水性コロイドゾル−ゲル法により製造された多孔質ガラス状マトリックスへの生体材料の封入が記載されている。この方法は、ゲル特性を制御することによって生体材料をシリカケージ形に閉じ込めることを含む。
【００１５】
ＪＰ０２−００２８６７及びＪＰ０２−２５１２４０には、シリカと、油中水エマルジョンで製造されたベンゾフェノン誘導体又はジベンゾイルメタン誘導体などのＵＶフィルタとの共沈殿によって製造された、主にシリカで構成される球状粒子が開示されている。
【００１６】
米国特許第６８７５２６４号には、透明基板、基板上の高屈折率材料の層、並びに第１の層の上の低屈折率及び高屈折率材料の交互層を含む多層効果顔料が開示されている。高屈折率材料は、二酸化チタンであってよく、低屈折率材料は、二酸化珪素であってよい。
【００１７】
米国特許第６０９０３９９号には、多孔質マトリックスを有する金属酸化物ガラスに組み込まれた１つ又は複数の生物活性化合物を含む徐放性組成物が開示されている。
【００１８】
米国特許第７，００１，５９２号及び米国特許第７，０３７，５１３号には、局所的な使用のための組成物、例えば、添加剤がゾル−ゲル封入活性日焼け止め又は非日焼け止めを含むボディ洗浄液が開示されている。米国特許第７，０５２，９１３号には、プロドラッグを生物活性剤に変換するために対象に投与することができる、反応中心を封入するゾル−ゲルなどの生体適合性マトリックスが開示されている。
【００１９】
米国特許第６，３０３，１４９号、同第６，２３８，６５０号、同第６，４６８，５０９号、同第６，４３６，３７５号、ＵＳ２００５０３７０８７、ＵＳ２００２０６４５４１、並びに国際公開第ＷＯ００／０９６５２号、同第ＷＯ００／７２８０６号、同第ＷＯ０１／８０８２３号、同第ＷＯ０３／０３４９７号、同第ＷＯ０３／０３９５１０号、同第ＷＯ００／７１０８４号、同第ＷＯ０５／００９６０４号及び同第ＷＯ０４／８１２２２号には、ゾル−ゲルマイクロカプセル及びそれらの製造方法が開示されている。欧州特許第０９３４７７３号及び米国特許第６，３３７，０８９号には、コア材料及び有機ポリシロキサンで構成されたカプセル壁を含むマイクロカプセル、並びにそれらの製造が教示されている。欧州特許第０９４１７６１号及び米国特許第６，２５１，３１３号には、また、有機ポリシロキサンの殻壁を有するマイクロカプセルの製造が教示されている。米国特許第４，９３１，３６２号には、活性の水不溶性成分を含む内部水不溶性液相を有するマイクロカプセル又はマイクロマトリックス体を形成する方法が記載されている。ゾル−ゲル法によって製造されたマイクロカプセルは、英国特許第２４１６５２４号、米国特許第６８５５３３５号及び国際公開第ＷＯ０３／０６６２０９号にも開示されている。
【００２０】
不安的な成分を保護するのに利用できる別の媒体は、ゾル−ゲルマトリックス内のドーピングである。この方法において、モノリス、粒子又は他の成形物（薄膜など）が製造され、活性成分がゾル−ゲルマトリックスの孔に固定される。ゾル−ゲルマトリックスは、少量の活性成分でドープされる。この方法は、国際公開第ＷＯ９８／３１３３３号、米国特許第６，４９５，３５２号及び米国特許第５２９２８０１号で利用された。
【００２１】
したがって、固体の水不溶性微粒子物質上への金属酸化物層の所望の厚さまでの成長を可能にし、金属酸化物層の厚さの制御及び調整の利点を有する前記固体の水不溶性微粒子物質の金属酸化物コーティングのための新しい方法を有することが、必要であることが広く認識されており、大いに有利である。さらに、（金属酸化物コーティング層へのその浸出を低減することによって）周囲から活性剤を単離することで、活性剤に伴う副作用及び毒性を低減する能力を特徴とし、さらに治療部位への活性剤の放出を効率的に制御する特に皮膚科又は農業用途の組成物が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、固体の水溶性微粒子物質上に金属酸化物の厚い高密度のコーティングを得る方法の発見に基づく。新規の方法による金属酸化物層の形成は、不可逆的であり、即ち水に分散した際に浸食又は崩壊しない。新規の方法は、さらに、より高密度の層を得ることを可能にし、金属酸化物層の幅の微調整が可能であるため、表面（皮膚若しくは粘膜又は有害生物蔓延面など）に適用した際の微粒子からの活性成分の放出のより良好な制御を可能にする。新規の方法は、固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤、例えば、水性媒体中の第１のカチオン性添加剤で処理して、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；金属酸化物塩の析出によって微粒子物質をコーティングすること；及びコーティング層をエージングすることを含む。コーティングは、少なくともさらに４回、好ましくはさらに４回から約１０００回、より好ましくは４回から約３００回、さらにより好ましくは４回から約１００回繰り返される。エージング工程は、プロセスの最後に実施される。より好ましくは、エージングは、繰り返されるコーティング工程（即ち少なくともさらに４回繰り返されるコーティング工程）の間では実施されず、プロセスの最後にのみ実施される。該方法は、いかに詳述されるように、金属酸化物層の表面電荷を改質して、上記の方法と同様の方法でさらなる金属酸化物層によるさらなるコーティングのためにそれを反応性にするために、そのようにして形成されたコーティングを表面接着性の第２のカチオン性添加剤で処理してコーティング上に正電荷を得るさらなる工程を含む。前記カチオン性添加物に代えて、又は加えて、非イオン性の表面接着性添加剤（例えば非イオン性ポリマー）を使用することができる。理論に拘束されることなく、当該非イオン性添加剤は、コーティングされた金属酸化物層上へのさらなる金属酸化物層の析出を可能にする接着性材料として機能することができる。該方法は、例えば、濾過、遠心又はデカンテーションなどによって、コーティングされた微粒子物質を分離する工程；及び場合により、得られた、コーティングされた微粒子物質を洗浄し、水性媒体に再分散する工程をさらに含むことができる。
【００２３】
新規の製造方法は、得られた層の幅を微調整する能力を有する、微粒子物質上の金属酸化物コーティングの１つ又は複数の厚い層の形成及び成長を可能にする。これは、金属酸化物層を通じて徐々に放出される能力を有する活性成分をその周囲から単離することが必要である一定の用途に特に有利である。例示的な用途は、皮膚科用途又は化粧品用途、並びに家庭、園芸又は農業用農薬の場合の用途である。新規の方法は、金属酸化物層の厚さの微調整及び制御を可能にする。
【００２４】
コーティングされていない活性剤の組成物と比較して、活性剤の実質的に同じ又はより大きな治療効果及び副作用の軽減を達成することを意図したコーティングが好適である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の一態様によれば、固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む上記方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、本発明に記載の方法によって得られるコーティングされた微粒子物質が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を表面に局所投与することを含む、対象における表面状態を治療するための方法であって、該微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、上記方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、微粒子物質が、皮膚又は粘膜上への局所投与のための局所的皮膚科学的活性剤である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質の使用が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の部位に適用することを含む、ある部位における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、該微粒子物質が農薬である、上記方法が提供される。
【００３０】
また、金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し、（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体、典型的にはアセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍、好ましくは３倍、より好ましくは５倍、最も好ましくは１０倍であることを特徴とする粒子が本発明によって提供される。
【００３１】
さらに、固体の水不溶性微粒子物質で構成されたコアを含む粒子であって、前記コアは、金属酸化物層で被覆され、前記金属酸化物層は、実質的に非晶質でなく、且つ／又は結晶の形でない粒子が本発明によって提供される。「前記金属酸化物層は、実質的に非晶質でなく、且つ／又は結晶の形でない」という用語は、非晶質金属酸化物（その純粋な形の金属酸化物が非晶質である場合）又は結晶質金属酸化物（その純粋な形の金属酸化物が結晶性材料を含むか、又は純粋に結晶質である場合）の異なる領域をＸ線回折などの方法によって検出できないことを意味する。非晶質でなく、且つ／又は結晶質でない金属酸化物層は、金属酸化物と接着性添加剤の共構造複合体を指す。当該接着性添加剤は、例えば、金属酸化物の連続領域の形成を妨害することによって、非晶質でなく、結晶質でない金属酸化物の形をもたらすポリマーであってよい。非晶質でなく、結晶質でない金属酸化物の形は、その純粋な形の金属酸化物に特有のＸ線回折ピークを有さないことを特徴とする。例えば、その純粋な形の金属酸化物が非晶質である場合は、特徴的な１つ又は複数のＸ線回折ピークを検出することができる。これは、例えば、純粋な金属酸化物コーティングを有する粒子の場合に当てはまり得る。本発明のこの態様による粒子の場合は、非晶質に特有の特徴的なＸ線回折ピークが存在しないか、シフトするか、又は平坦化する。一例は、非晶質シリカコーティングを有する粒子と比較して、異なるピーク、即ち存在しないか、シフトするか、又は平坦化したピークを有することになるシリカ系コーティングを有する粒子である。その純粋な形で、結晶質領域を含むか、又は純粋に結晶質である金属酸化物の場合、複合コーティングの場合は、結晶質の形に特有のピークが存在しないか、シフトするか、又は平坦化する。したがって、Ｘ線回折は、本発明のこの態様の粒子を他の粒子と区別する役割を果たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】工程２ｂ、即ちコーティングオプション＃２を用いて実施例１のコーティング処理により製造されたサンプルＳＧＴ０２５についてのＢＰＯの放出率を示す。繰返しコーティングの回数は、２０、３０、４０であった。エージングを２５℃で９６時間実施した。放出率を自由ＢＰＯと比較する。
【図２】工程２ａ、即ちコーティングオプション＃１を用いて実施例１のコーティング処理により製造されたサンプルＳＧＴ０１０についてのＢＰＯの放出率を示す。繰返しコーティングの回数は、２０、３５であった。エージングを２５℃で７２時間実施した。放出率を自由ＢＰＯと比較する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む上記方法に関する。
【００３４】
本明細書に用いられているように、「固体の水不溶性微粒子物質」という用語は、室温（２０℃）における水への溶解度が１％ｗ／ｗ未満、典型的には０．５％ｗ／ｗ未満、ときには０．１％ｗ／ｗ未満である固体の材料を指す。
【００３５】
「固体の水不溶性微粒子物質」は、該方法によって得られる粒子の「コア」を構成する。固体の水不溶性微粒子物質は、好ましくは、それを水に懸濁させることができるような細分の状態、例えば、好ましくは０．３〜５０ミクロンのＤ９０（以下の定義参照）を有する微細粉末の形である。界面活性剤を利用して、又は利用せずに撹拌することによって当該微粒子物質を水性系に容易に懸濁させることができる。「固体の水不溶性微粒子物質」は、本質的に活性成分を含むか、又は活性成分及び賦形剤（例えば固体の担体）を含むことができる。
【００３６】
「固体の水不溶性微粒子物質」という用語及び「微粒子物質」という用語は、区別なく用いられることになる。
【００３７】
本発明において、「層」、「コーティング」及び類似の用語は、粒子又は微粒子物質のまわりに形成された金属酸化物の層を指す。層又はコーティングは、必ずしも完全又は均一でなく、必ずしも微粒子物質又は粒子表面の完全な被覆をもたらさない。コーティング工程を繰り返すと、コーティングプロセスが進行するに従って、微粒子物質のより均一なコーティング及びより完全な被覆が確保されることが理解される。
【００３８】
該方法の工程（ａ）において本明細書に用いられている「分散物」という用語は、水性媒体における微粒子物質の固体分散物を指す。
【００３９】
該方法の工程（ａ）は、例えば、粉砕又は均質化によって、微粒子物質の粒径を所望の粒径まで減ずることをさらに含むことができる。
【００４０】
コア（即ち固体の水不溶性微粒子物質）は、任意の形状、例えば、棒状、板状、楕円形、立方体又は球状であってよい。
【００４１】
粒子の径の言及は、粒子の９０％が（容量で測定された）指定寸法以下を有することを意味するそれらのＤ９０を介するものとする。したがって、例えば、１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると記載される球状粒子については、これは、粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０をレーザ回折によって測定することができる。球形以外の形状を有する粒子については、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を指す。
【００４２】
球形を有するコアの場合は、直径（Ｄ９０）が、０．３から９０ミクロン、好ましくは０．３から５０ミクロン、より好ましくは１から５０ミクロン、さらにより好ましくは５から３０ミクロンの範囲であってよい。
【００４３】
「Ｄ９０は、０．３から９０ミクロンの範囲であってよい」という用語は、９０容量％の粒子（この場合は粒子のコア）が０．３から９０ミクロンの範囲の値以下であってよいことを意味する。
【００４４】
全体的に立方体のコア、又は立方体に似た形を有するコアについては、辺の平均サイズが、０．３から８０ミクロン、好ましくは０．３から４０ミクロン、より好ましくは０．８から４０、さらにより好ましくは４から１５ミクロンの範囲であってよい。
【００４５】
棒状、楕円形及び板状のコアについては、最大寸法（最長軸の寸法）が、典型的には１０から１００ミクロン、好ましくは１５から５０ミクロンの範囲であり、最小寸法が、典型的には０．５から２０ミクロン、より好ましくは２から１０ミクロンの範囲である。
【００４６】
本明細書に用いられているように、他に指定する場合を除いて、「粒子」という用語は、金属酸化物がコーティングされた微粒子物質を指す。
【００４７】
該方法によって得られる粒子のいくつかをときには固体の水不溶性微粒子物質の２つ以上の本来の粒子から形成することができ、よってそれらは、ときには２つ以上のコアを含むことができ、当該コアは、金属酸化物領域によって互いに隔てられることが理解される。
【００４８】
コアは、有機又は無機材料であってよい。好ましくは、コアは、金属酸化物以外の材料で構成される。
【００４９】
粒子の全重量に対する固体の水不溶性微粒子物質（コア材料）の重量は、９９％〜５０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは９７％〜５０％ｗ／ｗの範囲であってよい。コア材料は、結晶質の形、非晶質の形、又はその組合せであってよい。コア材料は、化粧品として、医薬として、又は農芸化学的活性成分であってよい。
【００５０】
好ましくは、上記方法の工程（ｃ）は、４から約１０００回繰り返される。これは、好ましくは、上記方法の工程（ｂ）が４から約１０００回繰り返されることを意味する。
【００５１】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を４から約３００回、より好ましくは４から約１００回繰り返すことを含む。さらにより好ましくは、上記方法の工程（ｃ）は、５〜８０回、最も好ましくは５〜５０回繰り返される。これは、好ましくは、工程（ｂ）が工程（ｃ）に関して以上に示されたように繰り返されることを意味する。
【００５２】
「４から約１０００回繰り返される」という用語は、プロセスを約１０００回まで４、５、６、７、８、９．．．回繰り返すことができることを意味する。
【００５３】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、エージング後に、コーティングされた微粒子物質を分散水性媒体から濾過、遠心又はデカンテーションなどによって分離し、場合により、得られた、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させることをさらに含む。
【００５４】
コーティングプロセス中は、水性媒体における微粒子物質（活性剤）の含有量の少なくとも５０％がコーティングプロセス中に固体状態であることが好適である。
【００５５】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む。
【００５６】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことを含む。
【００５７】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を３から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返すことを含む。
【００５８】
本明細書に用いられているように、「工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返す」という用語は、プロセスを約１０００回まで３、４、５、６、７、８、９．．．回繰り返すことができることを意味する。
【００５９】
これは、好ましくは、工程（ｂ１）及び（ｂ２）が工程（ｃ）に関して以上に示されているように繰り返されることを意味する。
【００６０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む。
【００６１】
該方法の工程（ａ）においてアニオン性添加剤及び第１のカチオン性添加剤が使用されるときは、好ましくは、アニオン性添加剤は、第１のカチオン性添加剤の前に添加される。
【００６２】
工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことができる。好ましくは、工程（ｃ）は、３から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返される。これは、好ましくは、工程（ｂ１）及び（ｂ２）が工程（ｃ）に関して以上に示したように繰り返されることを意味する。
【００６３】
該方法の工程（ａ）に使用されるイオン性添加剤（第１のカチオン性添加剤など）は、二重の効果、即ち以下に記載するように微粒子物質の表面に正電荷を形成するとともに、湿潤剤として機能することで、各コア粒子が水性媒体に個々に懸濁される不連続なコア粒子としての微粒子物質の分散を可能にする効果を有する。
【００６４】
例えば、（ｉ）微粒子物質を乾燥イオン性添加剤と接触させ、次いで両添加剤を水性媒体に懸濁させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること、或いは（ｉｉ）イオン性添加剤を含む水性媒体に固体の水不溶性微粒子物質を懸濁させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ることによって、該方法の工程（ａ）を実施することができる。
【００６５】
別の好適な実施形態によれば、該方法は、（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を（ｉ）アニオン性添加剤、（ｉｉ）第１のカチオン性添加剤及びそれらの組合せから選択されるイオン性添加剤並びに水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ることを含むことができ、（ｂ）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）は本明細書に記載されている通りである。
【００６６】
分散物におけるイオン性添加剤の濃度は、約０．００１％から約３０％、好ましくは約０．０１％から約１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．１％から約５％ｗ／ｗであり得る。水分散物の固体含有量は、約０．１％から約８０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約６０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約３％から約５０％ｗ／ｗであり得る。
【００６７】
工程（ａ）の目的は、イオン性添加剤を使用することによって微粒子物質の電荷を、それが金属酸化物層の接着に対する反応性を有するように改質することである。
【００６８】
粒子のコア材料を製造するために、微粒子物質は、析出された金属酸化物塩に接着され得るように、イオン性添加剤（例えばカチオン性添加剤）で好適にコーティングされるべきである。
【００６９】
好ましくは、イオン性添加剤は、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤及びそれらの組合せから選択される。カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーであってよい。アニオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤及び／又はアニオン性ポリマーであってよい。
【００７０】
微粒子物質は、例えば、それをカチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー或いはアニオン性界面活性剤及びカチオン性添加剤（例えば、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー）の溶液と混合することによってイオン性添加剤と接触される。カチオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤は、微粒子物質の表面上に吸着させるのに特に有効である。イオン性添加剤は、カチオン性添加剤と併用されるアニオン性ポリマーであってもよい。カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー並びに場合によりさらなるアニオン性界面活性剤（又はアニオン性ポリマー）は、微粒子物質の表面に正電荷をもたらすのに十分な量で使用される必要がある。イオン性添加剤の単層が好適であるが、コーティングは、連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤のスポットが存在すれば十分である。次いで、これらのスポットは、金属酸化物層の接着のためのアンカーとして機能することになる。金属酸化物層が付着すると、それが架橋し、コアにしっかりと接着されるように、コア表面にこれらのアンカー点が十分均一に分布することが好適である。
【００７１】
１つの好適な実施形態によれば、前記第１及び第２のカチオン性添加剤は同じである。
【００７２】
別の好適な実施形態によれば、前記第１及び第２のカチオン性添加剤は異なる。
【００７３】
より好ましくは、第１のイオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であり、第２のイオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００７４】
最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００７５】
別の好適な実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、工程（ｂ１）における添加剤は、非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）である。
【００７６】
好ましくは、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤が混合され、最も好ましくは、前記混合が激しい撹拌（例えば、１０００ｒｐｍを超えるミキサー速度）下で実施される。
【００７７】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、工程（ｄ）の後に、（ｅ）コーティングされた微粒子物質を水性媒体から分離し、場合により、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させることをさらに含む。
【００７８】
好ましくは、コーティングされた微粒子物質の分離は、濾過、遠心、デカンテーション、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって実施される。
【００７９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｂ）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む。
【００８０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｂ２）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む。
【００８１】
好ましくは、工程（ｂ１）は、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００８２】
好ましくは、工程（ｂ１）は、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値、より好ましくは、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前の金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００８３】
例えば、金属酸化物が（例えば、１．７〜２．５の範囲の等電点を有する）シリカである場合は、好適なｐＨは、少なくとも約２．５〜６．５の範囲であってよい。
【００８４】
金属酸化物の等電点より高い値への分散物のｐＨ調整の目的は、第２のカチオン性添加剤の正電荷に結合することになる微粒子物質表面に負に帯電した金属酸化物を形成することで、微粒子物質の表面に対する第２のカチオン性添加剤の接着を可能にすることである。
【００８５】
非イオン性添加剤は、表面に接着する種類のもの（「表面接着性」）である。例は、非イオン性ポリマーである。非イオン性添加剤を単独で、又は第２のカチオン性界面活性剤に加えて使用することができる。理論に拘束されることを望まないが、表面接着性は、ヒドロキシル基又はアミン基などの水素結合基を介するものであってよい。これは、先行する析出金属酸化物層上へのさらなる金属酸化物の層の接着を可能にする。
【００８６】
好ましくは、工程（ｂ）又は（ｂ２）の各々における微粒子物質／金属酸化物塩の重量比は、約５０００／１から約２０／１、好ましくは約５０００／１から約３０／１又は約５０００／１から約４０／１、より好ましくは約１０００／１から約４０／１、最も好ましくは約５００／１から約８０／１である。
【００８７】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の比は、約２５０００／１から約５０／１、好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１である。
【００８８】
好適な実施形態によれば、工程（ｂ）又は（ｂ２）の各々における微粒子物質／金属酸化物塩の重量比は、約５０００／１から約６５／１、より好ましくは約１０００／１から約１００／１である。
【００８９】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【００９０】
工程（ｄ）におけるエージングは、金属酸化物の強化及び高密度層を得るために重要である。
【００９１】
好ましくは、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲の値に上昇させ、このｐＨで懸濁液を混合することを含む。
【００９２】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲の値に上昇させ、このｐＨで懸濁液を少なくとも２時間混合することを含む。
【００９３】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲、好ましくは５〜７の範囲の値に上昇させ、例えば撹拌によって、このｐＨ範囲で懸濁液（分散物）を例えば少なくとも２時間混合することを含む。好ましくは、撹拌は、２〜９６時間、より具体的には２〜７２時間、より好ましくは少なくとも１０時間（例えば１０〜７２時間）実施される。撹拌は、好ましくは２００〜５００ｒｐｍの範囲の好ましくは穏やかな撹拌である。
【００９４】
エージングが完了すると、（硬質の金属酸化層が形成されたことにより）分離（例えば濾過、遠心又はデカンテーション）が容易に実施され、得られたケーキ又は濃縮分散物が、水性媒体に容易に再分散されて、粒子の分散物を形成することになる。
【００９５】
工程（ｄ）におけるエージングの目的は、金属酸化物の強化及び高密度層を得ることである。
【００９６】
エージング工程がなければ、金属酸化物塩は、析出すると、分離及び洗浄に際して、又は機械的撹拌によって崩壊又は浸食し得る金属酸化物のゲル層を形成するため、金属酸化物のより薄く軟質の層が得られることになる。
【００９７】
エージングを４〜９０℃の温度、好ましくは１５〜６０℃で実施することができ、最も好ましくはエージングを２０℃〜４０℃の温度で実施する。
【００９８】
したがって、プロセスの最後のコーティング及びエージングの繰返し工程は、また、金属酸化物のより厚く強い層の成長を可能にする。最も好ましくは、エージングは、繰返しコーティング工程の間（即ち繰返しコーティング工程（ｂ）の間）の間に実施されず、プロセスの最後にのみ実施される。したがって、最も好ましくは、エージングは、本明細書に記載されているプロセスの最後にのみ実施される。
【００９９】
一部の実施形態によれば、該方法は、コーティング処理時に（ナノメートルの金属酸化物（金属酸化物のナノ粒子）を含む）コロイド金属酸化物懸濁液、好ましくは水性懸濁液を添加することをさらに含むことができる。好ましくは、コロイド金属酸化物懸濁液は、コロイドシリカ懸濁液、コロイドチタニア懸濁液、コロイドアルミナ懸濁液、コロイドジルコニア懸濁液、コロイドＺｎＯ懸濁液及びそれらの混合物から選択される。コロイド金属酸化物懸濁液をコーティングプロセス中に（例えば、その繰返し工程の１つ又は複数における工程（ｂ）において）添加することができる。好ましくは、ナノメートルの金属酸化物の粒径は、５〜１００ｎｍである（平均粒径）。ナノメートルの金属酸化物と金属酸化物塩との重量比は、９５：５から１：９９、好ましくは８０：２０から５：９５、より好ましくは７０：３０から１０：９０、最も好ましくは約６０：４０から２０：８０の範囲であってよい。ナノメートルの金属酸化物と金属酸化物塩との重量比は、約５０：５０であってよい。
【０１００】
他の実施形態によれば、該方法は、コーティングプロセス中にコロイド金属酸化物懸濁液の添加を含まない。本実施形態によれば、ナノメートルの金属酸化物粒子（金属酸化物のナノ粒子）は、コーティングプロセス中に添加されない。
【０１０１】
本明細書に用いられているように、「金属酸化物コーティング層」又は「金属酸化物層」という用語は、単一処理工程の製造物、並びに最初にコーティングされた粒子が上記の工程（ｃ）の繰返し処理工程によってさらに処理されるプロセスの製造物の両方を包括する。
【０１０２】
固体の水不溶性微粒子物質は、医薬として、化粧品として、又は農芸化学的活性成分であってよい。
【０１０３】
好ましくは、固体の水不溶性微粒子物質は、皮膚科学的活性剤である。
【０１０４】
好ましくは、皮膚科学的活性剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬から選択される。皮膚科学的薬剤は、上記薬剤のいずれかの組合せであってもよい。
【０１０５】
抗菌薬は、静菌薬又は殺菌薬であってよい。
【０１０６】
皮膚科学的活性剤は、例えば、ケトコナゾールなどの抗真菌薬、メトロニダゾール又はエリスロマイシンなどの静菌薬、バシトラシン、フロン酸モメタソンなどのコルチコステロイド、アセポン酸メチルプレドニソロン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、デソキシメタソン、吉草酸ベタソン又はフロン酸モメタソンなどの殺菌薬、塩酸ドキセピンなどの止痒薬、及び過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、トレチノイン（全トランスレチノイン酸）、タザロテン、イソトレチノイン又はアダパレンなどのレチノイドなどの抗座瘡薬であってよい。
【０１０７】
より好ましくは、活性剤（例えば抗座瘡薬）は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１０８】
最も好ましくは、活性剤（例えば抗座瘡薬）は、過酸化ベンゾイルである。
【０１０９】
農芸化学的薬剤は農薬であってよい。
【０１１０】
本発明の実施に採用できる農薬としては、周囲温度で固体である広範な除草剤、殺線虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺真菌剤、植物成長促進又は抑制薬、及び他の農作物処理製品が挙げられる。当業者は、Ａｓｈｇａｔｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇ．Ｗ．Ａ．Ｍｉｌｎｅ（編）、Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２０００）などの参考文献を調べることによって好適な農薬のリストを見いだすことができる。２種以上の農薬の組合せを採用することもできる。
【０１１１】
採用できる農薬の実例は、アゾキシストロビン、カルベンダジム、クロロタロニル、銅−酸塩化物、シアゾファミド、シモキサニルシモキサニル、シプロコナゾール、ジメトモルフ、エポキシコナゾール、フルアジナム、フルシラゾール、フルトラニル、ホルトリアフォル、クレソキシム−メチル、マンコゼブ、マネブ、ペンシクロン、ピラクロストロビン、テブコナゾール、チオファネート−メチル、トリフルオキシストロビン、ジラム、アクロニフェン、アメトリン、アミカルバゾン、アトラジン、ベンタゾン、クロリムロン−エチル、シハロホップ−ブチル、エタルフルラリン、エトフマセート、フロラスラム、フルフェナセト、フルメトスラム、ホメサフェン、ハロスルフロン−メチル、イマザモクス、イマザピク、イマゼタピル、イマザピル、イマザキン、イソプロツロン、イソキサフルトール、ラクトフェン、リヌロン、メソトリオン、メタミトロン、メタザクロール、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン−メチル、オキシフルオルフェン、ペンジメタリン、プロメトリン、プロパニル、キンクロラク、キンメラク、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチル、リムスルフロン、シマジン、スルコトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン−メチル、スルホスルフロン、テブチウロン、チフェンスルフロン−メチル、トラルコキシジム、トリアスルフロン、トリクロピル、トリフルラリン、アバメクチン、アセタミプリド、アルジカルブ、アルファシペルメトリン、ベタシフルトリン、ビフェントリン、カルボフラン、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロルピリホス、シペルメトリン、デルタメトリン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、フィプロニル、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ラムダ−シハロトリン、ルフェヌロン、メトキシフェノジド、ノバルロン、オキサミル、ピリミカルブ、スピノサド、テフルベンズロン、チアクロプリド、チアメトキサム、フェナミホス、チジアズロン、硫黄及び上記物質のいずれかの混合物である。
【０１１２】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１１３】
金属酸化物塩は、好ましくは、アルカリ金属酸化物塩、例えばナトリウム又はカリウム塩である。
【０１１４】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物塩は、珪酸ナトリウム、珪酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物塩は珪酸塩である。
【０１１５】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、イオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される。アニオン性界面活性剤が使用されるときは、好ましくは、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーなどのカチオン性添加剤がさらに添加される。
【０１１６】
好ましくは、カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される。
【０１１７】
好適な実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１１８】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくはカチオン性界面活性剤である。
【０１１９】
好ましくは、カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩及びそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム及びそれらの混合物から選択される。
【０１２１】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１２２】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム塩は塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０１２３】
使用できるさらなるカチオン性界面活性剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版されたＪｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編集者）、 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（英語版２０００）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２４】
イオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であってよい。
【０１２５】
好ましくは、アニオン性界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシンアミド酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択される。
【０１２６】
好ましくは、アルキルベンゼンスルホン酸塩はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、脂肪アルコール硫酸塩はラウリル硫酸ナトリウムであり、アルキルスルホコハク酸塩はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びそれらの混合物である。アニオン性界面活性剤は、上記化合物のいずれかの混合物であってよい。
【０１２７】
使用できるさらなるアニオン性界面活性剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版されたＪｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編集者）、 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（英語版２０００）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２８】
好ましくは、イオン性添加剤と水不溶性微粒子物質の重量比は、１：１０００〜１：１０の範囲、より好ましくは１：２００〜１：５０の範囲、最も好ましくは約１：１００である。以上に示した比は、第１のカチオン性添加剤、又は第１のカチオン性添加剤とアニオン性添加剤との組合せなどのイオン性添加剤を指す。第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であってよい。カチオン性界面活性剤は、以上に記載した通りであってよい。
【０１２９】
本発明の好適な実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１３０】
好ましくは、第１のコーティングされた微粒子物質（即ち工程（ｂ１）における）と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約２５０００／１から約５０／１、より好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３１】
好ましくは、（例えば工程（ｃ）に記載されている繰返し工程における）さらに処理された、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約２５０００／１から約５０／１、より好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３２】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【０１３３】
好ましくは、（例えば工程（ｃ）に記載されている繰返し工程における）さらに処理された、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３４】
非イオン性添加剤（例えば非イオン性ポリマー）が単独で、又は第２のカチオン性添加剤に加えて使用される場合は、第１のコーティングされた微粒子物質と（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤の組合せとの重量比、並びにさらに処理された、コーティングされた微粒子物質と（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤の組合せとの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して以上に示した通りであってよい。
【０１３５】
好ましくは、（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチオン性添加剤の）カチオン性ポリマーは、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（塩化ジメチルジアリルアンモニウム）（ＰＤＡＣ）、ポリ（塩化アクリルアミド共ジアリルジメチルアンモニウム）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン及びそれらの混合物から選択される。
【０１３６】
第２のカチオン性ポリマーは、ピロリドン／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などの非イオン性モノマーとイオン性モノマーの共重合体であってもよい。
【０１３７】
本発明の別の好適な実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤は、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ（Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなど）及びそれらの混合物から選択される。
【０１３８】
第２のカチオン性添加剤は、以上に記載されているような正電荷を担持したコロイド金属酸化物（例えば、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ又はそれらの混合物）であってよい。
【０１３９】
該方法に使用される非イオン性添加剤は、好ましくは非イオン性ポリマーである。非イオン性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物であってよい。
【０１４０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、得られた、コーティングされた微粒子物質を乾燥することをさらに含む。
【０１４１】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、乾燥は、噴霧乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥及び流動床から選択される方法による。
【０１４２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、コーティングされた微粒子物質の表面を化学的に改質することをさらに含む。
【０１４３】
表面化学改質は、好ましくは、金属酸化物表面を有機基、好ましくは疎水性基で改質することを含む。
【０１４４】
好ましくは、方法は、疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させることを含む。
【０１４５】
疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させる目的は、粒子への水の浸透速度を制御し、その結果として粒子からの活性剤の放出を制御することである。疎水性基による金属酸化物層の表面の改質は、所望の速度に応じて粒子からの活性剤の放出をさらに制御することを可能にする。
【０１４６】
疎水性基は、例えば、アルキルシラン、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン（当該アルキル基は、１個又は複数個のフルオロ原子でさらに置換されていてよい）、アリールシラン（ベンジルシラン又はフェニルシランなど）、ジアリールシラン又はトリアリールシランであってよい。
【０１４７】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、化学表面改質は、金属酸化物層の表面上のシラノール基と、クロルトリメチルシランなどのモノハロトリアルキルシラン、ジクロロジメチルシランなどのジハロジアルキルシラン、トリクロロメチルシランなどのトリハロアルキルシラン、メトキシトリメチルシランなどのモノアルコキシトリアルキルシラン、ジメトキシジメチルシランなどのジアルコキシジアルキルシラン、トリメトキシメチルシランなどのトリアルコキシアルキルシラン、フェニルトリクロロシランなどのアリールトリハロシラン、ジフェニルジクロロシランなどのジアリールジハロシラン、トリフェニルクロロシランなどのトリアリールハロシラン、フェニルトリメトキシシランなどのアリールトリアルコキシシラン、ジフェニルジメトキシシランなどのジアリールジアルコキシシラン、トリフェニルメトキシシランなどのトリアリールアルコキシシラン及びそれらの混合物から選択される前駆体とを反応させることを含む。
【０１４８】
好ましくは、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。最も好ましくは、アルキルはメチルである。アルキル基は、１つ又は複数のフルオロ原子で置換されていてよい。好ましくは、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。
【０１４９】
ハロ基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロであってよい。最も好ましくは、ハロ基は、クロロ及びブロモである。
【０１５０】
アリールは、好ましくはフェニル又はベンジルである。
【０１５１】
前駆体は、金属酸化物層の表面上のシラノール基と反応して、シロキサン結合を形成する。
【０１５２】
金属酸化物層の表面に対する疎水性基の結合を、乾燥した、コーティングされた微粒子物質と上記前駆体とを反応させることによって実施することができる。疎水性基を金属酸化物に結合させるための手順を以下のように実施することができる。コーティングされた微粒子物質の乾燥粉末をトルエンなどの有機溶媒に懸濁させる。ジメチルジクロロシランなどの上記リストの前駆体（疎水化試薬）を有機相（混合物）に、場合によりトリアルキルアミン又はトリエタノールアミンなどのハロゲンスカベンジャーの存在下で添加する。有機混合物を少なくとも約２４時間還流させて、金属酸化物層の表面上のシラノール基に対する疎水性基の結合を介して疎水性基で金属酸化物層を被覆する。
【０１５３】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、得られた金属酸化物コーティング層は、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２又は５ミクロン以上、好ましくは１０ミクロンまでの幅（厚さ）を有する。
【０１５４】
金属酸化物層の幅を、例えば、粒子の円形断面領域において最小の幅が少なくとも例えば０．１ミクロンになるように透過型電子顕微鏡又は共焦点顕微鏡によって測定することができる（幅は、粒子の表面（即ち金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小距離として測定される）。
【０１５５】
本発明は、さらに、本発明に記載の方法によって得られる、コーティングされた微粒子物質に関する。
【０１５６】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。該重量比は、１：９９から５０：５０の範囲であってもよい。好ましくは、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から約２０：８０の範囲である。該重量比は、本発明に記載の通りであってもよい。
【０１５７】
本発明の好適な実施形態によれば、該粒子（コーティングされた微粒子物質）は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。より好ましくは、粒子の直径は、１〜５０ミクロンの範囲、最も好ましくは２〜３０ミクロンの範囲である。
【０１５８】
該粒子は、化粧品又は医薬品用途に有用であり得る。
【０１５９】
該粒子は、農業又はポリマー工業に使用することもできる。
【０１６０】
該粒子は、活性成分が周囲環境から一時的又は永久的に隔離されるべきである任意の用途に有用であり得る。
【０１６１】
本発明の粒子は、金属酸化物層及びコア材料（即ち固体の水不溶性微粒子物質）の異なる領域で構成されることが理解される。新たに製造された粒子におけるコア材料は、好ましくは、金属酸化物が実質的になく、さらに金属酸化物層は、例えば、水不溶性微粒子物質の（０．１ミクロン未満のナノメートル範囲の）粒子分散物としても前記水不溶性微粒子物質の分子分散物としても前記コア材料が実質的にないのが好ましい。したがって、本発明の好適な実施形態によれば、新たに製造された粒子における金属酸化物層は、（分子としてもナノメートル粒子としても）コア材料が実質的にない。この文脈における「実質的にない」という用語は、コア材料の分子の濃度又はコア材料のナノメートル粒子の濃度が金属酸化物と比較して無視できることを意味する。同様に、「コア材料は金属酸化物が実質的にない」という用語は、コアにおける金属酸化物の濃度がコア材料と比較して無視できることを意味する。
【０１６２】
本発明は、さらに、担体；及びそれぞれの前記粒子が金属酸化物層で被覆された固体の水不溶性皮膚科学的活性剤を含む、本発明に記載のプロセスによって得られた複数のコーティングされた微粒子物質を含む局所投与のための医薬、化粧品又は化粧医薬組成物に関する。
【０１６３】
担体は、化粧品又は医薬として許容し得る担体であってよい。コーティングされた皮膚科学的活性剤は、好ましくは、担体に分散される。
【０１６４】
コーティングされた皮膚科学的活性剤を担体又は希釈剤に容易に分散又は懸濁させることができる。
【０１６５】
効果的な分散を達成するのに、任意の好適なミキサー又は担体による単純な混合で十分である。必要であれば、高剪断力を加えて、コーティングされた粒子の担体への高速且つ効率的な混入を促進することができる。
【０１６６】
粒子は、好ましくは、担体に分散されても浸出せず、最も好ましくは、水性担体において浸出しない。
【０１６７】
「浸出しない」という用語は、粒子から水性液への微粒子物質（活性剤）の浸出が、室温（２０℃）にて１時間にわたって、又は定常濃度が達成されるまで穏やかな撹拌下で５％ｗ／ｗ未満、好ましくは１％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満であることを意味する。典型的には、前記水性液は水である。以上に示した値は、粒子における活性剤の初期量と比較した、水性媒体に浸出した活性剤の百分率を指す。以上に示した浸出値は、好ましくは、水性媒体における微粒子物質の濃度が０．１％ｗ／ｗを超える、より好ましくは１％ｗ／ｗを超える、最も好ましくは１０％ｗ／ｗを超える分散物を指す。
【０１６８】
本発明の金属酸化物コーティングは、固体の水不溶性微粒子物質をその周囲媒体から隔離することが可能であり、さらに処理される表面に適用されると微粒子物質の放出を可能にするため、大いに有利である。
【０１６９】
好ましくは、皮膚科学的活性剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗座瘡薬及びそれらの組合せから選択される。
【０１７０】
好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１７１】
好ましくは、レチノイドは、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、イソトレチノイン、タザロテン又はアダパレンである。
【０１７２】
最も好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）及び全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。
【０１７３】
ＢＰＯ及びＡＴＲＡは、本発明による金属酸化物によるコーティングに特に好適な化合物である。ＢＰＯ及びＡＴＲＡコーティングの目的は、以下の利点の少なくとも１つをもたらすことである。ａ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の皮膚刺激を軽減すること、ｂ）局所製剤におけるＢＰＯ及びＡＴＲＡによって引き起こされる副作用を有意に軽減すること、ｃ）界面活性剤の不在下での水溶液におけるＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の分散性を向上させること、ｄ）皮膚からのＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の直接接触を防止すること、ｅ）粉砕後のＢＰＯ及びＡＴＲＡのさらなる結晶成長プロセスを防止すること、ｆ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡの安定性を向上させること、ｇ）製剤における他の成分と良好な相溶性を有すること、ｈ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡの皮膚上への持続放出メカニズムをもたらすこと。
【０１７４】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１７５】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。重量比は、３：９７から５０：５０の範囲であってよい。金属酸化物層と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、５：９５から４０：６０、１０：９０から４０：６０、５：９５から３０：７０又は１０：９０から３０：７０の範囲であってもよい。
【０１７６】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。
【０１７７】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、粒子（コーティングされた微粒子物質）は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。
【０１７８】
前記金属酸化物層の厚さは、上記の通りであってよい。
【０１７９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０ミクロンの範囲である。
【０１８０】
さらに、本発明の別の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．３〜１０ミクロンの範囲である。
【０１８１】
担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、エマルジョン、ゲル、糊、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄液の形であってよい。最も好ましくは、担体は、ゲル又はクリーム、より好ましくは水中油クリームの形である。最も好ましくは、分散相（即ち担体）は、水性であり、分散媒体として水を含む。
【０１８２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該組成物は、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は状態を治療するためのものである。
【０１８３】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、皮膚科学的薬剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬から選択される。
【０１８４】
抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬は、上記本発明に記載の通りであってもよい。
【０１８５】
最も好ましくは、皮膚科学的活性剤は抗座瘡薬である。
【０１８６】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１８７】
最も好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）及びそれらの混合物から選択される。
【０１８８】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。
【０１８９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性皮膚科学的活性剤との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。金属酸化物層と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０、５：９５から４０：６０、５：９５から３０：７０又は１０：９０から３０：７０の範囲であってもよい。
【０１９０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。該重量比は、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比に関して以上に詳述した通りであってもよい。
【０１９１】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該粒子は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。好ましくは、粒子は、０．８〜１００ミクロン、より好ましくは１〜５０ミクロン、最も好ましくは５〜３０ミクロンの直径を有する。
【０１９２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０ミクロンの範囲である。該厚さは、該方法に関して以上に規定した通りであってよい。典型的な厚さは、約０．１〜３ミクロン、好ましくは約０．１〜１ミクロンである。金属酸化物層の厚さは、約０．３から３ミクロン、最も好ましくは約０．３から２ミクロンの範囲であってもよい。
【０１９３】
本発明の好適な実施形態によれば、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、エマルジョン、ゲル、糊、乳、エアロゾル、粉末、泡又は洗浄液の形である。
【０１９４】
本発明は、さらに、対象における表面状態を治療するための方法であって、微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を該表面上に局所的に投与することを含む方法に関する。
【０１９５】
好適な実施形態によれば、コーティングされた微粒子物質は、本発明の方法によって得られる。
【０１９６】
本発明の組成物は、複数のコーティングされた微粒子物質を含むことができることが理解される。
【０１９７】
好ましくは、対象は哺乳類であり、最も好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０１９８】
本明細書に用いられている「治療する」又は「治療」という用語は、皮膚又は粘膜などの患者の体表面に関連する状態（疾患又は障害）の任意の治療を含み、疾患又は障害を抑制すること（即ちその発生を抑えること）、疾患又は障害を軽減すること（即ち疾患又は障害の退行を引き起こすこと）、或いは疾患によって引き起こされる状態（即ち疾患の症状）を軽減することを含む。特定の疾患又は障害の治療に使用できる皮膚科学的薬剤の濃度は、全体が参照により本明細書に組み込まれているＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ ａｎ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ／Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ ａｎ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ．Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ；１９８９に記載されている通りであってよい。
【０１９９】
個々の必要性は異なり得るが、組成物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野における技能の範囲内である。一般には、当業者によって調整され得る、医薬組成物の有効量を提供するのに必要な投与量は、受給者の年齢、健康状態、身体状態、体重、疾病又は障害の種類及び程度、治療の頻度、（存在すれば）並行治療の性質、並びに所望の効果の性質及び範囲に応じて異なることになる。
【０２００】
本発明の好適な実施形態によれば、対象の体の表面は、皮膚又は粘膜である。
【０２０１】
表面状態は、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害であってよい。
【０２０２】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物層は、局所的適用（投与）後に微粒子物質を放出する。好ましくは、固体の水不溶性微粒子物質は、本発明における上記の皮膚科学的活性剤、より好ましくは抗座瘡薬であり、最も好ましくは、皮膚科学的活性剤（例えば抗座瘡薬）は過酸化ベンゾイルである。
【０２０３】
別の好適な実施形態によれば、皮膚科学的活性剤（例えば抗座瘡薬）はレチノイド（好ましくはトレチノイン）である。
【０２０４】
理論に拘束されることなく、過酸化ベンゾイルは、皮膚上で利用可能な脂質による抽出によって金属酸化物コーティング層を介して粒子から放出されることが想定される。皮膚上に適用すると、皮膚脂質が金属酸化物層中に拡散し、コアに存在する過酸化ベンゾイルを抽出することが想定される。他の皮膚科学的薬剤も粒子から同様に放出され得る。
【０２０５】
本発明は、さらに、皮膚又は粘膜上への局所投与のための医薬品の製造のための、微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である本発明に記載のコーティングされた微粒子物質の使用に関する。
【０２０６】
局所投与は、好ましくは、座瘡、乾癬、脂漏、酒さ、接触性皮膚炎、感染、炎症、痒み及びそれらの任意の組合せから選択される疾患又は障害を治療するためのものである。
【０２０７】
本発明の好適な実施形態によれば、コーティングされた微粒子物質の金属酸化物層の表面をその表面に結合された有機基、好ましくは疎水性基によって化学的に改質することができる。
【０２０８】
疎水性基は、例えば、アルキル基（当該アルキル基は、１つ又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてよい）、アリール基（ベンジル又はフェニルなど）及びそれらの組合せであってよい。それらの基は、該方法に関して以上に記載した通りでよい。
【０２０９】
また、金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し、（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体、典型的にはアセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、好ましくは少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも５倍、最も好ましくは少なくとも１０倍であることを特徴とする粒子が本発明によって提供される。
【０２１０】
微粒子物質の遊離形の溶解は、コーティングされた微粒子物質と同じ条件下で測定される。微粒子物質（活性剤）の５０％ｗ／ｗを粒子から放出する時間を、遊離形が５０％ｗ／ｗ溶解する時間と比較する。好ましくは、溶解容量は、微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度の少なくとも半分より小さくなるものである。「溶解度」は、溶解媒体（例えば、アセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒）における微粒子物質（活性成分）の溶解度に関する。溶解容量は、分析方法の検出レベルにも依存することになることが理解される。溶解を２０℃〜４０℃の温度で実施することができる。溶解を５０〜２００ｒｐｍのパドル速度で実施することができる。
【０２１１】
農薬組成物及び使用
一態様において、本発明は、上記のコーティングされた農薬を含む農薬組成物を対象とする。典型的には、当該組成物は、コーティングされた農薬及び農業的に許容し得る担体を含む。当該担体は、当該技術分野で良く知られており、固体又は液体であってよい。
【０２１２】
他の構成要素
組成物が他の構成要素を含む限り、これらの構成要素は、組成物の少量部分を構成する。少量構成要素は、コーティングされた農薬に組み込まれなかった遊離した農薬を含むこともできる。本明細書に挙げた他の構成要素に加えて、本発明の組成物は、水又は他の溶媒などの担体を例えば大量構成要素以上の量で含むこともできる。
【０２１３】
本発明のコーティングされた農薬を、１つ又は複数の第２の化合物を用いて処方及び／又は適用することができる。当該組合せは、限定することなく、有害生物のより高度な駆除のための相乗効果を発揮すること、農薬の適用量を減少させることによって環境及び作業者の安全性に対する影響を最小限に抑えること、より広い範囲の有害生物を駆除すること、植物毒に対する農作物の抵抗、並びに哺乳類及び魚類などの無害生物種による耐性を向上させることなどの一定の利点をもたらすことができる。
【０２１４】
第２の化合物としては、限定することなく、他の農薬、肥料、土壌調節剤又は他の農業化学物質が挙げられる。本発明の組成物は、分散剤などのさらなる表面活性化合物を含むこともできる。農業製剤に使用される典型的な湿潤剤、分散剤又は乳化剤としては、アルキル及びアルキルアリールスルホン酸塩及び硫酸塩並びにそれらのナトリウム塩；アルキルアリールポリエーテルアルコール；硫酸化高級アルコール；ポリ酸化エチレン；スルホン酸化動物及び植物油；スルホン酸化石油；多価アルコールの脂肪酸エステル及び当該エステルの酸化エチレン付加生成物；並びに長鎖メルカプタン及び酸化エチレンの付加生成物が挙げられるが、それらに限定されない。多くの他の種類の有用な表面活性剤が市販されている。表面活性剤は、使用される場合は、組成物の１から２０重量％を通常構成する。
【０２１５】
農薬の処方及び適用方式は、所定の用途における材料の活性に影響を及ぼし得ることを当業者なら勿論認識するであろう。したがって、農業用途では、これらのコーティングされた農薬を、所望の適用方式に応じて、比較的大きい粒径（例えば、８／１６又は４／８ＵＳメッシュ）の顆粒剤（例えば、一次的なコーティングされた微粒子物質に対して水に再分散することができる農薬のコーティングされた微粒子物質の凝集物）として、水分散性顆粒剤として、粉剤として、水和剤として、懸濁液原液として、カプセル懸濁液（懸濁液中のコーティングされた微粒子物質）として、又は任意の他の既知の種類の農業的に有用な製剤として処方することができる。それらを乾燥状態で（例えば、顆粒剤、粉剤又は錠剤として）適用することができ、又はそれらを、安定な分散物（懸濁液）を形成するために希釈できる原液（例えば、固体、液体、ゲル）として処方することができる。
【０２１６】
原液
組成物を当業者に知られている技術によって原液として処方することができる。組成物が固体として処方される場合は、顆粒剤の剛性を向上させるためにアタクレーなどの増量剤を添加することができる。
【０２１７】
コーティングされた農薬及び農薬製剤を、適用の前に安定な水性エマルジョン又は分散物に分散可能な固体として保管し、扱うことができる。該分散物は、水からの均一な適用を可能にする。これは、適用の前に水中での正常な混合のみが必要である現場使用点において特に有利である。
【０２１８】
本発明の組成物は、水和剤の形であってもよい。水和剤は、水又は他の分散剤に容易に分散する微細粒子である。水和剤は、究極的には、有害生物駆除が必要な場所に、乾燥粉剤又は水若しくは他の液体中分散物として適用される。水和剤のための典型的な担体としては、フラー土、カオリンクレー、シリカ、及び他の高吸収性の容易に湿潤する無機希釈剤が挙げられる。水和剤は、通常は、担体の吸収性に応じて約５〜８０％の農薬を含むように製造され、通常は分散を容易にするために少量湿潤剤、分散剤又は乳化剤をも含む。例えば、有用な水和剤製剤は、８０．０部の農薬化合物、１７．９部のクレー及び１．０部のリグノスルホン酸ナトリウム並びに湿潤剤としての０．３部のスルホン酸化脂肪族ポリエステルを含む。植物の葉上の分散を容易にするためにさらなる湿潤剤及び／又は油がタンク混合物に頻繁に添加されることになる。
【０２１９】
水分散性顆粒剤（ＷＤＧ又はＤＧ）は、水に分散して一次粒子の分散物を与えることになるコーティングされた農薬の乾燥組成物である。農薬含有量は、１０〜７０％ｗ／ｗの範囲であってよい。ポリマーは、分散剤（ポリアクリル酸塩及びリグノスルホン酸塩）及び顆粒を結着させるためのバインダとして使用される。乾燥製品の長所は、加水分解の可能性が低く、高い農薬含有量が達成可能であり得ることである。短所は、粉砕混合押出及び乾燥を含むより複雑なプロセスである。この製剤において、通常、賦形剤は固体である。
【０２２０】
本発明の農薬組成物のための他の有用な製剤としては、サスポ−エマルジョン、流動性製剤及び懸濁液原液が挙げられる。
【０２２１】
流動性製剤は、液体担体、一般には水に懸濁された農薬複合体の粒子（農薬のコーティングされた微粒子物質）からなる。流動性製剤は、一般にはアニオン性又は非イオン性である湿潤剤及び分散剤として少量の界面活性剤を含むことができ、典型的には、組成物の重量に対して５％から９５％、しばしば１０から５０％の範囲の農薬を含むことになる。適用のために、流動性製剤は、水又は他の液体媒体で希釈されてもよく、通常はスプレーとして処理される領域に適用される。
【０２２２】
懸濁液原液（ＳＣ）は、水中の農薬複合体の微細（２〜１５ミクロン）水不溶性固体粒子の分散物である。農薬含有量は、８〜５０％ｗ／ｗの範囲である。それらは、注入可能であり、水に容易に分散可能であり、包装材における沈降に対して安定する必要がある。懸濁液の降伏応力を増強することによって沈降を防止するためにキサンタンゴムなどのポリマーが使用される。ポリアクリル酸塩などのいくつかのポリマー分散剤が使用される。ポリエチレングリコールがグラフトされたメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）などのポリマーの使用によって、分散物を凝集に対して安定化させることができる。酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体を使用して、希釈後のある程度の安定化を確保することができる。
【０２２３】
サスポ−エマルジョン（ＳＥ）は、水中の水溶性液体及び農薬複合体の微細（２〜１５ミクロン）水不溶性固体粒子（農薬のコーティングされた微粒子物質）の分散物である。農薬含有量は、８〜５０％ｗ／ｗである。それらは、注入可能であり、水に容易に分散可能であり、包装材における沈降に対して安定する必要がある。それらは、粒子を安定化させ、液体を乳化させるために、いくつかの界面活性剤を含む。ポリアクリル酸塩などのいくつかのポリマー分散剤が使用される。ポリエチレングリコールがグラフトされたメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）などのポリマーの使用によって、ＳＣのようなＳＥを凝集に対して安定化させることができる。酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体を使用して、希釈後のある程度の安定化を確保することができる。
【０２２４】
有用な製剤は、水、トウモロコシ油、ケロセン、プロピレングリコール又は他の好適な溶媒などの比較的不揮発性の溶媒中のコーティングされた農薬の懸濁液を含む。コーティングされた農薬が比較的粗い粒子上に担持された顆粒製剤は、航空散布、又は被覆作物植皮の浸透に特に有用である。加圧スプレー、典型的には、コーティングされた農薬が、低沸点分散剤溶媒担体の蒸気化により微細形態で分散されるエアロゾルを使用することもできる。水分散性顆粒剤は、自由に流動し、粉塵状でなく、水に容易に分散可能である。田畑で農夫が使用する際に、顆粒製剤、サスポ−エマルジョン、流動性原液等を水で希釈して、例えば０．２〜２％の範囲の濃度の農薬を得ることができる。
【０２２５】
有害生物の駆除方法
さらなる態様において、本発明は、有害生物を駆除する方法であって、本明細書に記載の農薬組成物の農薬として有効な量を当該有害生物の場所に適用することを含む方法を対象とする。当該場所は、有害生物が存在するか、又は存在することになりそうな場所であってよい。
【０２２６】
したがって、本発明は、さらに、ある場所における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、微粒子物質が農薬である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の場所に適用することを含む方法に関する。
【０２２７】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、ある場所における有害生物蔓延を防止するための方法であって、前記コーティングされた微粒子物質を表面上又は有害生物の攻撃を受けやすい基質中に導入することを含む方法である。
【０２２８】
その場所は、有害生物がいる場所、又は有害生物がいることが見込まれる場所、例えば葉、土壌若しくはセメント、木材、セラミック及び同様の表面などの多孔質表面であってよい。
【０２２９】
農薬は、本発明に記載の通りであってよい。好ましくは、農薬は、カルボフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、テブコナゾール、インドキサカルブ、並びにビフェントリン、シペルメトリン、アルファシペルメトリン、デルタメトリン及びラムダ−シハロトリンを含むピレトロイドから選択される。
【０２３０】
本発明の組成物を適用する際に、それらが単独で処方されたか、又は他の農業化学物質とともに処方されたかにかかわらず、活性化合物の有効量及び濃度が勿論採用される。その量は、例えば約０．００１から約３ｋｇ／ｈａ、好ましくは約０．０３から約２ｋｇ／ｈａの範囲で変動してよい。農薬の損失が生じる田畑での使用では、より大きな適用率（例えば、上記率の４倍）を採用することができる。
【０２３１】
本発明の農薬組成物を、有害生物の抑制が所望される領域に対して水希釈スプレー又は粉剤若しくは顆粒として適用することができる。これらの製剤は、０．１重量％程度から３５重量％程度以上の農薬を含むことができる。粉剤は、本発明の農薬組成物と、タルク、天然クレー、珪藻土、クルミ殻及び綿実粉などの粉、並びに農薬のための分散剤及び担体として作用する他の有機及び無機固体などの微粉砕した固体との自由流動混合物である。これらの微細固体は、約５０ミクロン未満の平均粒径を有する。本明細書に有用な典型的な粉剤製剤は、１．０部以下の農薬組成物及び９９．０部のタルクを含むものである。
【０２３２】
標的有害生物、例えば、雑草、菌類又は昆虫、及び処理される農作物の種類に応じて、異なる適用方法が農薬製剤に対して用いられる。農薬の適用は、全処理領域又は標的に対して正確且つ均一な濃度を達成するように微細農薬複合体の溶液、エマルジョン又は分散物を噴霧することによるものであってよい。通常、スプレー混合物における農薬組成物を希釈するのに使用される水は、約５〜８０ガロン毎エーカーになり、活性成分の量は、約２０から１０００グラム毎エーカーの範囲であってよい。
【０２３３】
標的全体に対して均一な散布を達成するための機械を使用する顆粒製剤の一斉散布によって農薬を適用することもできる。固着剤（さらなる界面活性剤、ポリマー溶液又はラテックス）を使用することによって、コーティングされた農薬を顆粒製剤に組み込んで、農薬を不活性支持体に付着させることができる。粉末化農薬複合体を不活性な粉末化成分、水、バインダ及び分散剤とともに押し出して、後に乾燥される顆粒を形成することによって他の顆粒が製造される。予め形成された顆粒支持体は、液体の農薬又は農薬の溶液を吸収するのにしばしば使用される。
【０２３４】
特定の態様における本発明に記載のコーティングされた微粒子物質、コーティング金属酸化物層、微粒子物質等は、他の態様における本発明に記載の様々な特徴、特性等を特徴とすることができることが理解される。
【実施例】
【０２３５】
以下の実施例において、溶液を指すすべての％値は（ｗ／ｗ）単位である。分散物を指すすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２３６】
以下の実施例に使用されるすべての溶液は、他に指定する場合を除いて、示された成分の水溶液を指す。
【０２３７】
（実施例１）
ＢＰＯのシリカコーティング
工程１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（ＳｉｇｍａのＵＳＰグレード）を、０．００１％の珪素消泡剤を含有する１５２ｇの０．４％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させた。固定ロータミキサー（１５０００ｒｐｍ／２５ｍ／ｓで動作するＫｉｎｅｍａｔｉｋａポリトロン６１００）を使用して、ＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜３５μｍになったとき、又は温度が５０℃に達したときに粉砕を停止した。最終的な懸濁液を室温まで冷却した。
【０２３８】
工程２ａ：コーティングオプション＃１：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２３９】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２４０】
工程２ｂ：コーティングオプション＃２：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。２．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２４１】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２４２】
エージング工程：ｐＨ６．５のコーティングされたＢＰＯ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温（２５℃＋／−２）にてエージングさせた。
【０２４３】
（実施例２）
ＢＰＯ放出の分析評価：
シリカ殻からのＢＰＯの放出プロファイルを、ＢＰＯを溶解することが可能な水／アセトニトリル溶液中で実施した。方法は、ＢＰＯの強い酸化性に基づく。ＢＰＯは、ヨウ化カリウム（ＫＩ）イオンと反応して、呈色反応を与えるＩ２を形成する。次いで、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を使用してＩ２をＩ−に還元して、色を除去する。それぞれ１２．１１ｍｇの酸化性ＢＰＯを１ｍｌの０．１ＭのＳＴＳによって還元した。
【０２４４】
溶液Ａは、脱イオン水、アセトン、０．１ＭのＳＴＳ溶液及びＫＩで構成される。
【０２４５】
以下の表は、放出されたＢＰＯの一定の％を識別するために、構成要素間の比率を示す。
【表１】
【０２４６】
懸濁液Ｂ、ＢＰＯの製造：１００％として２００ｍｇのＢＰＯ（２０％懸濁液として１ｇ）を５ｍｌ測定ボトルに量り入れ、脱イオン水を５ｍｌまで充填する。
【０２４７】
手順：５０ｍｌガラスビーカに４０ｍｌの溶液Ａ及び５ｍｌの懸濁液Ｂを添加し、黄色になる時間を測定する。
【０２４８】
以下の表は、実施例１に記載した、カプセル化された（コーティングされた）ＢＰＯについて得られた結果の概要を示す。
【表２】
【０２４９】
サンプルＳＧＴ０２５及びＳＧＴ０１０のＢＰＯの放出率を図１及び２に示す。
【０２５０】
考察：
カプセル化（コーティング）サイクル毎のシリカ添加量が多いほど、且つ／又はコーティングサイクルの数が多いほど、ＢＰＯ放出の時間が長くなることが明確にわかる。
【０２５１】
（実施例３）
トレチノイン（ＡＴＲＡ）のシリカコーティング
工程１：粉砕：７５ｇの全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（ＲｈｏｄｉａのＵＳＰグレード）を、０．００１％の珪素消泡剤を含む２５０ｇの０．３％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させる。Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用してＡＴＲＡを１５０００ｐｓｉで粉砕する。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜２０μｍになったときに粉砕を停止する。温度を常に３０℃未満に維持する。
【０２５２】
工程２：コーティング：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌する。粉砕したＡＴＲＡ懸濁液のｐＨを、５ＮのＨＣｌ溶液を使用して約４に補正する。０．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌する。０．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌する。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを約４に再調整する。
【０２５３】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＡＴＲＡのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返す。
【０２５４】
エージング工程：ｐＨ４．５のコーティングされたＡＴＲＡ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温にてエージングさせる。
【０２５５】
（実施例４）
アニオン性界面活性剤を使用したシリカコーティング
工程１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（ＳｉｇｍａのＵＳＰグレード）を、０．００５％の珪素消泡剤を含有する１５２ｇの０．４％ドデシルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液に懸濁させた。固定ロータミキサー（１５０００ｒｐｍ／２５ｍ／ｓで動作するＫｉｎｅｍａｔｉｋａポリトロン６１００）を使用して、ＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜３５μｍになったとき、又は温度が５０℃に達したときに粉砕を停止した。最終的な懸濁液を室温まで冷却し、１〜２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。
【０２５６】
工程２ａ：コーティングオプション＃１：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２５７】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２５８】
工程２ｂ：コーティングオプション＃２：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。２．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２５９】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２６０】
エージング工程：ｐＨ６．５のコーティングされたＢＰＯ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温（２５℃＋／−２）にてエージングさせた。
【０２６１】
（実施例５）
非イオン性ポリマーを使用したトレチノイン（ＡＴＲＡ）のシリカコーティング
工程１：粉砕：１２．５ｇのトレチノインを、７．５ｇのＢＨＴを含む２５０ｇの０．３％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させた。トレチノインを、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して１５０００ｐｓｉで粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜１３μｍになったときに粉砕を停止した。温度を常に３０℃未満に維持する。
【０２６２】
工程２：コーティング：コーティング処理時に、懸濁液を、機械的撹拌機を使用して常に撹拌した。粉砕したＡＴＲＡ懸濁液のｐＨは、約３．５であった。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。溶液のｐＨが約３になるまで１ＭのＨＣｌを添加した。１ｇの分量の１％ポリビニルアルコール水溶液を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。
【０２６３】
シリカ層をＡＴＲＡのまわりに形成するために、この処理を５０回繰り返した。
【０２６４】
エージング工程：コーティングされたトレチノイン懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温にてｐＨ３でエージングさせた。
【０２６５】
（実施例６）
カチオン性ポリマーを使用したビフェントリンのシリカコーティング
３．５８グラムの塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１９６．５グラムの脱イオン水に添加した。５０．５グラムの乾燥粉砕された工業用ビフェントリン（平均粒径が約１５ミクロン）を添加し、ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化した。２１６グラムの得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２６６】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを７．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのポリ（アクリルアミド−ｃｏ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム（３％ｗ／ｗ水溶液）（ＰＤＡＣ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２６７】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを７．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は７．７％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２６８】
（実施例７）
非イオン性ポリマーを使用したビフェントリンのシリカコーティング
２．１グラムのＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１２５グラムの脱イオン水に添加した。（０．５％ｗ／ｗのＣＴＡＣをも含む）１２５グラムのビフェントリンの２０％ｗ／ｗ水性分散物を添加した。ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化し、得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２６９】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを３．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのセルオール２４２０３（３％ｗ／ｗポリビニルアルコール）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２７０】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを３．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は４．２％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２７１】
（実施例８）
共重合体を使用したビフェントリンのシリカコーティング
２．１グラムのＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１２５グラムの脱イオン水に添加した。（０．５％のＣＴＡＣをも含む）１２５グラムのビフェントリンの２０％ｗ／ｗ水性分散物を添加した。ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化した。さらなる７５グラムの脱イオン水を添加し、得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２７２】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを５．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのアグリメルＤＡ１０２Ｗ（ビニルピロリドン／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の３％ｗ／ｗ水性懸濁液）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２７３】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを５．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は４．０％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２７４】
比較実験Ａ
米国特許第６，３０３，１４９号に開示されている種類のゾル−ゲル法を採用し、塩化セチルトリメチルアンモニウムを含む水相並びにテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）及び工業用ビフェントリンを芳香族有機溶媒に含む有機相を採用してビフェントリンのコア／殻組成物を製造した。該組成物は、８．４％ｗ／ｗの９６％工業用ビフェントリンを含んでいた。
【０２７５】
生物学的試験
チャバネゴキブリに対する多孔質表面（セメント）上の上記製剤の残留活性を以下のように評価した。
【０２７６】
１部の水と３部の乾燥セメント混合粉末（Ｑｕｉｋｒｅｔｅ又はＳａｋｒｅｔｅ）を混合することによって注入セメントタイルを製造した。十分に混合すると、湿性セメントをプラスチックペトリ皿（１００×２０ｍｍ）の「蓋」側に直接注入した。十分な湿性セメントを添加して、５〜１０ｍｍ厚さのセメントの薄層を形成した。セメントを平らにし、蓋が不均一に乾燥するのを防止するために、蓋をわずかに撹拌した。湿った皿を２４時間にわたって養生させた。各ペトリ皿の底の壁に鉱油と石油ゼリーの５０／５０混合物をコーティングして、ゴキブリがペトリ皿の未処理プラスチック部分によじ登ることによって、処理されたセメント表面から逃れるのを防止した。
【０２７７】
上記の初期組成物を０．５ｏｚ／ガロンの適用率に合わせて蒸留水で希釈した。ＤｅＶｉｌｂｉｓハンド噴霧器を使用して、タイルに噴霧し、処理剤を約０．００５ｍＬ／ｃｍ２の率で適用した。タイルを乾燥フード内に移動させ、完全に乾燥するまで１〜２時間保持した。次いで、それらを初期（０日目）試験に使用するか、又は残留評価するために（周囲湿度及び６８〜７５°Ｆで）保管した。
【０２７８】
チャバネゴキブリを二酸化炭素でノックダウンし、軽量鉗子を用いて直接処理面に移した。１０匹のゴキブリを各処理面に加え、鉱油／石油ゼリーがコーティングされたペトリ皿の底をカバーとして使用した。「ノックダウン」されたゴキブリ（瀕死状態であった、即ち動きを示したが、倒れたときに立ち直ることができなかった昆虫、又は死んだ昆虫を含む）の割合を様々な時間間隔で記録した。
【０２７９】
比較実験Ａの製剤は、２日間の残留処理後に２４時間曝露した後に活性を示さなかった。対照的に、２８日間の残留処理後、実施例６、７及び８の製剤は、２４時間の曝露後に下の活性を示した。
実施例 層コーティング ２４時間の曝露後のノックダウン％
対照 なし ０
６ ＰＤＡＣ ９０
７ ＰＶＡ １００
８ アグリメル １００
【０２８０】
本発明の組成物は、やはりビフェントリンにシリカ殻をコーティングする先行技術の方法と比較して、セメント表面の予想外に長時間の活性を示すことが上記の結果からわかる。
【０２８１】
本発明をその好適な実施形態に関して示し、及び説明したが、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく多くの改変、修正及び変更をそれに加えることができることを当業者なら理解するであろう。したがって、添付の請求項の主旨及び広い範囲内に含まれるすべての当該改変、修正及び変更を包括することを意図する。
【０２８２】
本明細書で言及したすべての文献、特許及び特許出願は、それぞれ個々の文献、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別的に示されているが如く、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的には、金属酸化物コーティング層を含む粒子の製造方法及び金属酸化物コーティングを有する粒子を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属酸化物は、封入材料、及び様々な方法を用いた化粧品、生体材料、光学機器のレンズ、レーザ、蛍光等の様々な用途のためのマトリックスとして使用されてきた。
【０００３】
組成管理された本体及び表面特性を有するハイブリッド無機−有機構造体からなる殻が、Ｈａｌｌ，Ｓｉｍｏｎ，Ｒ．ら、「ナノ粒子上の有機シリカハイブリッド殻の共縮合、鋳型：機能化コアへの直接合成経路−殻コロイド（Ｃｏｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃａ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓｈｅｌｌｓ ｏｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ，Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ： Ａ Ｄｉｒｅｃｔ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１６：１４５４−１４５６、２０００に記載されている。
【０００４】
改造型ストベル法によるコア銀粒子上へのシリカ殻の形成が、Ｍａｔｉｊｅｖｉらにより、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２１巻、第１号、２０００年１月１日、１３３〜１３６頁に報告されている。彼らは、「コロイド及び表面Ａ：物理化学的側面及び工学的側面（Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ： Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｓｐｅｃｔｓ）」、第８１巻、１９９３年１２月１３日、１５３〜１５９頁において、Ｔｉ（ＩＶ）ブトキシドの加水分解による非晶質チタニアでコーティングされたＣｕ（ＩＩ）塩基性炭酸塩の球状粒子の形成についても報告している。この報告において、彼らは、実験条件を変えることによって殻の厚さを変えることが可能であることを示している。単分散シリカ粒子をチタニアでコーティングすることによって白色顔料（漂白剤）が製造された。この粉末の隠蔽力が、粒径、チタニア殻の厚さ及び焼成温度の関数として評価された（Ｍａｔｉｊｅｖｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５６巻、第１号、１９９３年３月１日、５６〜６５頁）。
【０００５】
ｖａｎ Ｂｒｕｇｇｅｎ、Ｍ．Ｐ．Ｂ．、「コロイドコアの製造及び特性−調整可能なアスペクト比を有する殻棒（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｒｏｄｓ ｗｉｔｈ Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ Ａｓｐｅｃｔ Ｒａｔｉｏｓ）」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１４：２２４５−２２５５、１９９８に記載されているように、コロイドベーマイト（ＡｌＯＯＨ）棒が、シリカ殻を有する棒を製造するためのコアとして使用された。
【０００６】
蛍光分子をシリカ「ナノバブル」に封入するための方法が、Ｍａｋａｒｏｖａ，Ｏｌｇａ Ｖ．ら、「ナノ粒子における蛍光プローブの吸着及び封入（Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ、１０３：９０８０−９０８４、１９９９に報告された。Ｂｕｇｎｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ（Ｂｕｇｎｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐｐｅ、「顔料の表面処理。無機材料による処理（Ｓｕｒｆａｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｉｇｍｅｎｔｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ２９：３９−４３、１９９６）は、無機材料による顔料の新規の処理を報告した。Ｍｉｋｒａｊｕｄｄｉｎら（Ｍｉｋｒａｊｕｄｄｉｎら、「ゾル−ゲル及び噴霧乾燥を組み合わせた方法によって製造されたシリカナノ粒子マトリックスにおける酸化亜鉛量子点の安定した光ルミネッセンス（Ｓｔａｂｌｅ ｐｈｏｔｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ ｚｉｎｃ ｏｘｉｄｅ ｑｕａｎｔｕｍ ｄｏｔｓ ｉｎ ｓｉｌｉｃａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｏｌ−ｇｅｌ ａｎｄ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、８９：１１、２００１）は、ＺｎＯコロイドに対する光ルミネッセンスの安定性が向上したＺｎＯ／ＳｉＯ２ナノコンポジットを報告した。
【０００７】
Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ，Ｒ．ら「硫化亜鉛系蛍光体粒子上の保護シリカコーティング（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｏｎ Ｚｉｎｃ−Ｓｕｌｆｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８５（８）：２１２８−２１３０、２００２に記載されているように、噴霧乾燥手法を用いて、１５ｎｍ厚のＳｉＯ２連続コーティングがＺｎＳ：Ａｇ蛍光体粒子上に塗布された。
【０００８】
Ｉｓｋａｎｄａｒらは、エアロゾル噴霧法によるマイクロカプセル化粉末の製造を報告した。それらの粉末は、２種類のゾル又はゾル−水混合物前駆体溶液を混合することによって製造された（Ｉｓｋａｎｄａｒ，Ｆｅｒｒｙら、「エアロゾル噴霧法によるマイクロカプセル化粉末の製造及びそれらの光学特性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｐｏｗｄｅｒｓ ｂｙ ａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１４（３）：３４９−３６７、２００３）。Ｉｓｋａｎｄａｒら（「ナノ粒子ゾルの噴霧乾燥によって製造されたナノ構造粒子の形態の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｏｆ ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｏｌ）」、Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．、２６５（２）：２９６−３０３、２００３）は、シリカナノ粒子ゾルの噴霧乾燥による粒子形態に影響を与えるパラメータをさらに記載した。
【０００９】
逐次層技術を用いたシリカコーティングが、Ｄｕｎ，Ｈｕｉｊｕａｎら、「ＨＰＬＣパッキングのためのシリカ球体上の多層ジルコニアナノ粒子の逐次層自己集成（Ｌａｙｅｒ−ｂｙ−Ｌａｙｅｒ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ Ｚｉｒｃｏｎｉａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ Ｓｉｌｉｃａ Ｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ＨＰＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ）」、Ａｎａｌ，Ｃｈｅｍ．、７６：５０１６−５０２３、２００４；Ｙｕａｎ，Ｊｕｎｊｉｅら、「逐次層集成を介してコロイドナノシリカ粒子でコーティングされた有機顔料粒子（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｎａｎｏ−Ｓｉｌｉｃａ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｖｉａ Ｌａｙｅｒ−ｂｙ−Ｌａｙｅｒ Ａｓｓｅｍｂｌｙ）」、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．、１７（４）：３５８７−３５９４、２００５；Ｃｈｕｎｇ，Ｃｈａｕ−Ｃｈｙｕｎら、「Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ／シリカコア−殻粒子の水性合成（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ／Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８８（５）：１３４１−１３４４、２００５に記載されている。
【００１０】
ゾル−ゲル法及びヘテロ凝固法を用いてシリカでコーティングされたＹ２Ｏ２：Ｅｕ赤色蛍光体粉末がＪｅａｎ，Ｊａｕ−Ｈｏら、「シリカでコーティングされたＹ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ赤色蛍光体粉末（Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ Ｒｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｐｏｗｄｅｒｓ Ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｉｃａ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８３（８）：１９２８−１９３４、２０００に記載された。
【００１１】
Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｐ．ら（Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｐ．ら、「ゼータ電位測定によるチタニアナノ粒子を含むナノスケールシリカのコーティングのオンライン追跡（Ｏｎ−ｌｉｎｅ ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｎａｎｏｓｃａｌｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｗｉｔｈ ｔｉｔａｎｉａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｖｉａ ｚｅｔａ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３：８８−９２、２００６）は、ヘテロ凝固によってチタニアナノ粒子で直接コーティングされたナノスケール球状粒子を報告した。
【００１２】
コロイドシリカ粒子とＺｎＳ型蛍光体の表面との相互作用が、Ｍｅｒｉｋｈｉ，Ｊ．ら、「ＺｎＳ型蛍光体表面上へのコロイドＳｉＯ２粒子の接着（Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ＳｉＯ２ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ＺｎＳ−Ｔｙｐｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：１２１−１２６、２０００において検討された。
【００１３】
粒子上のＳｉＯ２コーティングを得るために利用される珪酸ナトリウムが、Ｗａｎｇ，Ｈｏｎｇｚｈｉら、「水性媒体におけるシリカでコーティングされた酸化亜鉛粒子の製造に対する多価電解質分散剤の影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｌｉｃａ−Ｃｏａｔｅｄ Ｚｉｎｃ Ｏｘｉｄｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、８５（８）：１９３７−１９４０、２００２； 米国特許第２，８８５，３６６号；米国特許第３，８２６，６７０号に記載されている。
【００１４】
シリカゲルの供給源、及びゲル特性を制御する要因が、Ｉｌｅｒ Ｒａｌｐｈ Ｋ．、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃａ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９７９、５１０〜５３３頁に記載された。米国特許第６，３０３，２９０号には、水性コロイドゾル−ゲル法により製造された多孔質ガラス状マトリックスへの生体材料の封入が記載されている。この方法は、ゲル特性を制御することによって生体材料をシリカケージ形に閉じ込めることを含む。
【００１５】
ＪＰ０２−００２８６７及びＪＰ０２−２５１２４０には、シリカと、油中水エマルジョンで製造されたベンゾフェノン誘導体又はジベンゾイルメタン誘導体などのＵＶフィルタとの共沈殿によって製造された、主にシリカで構成される球状粒子が開示されている。
【００１６】
米国特許第６８７５２６４号には、透明基板、基板上の高屈折率材料の層、並びに第１の層の上の低屈折率及び高屈折率材料の交互層を含む多層効果顔料が開示されている。高屈折率材料は、二酸化チタンであってよく、低屈折率材料は、二酸化珪素であってよい。
【００１７】
米国特許第６０９０３９９号には、多孔質マトリックスを有する金属酸化物ガラスに組み込まれた１つ又は複数の生物活性化合物を含む徐放性組成物が開示されている。
【００１８】
米国特許第７，００１，５９２号及び米国特許第７，０３７，５１３号には、局所的な使用のための組成物、例えば、添加剤がゾル−ゲル封入活性日焼け止め又は非日焼け止めを含むボディ洗浄液が開示されている。米国特許第７，０５２，９１３号には、プロドラッグを生物活性剤に変換するために対象に投与することができる、反応中心を封入するゾル−ゲルなどの生体適合性マトリックスが開示されている。
【００１９】
米国特許第６，３０３，１４９号、同第６，２３８，６５０号、同第６，４６８，５０９号、同第６，４３６，３７５号、ＵＳ２００５０３７０８７、ＵＳ２００２０６４５４１、並びに国際公開第ＷＯ００／０９６５２号、同第ＷＯ００／７２８０６号、同第ＷＯ０１／８０８２３号、同第ＷＯ０３／０３４９７号、同第ＷＯ０３／０３９５１０号、同第ＷＯ００／７１０８４号、同第ＷＯ０５／００９６０４号及び同第ＷＯ０４／８１２２２号には、ゾル−ゲルマイクロカプセル及びそれらの製造方法が開示されている。欧州特許第０９３４７７３号及び米国特許第６，３３７，０８９号には、コア材料及び有機ポリシロキサンで構成されたカプセル壁を含むマイクロカプセル、並びにそれらの製造が教示されている。欧州特許第０９４１７６１号及び米国特許第６，２５１，３１３号には、また、有機ポリシロキサンの殻壁を有するマイクロカプセルの製造が教示されている。米国特許第４，９３１，３６２号には、活性の水不溶性成分を含む内部水不溶性液相を有するマイクロカプセル又はマイクロマトリックス体を形成する方法が記載されている。ゾル−ゲル法によって製造されたマイクロカプセルは、英国特許第２４１６５２４号、米国特許第６８５５３３５号及び国際公開第ＷＯ０３／０６６２０９号にも開示されている。
【００２０】
不安的な成分を保護するのに利用できる別の媒体は、ゾル−ゲルマトリックス内のドーピングである。この方法において、モノリス、粒子又は他の成形物（薄膜など）が製造され、活性成分がゾル−ゲルマトリックスの孔に固定される。ゾル−ゲルマトリックスは、少量の活性成分でドープされる。この方法は、国際公開第ＷＯ９８／３１３３３号、米国特許第６，４９５，３５２号及び米国特許第５２９２８０１号で利用された。
【００２１】
したがって、固体の水不溶性微粒子物質上への金属酸化物層の所望の厚さまでの成長を可能にし、金属酸化物層の厚さの制御及び調整の利点を有する前記固体の水不溶性微粒子物質の金属酸化物コーティングのための新しい方法を有することが、必要であることが広く認識されており、大いに有利である。さらに、（金属酸化物コーティング層へのその浸出を低減することによって）周囲から活性剤を単離することで、活性剤に伴う副作用及び毒性を低減する能力を特徴とし、さらに治療部位への活性剤の放出を効率的に制御する特に皮膚科又は農業用途の組成物が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、固体の水溶性微粒子物質上に金属酸化物の厚い高密度のコーティングを得る方法の発見に基づく。新規の方法による金属酸化物層の形成は、不可逆的であり、即ち水に分散した際に浸食又は崩壊しない。新規の方法は、さらに、より高密度の層を得ることを可能にし、金属酸化物層の幅の微調整が可能であるため、表面（皮膚若しくは粘膜又は有害生物蔓延面など）に適用した際の微粒子からの活性成分の放出のより良好な制御を可能にする。新規の方法は、固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤、例えば、水性媒体中の第１のカチオン性添加剤で処理して、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；金属酸化物塩の析出によって微粒子物質をコーティングすること；及びコーティング層をエージングすることを含む。コーティングは、少なくともさらに４回、好ましくはさらに４回から約１０００回、より好ましくは４回から約３００回、さらにより好ましくは４回から約１００回繰り返される。エージング工程は、プロセスの最後に実施される。より好ましくは、エージングは、繰り返されるコーティング工程（即ち少なくともさらに４回繰り返されるコーティング工程）の間では実施されず、プロセスの最後にのみ実施される。該方法は、いかに詳述されるように、金属酸化物層の表面電荷を改質して、上記の方法と同様の方法でさらなる金属酸化物層によるさらなるコーティングのためにそれを反応性にするために、そのようにして形成されたコーティングを表面接着性の第２のカチオン性添加剤で処理してコーティング上に正電荷を得るさらなる工程を含む。前記カチオン性添加物に代えて、又は加えて、非イオン性の表面接着性添加剤（例えば非イオン性ポリマー）を使用することができる。理論に拘束されることなく、当該非イオン性添加剤は、コーティングされた金属酸化物層上へのさらなる金属酸化物層の析出を可能にする接着性材料として機能することができる。該方法は、例えば、濾過、遠心又はデカンテーションなどによって、コーティングされた微粒子物質を分離する工程；及び場合により、得られた、コーティングされた微粒子物質を洗浄し、水性媒体に再分散する工程をさらに含むことができる。
【００２３】
新規の製造方法は、得られた層の幅を微調整する能力を有する、微粒子物質上の金属酸化物コーティングの１つ又は複数の厚い層の形成及び成長を可能にする。これは、金属酸化物層を通じて徐々に放出される能力を有する活性成分をその周囲から単離することが必要である一定の用途に特に有利である。例示的な用途は、皮膚科用途又は化粧品用途、並びに家庭、園芸又は農業用農薬の場合の用途である。新規の方法は、金属酸化物層の厚さの微調整及び制御を可能にする。
【００２４】
コーティングされていない活性剤の組成物と比較して、活性剤の実質的に同じ又はより大きな治療効果及び副作用の軽減を達成することを意図したコーティングが好適である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の一態様によれば、固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む上記方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、本発明に記載の方法によって得られるコーティングされた微粒子物質が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を表面に局所投与することを含む、対象における表面状態を治療するための方法であって、該微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、上記方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、微粒子物質が、皮膚又は粘膜上への局所投与のための局所的皮膚科学的活性剤である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質の使用が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の部位に適用することを含む、ある部位における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、該微粒子物質が農薬である、上記方法が提供される。
【００３０】
また、金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し、（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体、典型的にはアセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍、好ましくは３倍、より好ましくは５倍、最も好ましくは１０倍であることを特徴とする粒子が本発明によって提供される。
【００３１】
さらに、固体の水不溶性微粒子物質で構成されたコアを含む粒子であって、前記コアは、金属酸化物層で被覆され、前記金属酸化物層は、実質的に非晶質でなく、且つ／又は結晶の形でない粒子が本発明によって提供される。「前記金属酸化物層は、実質的に非晶質でなく、且つ／又は結晶の形でない」という用語は、非晶質金属酸化物（その純粋な形の金属酸化物が非晶質である場合）又は結晶質金属酸化物（その純粋な形の金属酸化物が結晶性材料を含むか、又は純粋に結晶質である場合）の異なる領域をＸ線回折などの方法によって検出できないことを意味する。非晶質でなく、且つ／又は結晶質でない金属酸化物層は、金属酸化物と接着性添加剤の共構造複合体を指す。当該接着性添加剤は、例えば、金属酸化物の連続領域の形成を妨害することによって、非晶質でなく、結晶質でない金属酸化物の形をもたらすポリマーであってよい。非晶質でなく、結晶質でない金属酸化物の形は、その純粋な形の金属酸化物に特有のＸ線回折ピークを有さないことを特徴とする。例えば、その純粋な形の金属酸化物が非晶質である場合は、特徴的な１つ又は複数のＸ線回折ピークを検出することができる。これは、例えば、純粋な金属酸化物コーティングを有する粒子の場合に当てはまり得る。本発明のこの態様による粒子の場合は、非晶質に特有の特徴的なＸ線回折ピークが存在しないか、シフトするか、又は平坦化する。一例は、非晶質シリカコーティングを有する粒子と比較して、異なるピーク、即ち存在しないか、シフトするか、又は平坦化したピークを有することになるシリカ系コーティングを有する粒子である。その純粋な形で、結晶質領域を含むか、又は純粋に結晶質である金属酸化物の場合、複合コーティングの場合は、結晶質の形に特有のピークが存在しないか、シフトするか、又は平坦化する。したがって、Ｘ線回折は、本発明のこの態様の粒子を他の粒子と区別する役割を果たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】工程２ｂ、即ちコーティングオプション＃２を用いて実施例１のコーティング処理により製造されたサンプルＳＧＴ０２５についてのＢＰＯの放出率を示す。繰返しコーティングの回数は、２０、３０、４０であった。エージングを２５℃で９６時間実施した。放出率を自由ＢＰＯと比較する。
【図２】工程２ａ、即ちコーティングオプション＃１を用いて実施例１のコーティング処理により製造されたサンプルＳＧＴ０１０についてのＢＰＯの放出率を示す。繰返しコーティングの回数は、２０、３５であった。エージングを２５℃で７２時間実施した。放出率を自由ＢＰＯと比較する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む上記方法に関する。
【００３４】
本明細書に用いられているように、「固体の水不溶性微粒子物質」という用語は、室温（２０℃）における水への溶解度が１％ｗ／ｗ未満、典型的には０．５％ｗ／ｗ未満、ときには０．１％ｗ／ｗ未満である固体の材料を指す。
【００３５】
「固体の水不溶性微粒子物質」は、該方法によって得られる粒子の「コア」を構成する。固体の水不溶性微粒子物質は、好ましくは、それを水に懸濁させることができるような細分の状態、例えば、好ましくは０．３〜５０ミクロンのＤ９０（以下の定義参照）を有する微細粉末の形である。界面活性剤を利用して、又は利用せずに撹拌することによって当該微粒子物質を水性系に容易に懸濁させることができる。「固体の水不溶性微粒子物質」は、本質的に活性成分を含むか、又は活性成分及び賦形剤（例えば固体の担体）を含むことができる。
【００３６】
「固体の水不溶性微粒子物質」という用語及び「微粒子物質」という用語は、区別なく用いられることになる。
【００３７】
本発明において、「層」、「コーティング」及び類似の用語は、粒子又は微粒子物質のまわりに形成された金属酸化物の層を指す。層又はコーティングは、必ずしも完全又は均一でなく、必ずしも微粒子物質又は粒子表面の完全な被覆をもたらさない。コーティング工程を繰り返すと、コーティングプロセスが進行するに従って、微粒子物質のより均一なコーティング及びより完全な被覆が確保されることが理解される。
【００３８】
該方法の工程（ａ）において本明細書に用いられている「分散物」という用語は、水性媒体における微粒子物質の固体分散物を指す。
【００３９】
該方法の工程（ａ）は、例えば、粉砕又は均質化によって、微粒子物質の粒径を所望の粒径まで減ずることをさらに含むことができる。
【００４０】
コア（即ち固体の水不溶性微粒子物質）は、任意の形状、例えば、棒状、板状、楕円形、立方体又は球状であってよい。
【００４１】
粒子の径の言及は、粒子の９０％が（容量で測定された）指定寸法以下を有することを意味するそれらのＤ９０を介するものとする。したがって、例えば、１０マイクロメートル（「ミクロン」）の直径を有すると記載される球状粒子については、これは、粒子が１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０をレーザ回折によって測定することができる。球形以外の形状を有する粒子については、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を指す。
【００４２】
球形を有するコアの場合は、直径（Ｄ９０）が、０．３から９０ミクロン、好ましくは０．３から５０ミクロン、より好ましくは１から５０ミクロン、さらにより好ましくは５から３０ミクロンの範囲であってよい。
【００４３】
「Ｄ９０は、０．３から９０ミクロンの範囲であってよい」という用語は、９０容量％の粒子（この場合は粒子のコア）が０．３から９０ミクロンの範囲の値以下であってよいことを意味する。
【００４４】
全体的に立方体のコア、又は立方体に似た形を有するコアについては、辺の平均サイズが、０．３から８０ミクロン、好ましくは０．３から４０ミクロン、より好ましくは０．８から４０、さらにより好ましくは４から１５ミクロンの範囲であってよい。
【００４５】
棒状、楕円形及び板状のコアについては、最大寸法（最長軸の寸法）が、典型的には１０から１００ミクロン、好ましくは１５から５０ミクロンの範囲であり、最小寸法が、典型的には０．５から２０ミクロン、より好ましくは２から１０ミクロンの範囲である。
【００４６】
本明細書に用いられているように、他に指定する場合を除いて、「粒子」という用語は、金属酸化物がコーティングされた微粒子物質を指す。
【００４７】
該方法によって得られる粒子のいくつかをときには固体の水不溶性微粒子物質の２つ以上の本来の粒子から形成することができ、よってそれらは、ときには２つ以上のコアを含むことができ、当該コアは、金属酸化物領域によって互いに隔てられることが理解される。
【００４８】
コアは、有機又は無機材料であってよい。好ましくは、コアは、金属酸化物以外の材料で構成される。
【００４９】
粒子の全重量に対する固体の水不溶性微粒子物質（コア材料）の重量は、９９％〜５０％ｗ／ｗの範囲、より好ましくは９７％〜５０％ｗ／ｗの範囲であってよい。コア材料は、結晶質の形、非晶質の形、又はその組合せであってよい。コア材料は、化粧品として、医薬として、又は農芸化学的活性成分であってよい。
【００５０】
好ましくは、上記方法の工程（ｃ）は、４から約１０００回繰り返される。これは、好ましくは、上記方法の工程（ｂ）が４から約１０００回繰り返されることを意味する。
【００５１】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を４から約３００回、より好ましくは４から約１００回繰り返すことを含む。さらにより好ましくは、上記方法の工程（ｃ）は、５〜８０回、最も好ましくは５〜５０回繰り返される。これは、好ましくは、工程（ｂ）が工程（ｃ）に関して以上に示されたように繰り返されることを意味する。
【００５２】
「４から約１０００回繰り返される」という用語は、プロセスを約１０００回まで４、５、６、７、８、９．．．回繰り返すことができることを意味する。
【００５３】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、エージング後に、コーティングされた微粒子物質を分散水性媒体から濾過、遠心又はデカンテーションなどによって分離し、場合により、得られた、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させることをさらに含む。
【００５４】
コーティングプロセス中は、水性媒体における微粒子物質（活性剤）の含有量の少なくとも５０％がコーティングプロセス中に固体状態であることが好適である。
【００５５】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む。
【００５６】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことを含む。
【００５７】
好ましくは、該方法は、工程（ｃ）を３から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返すことを含む。
【００５８】
本明細書に用いられているように、「工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返す」という用語は、プロセスを約１０００回まで３、４、５、６、７、８、９．．．回繰り返すことができることを意味する。
【００５９】
これは、好ましくは、工程（ｂ１）及び（ｂ２）が工程（ｃ）に関して以上に示されているように繰り返されることを意味する。
【００６０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む。
【００６１】
該方法の工程（ａ）においてアニオン性添加剤及び第１のカチオン性添加剤が使用されるときは、好ましくは、アニオン性添加剤は、第１のカチオン性添加剤の前に添加される。
【００６２】
工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことができる。好ましくは、工程（ｃ）は、３から約３００回、より好ましくは３から約１００回繰り返される。これは、好ましくは、工程（ｂ１）及び（ｂ２）が工程（ｃ）に関して以上に示したように繰り返されることを意味する。
【００６３】
該方法の工程（ａ）に使用されるイオン性添加剤（第１のカチオン性添加剤など）は、二重の効果、即ち以下に記載するように微粒子物質の表面に正電荷を形成するとともに、湿潤剤として機能することで、各コア粒子が水性媒体に個々に懸濁される不連続なコア粒子としての微粒子物質の分散を可能にする効果を有する。
【００６４】
例えば、（ｉ）微粒子物質を乾燥イオン性添加剤と接触させ、次いで両添加剤を水性媒体に懸濁させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること、或いは（ｉｉ）イオン性添加剤を含む水性媒体に固体の水不溶性微粒子物質を懸濁させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ることによって、該方法の工程（ａ）を実施することができる。
【００６５】
別の好適な実施形態によれば、該方法は、（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を（ｉ）アニオン性添加剤、（ｉｉ）第１のカチオン性添加剤及びそれらの組合せから選択されるイオン性添加剤並びに水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ることを含むことができ、（ｂ）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）は本明細書に記載されている通りである。
【００６６】
分散物におけるイオン性添加剤の濃度は、約０．００１％から約３０％、好ましくは約０．０１％から約１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０．１％から約５％ｗ／ｗであり得る。水分散物の固体含有量は、約０．１％から約８０％ｗ／ｗ、好ましくは約１％から約６０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約３％から約５０％ｗ／ｗであり得る。
【００６７】
工程（ａ）の目的は、イオン性添加剤を使用することによって微粒子物質の電荷を、それが金属酸化物層の接着に対する反応性を有するように改質することである。
【００６８】
粒子のコア材料を製造するために、微粒子物質は、析出された金属酸化物塩に接着され得るように、イオン性添加剤（例えばカチオン性添加剤）で好適にコーティングされるべきである。
【００６９】
好ましくは、イオン性添加剤は、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤及びそれらの組合せから選択される。カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーであってよい。アニオン性添加剤は、アニオン性界面活性剤及び／又はアニオン性ポリマーであってよい。
【００７０】
微粒子物質は、例えば、それをカチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー或いはアニオン性界面活性剤及びカチオン性添加剤（例えば、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー）の溶液と混合することによってイオン性添加剤と接触される。カチオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤は、微粒子物質の表面上に吸着させるのに特に有効である。イオン性添加剤は、カチオン性添加剤と併用されるアニオン性ポリマーであってもよい。カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー並びに場合によりさらなるアニオン性界面活性剤（又はアニオン性ポリマー）は、微粒子物質の表面に正電荷をもたらすのに十分な量で使用される必要がある。イオン性添加剤の単層が好適であるが、コーティングは、連続的である必要はない。少なくともカチオン性添加剤のスポットが存在すれば十分である。次いで、これらのスポットは、金属酸化物層の接着のためのアンカーとして機能することになる。金属酸化物層が付着すると、それが架橋し、コアにしっかりと接着されるように、コア表面にこれらのアンカー点が十分均一に分布することが好適である。
【００７１】
１つの好適な実施形態によれば、前記第１及び第２のカチオン性添加剤は同じである。
【００７２】
別の好適な実施形態によれば、前記第１及び第２のカチオン性添加剤は異なる。
【００７３】
より好ましくは、第１のイオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であり、第２のイオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００７４】
最も好ましくは、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【００７５】
別の好適な実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、工程（ｂ１）における添加剤は、非イオン性添加剤（例えば、非イオン性ポリマー）である。
【００７６】
好ましくは、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤が混合され、最も好ましくは、前記混合が激しい撹拌（例えば、１０００ｒｐｍを超えるミキサー速度）下で実施される。
【００７７】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、工程（ｄ）の後に、（ｅ）コーティングされた微粒子物質を水性媒体から分離し、場合により、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させることをさらに含む。
【００７８】
好ましくは、コーティングされた微粒子物質の分離は、濾過、遠心、デカンテーション、透析などの方法によって、又は水性媒体の蒸発によって実施される。
【００７９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｂ）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む。
【００８０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｂ２）は、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む。
【００８１】
好ましくは、工程（ｂ１）は、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値、より好ましくは、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００８２】
好ましくは、工程（ｂ１）は、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値、より好ましくは、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方を添加する前の金属酸化物の等電点より少なくとも約１単位高いｐＨ値に調整することをさらに含む。
【００８３】
例えば、金属酸化物が（例えば、１．７〜２．５の範囲の等電点を有する）シリカである場合は、好適なｐＨは、少なくとも約２．５〜６．５の範囲であってよい。
【００８４】
金属酸化物の等電点より高い値への分散物のｐＨ調整の目的は、第２のカチオン性添加剤の正電荷に結合することになる微粒子物質表面に負に帯電した金属酸化物を形成することで、微粒子物質の表面に対する第２のカチオン性添加剤の接着を可能にすることである。
【００８５】
非イオン性添加剤は、表面に接着する種類のもの（「表面接着性」）である。例は、非イオン性ポリマーである。非イオン性添加剤を単独で、又は第２のカチオン性界面活性剤に加えて使用することができる。理論に拘束されることを望まないが、表面接着性は、ヒドロキシル基又はアミン基などの水素結合基を介するものであってよい。これは、先行する析出金属酸化物層上へのさらなる金属酸化物の層の接着を可能にする。
【００８６】
好ましくは、工程（ｂ）又は（ｂ２）の各々における微粒子物質／金属酸化物塩の重量比は、約５０００／１から約２０／１、好ましくは約５０００／１から約３０／１又は約５０００／１から約４０／１、より好ましくは約１０００／１から約４０／１、最も好ましくは約５００／１から約８０／１である。
【００８７】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の比は、約２５０００／１から約５０／１、好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１である。
【００８８】
好適な実施形態によれば、工程（ｂ）又は（ｂ２）の各々における微粒子物質／金属酸化物塩の重量比は、約５０００／１から約６５／１、より好ましくは約１０００／１から約１００／１である。
【００８９】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【００９０】
工程（ｄ）におけるエージングは、金属酸化物の強化及び高密度層を得るために重要である。
【００９１】
好ましくは、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲の値に上昇させ、このｐＨで懸濁液を混合することを含む。
【００９２】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲の値に上昇させ、このｐＨで懸濁液を少なくとも２時間混合することを含む。
【００９３】
本発明の好適な実施形態によれば、工程（ｄ）は、ｐＨを３〜９の範囲、好ましくは５〜７の範囲の値に上昇させ、例えば撹拌によって、このｐＨ範囲で懸濁液（分散物）を例えば少なくとも２時間混合することを含む。好ましくは、撹拌は、２〜９６時間、より具体的には２〜７２時間、より好ましくは少なくとも１０時間（例えば１０〜７２時間）実施される。撹拌は、好ましくは２００〜５００ｒｐｍの範囲の好ましくは穏やかな撹拌である。
【００９４】
エージングが完了すると、（硬質の金属酸化層が形成されたことにより）分離（例えば濾過、遠心又はデカンテーション）が容易に実施され、得られたケーキ又は濃縮分散物が、水性媒体に容易に再分散されて、粒子の分散物を形成することになる。
【００９５】
工程（ｄ）におけるエージングの目的は、金属酸化物の強化及び高密度層を得ることである。
【００９６】
エージング工程がなければ、金属酸化物塩は、析出すると、分離及び洗浄に際して、又は機械的撹拌によって崩壊又は浸食し得る金属酸化物のゲル層を形成するため、金属酸化物のより薄く軟質の層が得られることになる。
【００９７】
エージングを４〜９０℃の温度、好ましくは１５〜６０℃で実施することができ、最も好ましくはエージングを２０℃〜４０℃の温度で実施する。
【００９８】
したがって、プロセスの最後のコーティング及びエージングの繰返し工程は、また、金属酸化物のより厚く強い層の成長を可能にする。最も好ましくは、エージングは、繰返しコーティング工程の間（即ち繰返しコーティング工程（ｂ）の間）の間に実施されず、プロセスの最後にのみ実施される。したがって、最も好ましくは、エージングは、本明細書に記載されているプロセスの最後にのみ実施される。
【００９９】
一部の実施形態によれば、該方法は、コーティング処理時に（ナノメートルの金属酸化物（金属酸化物のナノ粒子）を含む）コロイド金属酸化物懸濁液、好ましくは水性懸濁液を添加することをさらに含むことができる。好ましくは、コロイド金属酸化物懸濁液は、コロイドシリカ懸濁液、コロイドチタニア懸濁液、コロイドアルミナ懸濁液、コロイドジルコニア懸濁液、コロイドＺｎＯ懸濁液及びそれらの混合物から選択される。コロイド金属酸化物懸濁液をコーティングプロセス中に（例えば、その繰返し工程の１つ又は複数における工程（ｂ）において）添加することができる。好ましくは、ナノメートルの金属酸化物の粒径は、５〜１００ｎｍである（平均粒径）。ナノメートルの金属酸化物と金属酸化物塩との重量比は、９５：５から１：９９、好ましくは８０：２０から５：９５、より好ましくは７０：３０から１０：９０、最も好ましくは約６０：４０から２０：８０の範囲であってよい。ナノメートルの金属酸化物と金属酸化物塩との重量比は、約５０：５０であってよい。
【０１００】
他の実施形態によれば、該方法は、コーティングプロセス中にコロイド金属酸化物懸濁液の添加を含まない。本実施形態によれば、ナノメートルの金属酸化物粒子（金属酸化物のナノ粒子）は、コーティングプロセス中に添加されない。
【０１０１】
本明細書に用いられているように、「金属酸化物コーティング層」又は「金属酸化物層」という用語は、単一処理工程の製造物、並びに最初にコーティングされた粒子が上記の工程（ｃ）の繰返し処理工程によってさらに処理されるプロセスの製造物の両方を包括する。
【０１０２】
固体の水不溶性微粒子物質は、医薬として、化粧品として、又は農芸化学的活性成分であってよい。
【０１０３】
好ましくは、固体の水不溶性微粒子物質は、皮膚科学的活性剤である。
【０１０４】
好ましくは、皮膚科学的活性剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬から選択される。皮膚科学的薬剤は、上記薬剤のいずれかの組合せであってもよい。
【０１０５】
抗菌薬は、静菌薬又は殺菌薬であってよい。
【０１０６】
皮膚科学的活性剤は、例えば、ケトコナゾールなどの抗真菌薬、メトロニダゾール又はエリスロマイシンなどの静菌薬、バシトラシン、フロン酸モメタソンなどのコルチコステロイド、アセポン酸メチルプレドニソロン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、デソキシメタソン、吉草酸ベタソン又はフロン酸モメタソンなどの殺菌薬、塩酸ドキセピンなどの止痒薬、及び過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、トレチノイン（全トランスレチノイン酸）、タザロテン、イソトレチノイン又はアダパレンなどのレチノイドなどの抗座瘡薬であってよい。
【０１０７】
より好ましくは、活性剤（例えば抗座瘡薬）は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１０８】
最も好ましくは、活性剤（例えば抗座瘡薬）は、過酸化ベンゾイルである。
【０１０９】
農芸化学的薬剤は農薬であってよい。
【０１１０】
本発明の実施に採用できる農薬としては、周囲温度で固体である広範な除草剤、殺線虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺真菌剤、植物成長促進又は抑制薬、及び他の農作物処理製品が挙げられる。当業者は、Ａｓｈｇａｔｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇ．Ｗ．Ａ．Ｍｉｌｎｅ（編）、Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２０００）などの参考文献を調べることによって好適な農薬のリストを見いだすことができる。２種以上の農薬の組合せを採用することもできる。
【０１１１】
採用できる農薬の実例は、アゾキシストロビン、カルベンダジム、クロロタロニル、銅−酸塩化物、シアゾファミド、シモキサニルシモキサニル、シプロコナゾール、ジメトモルフ、エポキシコナゾール、フルアジナム、フルシラゾール、フルトラニル、ホルトリアフォル、クレソキシム−メチル、マンコゼブ、マネブ、ペンシクロン、ピラクロストロビン、テブコナゾール、チオファネート−メチル、トリフルオキシストロビン、ジラム、アクロニフェン、アメトリン、アミカルバゾン、アトラジン、ベンタゾン、クロリムロン−エチル、シハロホップ−ブチル、エタルフルラリン、エトフマセート、フロラスラム、フルフェナセト、フルメトスラム、ホメサフェン、ハロスルフロン−メチル、イマザモクス、イマザピク、イマゼタピル、イマザピル、イマザキン、イソプロツロン、イソキサフルトール、ラクトフェン、リヌロン、メソトリオン、メタミトロン、メタザクロール、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン−メチル、オキシフルオルフェン、ペンジメタリン、プロメトリン、プロパニル、キンクロラク、キンメラク、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチル、リムスルフロン、シマジン、スルコトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン−メチル、スルホスルフロン、テブチウロン、チフェンスルフロン−メチル、トラルコキシジム、トリアスルフロン、トリクロピル、トリフルラリン、アバメクチン、アセタミプリド、アルジカルブ、アルファシペルメトリン、ベタシフルトリン、ビフェントリン、カルボフラン、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロルピリホス、シペルメトリン、デルタメトリン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、フィプロニル、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ラムダ−シハロトリン、ルフェヌロン、メトキシフェノジド、ノバルロン、オキサミル、ピリミカルブ、スピノサド、テフルベンズロン、チアクロプリド、チアメトキサム、フェナミホス、チジアズロン、硫黄及び上記物質のいずれかの混合物である。
【０１１２】
好ましくは、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１１３】
金属酸化物塩は、好ましくは、アルカリ金属酸化物塩、例えばナトリウム又はカリウム塩である。
【０１１４】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物塩は、珪酸ナトリウム、珪酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物塩は珪酸塩である。
【０１１５】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、イオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される。アニオン性界面活性剤が使用されるときは、好ましくは、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーなどのカチオン性添加剤がさらに添加される。
【０１１６】
好ましくは、カチオン性添加剤は、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される。
【０１１７】
好適な実施形態によれば、第１のカチオン性添加剤はカチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１１８】
第１のカチオン性添加剤は、好ましくはカチオン性界面活性剤である。
【０１１９】
好ましくは、カチオン性界面活性剤は、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩及びそれらの混合物から選択される。
【０１２０】
好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム及びそれらの混合物から選択される。
【０１２１】
最も好ましくは、モノアルキル四級アンモニウム塩は塩化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１２２】
好ましくは、ジアルキル四級アンモニウム塩は塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである。
【０１２３】
使用できるさらなるカチオン性界面活性剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版されたＪｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編集者）、 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（英語版２０００）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２４】
イオン性添加剤はアニオン性界面活性剤であってよい。
【０１２５】
好ましくは、アニオン性界面活性剤は、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシンアミド酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択される。
【０１２６】
好ましくは、アルキルベンゼンスルホン酸塩はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、脂肪アルコール硫酸塩はラウリル硫酸ナトリウムであり、アルキルスルホコハク酸塩はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びそれらの混合物である。アニオン性界面活性剤は、上記化合物のいずれかの混合物であってよい。
【０１２７】
使用できるさらなるアニオン性界面活性剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｈｅ ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｎａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版されたＪｏｈｎ Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒら（編集者）、 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（英語版２０００）、第２巻、１１４０〜１１４７頁に記載されている。
【０１２８】
好ましくは、イオン性添加剤と水不溶性微粒子物質の重量比は、１：１０００〜１：１０の範囲、より好ましくは１：２００〜１：５０の範囲、最も好ましくは約１：１００である。以上に示した比は、第１のカチオン性添加剤、又は第１のカチオン性添加剤とアニオン性添加剤との組合せなどのイオン性添加剤を指す。第２のカチオン性添加剤は、カチオン性ポリマー、カチオン性界面活性剤又はそれらの混合物であってよい。カチオン性界面活性剤は、以上に記載した通りであってよい。
【０１２９】
本発明の好適な実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤はカチオン性ポリマーである。
【０１３０】
好ましくは、第１のコーティングされた微粒子物質（即ち工程（ｂ１）における）と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約２５０００／１から約５０／１、より好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３１】
好ましくは、（例えば工程（ｃ）に記載されている繰返し工程における）さらに処理された、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約２５０００／１から約５０／１、より好ましくは約５０００／１から約１００／１、最も好ましくは約２０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３２】
好ましくは、工程（ｂ１）における微粒子物質／カチオン性添加剤の重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１である。
【０１３３】
好ましくは、（例えば工程（ｃ）に記載されている繰返し工程における）さらに処理された、コーティングされた微粒子物質と第２のカチオン性添加剤との重量比は、約１００００／１から約１００／１、より好ましくは約５０００／１から約２００／１の範囲である。
【０１３４】
非イオン性添加剤（例えば非イオン性ポリマー）が単独で、又は第２のカチオン性添加剤に加えて使用される場合は、第１のコーティングされた微粒子物質と（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤の組合せとの重量比、並びにさらに処理された、コーティングされた微粒子物質と（ｉ）非イオン性添加剤又は（ｉｉ）非イオン性添加剤と第２のカチオン性添加剤の組合せとの重量比は、第２のカチオン性添加剤に関して以上に示した通りであってよい。
【０１３５】
好ましくは、（第１のカチオン性添加剤又は第２のカチオン性添加剤の）カチオン性ポリマーは、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（塩化ジメチルジアリルアンモニウム）（ＰＤＡＣ）、ポリ（塩化アクリルアミド共ジアリルジメチルアンモニウム）（ポリクオタニウム−７）、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、キトサン、ポリリシン及びそれらの混合物から選択される。
【０１３６】
第２のカチオン性ポリマーは、ピロリドン／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などの非イオン性モノマーとイオン性モノマーの共重合体であってもよい。
【０１３７】
本発明の別の好適な実施形態によれば、第２のカチオン性添加剤は、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ（Ｌｕｄｏｘ ＣＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなど）及びそれらの混合物から選択される。
【０１３８】
第２のカチオン性添加剤は、以上に記載されているような正電荷を担持したコロイド金属酸化物（例えば、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ又はそれらの混合物）であってよい。
【０１３９】
該方法に使用される非イオン性添加剤は、好ましくは非イオン性ポリマーである。非イオン性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物であってよい。
【０１４０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、得られた、コーティングされた微粒子物質を乾燥することをさらに含む。
【０１４１】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、乾燥は、噴霧乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥及び流動床から選択される方法による。
【０１４２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、コーティングされた微粒子物質の表面を化学的に改質することをさらに含む。
【０１４３】
表面化学改質は、好ましくは、金属酸化物表面を有機基、好ましくは疎水性基で改質することを含む。
【０１４４】
好ましくは、方法は、疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させることを含む。
【０１４５】
疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させる目的は、粒子への水の浸透速度を制御し、その結果として粒子からの活性剤の放出を制御することである。疎水性基による金属酸化物層の表面の改質は、所望の速度に応じて粒子からの活性剤の放出をさらに制御することを可能にする。
【０１４６】
疎水性基は、例えば、アルキルシラン、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン（当該アルキル基は、１個又は複数個のフルオロ原子でさらに置換されていてよい）、アリールシラン（ベンジルシラン又はフェニルシランなど）、ジアリールシラン又はトリアリールシランであってよい。
【０１４７】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、化学表面改質は、金属酸化物層の表面上のシラノール基と、クロルトリメチルシランなどのモノハロトリアルキルシラン、ジクロロジメチルシランなどのジハロジアルキルシラン、トリクロロメチルシランなどのトリハロアルキルシラン、メトキシトリメチルシランなどのモノアルコキシトリアルキルシラン、ジメトキシジメチルシランなどのジアルコキシジアルキルシラン、トリメトキシメチルシランなどのトリアルコキシアルキルシラン、フェニルトリクロロシランなどのアリールトリハロシラン、ジフェニルジクロロシランなどのジアリールジハロシラン、トリフェニルクロロシランなどのトリアリールハロシラン、フェニルトリメトキシシランなどのアリールトリアルコキシシラン、ジフェニルジメトキシシランなどのジアリールジアルコキシシラン、トリフェニルメトキシシランなどのトリアリールアルコキシシラン及びそれらの混合物から選択される前駆体とを反応させることを含む。
【０１４８】
好ましくは、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。最も好ましくは、アルキルはメチルである。アルキル基は、１つ又は複数のフルオロ原子で置換されていてよい。好ましくは、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。
【０１４９】
ハロ基は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロであってよい。最も好ましくは、ハロ基は、クロロ及びブロモである。
【０１５０】
アリールは、好ましくはフェニル又はベンジルである。
【０１５１】
前駆体は、金属酸化物層の表面上のシラノール基と反応して、シロキサン結合を形成する。
【０１５２】
金属酸化物層の表面に対する疎水性基の結合を、乾燥した、コーティングされた微粒子物質と上記前駆体とを反応させることによって実施することができる。疎水性基を金属酸化物に結合させるための手順を以下のように実施することができる。コーティングされた微粒子物質の乾燥粉末をトルエンなどの有機溶媒に懸濁させる。ジメチルジクロロシランなどの上記リストの前駆体（疎水化試薬）を有機相（混合物）に、場合によりトリアルキルアミン又はトリエタノールアミンなどのハロゲンスカベンジャーの存在下で添加する。有機混合物を少なくとも約２４時間還流させて、金属酸化物層の表面上のシラノール基に対する疎水性基の結合を介して疎水性基で金属酸化物層を被覆する。
【０１５３】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、得られた金属酸化物コーティング層は、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、１、１．５、２又は５ミクロン以上、好ましくは１０ミクロンまでの幅（厚さ）を有する。
【０１５４】
金属酸化物層の幅を、例えば、粒子の円形断面領域において最小の幅が少なくとも例えば０．１ミクロンになるように透過型電子顕微鏡又は共焦点顕微鏡によって測定することができる（幅は、粒子の表面（即ち金属酸化物表面）からコア−金属酸化物界面までの最小距離として測定される）。
【０１５５】
本発明は、さらに、本発明に記載の方法によって得られる、コーティングされた微粒子物質に関する。
【０１５６】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。該重量比は、１：９９から５０：５０の範囲であってもよい。好ましくは、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から約２０：８０の範囲である。該重量比は、本発明に記載の通りであってもよい。
【０１５７】
本発明の好適な実施形態によれば、該粒子（コーティングされた微粒子物質）は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。より好ましくは、粒子の直径は、１〜５０ミクロンの範囲、最も好ましくは２〜３０ミクロンの範囲である。
【０１５８】
該粒子は、化粧品又は医薬品用途に有用であり得る。
【０１５９】
該粒子は、農業又はポリマー工業に使用することもできる。
【０１６０】
該粒子は、活性成分が周囲環境から一時的又は永久的に隔離されるべきである任意の用途に有用であり得る。
【０１６１】
本発明の粒子は、金属酸化物層及びコア材料（即ち固体の水不溶性微粒子物質）の異なる領域で構成されることが理解される。新たに製造された粒子におけるコア材料は、好ましくは、金属酸化物が実質的になく、さらに金属酸化物層は、例えば、水不溶性微粒子物質の（０．１ミクロン未満のナノメートル範囲の）粒子分散物としても前記水不溶性微粒子物質の分子分散物としても前記コア材料が実質的にないのが好ましい。したがって、本発明の好適な実施形態によれば、新たに製造された粒子における金属酸化物層は、（分子としてもナノメートル粒子としても）コア材料が実質的にない。この文脈における「実質的にない」という用語は、コア材料の分子の濃度又はコア材料のナノメートル粒子の濃度が金属酸化物と比較して無視できることを意味する。同様に、「コア材料は金属酸化物が実質的にない」という用語は、コアにおける金属酸化物の濃度がコア材料と比較して無視できることを意味する。
【０１６２】
本発明は、さらに、担体；及びそれぞれの前記粒子が金属酸化物層で被覆された固体の水不溶性皮膚科学的活性剤を含む、本発明に記載のプロセスによって得られた複数のコーティングされた微粒子物質を含む局所投与のための医薬、化粧品又は化粧医薬組成物に関する。
【０１６３】
担体は、化粧品又は医薬として許容し得る担体であってよい。コーティングされた皮膚科学的活性剤は、好ましくは、担体に分散される。
【０１６４】
コーティングされた皮膚科学的活性剤を担体又は希釈剤に容易に分散又は懸濁させることができる。
【０１６５】
効果的な分散を達成するのに、任意の好適なミキサー又は担体による単純な混合で十分である。必要であれば、高剪断力を加えて、コーティングされた粒子の担体への高速且つ効率的な混入を促進することができる。
【０１６６】
粒子は、好ましくは、担体に分散されても浸出せず、最も好ましくは、水性担体において浸出しない。
【０１６７】
「浸出しない」という用語は、粒子から水性液への微粒子物質（活性剤）の浸出が、室温（２０℃）にて１時間にわたって、又は定常濃度が達成されるまで穏やかな撹拌下で５％ｗ／ｗ未満、好ましくは１％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満であることを意味する。典型的には、前記水性液は水である。以上に示した値は、粒子における活性剤の初期量と比較した、水性媒体に浸出した活性剤の百分率を指す。以上に示した浸出値は、好ましくは、水性媒体における微粒子物質の濃度が０．１％ｗ／ｗを超える、より好ましくは１％ｗ／ｗを超える、最も好ましくは１０％ｗ／ｗを超える分散物を指す。
【０１６８】
本発明の金属酸化物コーティングは、固体の水不溶性微粒子物質をその周囲媒体から隔離することが可能であり、さらに処理される表面に適用されると微粒子物質の放出を可能にするため、大いに有利である。
【０１６９】
好ましくは、皮膚科学的活性剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗座瘡薬及びそれらの組合せから選択される。
【０１７０】
好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１７１】
好ましくは、レチノイドは、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、イソトレチノイン、タザロテン又はアダパレンである。
【０１７２】
最も好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）及び全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。
【０１７３】
ＢＰＯ及びＡＴＲＡは、本発明による金属酸化物によるコーティングに特に好適な化合物である。ＢＰＯ及びＡＴＲＡコーティングの目的は、以下の利点の少なくとも１つをもたらすことである。ａ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の皮膚刺激を軽減すること、ｂ）局所製剤におけるＢＰＯ及びＡＴＲＡによって引き起こされる副作用を有意に軽減すること、ｃ）界面活性剤の不在下での水溶液におけるＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の分散性を向上させること、ｄ）皮膚からのＢＰＯ及びＡＴＲＡ結晶の直接接触を防止すること、ｅ）粉砕後のＢＰＯ及びＡＴＲＡのさらなる結晶成長プロセスを防止すること、ｆ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡの安定性を向上させること、ｇ）製剤における他の成分と良好な相溶性を有すること、ｈ）ＢＰＯ及びＡＴＲＡの皮膚上への持続放出メカニズムをもたらすこと。
【０１７４】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。最も好ましくは、金属酸化物はシリカである。
【０１７５】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。重量比は、３：９７から５０：５０の範囲であってよい。金属酸化物層と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、５：９５から４０：６０、１０：９０から４０：６０、５：９５から３０：７０又は１０：９０から３０：７０の範囲であってもよい。
【０１７６】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。
【０１７７】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、粒子（コーティングされた微粒子物質）は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。
【０１７８】
前記金属酸化物層の厚さは、上記の通りであってよい。
【０１７９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０ミクロンの範囲である。
【０１８０】
さらに、本発明の別の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．３〜１０ミクロンの範囲である。
【０１８１】
担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、エマルジョン、ゲル、糊、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄液の形であってよい。最も好ましくは、担体は、ゲル又はクリーム、より好ましくは水中油クリームの形である。最も好ましくは、分散相（即ち担体）は、水性であり、分散媒体として水を含む。
【０１８２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該組成物は、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は状態を治療するためのものである。
【０１８３】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、皮膚科学的薬剤は、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬から選択される。
【０１８４】
抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬及び抗座瘡薬は、上記本発明に記載の通りであってもよい。
【０１８５】
最も好ましくは、皮膚科学的活性剤は抗座瘡薬である。
【０１８６】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される。
【０１８７】
最も好ましくは、抗座瘡薬は、過酸化ベンゾイル、トレチノイン（ＡＴＲＡ）及びそれらの混合物から選択される。
【０１８８】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物は、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される。
【０１８９】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と前記固体の水不溶性皮膚科学的活性剤との重量比は、１：９９から４０：６０の範囲である。金属酸化物層と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１：９９から４０：６０、５：９５から４０：６０、５：９５から３０：７０又は１０：９０から３０：７０の範囲であってもよい。
【０１９０】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比は、１０：９０から２０：８０の範囲である。該重量比は、金属酸化物と固体の水不溶性微粒子物質との重量比に関して以上に詳述した通りであってもよい。
【０１９１】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、該粒子は、０．５〜１００ミクロンの直径を有する。好ましくは、粒子は、０．８〜１００ミクロン、より好ましくは１〜５０ミクロン、最も好ましくは５〜３０ミクロンの直径を有する。
【０１９２】
さらに、本発明の好適な実施形態によれば、前記金属酸化物層の厚さは、０．１〜１０ミクロンの範囲である。該厚さは、該方法に関して以上に規定した通りであってよい。典型的な厚さは、約０．１〜３ミクロン、好ましくは約０．１〜１ミクロンである。金属酸化物層の厚さは、約０．３から３ミクロン、最も好ましくは約０．３から２ミクロンの範囲であってもよい。
【０１９３】
本発明の好適な実施形態によれば、担体は、軟膏、クリーム、ローション、油、エマルジョン、ゲル、糊、乳、エアロゾル、粉末、泡又は洗浄液の形である。
【０１９４】
本発明は、さらに、対象における表面状態を治療するための方法であって、微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を該表面上に局所的に投与することを含む方法に関する。
【０１９５】
好適な実施形態によれば、コーティングされた微粒子物質は、本発明の方法によって得られる。
【０１９６】
本発明の組成物は、複数のコーティングされた微粒子物質を含むことができることが理解される。
【０１９７】
好ましくは、対象は哺乳類であり、最も好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０１９８】
本明細書に用いられている「治療する」又は「治療」という用語は、皮膚又は粘膜などの患者の体表面に関連する状態（疾患又は障害）の任意の治療を含み、疾患又は障害を抑制すること（即ちその発生を抑えること）、疾患又は障害を軽減すること（即ち疾患又は障害の退行を引き起こすこと）、或いは疾患によって引き起こされる状態（即ち疾患の症状）を軽減することを含む。特定の疾患又は障害の治療に使用できる皮膚科学的薬剤の濃度は、全体が参照により本明細書に組み込まれているＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ ａｎ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ／Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ ａｎ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ，ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ．Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ；１９８９に記載されている通りであってよい。
【０１９９】
個々の必要性は異なり得るが、組成物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野における技能の範囲内である。一般には、当業者によって調整され得る、医薬組成物の有効量を提供するのに必要な投与量は、受給者の年齢、健康状態、身体状態、体重、疾病又は障害の種類及び程度、治療の頻度、（存在すれば）並行治療の性質、並びに所望の効果の性質及び範囲に応じて異なることになる。
【０２００】
本発明の好適な実施形態によれば、対象の体の表面は、皮膚又は粘膜である。
【０２０１】
表面状態は、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害であってよい。
【０２０２】
本発明の好適な実施形態によれば、金属酸化物層は、局所的適用（投与）後に微粒子物質を放出する。好ましくは、固体の水不溶性微粒子物質は、本発明における上記の皮膚科学的活性剤、より好ましくは抗座瘡薬であり、最も好ましくは、皮膚科学的活性剤（例えば抗座瘡薬）は過酸化ベンゾイルである。
【０２０３】
別の好適な実施形態によれば、皮膚科学的活性剤（例えば抗座瘡薬）はレチノイド（好ましくはトレチノイン）である。
【０２０４】
理論に拘束されることなく、過酸化ベンゾイルは、皮膚上で利用可能な脂質による抽出によって金属酸化物コーティング層を介して粒子から放出されることが想定される。皮膚上に適用すると、皮膚脂質が金属酸化物層中に拡散し、コアに存在する過酸化ベンゾイルを抽出することが想定される。他の皮膚科学的薬剤も粒子から同様に放出され得る。
【０２０５】
本発明は、さらに、皮膚又は粘膜上への局所投与のための医薬品の製造のための、微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である本発明に記載のコーティングされた微粒子物質の使用に関する。
【０２０６】
局所投与は、好ましくは、座瘡、乾癬、脂漏、酒さ、接触性皮膚炎、感染、炎症、痒み及びそれらの任意の組合せから選択される疾患又は障害を治療するためのものである。
【０２０７】
本発明の好適な実施形態によれば、コーティングされた微粒子物質の金属酸化物層の表面をその表面に結合された有機基、好ましくは疎水性基によって化学的に改質することができる。
【０２０８】
疎水性基は、例えば、アルキル基（当該アルキル基は、１つ又は複数のフルオロ原子でさらに置換されていてよい）、アリール基（ベンジル又はフェニルなど）及びそれらの組合せであってよい。それらの基は、該方法に関して以上に記載した通りでよい。
【０２０９】
また、金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し、（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体、典型的にはアセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、好ましくは少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも５倍、最も好ましくは少なくとも１０倍であることを特徴とする粒子が本発明によって提供される。
【０２１０】
微粒子物質の遊離形の溶解は、コーティングされた微粒子物質と同じ条件下で測定される。微粒子物質（活性剤）の５０％ｗ／ｗを粒子から放出する時間を、遊離形が５０％ｗ／ｗ溶解する時間と比較する。好ましくは、溶解容量は、微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度の少なくとも半分より小さくなるものである。「溶解度」は、溶解媒体（例えば、アセトニトリル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール又はメタノールなどの有機系溶媒）における微粒子物質（活性成分）の溶解度に関する。溶解容量は、分析方法の検出レベルにも依存することになることが理解される。溶解を２０℃〜４０℃の温度で実施することができる。溶解を５０〜２００ｒｐｍのパドル速度で実施することができる。
【０２１１】
農薬組成物及び使用
一態様において、本発明は、上記のコーティングされた農薬を含む農薬組成物を対象とする。典型的には、当該組成物は、コーティングされた農薬及び農業的に許容し得る担体を含む。当該担体は、当該技術分野で良く知られており、固体又は液体であってよい。
【０２１２】
他の構成要素
組成物が他の構成要素を含む限り、これらの構成要素は、組成物の少量部分を構成する。少量構成要素は、コーティングされた農薬に組み込まれなかった遊離した農薬を含むこともできる。本明細書に挙げた他の構成要素に加えて、本発明の組成物は、水又は他の溶媒などの担体を例えば大量構成要素以上の量で含むこともできる。
【０２１３】
本発明のコーティングされた農薬を、１つ又は複数の第２の化合物を用いて処方及び／又は適用することができる。当該組合せは、限定することなく、有害生物のより高度な駆除のための相乗効果を発揮すること、農薬の適用量を減少させることによって環境及び作業者の安全性に対する影響を最小限に抑えること、より広い範囲の有害生物を駆除すること、植物毒に対する農作物の抵抗、並びに哺乳類及び魚類などの無害生物種による耐性を向上させることなどの一定の利点をもたらすことができる。
【０２１４】
第２の化合物としては、限定することなく、他の農薬、肥料、土壌調節剤又は他の農業化学物質が挙げられる。本発明の組成物は、分散剤などのさらなる表面活性化合物を含むこともできる。農業製剤に使用される典型的な湿潤剤、分散剤又は乳化剤としては、アルキル及びアルキルアリールスルホン酸塩及び硫酸塩並びにそれらのナトリウム塩；アルキルアリールポリエーテルアルコール；硫酸化高級アルコール；ポリ酸化エチレン；スルホン酸化動物及び植物油；スルホン酸化石油；多価アルコールの脂肪酸エステル及び当該エステルの酸化エチレン付加生成物；並びに長鎖メルカプタン及び酸化エチレンの付加生成物が挙げられるが、それらに限定されない。多くの他の種類の有用な表面活性剤が市販されている。表面活性剤は、使用される場合は、組成物の１から２０重量％を通常構成する。
【０２１５】
農薬の処方及び適用方式は、所定の用途における材料の活性に影響を及ぼし得ることを当業者なら勿論認識するであろう。したがって、農業用途では、これらのコーティングされた農薬を、所望の適用方式に応じて、比較的大きい粒径（例えば、８／１６又は４／８ＵＳメッシュ）の顆粒剤（例えば、一次的なコーティングされた微粒子物質に対して水に再分散することができる農薬のコーティングされた微粒子物質の凝集物）として、水分散性顆粒剤として、粉剤として、水和剤として、懸濁液原液として、カプセル懸濁液（懸濁液中のコーティングされた微粒子物質）として、又は任意の他の既知の種類の農業的に有用な製剤として処方することができる。それらを乾燥状態で（例えば、顆粒剤、粉剤又は錠剤として）適用することができ、又はそれらを、安定な分散物（懸濁液）を形成するために希釈できる原液（例えば、固体、液体、ゲル）として処方することができる。
【０２１６】
原液
組成物を当業者に知られている技術によって原液として処方することができる。組成物が固体として処方される場合は、顆粒剤の剛性を向上させるためにアタクレーなどの増量剤を添加することができる。
【０２１７】
コーティングされた農薬及び農薬製剤を、適用の前に安定な水性エマルジョン又は分散物に分散可能な固体として保管し、扱うことができる。該分散物は、水からの均一な適用を可能にする。これは、適用の前に水中での正常な混合のみが必要である現場使用点において特に有利である。
【０２１８】
本発明の組成物は、水和剤の形であってもよい。水和剤は、水又は他の分散剤に容易に分散する微細粒子である。水和剤は、究極的には、有害生物駆除が必要な場所に、乾燥粉剤又は水若しくは他の液体中分散物として適用される。水和剤のための典型的な担体としては、フラー土、カオリンクレー、シリカ、及び他の高吸収性の容易に湿潤する無機希釈剤が挙げられる。水和剤は、通常は、担体の吸収性に応じて約５〜８０％の農薬を含むように製造され、通常は分散を容易にするために少量湿潤剤、分散剤又は乳化剤をも含む。例えば、有用な水和剤製剤は、８０．０部の農薬化合物、１７．９部のクレー及び１．０部のリグノスルホン酸ナトリウム並びに湿潤剤としての０．３部のスルホン酸化脂肪族ポリエステルを含む。植物の葉上の分散を容易にするためにさらなる湿潤剤及び／又は油がタンク混合物に頻繁に添加されることになる。
【０２１９】
水分散性顆粒剤（ＷＤＧ又はＤＧ）は、水に分散して一次粒子の分散物を与えることになるコーティングされた農薬の乾燥組成物である。農薬含有量は、１０〜７０％ｗ／ｗの範囲であってよい。ポリマーは、分散剤（ポリアクリル酸塩及びリグノスルホン酸塩）及び顆粒を結着させるためのバインダとして使用される。乾燥製品の長所は、加水分解の可能性が低く、高い農薬含有量が達成可能であり得ることである。短所は、粉砕混合押出及び乾燥を含むより複雑なプロセスである。この製剤において、通常、賦形剤は固体である。
【０２２０】
本発明の農薬組成物のための他の有用な製剤としては、サスポ−エマルジョン、流動性製剤及び懸濁液原液が挙げられる。
【０２２１】
流動性製剤は、液体担体、一般には水に懸濁された農薬複合体の粒子（農薬のコーティングされた微粒子物質）からなる。流動性製剤は、一般にはアニオン性又は非イオン性である湿潤剤及び分散剤として少量の界面活性剤を含むことができ、典型的には、組成物の重量に対して５％から９５％、しばしば１０から５０％の範囲の農薬を含むことになる。適用のために、流動性製剤は、水又は他の液体媒体で希釈されてもよく、通常はスプレーとして処理される領域に適用される。
【０２２２】
懸濁液原液（ＳＣ）は、水中の農薬複合体の微細（２〜１５ミクロン）水不溶性固体粒子の分散物である。農薬含有量は、８〜５０％ｗ／ｗの範囲である。それらは、注入可能であり、水に容易に分散可能であり、包装材における沈降に対して安定する必要がある。懸濁液の降伏応力を増強することによって沈降を防止するためにキサンタンゴムなどのポリマーが使用される。ポリアクリル酸塩などのいくつかのポリマー分散剤が使用される。ポリエチレングリコールがグラフトされたメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）などのポリマーの使用によって、分散物を凝集に対して安定化させることができる。酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体を使用して、希釈後のある程度の安定化を確保することができる。
【０２２３】
サスポ−エマルジョン（ＳＥ）は、水中の水溶性液体及び農薬複合体の微細（２〜１５ミクロン）水不溶性固体粒子（農薬のコーティングされた微粒子物質）の分散物である。農薬含有量は、８〜５０％ｗ／ｗである。それらは、注入可能であり、水に容易に分散可能であり、包装材における沈降に対して安定する必要がある。それらは、粒子を安定化させ、液体を乳化させるために、いくつかの界面活性剤を含む。ポリアクリル酸塩などのいくつかのポリマー分散剤が使用される。ポリエチレングリコールがグラフトされたメタクリレート（Ａｔｌｏｘ）などのポリマーの使用によって、ＳＣのようなＳＥを凝集に対して安定化させることができる。酸化エチレン／酸化プロピレン共重合体を使用して、希釈後のある程度の安定化を確保することができる。
【０２２４】
有用な製剤は、水、トウモロコシ油、ケロセン、プロピレングリコール又は他の好適な溶媒などの比較的不揮発性の溶媒中のコーティングされた農薬の懸濁液を含む。コーティングされた農薬が比較的粗い粒子上に担持された顆粒製剤は、航空散布、又は被覆作物植皮の浸透に特に有用である。加圧スプレー、典型的には、コーティングされた農薬が、低沸点分散剤溶媒担体の蒸気化により微細形態で分散されるエアロゾルを使用することもできる。水分散性顆粒剤は、自由に流動し、粉塵状でなく、水に容易に分散可能である。田畑で農夫が使用する際に、顆粒製剤、サスポ−エマルジョン、流動性原液等を水で希釈して、例えば０．２〜２％の範囲の濃度の農薬を得ることができる。
【０２２５】
有害生物の駆除方法
さらなる態様において、本発明は、有害生物を駆除する方法であって、本明細書に記載の農薬組成物の農薬として有効な量を当該有害生物の場所に適用することを含む方法を対象とする。当該場所は、有害生物が存在するか、又は存在することになりそうな場所であってよい。
【０２２６】
したがって、本発明は、さらに、ある場所における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、微粒子物質が農薬である、本発明に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の場所に適用することを含む方法に関する。
【０２２７】
本発明の好適な実施形態によれば、該方法は、ある場所における有害生物蔓延を防止するための方法であって、前記コーティングされた微粒子物質を表面上又は有害生物の攻撃を受けやすい基質中に導入することを含む方法である。
【０２２８】
その場所は、有害生物がいる場所、又は有害生物がいることが見込まれる場所、例えば葉、土壌若しくはセメント、木材、セラミック及び同様の表面などの多孔質表面であってよい。
【０２２９】
農薬は、本発明に記載の通りであってよい。好ましくは、農薬は、カルボフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、テブコナゾール、インドキサカルブ、並びにビフェントリン、シペルメトリン、アルファシペルメトリン、デルタメトリン及びラムダ−シハロトリンを含むピレトロイドから選択される。
【０２３０】
本発明の組成物を適用する際に、それらが単独で処方されたか、又は他の農業化学物質とともに処方されたかにかかわらず、活性化合物の有効量及び濃度が勿論採用される。その量は、例えば約０．００１から約３ｋｇ／ｈａ、好ましくは約０．０３から約２ｋｇ／ｈａの範囲で変動してよい。農薬の損失が生じる田畑での使用では、より大きな適用率（例えば、上記率の４倍）を採用することができる。
【０２３１】
本発明の農薬組成物を、有害生物の抑制が所望される領域に対して水希釈スプレー又は粉剤若しくは顆粒として適用することができる。これらの製剤は、０．１重量％程度から３５重量％程度以上の農薬を含むことができる。粉剤は、本発明の農薬組成物と、タルク、天然クレー、珪藻土、クルミ殻及び綿実粉などの粉、並びに農薬のための分散剤及び担体として作用する他の有機及び無機固体などの微粉砕した固体との自由流動混合物である。これらの微細固体は、約５０ミクロン未満の平均粒径を有する。本明細書に有用な典型的な粉剤製剤は、１．０部以下の農薬組成物及び９９．０部のタルクを含むものである。
【０２３２】
標的有害生物、例えば、雑草、菌類又は昆虫、及び処理される農作物の種類に応じて、異なる適用方法が農薬製剤に対して用いられる。農薬の適用は、全処理領域又は標的に対して正確且つ均一な濃度を達成するように微細農薬複合体の溶液、エマルジョン又は分散物を噴霧することによるものであってよい。通常、スプレー混合物における農薬組成物を希釈するのに使用される水は、約５〜８０ガロン毎エーカーになり、活性成分の量は、約２０から１０００グラム毎エーカーの範囲であってよい。
【０２３３】
標的全体に対して均一な散布を達成するための機械を使用する顆粒製剤の一斉散布によって農薬を適用することもできる。固着剤（さらなる界面活性剤、ポリマー溶液又はラテックス）を使用することによって、コーティングされた農薬を顆粒製剤に組み込んで、農薬を不活性支持体に付着させることができる。粉末化農薬複合体を不活性な粉末化成分、水、バインダ及び分散剤とともに押し出して、後に乾燥される顆粒を形成することによって他の顆粒が製造される。予め形成された顆粒支持体は、液体の農薬又は農薬の溶液を吸収するのにしばしば使用される。
【０２３４】
特定の態様における本発明に記載のコーティングされた微粒子物質、コーティング金属酸化物層、微粒子物質等は、他の態様における本発明に記載の様々な特徴、特性等を特徴とすることができることが理解される。
【実施例】
【０２３５】
以下の実施例において、溶液を指すすべての％値は（ｗ／ｗ）単位である。分散物を指すすべての％値は、（ｗ／ｗ）単位である。
【０２３６】
以下の実施例に使用されるすべての溶液は、他に指定する場合を除いて、示された成分の水溶液を指す。
【０２３７】
（実施例１）
ＢＰＯのシリカコーティング
工程１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（ＳｉｇｍａのＵＳＰグレード）を、０．００１％の珪素消泡剤を含有する１５２ｇの０．４％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させた。固定ロータミキサー（１５０００ｒｐｍ／２５ｍ／ｓで動作するＫｉｎｅｍａｔｉｋａポリトロン６１００）を使用して、ＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜３５μｍになったとき、又は温度が５０℃に達したときに粉砕を停止した。最終的な懸濁液を室温まで冷却した。
【０２３８】
工程２ａ：コーティングオプション＃１：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２３９】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２４０】
工程２ｂ：コーティングオプション＃２：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。２．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２４１】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２４２】
エージング工程：ｐＨ６．５のコーティングされたＢＰＯ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温（２５℃＋／−２）にてエージングさせた。
【０２４３】
（実施例２）
ＢＰＯ放出の分析評価：
シリカ殻からのＢＰＯの放出プロファイルを、ＢＰＯを溶解することが可能な水／アセトニトリル溶液中で実施した。方法は、ＢＰＯの強い酸化性に基づく。ＢＰＯは、ヨウ化カリウム（ＫＩ）イオンと反応して、呈色反応を与えるＩ２を形成する。次いで、チオ硫酸ナトリウム（ＳＴＳ）を使用してＩ２をＩ−に還元して、色を除去する。それぞれ１２．１１ｍｇの酸化性ＢＰＯを１ｍｌの０．１ＭのＳＴＳによって還元した。
【０２４４】
溶液Ａは、脱イオン水、アセトン、０．１ＭのＳＴＳ溶液及びＫＩで構成される。
【０２４５】
以下の表は、放出されたＢＰＯの一定の％を識別するために、構成要素間の比率を示す。
【表１】
【０２４６】
懸濁液Ｂ、ＢＰＯの製造：１００％として２００ｍｇのＢＰＯ（２０％懸濁液として１ｇ）を５ｍｌ測定ボトルに量り入れ、脱イオン水を５ｍｌまで充填する。
【０２４７】
手順：５０ｍｌガラスビーカに４０ｍｌの溶液Ａ及び５ｍｌの懸濁液Ｂを添加し、黄色になる時間を測定する。
【０２４８】
以下の表は、実施例１に記載した、カプセル化された（コーティングされた）ＢＰＯについて得られた結果の概要を示す。
【表２】
【０２４９】
サンプルＳＧＴ０２５及びＳＧＴ０１０のＢＰＯの放出率を図１及び２に示す。
【０２５０】
考察：
カプセル化（コーティング）サイクル毎のシリカ添加量が多いほど、且つ／又はコーティングサイクルの数が多いほど、ＢＰＯ放出の時間が長くなることが明確にわかる。
【０２５１】
（実施例３）
トレチノイン（ＡＴＲＡ）のシリカコーティング
工程１：粉砕：７５ｇの全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（ＲｈｏｄｉａのＵＳＰグレード）を、０．００１％の珪素消泡剤を含む２５０ｇの０．３％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させる。Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用してＡＴＲＡを１５０００ｐｓｉで粉砕する。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜２０μｍになったときに粉砕を停止する。温度を常に３０℃未満に維持する。
【０２５２】
工程２：コーティング：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌する。粉砕したＡＴＲＡ懸濁液のｐＨを、５ＮのＨＣｌ溶液を使用して約４に補正する。０．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌する。０．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌する。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを約４に再調整する。
【０２５３】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＡＴＲＡのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返す。
【０２５４】
エージング工程：ｐＨ４．５のコーティングされたＡＴＲＡ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温にてエージングさせる。
【０２５５】
（実施例４）
アニオン性界面活性剤を使用したシリカコーティング
工程１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ７５％（ＳｉｇｍａのＵＳＰグレード）を、０．００５％の珪素消泡剤を含有する１５２ｇの０．４％ドデシルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液に懸濁させた。固定ロータミキサー（１５０００ｒｐｍ／２５ｍ／ｓで動作するＫｉｎｅｍａｔｉｋａポリトロン６１００）を使用して、ＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜３５μｍになったとき、又は温度が５０℃に達したときに粉砕を停止した。最終的な懸濁液を室温まで冷却し、１〜２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。
【０２５６】
工程２ａ：コーティングオプション＃１：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２５７】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２５８】
工程２ｂ：コーティングオプション＃２：コーティング処理時に、懸濁液を、８０ｍｍの機械的溶解槽を用いて常に５００ＲＰＭで撹拌した。粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを、５ＮのＮａＯＨ溶液を使用して８に補正した。２．５ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。２．５ｇの分量の３％ポリクオタニウム７を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６〜７に調整した。
【０２５９】
異なる厚さを有する一連のシリカ層をＢＰＯのまわりに形成するために、この処理を５〜１００回繰り返した。
【０２６０】
エージング工程：ｐＨ６．５のコーティングされたＢＰＯ懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温（２５℃＋／−２）にてエージングさせた。
【０２６１】
（実施例５）
非イオン性ポリマーを使用したトレチノイン（ＡＴＲＡ）のシリカコーティング
工程１：粉砕：１２．５ｇのトレチノインを、７．５ｇのＢＨＴを含む２５０ｇの０．３％ＣＴＡＣ溶液に懸濁させた。トレチノインを、Ｍ−１１０Ｙマイクロフルイダイザー処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して１５０００ｐｓｉで粉砕した。懸濁液の粒径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜１３μｍになったときに粉砕を停止した。温度を常に３０℃未満に維持する。
【０２６２】
工程２：コーティング：コーティング処理時に、懸濁液を、機械的撹拌機を使用して常に撹拌した。粉砕したＡＴＲＡ懸濁液のｐＨは、約３．５であった。１ｇの分量の１５％珪酸ナトリウム溶液（ＳｉＯ２として１５％ｗ／ｗ）を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。溶液のｐＨが約３になるまで１ＭのＨＣｌを添加した。１ｇの分量の１％ポリビニルアルコール水溶液を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。
【０２６３】
シリカ層をＡＴＲＡのまわりに形成するために、この処理を５０回繰り返した。
【０２６４】
エージング工程：コーティングされたトレチノイン懸濁液を２４時間にわたって穏やかな撹拌下で室温にてｐＨ３でエージングさせた。
【０２６５】
（実施例６）
カチオン性ポリマーを使用したビフェントリンのシリカコーティング
３．５８グラムの塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１９６．５グラムの脱イオン水に添加した。５０．５グラムの乾燥粉砕された工業用ビフェントリン（平均粒径が約１５ミクロン）を添加し、ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化した。２１６グラムの得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２６６】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを７．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのポリ（アクリルアミド−ｃｏ−塩化ジアリルジメチルアンモニウム（３％ｗ／ｗ水溶液）（ＰＤＡＣ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２６７】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを７．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は７．７％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２６８】
（実施例７）
非イオン性ポリマーを使用したビフェントリンのシリカコーティング
２．１グラムのＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１２５グラムの脱イオン水に添加した。（０．５％ｗ／ｗのＣＴＡＣをも含む）１２５グラムのビフェントリンの２０％ｗ／ｗ水性分散物を添加した。ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化し、得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２６９】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを３．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのセルオール２４２０３（３％ｗ／ｗポリビニルアルコール）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２７０】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを３．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は４．２％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２７１】
（実施例８）
共重合体を使用したビフェントリンのシリカコーティング
２．１グラムのＣＴＡＣ（２９％ｗ／ｗ水溶液）を１リットルフラスコ内の１２５グラムの脱イオン水に添加した。（０．５％のＣＴＡＣをも含む）１２５グラムのビフェントリンの２０％ｗ／ｗ水性分散物を添加した。ポリトロンＰＴ６１００ホモジナイザを使用して混合物を均質化した。さらなる７５グラムの脱イオン水を添加し、得られた分散物をメトラトレドＬａｂＭａｘ自動ラボリアクタに移した。
【０２７２】
１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加し、混合物を５分間撹拌した。５ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを５．０に調整した。混合物をさらに２分間撹拌し、３グラムのアグリメルＤＡ１０２Ｗ（ビニルピロリドン／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の３％ｗ／ｗ水性懸濁液）を添加した。混合物を５分間撹拌した。
【０２７３】
（珪酸ナトリウムの添加で始まる）上記パラグラフにおけるプロセスを４９回繰り返した。次いで、５分間のさらなる撹拌の後、１．８グラムの珪酸ナトリウム（２５％ｗ／ｗ水溶液）を添加した。（５ＭのＨＣｌを使用して）ｐＨを５．０に調整して、最終的な分散物を製造し、それを２０℃で１２時間撹拌した。分散物は４．０％の活性成分を含むことがアッセイによって示された。
【０２７４】
比較実験Ａ
米国特許第６，３０３，１４９号に開示されている種類のゾル−ゲル法を採用し、塩化セチルトリメチルアンモニウムを含む水相並びにテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）及び工業用ビフェントリンを芳香族有機溶媒に含む有機相を採用してビフェントリンのコア／殻組成物を製造した。該組成物は、８．４％ｗ／ｗの９６％工業用ビフェントリンを含んでいた。
【０２７５】
生物学的試験
チャバネゴキブリに対する多孔質表面（セメント）上の上記製剤の残留活性を以下のように評価した。
【０２７６】
１部の水と３部の乾燥セメント混合粉末（Ｑｕｉｋｒｅｔｅ又はＳａｋｒｅｔｅ）を混合することによって注入セメントタイルを製造した。十分に混合すると、湿性セメントをプラスチックペトリ皿（１００×２０ｍｍ）の「蓋」側に直接注入した。十分な湿性セメントを添加して、５〜１０ｍｍ厚さのセメントの薄層を形成した。セメントを平らにし、蓋が不均一に乾燥するのを防止するために、蓋をわずかに撹拌した。湿った皿を２４時間にわたって養生させた。各ペトリ皿の底の壁に鉱油と石油ゼリーの５０／５０混合物をコーティングして、ゴキブリがペトリ皿の未処理プラスチック部分によじ登ることによって、処理されたセメント表面から逃れるのを防止した。
【０２７７】
上記の初期組成物を０．５ｏｚ／ガロンの適用率に合わせて蒸留水で希釈した。ＤｅＶｉｌｂｉｓハンド噴霧器を使用して、タイルに噴霧し、処理剤を約０．００５ｍＬ／ｃｍ２の率で適用した。タイルを乾燥フード内に移動させ、完全に乾燥するまで１〜２時間保持した。次いで、それらを初期（０日目）試験に使用するか、又は残留評価するために（周囲湿度及び６８〜７５°Ｆで）保管した。
【０２７８】
チャバネゴキブリを二酸化炭素でノックダウンし、軽量鉗子を用いて直接処理面に移した。１０匹のゴキブリを各処理面に加え、鉱油／石油ゼリーがコーティングされたペトリ皿の底をカバーとして使用した。「ノックダウン」されたゴキブリ（瀕死状態であった、即ち動きを示したが、倒れたときに立ち直ることができなかった昆虫、又は死んだ昆虫を含む）の割合を様々な時間間隔で記録した。
【０２７９】
比較実験Ａの製剤は、２日間の残留処理後に２４時間曝露した後に活性を示さなかった。対照的に、２８日間の残留処理後、実施例６、７及び８の製剤は、２４時間の曝露後に下の活性を示した。
実施例 層コーティング ２４時間の曝露後のノックダウン％
対照 なし ０
６ ＰＤＡＣ ９０
７ ＰＶＡ １００
８ アグリメル １００
【０２８０】
本発明の組成物は、やはりビフェントリンにシリカ殻をコーティングする先行技術の方法と比較して、セメント表面の予想外に長時間の活性を示すことが上記の結果からわかる。
【０２８１】
本発明をその好適な実施形態に関して示し、及び説明したが、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく多くの改変、修正及び変更をそれに加えることができることを当業者なら理解するであろう。したがって、添付の請求項の主旨及び広い範囲内に含まれるすべての当該改変、修正及び変更を包括することを意図する。
【０２８２】
本明細書で言及したすべての文献、特許及び特許出願は、それぞれ個々の文献、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別的に示されているが如く、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記（ｃ）を４から約１０００回繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記イオン性添加剤が、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のカチオン性添加剤と前記第２のカチオン性添加剤が同じである、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のカチオン性添加剤と前記第２のカチオン性添加剤が異なる、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｅ）コーティングされた微粒子物質を水性媒体から分離し、場合により、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させること
を工程（ｄ）の後にさらに含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）における前記コーティングが、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
分離が、濾過、遠心又はデカンテーションによって実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ２）における前記コーティングが、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ１）が、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値に調整することを含む、請求項３から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｄ）が、ｐＨを３〜９の範囲の値まで上昇させ、懸濁物をこのｐＨにおいて少なくとも２時間にわたって混合することを含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記微粒子物質が、医薬として、化粧品として、又は農芸化学的活性成分である、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記微粒子物質が、皮膚科学的活性剤である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚科学的活性剤が、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗座瘡薬及びそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記農芸化学的活性成分が農薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記農薬が、アゾキシストロビン、カルベンダジム、クロロタロニル、銅−酸塩化物、シアゾファミド、シモキサニルシモキサニル、シプロコナゾール、ジメトモルフ、エポキシコナゾール、フルアジナム、フルシラゾール、フルトラニル、ホルトリアフォル、クレソキシム−メチル、マンコゼブ、マネブ、ペンシクロン、ピラクロストロビン、テブコナゾール、チオファネート−メチル、トリフルオキシストロビン、ジラム、アクロニフェン、アメトリン、アミカルバゾン、アトラジン、ベンタゾン、クロリムロン−エチル、シハロホップ−ブチル、エタルフルラリン、エトフマセート、フロラスラム、フルフェナセト、フルメトスラム、ホメサフェン、ハロスルフロン−メチル、イマザモクス、イマザピク、イマゼタピル、イマザピル、イマザキン、イソプロツロン、イソキサフルトール、ラクトフェン、リヌロン、メソトリオン、メタミトロン、メタザクロール、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン−メチル、オキシフルオルフェン、ペンジメタリン、プロメトリン、プロパニル、キンクロラク、キンメラク、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチル、リムスルフロン、シマジン、スルコトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン−メチル、スルホスルフロン、テブチウロン、チフェンスルフロン−メチル、トラルコキシジム、トリアスルフロン、トリクロピル、トリフルラリン、アバメクチン、アセタミプリド、アルジカルブ、アルファシペルメトリン、ベタシフルトリン、ビフェントリン、カルボフラン、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロルピリホス、シペルメトリン、デルタメトリン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、フィプロニル、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ラムダ−シハロトリン、ルフェヌロン、メトキシフェノジド、ノバルロン、オキサミル、ピリミカルブ、スピノサド、テフルベンズロン、チアクロプリド、チアメトキサム、フェナミホス、チジアズロン、硫黄及び上記物質のいずれかの混合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性剤が、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記金属酸化物塩が、珪酸ナトリウム、珪酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記カチオン性添加剤が、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される、請求項３から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）における前記カチオン性添加剤が、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩及びそれらの混合物から選択されるカチオン性界面活性剤である、請求項３から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記モノアルキル四級アンモニウム塩が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム及びそれらの混合物から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ジアルキル四級アンモニウム塩が、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオン性添加剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）における前記アニオン性添加剤が、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシンアミド酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択されるアニオン性界面活性剤である、請求項１から２２までのいずれか一項又は請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アルキルベンゼンスルホン酸塩がドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、前記脂肪アルコール硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記アルキルスルホコハク酸塩がジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びそれらの混合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２のカチオン性添加剤が、カチオン性ポリマーである、請求項３から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記カチオン性ポリマーが、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（塩化ジメチルジアリルアンモニウム）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−塩化ジアリル−ジメチルアンモニウム）、ポリ（塩酸アリルアミン）、キトサン、ポリリシン及びそれらの混合物から選択される、請求項２３又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２のカチオン性添加剤が、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ及びそれらの混合物から選択される、請求項３から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記非イオン性添加剤が、非イオン性ポリマーである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項３４】
前記非イオン性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
得られた、コーティングされた微粒子物質を乾燥させることをさらに含む、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、流動床から選択される方法による、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
コーティングされた微粒子物質の表面を化学的に改質することをさらに含む、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させることを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
化学的表面改質が、金属酸化物層の表面上のシラノール基と、モノハロトリアルキルシラン、ジハロジアルキルシラン、トリハロアルキルシラン、モノアルコキシトリアルキルシラン、ジアルコキシジアルキルシラン、トリアルコキシアルキルシラン、及びそれらの混合物から選択される前駆体とを反応させることを含む、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
コーティングされた微粒子物質の金属酸化物コーティング層が、０．１〜１０ミクロンの幅を有する、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から４０までのいずれか一項に記載の方法によって得られた、コーティングされた微粒子物質。
【請求項４２】
金属酸化物と前記微粒子物質の重量比が、１：９９から４０：６０の範囲である、請求項３６に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４３】
金属酸化物と前記微粒子物質の重量比が、１０：９０から約２０：８０の範囲である、請求項４２に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４４】
約０．５〜１００ミクロンの直径を有する、請求項４２又は４３に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４５】
金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、
（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し；
（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍であることを特徴とする
上記粒子。
【請求項４６】
請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を表面上に局所投与することを含む、対象における表面状態を治療するための方法であって、該微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、上記方法。
【請求項４７】
前記表面が、皮膚又は粘膜である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記表面状態が、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記金属酸化物層が、前記局所投与の後に微粒子物質を放出する、請求項４６から４８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記皮膚科学的活性剤が、過酸化ベンゾイルである、請求項４６から４９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記皮膚科学的活性剤が、レチノイドである、請求項４６から４９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
皮膚又は粘膜上の局所投与のための、局所的皮膚科学的活性剤である請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質の使用。
【請求項５３】
前記局所投与が、座瘡、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、感染、酒さ、炎症及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害を治療するためである、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の場所に適用することを含む、ある場所における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、該微粒子物質が農薬である、上記方法。
【請求項５５】
前記コーティングされた微粒子物質を表面上又は有害生物の攻撃を受けやすい基質中に導入することを含む、ある場所における有害生物蔓延を防止するための請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記場所が、葉、土壌又は多孔質表面である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記農薬が、カルボフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、テブコナゾール、インドキサカルブ及びピレトロイドから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項１】
固体の水不溶性微粒子物質に金属酸化物をコーティングするための方法であって、
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をイオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、その上に金属酸化物層を形成することによって、金属酸化物コーティング層で被覆された微粒子物質を得ることを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｃ）工程（ｂ）を少なくともさらに４回繰り返すこと；及び
（ｄ）前記コーティング層をエージングすること
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記（ｃ）を４から約１０００回繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質を第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）固体の水不溶性微粒子物質をアニオン性添加剤、第１のカチオン性添加剤及び水性媒体と接触させて、その表面に正電荷を有する前記微粒子物質の分散物を得ること；
（ｂ）金属酸化物塩を微粒子物質の表面上に析出させて、微粒子物質上に金属酸化物コーティング層を形成することを含むコーティング処理を微粒子物質に施すこと；
（ｂ１）水性媒体において、コーティングされた微粒子物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加剤及び（ｉｉ）非イオン性添加剤の一方又は両方である表面接着性添加剤と接触させること；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた微粒子物質に工程（ｂ）のコーティング処理を施すこと；
（ｃ）工程（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくともさらに３回繰り返すこと；並びに
（ｄ）金属酸化物コーティング層をエージングすること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）を３から約１０００回繰り返すことを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記イオン性添加剤が、カチオン性添加剤、アニオン性添加剤及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のカチオン性添加剤と前記第２のカチオン性添加剤が同じである、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のカチオン性添加剤と前記第２のカチオン性添加剤が異なる、請求項３から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｅ）コーティングされた微粒子物質を水性媒体から分離し、場合により、コーティングされた微粒子物質を濯ぎ、水性媒体に再分散させること
を工程（ｄ）の後にさらに含む、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）における前記コーティングが、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
分離が、濾過、遠心又はデカンテーションによって実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ２）における前記コーティングが、金属酸化物塩を水性媒体に添加すること；及び場合により、水性媒体を酸性化することを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ１）が、（ｂ）で得られた分散物のｐＨを、第２のカチオン性添加剤を添加する前の金属酸化物の等電点より高い値に調整することを含む、請求項３から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｄ）が、ｐＨを３〜９の範囲の値まで上昇させ、懸濁物をこのｐＨにおいて少なくとも２時間にわたって混合することを含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記微粒子物質が、医薬として、化粧品として、又は農芸化学的活性成分である、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記微粒子物質が、皮膚科学的活性剤である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚科学的活性剤が、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗座瘡薬及びそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記農芸化学的活性成分が農薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記農薬が、アゾキシストロビン、カルベンダジム、クロロタロニル、銅−酸塩化物、シアゾファミド、シモキサニルシモキサニル、シプロコナゾール、ジメトモルフ、エポキシコナゾール、フルアジナム、フルシラゾール、フルトラニル、ホルトリアフォル、クレソキシム−メチル、マンコゼブ、マネブ、ペンシクロン、ピラクロストロビン、テブコナゾール、チオファネート−メチル、トリフルオキシストロビン、ジラム、アクロニフェン、アメトリン、アミカルバゾン、アトラジン、ベンタゾン、クロリムロン−エチル、シハロホップ−ブチル、エタルフルラリン、エトフマセート、フロラスラム、フルフェナセト、フルメトスラム、ホメサフェン、ハロスルフロン−メチル、イマザモクス、イマザピク、イマゼタピル、イマザピル、イマザキン、イソプロツロン、イソキサフルトール、ラクトフェン、リヌロン、メソトリオン、メタミトロン、メタザクロール、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン−メチル、オキシフルオルフェン、ペンジメタリン、プロメトリン、プロパニル、キンクロラク、キンメラク、キザロホップ−エチル、キザロホップ−Ｐ−エチル、リムスルフロン、シマジン、スルコトリオン、スルフェントラゾン、スルホメツロン−メチル、スルホスルフロン、テブチウロン、チフェンスルフロン−メチル、トラルコキシジム、トリアスルフロン、トリクロピル、トリフルラリン、アバメクチン、アセタミプリド、アルジカルブ、アルファシペルメトリン、ベタシフルトリン、ビフェントリン、カルボフラン、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロルピリホス、シペルメトリン、デルタメトリン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、フィプロニル、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ラムダ−シハロトリン、ルフェヌロン、メトキシフェノジド、ノバルロン、オキサミル、ピリミカルブ、スピノサド、テフルベンズロン、チアクロプリド、チアメトキサム、フェナミホス、チジアズロン、硫黄及び上記物質のいずれかの混合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性剤が、過酸化ベンゾイル、レチノイド及びそれらの混合物から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、アルミナ、ジルコニア、ＺｎＯ及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記金属酸化物塩が、珪酸ナトリウム、珪酸カリウム、アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム、チタン酸ナトリウム、チタン酸カリウム、ジルコン酸ナトリウム、ジルコン酸カリウム及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記カチオン性添加剤が、カチオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される、請求項３から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）における前記カチオン性添加剤が、モノアルキル四級アンモニウム塩、ジアルキル四級アンモニウム塩及びそれらの混合物から選択されるカチオン性界面活性剤である、請求項３から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記モノアルキル四級アンモニウム塩が、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＣ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム及びそれらの混合物から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ジアルキル四級アンモニウム塩が、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオン性添加剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性ポリマー及びそれらの混合物から選択される、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）における前記アニオン性添加剤が、アルキルベンゼンスルホン酸及び塩、アルキルエーテルカルボン酸及び塩、アルキルスルホスクシンアミド酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩、芳香族炭化水素スルホン酸及び塩、脂肪アルコールエトキシ硫酸塩、脂肪アルコール硫酸塩、リン酸エステル並びにそれらの混合物から選択されるアニオン性界面活性剤である、請求項１から２２までのいずれか一項又は請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アルキルベンゼンスルホン酸塩がドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムであり、前記脂肪アルコール硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記アルキルスルホコハク酸塩がジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びそれらの混合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２のカチオン性添加剤が、カチオン性ポリマーである、請求項３から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記カチオン性ポリマーが、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（塩化ジメチルジアリルアンモニウム）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−塩化ジアリル−ジメチルアンモニウム）、ポリ（塩酸アリルアミン）、キトサン、ポリリシン及びそれらの混合物から選択される、請求項２３又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２のカチオン性添加剤が、コロイドアルミナ、コロイドセリア（ＣｅＯ２）、コロイドアルミナコーティングシリカ及びそれらの混合物から選択される、請求項３から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記非イオン性添加剤が、非イオン性ポリマーである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項３４】
前記非イオン性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
得られた、コーティングされた微粒子物質を乾燥させることをさらに含む、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、流動床から選択される方法による、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
コーティングされた微粒子物質の表面を化学的に改質することをさらに含む、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
疎水性基を金属酸化物層の表面に結合させることを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
化学的表面改質が、金属酸化物層の表面上のシラノール基と、モノハロトリアルキルシラン、ジハロジアルキルシラン、トリハロアルキルシラン、モノアルコキシトリアルキルシラン、ジアルコキシジアルキルシラン、トリアルコキシアルキルシラン、及びそれらの混合物から選択される前駆体とを反応させることを含む、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
コーティングされた微粒子物質の金属酸化物コーティング層が、０．１〜１０ミクロンの幅を有する、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から４０までのいずれか一項に記載の方法によって得られた、コーティングされた微粒子物質。
【請求項４２】
金属酸化物と前記微粒子物質の重量比が、１：９９から４０：６０の範囲である、請求項３６に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４３】
金属酸化物と前記微粒子物質の重量比が、１０：９０から約２０：８０の範囲である、請求項４２に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４４】
約０．５〜１００ミクロンの直径を有する、請求項４２又は４３に記載のコーティングされた微粒子物質。
【請求項４５】
金属酸化物層で被覆された微粒子物質を含む粒子であって、
（ｉ）前記金属酸化物層は、０．１〜１０ミクロンの幅を有し；
（ｉｉ）前記粒子は、前記微粒子物質が可溶である媒体中、及び微粒子物質の濃度が微粒子物質の溶解度より小さい溶解容量にて、パドル法を用いた溶解テスターで試験すると、微粒子物質の５０％ｗ／ｗを前記粒子から放出させるための時間が、前記粒子における微粒子物質と実質的に同じ粒径を有する遊離形の微粒子物質の溶解と比較して、少なくとも２倍であることを特徴とする
上記粒子。
【請求項４６】
請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質を含む組成物を表面上に局所投与することを含む、対象における表面状態を治療するための方法であって、該微粒子物質が局所的皮膚科学的活性剤である、上記方法。
【請求項４７】
前記表面が、皮膚又は粘膜である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記表面状態が、座瘡、感染、炎症、痒み、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、酒さ及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記金属酸化物層が、前記局所投与の後に微粒子物質を放出する、請求項４６から４８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記皮膚科学的活性剤が、過酸化ベンゾイルである、請求項４６から４９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記皮膚科学的活性剤が、レチノイドである、請求項４６から４９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
皮膚又は粘膜上の局所投与のための、局所的皮膚科学的活性剤である請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質の使用。
【請求項５３】
前記局所投与が、座瘡、乾癬、脂漏、接触性皮膚炎、感染、酒さ、炎症及びそれらの組合せから選択される疾患又は障害を治療するためである、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
請求項４１から４５までのいずれか一項に記載のコーティングされた微粒子物質を含む農薬組成物の農薬として有効な量を前記有害生物の場所に適用することを含む、ある場所における有害生物を防止、低減又は除去するための方法であって、該微粒子物質が農薬である、上記方法。
【請求項５５】
前記コーティングされた微粒子物質を表面上又は有害生物の攻撃を受けやすい基質中に導入することを含む、ある場所における有害生物蔓延を防止するための請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記場所が、葉、土壌又は多孔質表面である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記農薬が、カルボフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、テブコナゾール、インドキサカルブ及びピレトロイドから選択される、請求項５４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５１７９９７（Ｐ２０１０−５１７９９７Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７８１１（Ｐ２００９−５４７８１１）
【出願日】平成２０年２月３日（２００８．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３３４７
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０８０３６５４７）ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月３日（２００８．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３３４７
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５０８０３６５４７）ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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