錠剤の製造方法
【課題】製造後、錠剤の形状を維持し、保存による炭酸ガスの発生も無く、使用に際し良好な発泡性を有し、溶解可能な成分は速やかに水に溶解する錠剤の製造方法の提供。
【解決手段】炭酸水素ナトリウムを造粒機を用いて粉体温度を５０〜６８℃に上げ、炭酸水素ナトリウムに対して１〜１５％のポリエチレングリコールを添加して造粒し、この造粒物を冷却して得た造粒物Ａと、クエン酸、もしくはクエン酸のポリエチレン造粒物Ｂ及び無水物を撹拌、混合して、圧縮成型によって錠剤を製造する方法において、炭酸水素ナトリウムの造粒物Ａ対クエン酸もしくはクエン酸造粒物Ｂが、２対１〜１０対１の比率となるように添加し、さらに、圧縮成型前のいずれかの工程において、炭酸水素ナトリウムの１／１０から１／１００の量の、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選ばれる無水物を添加し含有させて混合して圧縮成型する錠剤の製造方法。
【解決手段】炭酸水素ナトリウムを造粒機を用いて粉体温度を５０〜６８℃に上げ、炭酸水素ナトリウムに対して１〜１５％のポリエチレングリコールを添加して造粒し、この造粒物を冷却して得た造粒物Ａと、クエン酸、もしくはクエン酸のポリエチレン造粒物Ｂ及び無水物を撹拌、混合して、圧縮成型によって錠剤を製造する方法において、炭酸水素ナトリウムの造粒物Ａ対クエン酸もしくはクエン酸造粒物Ｂが、２対１〜１０対１の比率となるように添加し、さらに、圧縮成型前のいずれかの工程において、炭酸水素ナトリウムの１／１０から１／１００の量の、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選ばれる無水物を添加し含有させて混合して圧縮成型する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、商品として、経時や物流中に炭酸ガスを発生させず長期間の保存性が良く、お湯や水中に錠剤を溶かした時は、効率よく炭酸ガスを発泡する発泡性組成物である錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と、有機酸とを含む混合物を打錠等によって成型し、発泡性組成物（固形物）とすることは、洗浄剤、浴剤、風呂水清浄剤、プール用殺菌剤等の製品に適用されている。これらの製品（固形物）は、水に投入すると、その成分が反応して炭酸ガスを発生し速やかに溶解する利点を有すると同時に、消費者に快適な使用感を与えるので商品価値を高める効果があり、特に浴剤においては、発生する炭酸ガスの血管への経皮吸収による血行促進効果が積極的に利用されている。
【０００３】
しかしながら、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と有機酸とを共存させると、結晶中にわずかな水分の存在があっても中和反応が起きてしまうので、炭酸ガスが発生してしまい、錠剤（固形物）の形状が崩れたり、包装容器の内圧が高まり、容器が膨れたり、場合によっては、破損を引き起こすことがある。このような事態が発生すると、商品価値が著しく損なわれるばかりでなく、消費者の信用をも失墜する恐れさえあった。
【０００４】
このように重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と有機酸を混合した上で安定な製品を得るためには、原料中の水分の混入を厳格に防ぐことが最も重要である。そこで製造時に原料及び工程の湿度の除去などの管理を厳重に行い、水分の混入を防ぐことに細心の注意が払われている。更に製造してから消費者が使用するまで錠剤の形状を安定に保つために密封包装をし、製品の吸湿を防いでいる。それにも拘らず、問題が解決されたとは言いがたい現状にある。
【０００５】
この現状を解決するために、炭酸塩と芒硝の復塩を予め調整しておき、これに有機酸を混合調整する方法が提案されている（特許文献１）。
【０００６】
また、平均分子量９５０〜３，７００のポリエチレングリコール（以下「ＰＥＧ」と略記することもある。）３０〜７０質量％と他の発泡性成分７０〜３０質量％とを配合した後、加熱してＰＥＧを溶融せしめ、発泡成分をＰＥＧ中に埋め込む方法が提案されている（特許文献２）。
【０００７】
しかし、これら大量のＰＥＧで被覆する方法では、製品の安定化のために、多量の成分を混合することは、炭酸ガスの発生量がそれだけ低下し、消費者の快適な使用感を損なうのみならず、製品目的を発現する有効成分の配合量が減少することになるので、発生する炭酸ガス量が減少し、一回あたりの使用量も増えるため、結局コストが高くなる。更に発生する炭酸ガスを積極的に利用する浴剤や、発生する泡沫を利用する洗浄剤では、発生する炭酸ガス量の低下は致命的な欠点とも言える。
【０００８】
一方、生産性の面からは、特に打錠製品において、錠剤の機械的強度を得ること、及び臼や杵への付着が問題となり、結合剤や離型剤の使用が不可欠であるが、これらの成分も、炭酸ガスの発生量の低下をもたらす一因となる。しかも、一般に使われる離型剤としての金属石鹸の微粉末は、水に不溶のために使用時に不快感を与える恐れさえも懸念された。これらの問題を解決する手段として、実質的に水を含まないか或いは５０℃以下で結晶水を遊離しない有機酸とＰＥＧとを６０〜１００℃で加熱溶融混合後、内部にパドル又は
プロペラ状の攪拌翼を取り付けた空気式流動層で攪拌しながら冷却、粉末化し、これに炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを添加して打錠成型する錠剤の製造方法が提案されており、前記実質的に水を含まないか或いは５０℃以下で結晶水を遊離しない有機酸として、フマル酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、コハク酸、グルコン酸又はアジピン酸などが挙げられている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開昭５８−２１３７１４号公報
【特許文献２】特開昭５８−１０５９１０号公報
【特許文献３】特公平７−４７５３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明者らは、有機酸として、疲労回復作用があり、きれいな血管を作る血液サラサラ効果があるクエン酸を使用するという条件下において、輸送しても錠剤の形状を維持でき、錠剤が崩壊するという問題がなく、保存による炭酸ガスの発生もなく、使用に際し、水中での、気泡が細かく良好な発泡により、溶解する炭酸イオン濃度が高く、全部が水に溶解する錠剤の製造方法を明らかにすべく研究を続けた。
その結果、後記本発明の参考発明等に示す技術を特願２００９−２６００７９号及びＰＣＴ／ＪＰ２０１１−６０６９６として、先に提案した。
本発明者らは、この先提案技術についての研究を続けた結果、更に解決すべき課題があることが判明した。
【００１１】
そこで、本発明の第１の目的は、炭酸ガス発生源としての化合物、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と反応させる化合物として、有機酸の中でもとりわけ反応性が高く、効率よく炭酸ガスを発生させられるクエン酸を組み合わせて、更に商品価値の高い浴剤等の錠剤の製造方法を提供することである。
本発明の第２の目的は、水に溶けたとき効率よく反応し炭酸ガスを発泡する反応性の良い炭酸水素ナトリウムとクエン酸を使用した錠剤で、保存中、微量の水分が存在しても、使用前の商品としての経時や物流中には、互いが反応せず、錠剤が崩壊したり、密閉容器が膨らんでしまったり、破裂してしまうなどの問題が起こらない、保存安定性が更に優れた浴剤等の錠剤の製造方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、以下の記述によって明らかにされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決する本発明は、下記構成を有する。なお、本発明において「量」は、特に断らない限り「質量」を表し、「％」は、特に断らない限り「質量％」を表す。
［発明１］
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの混合物を、造粒機により、粉体温度５０℃から６８℃にて一定時間撹拌しながら得た造粒物Ａを冷却した後、この造粒物Ａに対しクエン酸を加えて混合し、圧縮成型する錠剤の製造方法において、冷却して得た造粒物Ａとクエン酸を、２対１〜１０対１の比率となるように混合して圧縮成型する錠剤の製造方法であって、下記から選ばれる無水物を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０から１／１００までの量を圧縮成型前のいずれかの工程に添加し含有させる錠剤の製造方法。
［無水物］
無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム。
［発明２］
前記重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールからなる造粒物Ａを造
粒する方法が、実質的に空気を使用しない機械式撹拌方法からなる造粒方式であることを特徴とする発明１に記載の錠剤の製造方法。
［発明３］
前記無水物を添加する工程が重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの造粒物Ａを造粒した後であって、この造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることを特徴とする発明１又は２に記載の錠剤の製造方法。
［発明４］
添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることを特徴とする発明１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
［発明５］
前記無水物が無水炭酸ナトリウムであることを特徴とする発明１〜４のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
［発明６］
前記造粒物Ａを造粒する際、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることを特徴とする発明１〜５のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【００１３】
本発明の参考発明として、下記構成を挙げることができる。
造粒機としては実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式造粒機を使用し、クエン酸とポリエチレングリコールの混合物にエタノールを添加し、粉体温度を６０〜６５℃に上げ、その後、冷却して得た造粒物Ａと、実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機を使用し、炭酸水素ナトリウムとポリエチレングリコールの混合物にエタノールを添加し、粉体温度を６０〜６５℃に上げ、その後、冷却して得た造粒物Ｂとを、前記造粒物Ａ対前記造粒物Ｂが、１対２〜１対１０の比率となるように混合して圧縮成型することを特徴とする錠剤の製造方法。
この参考発明等（先提案技術）と本発明の利点の違いは 無水物として炭酸ナトリウムを製造工程のいずれかにおいて添加することで重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とクエン酸をそれぞれポリエチレングリコールで造粒する場合の造粒機の選択範囲が広がり、製造の自由度が高まること、ポリエチレングリコールの使用料が大幅に低減できること、及び重炭酸塩もしくはクエン酸の造粒温度の選択範囲が大幅に広まり、またクエン酸の造粒が実質的に不要になる等の製造上の制約なく、浴剤等としての性能を発揮できること、その他後述の利点が挙げられる。
【発明の効果】
【００１４】
前記発明１によれば、
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる混合物を５０℃から６８℃にて造粒機で造粒して得られた造粒物Ａを冷却後、この造粒物Ａに対して２対１から１０対１の比率でクエン酸を加え、圧縮成型して錠剤とする場合において、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対し１/１０から１/１００の比率の無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウムのいずれかの無水物を単独もしくは２以上混合して製剤工程のいずれかの工程に添加することによって、上記本発明の目的を達成することができ、有機酸の中でも炭酸水素ナトリウムとの反応性が高いクエン酸を用いるという条件下でさえ、輸送しても錠剤が崩壊したり、密閉包材が膨らむなどの問題がなく、且つ使用する水やお湯に溶かした場合の発泡性が良好な錠剤が得られる。
【００１５】
前記発明２によれば、前記造粒物Ａの流動層造粒機による造粒方法において、実質的に空気を攪拌手段として使わない機械式攪拌方式による造粒機によって得られた造粒物Ａを使用することによって、上記本発明の効果がより顕著となる。
【００１６】
前記発明３によれば、前記無水物を添加する工程が炭酸水素ナトリウムとポリエチレン
グリコールの造粒物Ａの造粒後であって、造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることによって、上記本発明の効果がより顕著となる。
【００１７】
前記発明４によれば、添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることによって上記本発明の効果がとりわけ顕著となる。
【００１８】
前記発明５によれば、無水物が無水炭酸ナトリウムであることにより本発明の効果が、更により顕著になる。
【００１９】
前記発明６によれば、造粒物Ａを造粒する場合、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることで本発明の効果が、特に顕著になる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について説明する。
本発明で使用する重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールを混合し造粒する造粒機は、圧縮成型しやすくするための造粒が可能であれば、いずれの方法でもよく、炭酸水素ナトリウムをポリエチレングリコールで被覆し流動性のよい粒子を得るために乾式、自立、混合造粒として作用する、転動造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機などのシステムであれば、どんなものを使ってもよいが、５０℃から６８℃に加温コントロールできることが必要であり、外部の湿気のある空気が入らない構造であることがより好ましい。
無水物を使用しない本発明者らの最初の研究（先提案技術）では炭酸水素ナトリウム及びクエン酸の造粒では空気を撹拌機能として使った製剤方法の場合には成功せず、解決手段として空気を使わない撹拌造粒機の使用で解決したが、本発明者らの更なる研究の結果、無水物の添加により 造粒機の選択範囲が広がり、いかなる方法を用いても目的の製剤を得ることができ、本発明では空気を攪拌作用に利用したものさえも使用することができることを突き止めた。但し使用する空気の湿気を十分除去する必要があり、使用には注意が必要である。
【００２１】
本発明では、より好ましい造粒機として、実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機が用いられる。この方式は、空気で流動することなく、ショベルと言われる羽根を用い機械式にて流動させるため、造粒中に湿気のある空気から持ち込まれる水分を吸湿することもなく、造粒中に減圧ポンプで真空にすることが可能となり、乾燥効果を上げることもできるため、炭酸水素ナトリウムやクエン酸を造粒するためにも吸湿することなく、崩壊を抑制できる錠剤を製剤するために好ましく使われる。
実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機とは、
横型ドラムの中にすき状ショベルを配し、遠心拡散及び渦流作用を起こさせ三次元流動させる混合機の事で、例えば、ドイツレーディゲ社製又は松坂技研社製として市場で販売されている。これを利用し造粒する場合は、充填する粉体の体積比率は、４０％以上８０％以下が、本発明の効果を奏する上で特に好ましい。本造粒機には、減圧するための真空ポンプが付いていることがより好ましい。即ち、冷却時に減圧し、少しでも水分が飛ぶように操作して、本発明の効果をより向上させる上で好ましい。更に、造粒した顆粒が冷却時に粗大粒子になるのを防止するためのチョッパーが付いていることが好ましい。即ち、チョッパーを冷却時に作動させて、整粒することにより、本発明の効果をより向上させる上で好ましい。
【００２２】
本発明における粉体温度とは、造粒機の缶体中に粉体温度を測定するための熱電対を設け、これで測定し、表示された温度を示す。この粉体温度は、装置の外側の温度をコントロールするジャケットに目的の温度を得るための温水を温水タンクから流しコントロール
することもでき、かつ冷却する場合にも、粉体温度を短時間でコントロールできるようになしたものが好ましい。
【００２３】
本発明の粉体温度は、５０〜６８℃であり、５０℃未満、６８℃を超える場合では粉体の造粒がうまくいかず団子状になったりすることがあり、製造効率が著しく悪くなることが分かった。
【００２４】
本発明で使用するＰＥＧは、平均分子量が４０００〜８０００のものが本発明の効果を奏する点で好ましい。ロータリー式打錠機の如き圧縮成形打錠機による成形安定性、杵付着耐性、キャッピング、錠剤成型速度の向上の点より、平均分子量６０００程度のＰＥＧが、最も好ましいポリエチレングリコールである。
【００２５】
造粒物Ａにおける重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）１００質量部に対するポリエチレングリコールの比率は、１〜１５質量部が好ましく、特に好ましくは３〜１０質量部であり、ＰＥＧの比率が上記量よりも少ないと、内部反応が押さえられず、保存品質安定性が劣る場合があり、一方、ＰＥＧの比率が上記量よりも多いと、発泡性が損なわれ、製造コストの点でも劣ることがある。
クエン酸１００質量部に対するポリエチレングリコールの比率は０〜２０質量部であり、望ましくは２〜１０質量部である錠剤全成分の総質量１００部に対するポリエチレングリコールの比率は１から１５質量部であり、望ましくは２から１０質量部である。
【００２６】
また、本発明では無水物の添加により、クエン酸はポリエチレングリコールと混合するだけで、良好な錠剤を得ることができるが、最も好ましくはクエン酸をポリエチレングリコールと、造粒機を用いて造粒し、造粒物Ｂを得て、造粒物Ａと混合して、圧縮成型することである。クエン酸に対するポリエチレングリコールの使用比率はクエン酸１００質量部に対し０から１５質量部であり、ＰＥＧを添加しない場合にも、本発明の効果は得られるが、打錠性が悪くなる場合があり、ＰＥＧの比率は好ましくは１〜１０質量部である。これより多いと、品質安定性及び発泡性が悪くなる場合があり、またコストも上昇する。
好ましい造粒物Ａに対するクエン酸の添加量は、２対１から１０対１であり、更に好ましくは３対１から７対１であることが本発明の効果を得る上で特に望ましい。
クエン酸は無水物の添加によって、特に造粒しなくても本発明の効果が得られるが、より好ましくはポリエチレングリコールと一緒に５０℃から６８℃にて造粒することで、前記造粒物Ｂとし造粒物Ａと混合して圧縮成型することで最も好ましい保存安定性を示す良好な錠剤を製剤することができる。
【００２７】
更に、本発明では前記造粒物Ａの造粒工程、もしくは造粒物Ａとクエン酸を混合する工程など圧縮成型前のいずれかの工程に無水物を添加することが好ましい効果を発揮するが、無水物の添加による本発明の効果の順は、造粒物Ａの造粒時＜クエン酸造粒時＜クエン酸添加と同時混合であり、詳しく説明すると、最も好ましい無水物の添加は炭酸水素ナトリウムの造粒物Ａを製造後これを冷却したのちクエン酸を添加する段階で前記無水物を添加することが最も望ましい結果が得られ、造粒物Ａを冷却後、クエン酸、無水炭酸ナトリウム、ポリエチレングリコールを同時に添加し混合して直ちに打錠することである。
無水物の量は多すぎる場合は浴中ペーハー（ＰＨ）が高くなりアルカリ泉となってしま
うこと、少なすぎると商品の保存中の炭酸ガスの発生が防げず、また造粒温度を下げることもできなくなってしまうなどの問題が起こってしまう。
また本発明においては、使用される無水物とは、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム、から選ばれる無水物の１又は２以上を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０〜１／１００量だけ使用すること、特に１／１０〜１／５０量だけ使用することにより、後記実施例に示すとおり、保存中でのわずかな水分による反応を抑え、錠剤の保存中の形状安定性を高める本発明の効果が発揮された。
特に本発明の効果を最大に発揮する無水物としては無水炭酸ナトリウムが挙げられ、長期保存安定性の点でその効果が最大顕著であった。
【００２８】
本発明において、打錠のための滑沢剤を添加することができ、造粒物Ａにクエン酸と無水物を加え さらに滑沢剤としてポリエチレングリコールを加えて混合し、圧縮成型して錠剤を得ることが好ましい製剤方法であり、この場合、混合工程で実質的にクエン酸は造粒物Ｂとなるが、造粒物Ａさせポリエチレングルコールで造粒してあれば、クエン酸添加工程ではポリエチレングリコールを添加することは必須ではない、また本発明では錠剤成形のための離型剤を使用することができ、この離型剤としては、ｎ−ヘキサンスルホン酸ソーダ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ等が、本発明の効果を奏する上で好ましい。特にｎ−オクタンスルホン酸ソーダは、本発明に係る錠剤を安定に連続で、かつ高速に圧縮成型するために最も好ましい。
【００２９】
本発明には、その他の成分を必要に応じて混合することができる。その他の成分としては、造粒物Ａには 重炭酸塩として炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムが主成分として使われ、その他の添加物として、香料、色素、界面活性剤等及び必要に応じ炭酸ナトリウムなどの無水物が挙げられる。
クエン酸もしくはクエン酸造粒物Ｂには 炭酸ナトリウムなどの無水物や、香料、色素、界面活性剤等及びポリエチレングリコールなどが望ましい添加物として挙げられる。
【００３０】
前記造粒物Ａとクエン酸もしくはクエン酸の造粒物Ｂとの混合比率は、２対１〜１０対１であり、好ましくは３対１〜７対１であり、この範囲外であると、本発明の効果が得られないほど炭酸ガス発泡が激しすぎて空気中に逃げてしまう浴剤となったり、炭酸ガスの発泡が乏しい効果のない浴剤商品となってしまうことがある。
錠剤を作製する圧縮成形には、公知の圧縮成形機を特別の制限なく使用でき、例えば、油圧プレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機、ブリケッティングマシンなどを用いることができる。
錠剤は必ずしも平面を持つ円形でなくても、球体でもよいし、楕円形でも形は何ら制限されない、物流上、欠けや割れ、粉落ちのない形であれば、どのような直径でも厚みでの形状でもよい。
【実施例１】
【００３１】
以下、実施例を挙げ本発明を詳細に説明するが、本発明の態様は、これらに限定されない。
１． 比較用原料の造粒
操作―１
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇを添加し、加温し、粉体温度が６８℃にてＰＥＧ＃６０００を８０ｋｇ投入し７２℃まで加温しながら造粒し、終了後、流動エアーを２０℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒物を外部密閉容器へ取り出し操作を終了、造粒物Ａ０１を得た。
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を３０ｋｇ投入し、４５℃から７０℃にて造粒を行い終了後、エアーを２０℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ０１を得た。
【００３２】
操作―２
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇと無水炭酸ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の８０ｋｇをクエン酸の粉体温度が４５℃にて添加し、造粒し、粉体温度が７０℃になったら造粒を終了、これを２０℃の冷水にて間接冷却し、造粒物Ａ０２を得た。
さらに松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の４０ｋｇをクエン酸の粉体温度が４５℃から添加し、造粒を行い、粉体温度が６９℃にて造粒を停止し、これを２０℃の冷水により間接に粉体を冷却し、造粒物Ｂ０２を得た。
【００３３】
松坂技研社製レディゲミキサーの使用は以下共通であり、
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型を設置し、炭酸水素ナトリウムを規定量投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌しながら、ジャケットに規定温度の温水を循環させ粉体温度を上げてから規定温度に到達したところで、ＰＥＧ＃６０００を規定量投入する、粉体温度が規定温度に達し一定時間経過したら造粒を終了し、ジャケットの水の温度を下げ温水を置き換え、加えて１０トールの減圧下で冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、底部排出口より、粉体を排出し、密閉容器に保管し、造粒物を得る方法によった。なお、造粒物を得る方法の詳細な操作は、これと同様ないし同等のため以後は省略することがある。
【００３４】
本発明例原料の造粒[無水物添加なしの造粒]
操作―３
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の３０Ｋｇを、６３℃にて造粒し、その後２０℃に設定した流動エアーで粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ａ３を得た。
【００３５】
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の１０Ｋｇを投入し、６３℃にて流動エアーで粉体を流動造粒し、造粒が完了したら、流動エアーを１５℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ３を得た。
【００３６】
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の３０ｋｇを加え６２℃にて造粒し、終了後、冷却水で間接的に粉体を冷却し、造粒物Ａ４を得た。
【００３７】
同じく松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸、６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の８ｋｇを添加し、６２℃にて造粒し、終了後、冷却して造粒物Ｂ４を得た。
【００３８】
操作―４
本発明無水物添加による原料の造粒
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の３１Ｋｇ、無
水炭酸ナトリウム１０Ｋｇを混合しながら、５１℃にて造粒し、その後２０℃に設定した流動エアーで粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ａ５を得た。
【００３９】
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の１０Ｋｇ及び無水炭酸ナトリウムの１０Ｋｇを混合しながら６２℃にて造粒し、造粒が完了したら、流動エアーを１５℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ５を得た。
【００４０】
操作―５
本発明無水物添加による 原料の造粒
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ、炭酸ナトリウム１０Ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の１８ｋｇを加え５３℃にて造粒し、終了後冷却し、造粒物Ａ６を得た。
【００４１】
同じく松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸９０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の６ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム８ｋｇを混合しながら５３℃にて造粒し、終了後冷却し、造粒物Ｂ６を得た。
【００４２】
操作―６
比較用発明による原料の造粒
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の８０ｋｇを加え、６２℃にて造粒し、造粒を終了後、これを１５℃の冷水にて間接冷却し、造粒物ＴＡ００１を得た。
【００４３】
さらに松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の２６ｋｇを粉体温度が６０℃から添加し、造粒を行い、粉体温度が６３℃にて造粒を停止し、これを２０℃の冷水により間接的に粉体を冷却し、造粒物ＴＢ００１を得た。
【００４４】
操作―７
比較用錠剤の作成
比較サンプル１
造粒物Ａ０１を５４０ｋｇと造粒物Ｂ０１を１００ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０１を作成した。
【００４５】
比較サンプル２
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇと造粒物Ｂ０２を１００Ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０２を作成した。
【００４６】
比較サンプル３
造粒物Ａ０１を５４０Ｋｇに造粒物Ｂ０２を１００ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１
５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０３を作成した。
【００４７】
比較サンプル４
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇに造粒物Ｂ０１を１００ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０４を作成した。
【００４８】
比較サンプル５
造粒物Ａ０１を５４０Ｋｇにクエン酸８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０５を作成した。
【００４９】
比較サンプル６
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇにクエン酸８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０６を作成した。
【００５０】
操作―８
本発明サンプル１
造粒物Ａ３を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びに無水炭酸ナトリウム１０ｋｇとｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１を作成した。
【００５１】
本発明サンプル２
造粒物Ａ４を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を８Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ２を作成した。
【００５２】
本発明サンプル３
造粒物Ａ５を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１０Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３を作成した。
【００５３】
本発明サンプル４
造粒物Ａ３を５００Ｋｇに造粒物Ｂ５を６６ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで２５分攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ４を作成した。
【００５４】
本発明サンプル５、サンプル６
上記、本発明サンプル２の作成において無水炭酸ナトリウムの代わりに無水炭酸カルシウム１２ｋｇ（錠剤サンプルＪ５）無水炭酸マグネシウム１０ｋｇ（錠剤サンプルＪ６）を用いて、それぞれ錠剤Ｊ５、Ｊ６を作成した。
【００５５】
本発明サンプル７
造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ４を８０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ７を作成した。
【００５６】
本発明サンプル８
造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ６を８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ８を作成した。
【００５７】
本発明サンプル９
造粒物Ａ６を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を１２ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ９を作成した。
【００５８】
本発明サンプル１０
造粒物Ａ４を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸カリウム９ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を１０Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで-攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５
２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１０を作成した。
【００５９】
操作―９
本発明の参考発明に係る錠剤の作成
造粒物ＴＡ００１を５００ｋｇ及びＴＢ００１を８０ｋｇとり、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤ＪＴ００１を作成した。
【００６０】
操作―１０
実施例―１での評価サンプルの作成
（操作７，８，９）で作成した比較用錠剤Ｊ０１からＪ０６及び参考発明用錠剤ＪＴ００１のサンプル並びに本発明錠剤サンプルＪ１からＪ１０までの全１７サンプルを、それぞれアルミバリア袋に５０ケづつ入れ、密閉したものを２ケづつ作り、各々のサンプルの片方には縫い針を用いて直径０．１ｍｍ程度のピンホールを２つ開け、評価用サンプルとした。
Ｊ０１（比較用サンプル） 密閉又はピンホールあり、アルミバリア袋保存
Ｊ０２（比較用サンプル） （全サンプル以下同じ保存）
Ｊ０３（比較用サンプル）
Ｊ０４（比較用サンプル）
Ｊ０５（比較用サンプル）
Ｊ０６（比較用サンプル）
ＪＴ００１（参考発明用サンプル）
Ｊ１[本発明サンプル]
Ｊ２[本発明サンプル]
Ｊ３[本発明サンプル]
Ｊ４[本発明サンプル]
Ｊ５[本発明サンプル]
Ｊ６[本発明サンプル]
Ｊ７[本発明サンプル]
Ｊ８[本発明サンプル]
Ｊ９[本発明サンプル]
Ｊ１０[本発明サンプル]
【００６１】
アルミバリア袋入り密閉評価用サンプル[ピンホールなし]の１７個とピンホールありのサンプル１７個を、３９℃７０％ＲＨ[相対湿度]の恒温湿度実験室にて２２日間保存したのち評価試験を行った。
【００６２】
（評価方法−１）
密閉 耐温度、保存試験 [ピンホールなしのサンプルを評価]
（内部結晶中の水分による中和反応の防止効果の確認）
３９℃保存前と保存後のアルミバリア袋の膨らみ、厚み幅を測定した。
尚、厚みの変化は目視で定規を当てておおよその膨らみを測定した。
○：膨らみなし、問題なし。
△：５ｍｍ未満の膨らみは商品化可能として問題なし。
×：５ｍｍ以上の袋の膨らみが目立つサンプルは、保存中錠剤内部の水分で反応しやすく（炭酸ガスが大量に発生したと推定）、商品上問題あり。
【００６３】
（評価方法−２）
半密閉 耐湿度保存後、物流振動試験 [ピンホールありのサンプルを評価]
（長距離物流中の商品欠損性を見た）
アイデックス社製振動試験機ＢＦ−５０ＵＣを用い、ＪＩＳＺ０２３２の条件で２０００Ｋｍ輸送相当の振動を与え、開封後の錠剤について、割れ及び欠けが発生した錠剤の個数を数えた。
◎ ： わずかな削れ程度で、欠け、ヒビ割れ、粉落ちはない。
○ ： ５個以下のわずかな欠け、ヒビ割れあり。
△ ： ５個を超え１０以下の欠け、ヒビ割れあり、粉落ちは１０ｇ以内である。
× ： １０個を超え２０個以下の欠け、ヒビ割れあり。
××： ２０個を超え、ほとんどが欠け、ヒビ割れあり。
尚、○以上であれば、実用に耐え、実用上問題はない。
【００６４】
（評価方法―３）
温水にての溶解、発泡状態観察試験 [ピンホールなしのサンプルを評価]
溶解試験：
３２℃に保温した水５００ｍｌに１５ｇの錠剤１ヶを入れ、錠剤が溶解するまでの様子を観察し、以下の基準で評価した。
◎ ： ５分以上８分未満に激しく発砲しながら溶解する。
○ ： ８分以上１５分未満に発泡しながら溶解する。
△ ： ３分以上５分未満に激しく発泡し、溶解する。
× ： ３分未満に激しく発泡して形が崩れて溶解成分が溶けてしまう。
××： １５分以上、発泡少なく、溶解成分も溶解しない。
尚、◎、○、△であれば、実用に耐え、実用上問題はないが、３分未満に溶解してしまう場合や１５分以上溶解せず、目視では分からないくらいゆっくり発泡する場合は商品価値として問題ありとした。
【００６５】
［表１］ 実施例１の評価の結果を以下に示す。
【００６６】
表１の結果より、比較例Ｊ０１からＪ０６までは物流振動テストにおいても、膨らみにおいても、ピンホールでの耐湿度性においても、ヒビ割れ、欠け、粉落ちや溶解性、発泡性が悪く、商品価値上、問題があることが分かる。
本発明の無水物を含まないが、空気を使わない造粒方法である機械撹拌方式の造粒法を用いて、望ましい造粒温度で原料を造粒した、参考発明例ＪＴ００１は、性能上は本発明とほぼ同じ良好な性能を示すが、造粒温度が低い場合、発泡性が悪くなり、製造上の制約がある。
それに対し 本発明のいずれの場合にも、溶解性、発泡性、ピンホール耐湿度性能、密閉時の内部水分での反応性などいずれの場合にも問題なく、また造粒温度を低くできるメリットがあった。
【００６７】
表１からも明らかなように、本発明の無水物として、無水炭酸カルシウムや無水炭酸マグネシウムを用いた場合、（Ｊ５、Ｊ６）は欠けやひび割れ性能が少し落ちること、また、浴剤として、これら無水物が完全に溶解せず溶解残さが残り、発泡性が少し劣るため、炭酸水素ナトリウムを用いる場合が最も良好な商品を製造できると判断した。
またこれ以外の無水物、特に無水ケイ酸ナトリウム、無水ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩も、本発明の無水物と同じような効果がみられることが確認されたが、耐湿度性能の点で若干劣ることと、コストの点で本発明からは除外される。
【００６８】
また本発明サンプルＪ１０の結果に示すように、無水物として、無水炭酸カリウムは、無水炭酸ナトリウムとほぼ同じ効果が発揮され良好な本発明の化合物である。
【００６９】
また本発明の大きな効果はサンプルＪ４、Ｊ７、Ｊ８のように炭酸水素ナトリウムとクエン酸の両方を造粒され、その後混合して打錠する場合に比べてみても、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ９のように炭酸水素ナトリウムさえ造粒しておけば クエン酸と同時に無水物を添加して混合し打錠した本発明も、発明の効果は大きく変わらないことが分かる。
造粒物Ａにクエン酸を加え、同時に無水物とＰＥＧを加え混合して打錠でき、造粒工程を省けるメリットが挙げられる。
この時打錠の性能を上げるためにＰＥＧ＃６０００を同時に添加することが好ましいため、クエン酸と無水物とＰＥＧを用いているのだが、実際はこの混合時クエン酸の造粒が行われているとも推察されるが、無水物の添加は、クエン酸の造粒が実質的に不要となり、製造コストの大幅削減を果たしたうえでも、輸送しても崩壊するという問題がなく、発泡性がよくて、且つ、保存による炭酸ガスの発生がなく、理想的な製造方法を提供できることが分かる。
【００７０】
実施例２
本発明の錠剤成分の添加量の比較
操作―１１
実施例１で作成した造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ４を８０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１１を作成した。
【００７１】
操作―１２
同じく造粒物Ａ４、５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１２を作成した。
【００７２】
操作―１３
前記操作１１での製造において、
造粒物Ａ４に対する造粒物Ｂ４の量を以下の通り変化し、混合して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ１３ ： １倍 （５００ｋｇ）
Ｊ１４ ： １/２倍 （２５０ｋｇ）
Ｊ１５ ： １/５倍 （１００ｋｇ）
Ｊ１６ ： １/１０倍 （５０ｋｇ）
Ｊ１７ ： １/２０倍 （２５ｋｇ）
Ｊ１８ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
と変化して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１３〜１８を作成し打錠した。
【００７３】
操作―１４
前記操作１２での製造で、造粒物Ａ４に対するクエン酸の量を以下の通り変化し、混合
して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ１９ ： １倍 （５００ｋｇ）
Ｊ２０ ： １/２倍 （２５０ｋｇ）
Ｊ２１ ： １/５倍 （１００ｋｇ）
Ｊ２２ ： １/１０倍 （５０ｋｇ）
Ｊ２３ ： １/２０倍 （２５ｋｇ）
Ｊ２４ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
と変化した。
【００７４】
操作―１５
前記操作１２での製造で、造粒物Ａ４の炭酸水素ナトリウムの量に対する無水物（無水炭酸ナトリウム）の量を以下の通り変化し、混合して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ２５ ： １倍 （４６０ｋｇ）
Ｊ２６ ： １/５倍 （９２ｋｇ）
Ｊ２７ ： １/１０倍 （４６ｋｇ）
Ｊ２８ ： １/２０倍 （２３ｋｇ）
Ｊ２９ ： １/５０倍 （９ｋｇ）
Ｊ３０ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
Ｊ３１ ： １/２００倍 （２．５ｋｇ）
と変化して、それぞれ回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ２５〜３１を作成し打錠した。
【００７５】
操作―１６
造粒物Ａ４の製造において、松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を秤量し、混合して造粒する工程で粉体温度５３℃にてポリエチレングリコールを添加し、造粒する方法において、ポリエチレングリコールの量を下記の通り変化し、添加して造粒し、この造粒物Ａをそれぞれ５００ｋｇと、クエン酸８０ｋｇ、無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を１０ｋｇ加え、ｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３２〜３７を作成した。
造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入量を以下のように変化した。
Ｊ３２ ： １ｋｇを投入
Ｊ３３ ： １５ｋｇを投入
Ｊ３４ ： ３０ｋｇを投入
Ｊ３５ ： ６０ｋｇを投入
Ｊ３６ ： １００ｋｇを投入
Ｊ３７ ： ２００ｋｇを投入
【００７６】
操作―１７
前記造粒物Ａ４の製造において、松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の４０ｋｇを混合し造粒する工程において、ポリエチレングリコールを添加する造粒粉体温度を下記の通り変化し、得られた造粒物５００ｋｇにクエン酸６０ｋｇ、無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を６ｋｇ加え、ｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３８〜４１を作成した。
造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入粉体温度を以下のように変化した。
Ｊ３８ ： ４０℃から投入
Ｊ３９ ： ５２℃から投入
Ｊ４０ ： ６３℃から投入
Ｊ４１ ： ７５℃から投入
【００７７】
操作―１８
実施例２の錠剤評価実験
実施例２の評価サンプルの作成（操作１１，１２，１３，１４、１５，１６、１７）で作成した錠剤Ｊ１３からＪ４１のサンプル錠剤をそれぞれアルミバリア袋に５０ケづつ入れ、密閉したものを２つづつ作り、各々のサンプルの片方には縫い針を用いて直径０．１ｍｍ程度のピンホールを２つ開け、評価用サンプルとした。
【００７８】
アルミバリア袋入り密閉評価用サンプル[ピンホールなし]及びピンホールありのサンプルを、３２℃７０％ＲＨ[相対湿度]の恒温湿度実験室にて２２日間保存したのち評価試験を行った。
【００７９】
（評価方法−１ 前記実施例−１と同じ）
密閉 耐温度、保存試験
（内部結晶中の水分による中和反応の防止効果の確認）
３９℃保存前と保存後のアルミバリア袋の膨らみ、厚み幅を測定した。
尚、厚みの変化は目視で定規を当てておおよその膨らみを測定した。
○：膨らみなし、問題なし。
△：５ｍｍ未満の膨らみは商品化可能として実用上問題なし。
×：５ｍｍ以上の袋の膨らみが目立つサンプルは、保存中錠剤内部の水分で反応しやすく、炭酸ガスが大量に発生したと推定、実用上商品上問題あり。
【００８０】
（評価方法−２ 前記実施例−１と同じ）
半密閉 耐湿度保存後、物流振動試験 [ピンホールありのサンプルを評価]
（長距離物流中の商品欠損性を見た）
アイデックス社製振動試験機ＢＦ−５０ＵＣを用い、ＪＩＳＺ０２３２の条件で２０００Ｋｍ輸送相当の振動を与え、開封後の錠剤について、割れ及び欠けが発生した錠剤の個数を数えた。
◎ ： わずかな削れ程度で、欠け、ヒビ割れ、粉落ちはない。
○ ： ５個以下のわずかな欠け、ヒビ割れあり。
△ ： ５個を超え１０以下の欠け、ヒビ割れあり、粉落ちは１０ｇ以内である。
× ： １０個を超え２０個以下の欠け、ヒビ割れあり。
××： ２０個を超え、ほとんどが欠け、ヒビ割れあり。
尚、○以上であれば、実用に耐え、実用上問題はない。
【００８１】
（評価方法―３ 前記実施例−１と同じ）
温水にての溶解、発泡状態観察試験：
溶解試験：
３２℃に保温した水５００ｍｌに１５ｇの錠剤１ヶを入れ、錠剤が溶解するまでの様子を観察し、以下の基準で評価した。
◎ ： ５分以上８分未満に激しく発砲しながら溶解する。
○ ： ８分以上１５分未満に発泡しながら溶解する。
△ ： ３分以上５分未満に激しく発泡し、溶解する。
× ： ３分未満に激しく発泡して形が崩れて溶解成分が溶けてしまう。
××： １５分以上、発泡少なく、溶解成分も溶解しない。
尚、◎、○、△であれば、実用に耐え、実用上問題はないが、３分未満に溶解してしまう場合や１５分以上溶解せず、目視では分からないくらいゆっくり発泡する場合は商品価値として問題ありとした。
【００８２】
［表２］ 実施例２の作成錠剤の性能評価の結果を以下に示す。
【００８３】
［表３］ 炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸造粒物Ｂの量を変化した結果を以下に示す。
【００８４】
［表４］ 炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸の添加量を変化した結果を以下に示す。
【００８５】
［表５］ 無水炭酸ナトリウムの添加量を変化した結果を以下に示す。
【００８６】
［表６］ 造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入量を変化した結果を以下に示す。
【００８７】
［表７］ 造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入粉体温度を変化した結果を以下に示す。
【００８８】
表２〜７の結果より、炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸の量は、炭酸水素ナトリウムの造粒方法が空気を撹拌手段に使う方法においても、実質的に空気を使わない機械式の撹拌方式であっても、同じように２対１から１／１０の比率で使う事が望ましく、多過ぎても少な過ぎてもよい結果にはならない。少な過ぎると、発泡が起こらず、溶解もよくない結果となった。
本発明の物流振動耐性には影響しなかった。
【００８９】
同じく表２〜７の結果より、炭酸水素ナトリウムに対する無水炭酸ナトリウムの添加量の変化においては、１／１０から１／１００の添加量において良好な結果を得られたが、少なすぎる場合、多すぎる場合はいずれも問題があり、特に多すぎる場合には発泡溶解性に大きな問題が生じてしまった。
【００９０】
同じく表２〜７の結果から、炭酸水素ナトリウムの量に対するポリエチレングリコールの添加量は１％から１５％の範囲が好ましく、少なすぎると 保存安定性及び、溶解性、発泡性にも問題があり、多すぎても発泡溶解性に問題が生じてしまう。
また炭酸水素ナトリウムのポリエチレングリコールによる造粒時の造粒温度は、本発明では５０℃〜６８℃まで良好な結果が得られた、無水炭酸ナトリウムの添加がなかった場
合、本発明者らの最初の研究では６０℃〜６５℃と狭い範囲でしか良好な結果が得られなかったが、大幅に造粒温度の自由度が上がったことになり、製造コストが大幅に下げられることになることが判明した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、商品として、経時や物流中に炭酸ガスを発生させず長期間の保存性が良く、お湯や水中に錠剤を溶かした時は、効率よく炭酸ガスを発泡する発泡性組成物である錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と、有機酸とを含む混合物を打錠等によって成型し、発泡性組成物（固形物）とすることは、洗浄剤、浴剤、風呂水清浄剤、プール用殺菌剤等の製品に適用されている。これらの製品（固形物）は、水に投入すると、その成分が反応して炭酸ガスを発生し速やかに溶解する利点を有すると同時に、消費者に快適な使用感を与えるので商品価値を高める効果があり、特に浴剤においては、発生する炭酸ガスの血管への経皮吸収による血行促進効果が積極的に利用されている。
【０００３】
しかしながら、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と有機酸とを共存させると、結晶中にわずかな水分の存在があっても中和反応が起きてしまうので、炭酸ガスが発生してしまい、錠剤（固形物）の形状が崩れたり、包装容器の内圧が高まり、容器が膨れたり、場合によっては、破損を引き起こすことがある。このような事態が発生すると、商品価値が著しく損なわれるばかりでなく、消費者の信用をも失墜する恐れさえあった。
【０００４】
このように重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と有機酸を混合した上で安定な製品を得るためには、原料中の水分の混入を厳格に防ぐことが最も重要である。そこで製造時に原料及び工程の湿度の除去などの管理を厳重に行い、水分の混入を防ぐことに細心の注意が払われている。更に製造してから消費者が使用するまで錠剤の形状を安定に保つために密封包装をし、製品の吸湿を防いでいる。それにも拘らず、問題が解決されたとは言いがたい現状にある。
【０００５】
この現状を解決するために、炭酸塩と芒硝の復塩を予め調整しておき、これに有機酸を混合調整する方法が提案されている（特許文献１）。
【０００６】
また、平均分子量９５０〜３，７００のポリエチレングリコール（以下「ＰＥＧ」と略記することもある。）３０〜７０質量％と他の発泡性成分７０〜３０質量％とを配合した後、加熱してＰＥＧを溶融せしめ、発泡成分をＰＥＧ中に埋め込む方法が提案されている（特許文献２）。
【０００７】
しかし、これら大量のＰＥＧで被覆する方法では、製品の安定化のために、多量の成分を混合することは、炭酸ガスの発生量がそれだけ低下し、消費者の快適な使用感を損なうのみならず、製品目的を発現する有効成分の配合量が減少することになるので、発生する炭酸ガス量が減少し、一回あたりの使用量も増えるため、結局コストが高くなる。更に発生する炭酸ガスを積極的に利用する浴剤や、発生する泡沫を利用する洗浄剤では、発生する炭酸ガス量の低下は致命的な欠点とも言える。
【０００８】
一方、生産性の面からは、特に打錠製品において、錠剤の機械的強度を得ること、及び臼や杵への付着が問題となり、結合剤や離型剤の使用が不可欠であるが、これらの成分も、炭酸ガスの発生量の低下をもたらす一因となる。しかも、一般に使われる離型剤としての金属石鹸の微粉末は、水に不溶のために使用時に不快感を与える恐れさえも懸念された。これらの問題を解決する手段として、実質的に水を含まないか或いは５０℃以下で結晶水を遊離しない有機酸とＰＥＧとを６０〜１００℃で加熱溶融混合後、内部にパドル又は
プロペラ状の攪拌翼を取り付けた空気式流動層で攪拌しながら冷却、粉末化し、これに炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを添加して打錠成型する錠剤の製造方法が提案されており、前記実質的に水を含まないか或いは５０℃以下で結晶水を遊離しない有機酸として、フマル酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、コハク酸、グルコン酸又はアジピン酸などが挙げられている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開昭５８−２１３７１４号公報
【特許文献２】特開昭５８−１０５９１０号公報
【特許文献３】特公平７−４７５３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明者らは、有機酸として、疲労回復作用があり、きれいな血管を作る血液サラサラ効果があるクエン酸を使用するという条件下において、輸送しても錠剤の形状を維持でき、錠剤が崩壊するという問題がなく、保存による炭酸ガスの発生もなく、使用に際し、水中での、気泡が細かく良好な発泡により、溶解する炭酸イオン濃度が高く、全部が水に溶解する錠剤の製造方法を明らかにすべく研究を続けた。
その結果、後記本発明の参考発明等に示す技術を特願２００９−２６００７９号及びＰＣＴ／ＪＰ２０１１−６０６９６として、先に提案した。
本発明者らは、この先提案技術についての研究を続けた結果、更に解決すべき課題があることが判明した。
【００１１】
そこで、本発明の第１の目的は、炭酸ガス発生源としての化合物、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）と反応させる化合物として、有機酸の中でもとりわけ反応性が高く、効率よく炭酸ガスを発生させられるクエン酸を組み合わせて、更に商品価値の高い浴剤等の錠剤の製造方法を提供することである。
本発明の第２の目的は、水に溶けたとき効率よく反応し炭酸ガスを発泡する反応性の良い炭酸水素ナトリウムとクエン酸を使用した錠剤で、保存中、微量の水分が存在しても、使用前の商品としての経時や物流中には、互いが反応せず、錠剤が崩壊したり、密閉容器が膨らんでしまったり、破裂してしまうなどの問題が起こらない、保存安定性が更に優れた浴剤等の錠剤の製造方法を提供することである。
本発明のその他の目的は、以下の記述によって明らかにされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決する本発明は、下記構成を有する。なお、本発明において「量」は、特に断らない限り「質量」を表し、「％」は、特に断らない限り「質量％」を表す。
［発明１］
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの混合物を、造粒機により、粉体温度５０℃から６８℃にて一定時間撹拌しながら得た造粒物Ａを冷却した後、この造粒物Ａに対しクエン酸を加えて混合し、圧縮成型する錠剤の製造方法において、冷却して得た造粒物Ａとクエン酸を、２対１〜１０対１の比率となるように混合して圧縮成型する錠剤の製造方法であって、下記から選ばれる無水物を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０から１／１００までの量を圧縮成型前のいずれかの工程に添加し含有させる錠剤の製造方法。
［無水物］
無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム。
［発明２］
前記重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールからなる造粒物Ａを造
粒する方法が、実質的に空気を使用しない機械式撹拌方法からなる造粒方式であることを特徴とする発明１に記載の錠剤の製造方法。
［発明３］
前記無水物を添加する工程が重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの造粒物Ａを造粒した後であって、この造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることを特徴とする発明１又は２に記載の錠剤の製造方法。
［発明４］
添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることを特徴とする発明１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
［発明５］
前記無水物が無水炭酸ナトリウムであることを特徴とする発明１〜４のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
［発明６］
前記造粒物Ａを造粒する際、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることを特徴とする発明１〜５のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【００１３】
本発明の参考発明として、下記構成を挙げることができる。
造粒機としては実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式造粒機を使用し、クエン酸とポリエチレングリコールの混合物にエタノールを添加し、粉体温度を６０〜６５℃に上げ、その後、冷却して得た造粒物Ａと、実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機を使用し、炭酸水素ナトリウムとポリエチレングリコールの混合物にエタノールを添加し、粉体温度を６０〜６５℃に上げ、その後、冷却して得た造粒物Ｂとを、前記造粒物Ａ対前記造粒物Ｂが、１対２〜１対１０の比率となるように混合して圧縮成型することを特徴とする錠剤の製造方法。
この参考発明等（先提案技術）と本発明の利点の違いは 無水物として炭酸ナトリウムを製造工程のいずれかにおいて添加することで重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とクエン酸をそれぞれポリエチレングリコールで造粒する場合の造粒機の選択範囲が広がり、製造の自由度が高まること、ポリエチレングリコールの使用料が大幅に低減できること、及び重炭酸塩もしくはクエン酸の造粒温度の選択範囲が大幅に広まり、またクエン酸の造粒が実質的に不要になる等の製造上の制約なく、浴剤等としての性能を発揮できること、その他後述の利点が挙げられる。
【発明の効果】
【００１４】
前記発明１によれば、
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる混合物を５０℃から６８℃にて造粒機で造粒して得られた造粒物Ａを冷却後、この造粒物Ａに対して２対１から１０対１の比率でクエン酸を加え、圧縮成型して錠剤とする場合において、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対し１/１０から１/１００の比率の無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウムのいずれかの無水物を単独もしくは２以上混合して製剤工程のいずれかの工程に添加することによって、上記本発明の目的を達成することができ、有機酸の中でも炭酸水素ナトリウムとの反応性が高いクエン酸を用いるという条件下でさえ、輸送しても錠剤が崩壊したり、密閉包材が膨らむなどの問題がなく、且つ使用する水やお湯に溶かした場合の発泡性が良好な錠剤が得られる。
【００１５】
前記発明２によれば、前記造粒物Ａの流動層造粒機による造粒方法において、実質的に空気を攪拌手段として使わない機械式攪拌方式による造粒機によって得られた造粒物Ａを使用することによって、上記本発明の効果がより顕著となる。
【００１６】
前記発明３によれば、前記無水物を添加する工程が炭酸水素ナトリウムとポリエチレン
グリコールの造粒物Ａの造粒後であって、造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることによって、上記本発明の効果がより顕著となる。
【００１７】
前記発明４によれば、添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることによって上記本発明の効果がとりわけ顕著となる。
【００１８】
前記発明５によれば、無水物が無水炭酸ナトリウムであることにより本発明の効果が、更により顕著になる。
【００１９】
前記発明６によれば、造粒物Ａを造粒する場合、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることで本発明の効果が、特に顕著になる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について説明する。
本発明で使用する重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールを混合し造粒する造粒機は、圧縮成型しやすくするための造粒が可能であれば、いずれの方法でもよく、炭酸水素ナトリウムをポリエチレングリコールで被覆し流動性のよい粒子を得るために乾式、自立、混合造粒として作用する、転動造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機などのシステムであれば、どんなものを使ってもよいが、５０℃から６８℃に加温コントロールできることが必要であり、外部の湿気のある空気が入らない構造であることがより好ましい。
無水物を使用しない本発明者らの最初の研究（先提案技術）では炭酸水素ナトリウム及びクエン酸の造粒では空気を撹拌機能として使った製剤方法の場合には成功せず、解決手段として空気を使わない撹拌造粒機の使用で解決したが、本発明者らの更なる研究の結果、無水物の添加により 造粒機の選択範囲が広がり、いかなる方法を用いても目的の製剤を得ることができ、本発明では空気を攪拌作用に利用したものさえも使用することができることを突き止めた。但し使用する空気の湿気を十分除去する必要があり、使用には注意が必要である。
【００２１】
本発明では、より好ましい造粒機として、実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機が用いられる。この方式は、空気で流動することなく、ショベルと言われる羽根を用い機械式にて流動させるため、造粒中に湿気のある空気から持ち込まれる水分を吸湿することもなく、造粒中に減圧ポンプで真空にすることが可能となり、乾燥効果を上げることもできるため、炭酸水素ナトリウムやクエン酸を造粒するためにも吸湿することなく、崩壊を抑制できる錠剤を製剤するために好ましく使われる。
実質的に空気を攪拌作用として使用しない機械式流動層造粒機とは、
横型ドラムの中にすき状ショベルを配し、遠心拡散及び渦流作用を起こさせ三次元流動させる混合機の事で、例えば、ドイツレーディゲ社製又は松坂技研社製として市場で販売されている。これを利用し造粒する場合は、充填する粉体の体積比率は、４０％以上８０％以下が、本発明の効果を奏する上で特に好ましい。本造粒機には、減圧するための真空ポンプが付いていることがより好ましい。即ち、冷却時に減圧し、少しでも水分が飛ぶように操作して、本発明の効果をより向上させる上で好ましい。更に、造粒した顆粒が冷却時に粗大粒子になるのを防止するためのチョッパーが付いていることが好ましい。即ち、チョッパーを冷却時に作動させて、整粒することにより、本発明の効果をより向上させる上で好ましい。
【００２２】
本発明における粉体温度とは、造粒機の缶体中に粉体温度を測定するための熱電対を設け、これで測定し、表示された温度を示す。この粉体温度は、装置の外側の温度をコントロールするジャケットに目的の温度を得るための温水を温水タンクから流しコントロール
することもでき、かつ冷却する場合にも、粉体温度を短時間でコントロールできるようになしたものが好ましい。
【００２３】
本発明の粉体温度は、５０〜６８℃であり、５０℃未満、６８℃を超える場合では粉体の造粒がうまくいかず団子状になったりすることがあり、製造効率が著しく悪くなることが分かった。
【００２４】
本発明で使用するＰＥＧは、平均分子量が４０００〜８０００のものが本発明の効果を奏する点で好ましい。ロータリー式打錠機の如き圧縮成形打錠機による成形安定性、杵付着耐性、キャッピング、錠剤成型速度の向上の点より、平均分子量６０００程度のＰＥＧが、最も好ましいポリエチレングリコールである。
【００２５】
造粒物Ａにおける重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）１００質量部に対するポリエチレングリコールの比率は、１〜１５質量部が好ましく、特に好ましくは３〜１０質量部であり、ＰＥＧの比率が上記量よりも少ないと、内部反応が押さえられず、保存品質安定性が劣る場合があり、一方、ＰＥＧの比率が上記量よりも多いと、発泡性が損なわれ、製造コストの点でも劣ることがある。
クエン酸１００質量部に対するポリエチレングリコールの比率は０〜２０質量部であり、望ましくは２〜１０質量部である錠剤全成分の総質量１００部に対するポリエチレングリコールの比率は１から１５質量部であり、望ましくは２から１０質量部である。
【００２６】
また、本発明では無水物の添加により、クエン酸はポリエチレングリコールと混合するだけで、良好な錠剤を得ることができるが、最も好ましくはクエン酸をポリエチレングリコールと、造粒機を用いて造粒し、造粒物Ｂを得て、造粒物Ａと混合して、圧縮成型することである。クエン酸に対するポリエチレングリコールの使用比率はクエン酸１００質量部に対し０から１５質量部であり、ＰＥＧを添加しない場合にも、本発明の効果は得られるが、打錠性が悪くなる場合があり、ＰＥＧの比率は好ましくは１〜１０質量部である。これより多いと、品質安定性及び発泡性が悪くなる場合があり、またコストも上昇する。
好ましい造粒物Ａに対するクエン酸の添加量は、２対１から１０対１であり、更に好ましくは３対１から７対１であることが本発明の効果を得る上で特に望ましい。
クエン酸は無水物の添加によって、特に造粒しなくても本発明の効果が得られるが、より好ましくはポリエチレングリコールと一緒に５０℃から６８℃にて造粒することで、前記造粒物Ｂとし造粒物Ａと混合して圧縮成型することで最も好ましい保存安定性を示す良好な錠剤を製剤することができる。
【００２７】
更に、本発明では前記造粒物Ａの造粒工程、もしくは造粒物Ａとクエン酸を混合する工程など圧縮成型前のいずれかの工程に無水物を添加することが好ましい効果を発揮するが、無水物の添加による本発明の効果の順は、造粒物Ａの造粒時＜クエン酸造粒時＜クエン酸添加と同時混合であり、詳しく説明すると、最も好ましい無水物の添加は炭酸水素ナトリウムの造粒物Ａを製造後これを冷却したのちクエン酸を添加する段階で前記無水物を添加することが最も望ましい結果が得られ、造粒物Ａを冷却後、クエン酸、無水炭酸ナトリウム、ポリエチレングリコールを同時に添加し混合して直ちに打錠することである。
無水物の量は多すぎる場合は浴中ペーハー（ＰＨ）が高くなりアルカリ泉となってしま
うこと、少なすぎると商品の保存中の炭酸ガスの発生が防げず、また造粒温度を下げることもできなくなってしまうなどの問題が起こってしまう。
また本発明においては、使用される無水物とは、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム、から選ばれる無水物の１又は２以上を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０〜１／１００量だけ使用すること、特に１／１０〜１／５０量だけ使用することにより、後記実施例に示すとおり、保存中でのわずかな水分による反応を抑え、錠剤の保存中の形状安定性を高める本発明の効果が発揮された。
特に本発明の効果を最大に発揮する無水物としては無水炭酸ナトリウムが挙げられ、長期保存安定性の点でその効果が最大顕著であった。
【００２８】
本発明において、打錠のための滑沢剤を添加することができ、造粒物Ａにクエン酸と無水物を加え さらに滑沢剤としてポリエチレングリコールを加えて混合し、圧縮成型して錠剤を得ることが好ましい製剤方法であり、この場合、混合工程で実質的にクエン酸は造粒物Ｂとなるが、造粒物Ａさせポリエチレングルコールで造粒してあれば、クエン酸添加工程ではポリエチレングリコールを添加することは必須ではない、また本発明では錠剤成形のための離型剤を使用することができ、この離型剤としては、ｎ−ヘキサンスルホン酸ソーダ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ等が、本発明の効果を奏する上で好ましい。特にｎ−オクタンスルホン酸ソーダは、本発明に係る錠剤を安定に連続で、かつ高速に圧縮成型するために最も好ましい。
【００２９】
本発明には、その他の成分を必要に応じて混合することができる。その他の成分としては、造粒物Ａには 重炭酸塩として炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムが主成分として使われ、その他の添加物として、香料、色素、界面活性剤等及び必要に応じ炭酸ナトリウムなどの無水物が挙げられる。
クエン酸もしくはクエン酸造粒物Ｂには 炭酸ナトリウムなどの無水物や、香料、色素、界面活性剤等及びポリエチレングリコールなどが望ましい添加物として挙げられる。
【００３０】
前記造粒物Ａとクエン酸もしくはクエン酸の造粒物Ｂとの混合比率は、２対１〜１０対１であり、好ましくは３対１〜７対１であり、この範囲外であると、本発明の効果が得られないほど炭酸ガス発泡が激しすぎて空気中に逃げてしまう浴剤となったり、炭酸ガスの発泡が乏しい効果のない浴剤商品となってしまうことがある。
錠剤を作製する圧縮成形には、公知の圧縮成形機を特別の制限なく使用でき、例えば、油圧プレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機、ブリケッティングマシンなどを用いることができる。
錠剤は必ずしも平面を持つ円形でなくても、球体でもよいし、楕円形でも形は何ら制限されない、物流上、欠けや割れ、粉落ちのない形であれば、どのような直径でも厚みでの形状でもよい。
【実施例１】
【００３１】
以下、実施例を挙げ本発明を詳細に説明するが、本発明の態様は、これらに限定されない。
１． 比較用原料の造粒
操作―１
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇを添加し、加温し、粉体温度が６８℃にてＰＥＧ＃６０００を８０ｋｇ投入し７２℃まで加温しながら造粒し、終了後、流動エアーを２０℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒物を外部密閉容器へ取り出し操作を終了、造粒物Ａ０１を得た。
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を３０ｋｇ投入し、４５℃から７０℃にて造粒を行い終了後、エアーを２０℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ０１を得た。
【００３２】
操作―２
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇと無水炭酸ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の８０ｋｇをクエン酸の粉体温度が４５℃にて添加し、造粒し、粉体温度が７０℃になったら造粒を終了、これを２０℃の冷水にて間接冷却し、造粒物Ａ０２を得た。
さらに松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の４０ｋｇをクエン酸の粉体温度が４５℃から添加し、造粒を行い、粉体温度が６９℃にて造粒を停止し、これを２０℃の冷水により間接に粉体を冷却し、造粒物Ｂ０２を得た。
【００３３】
松坂技研社製レディゲミキサーの使用は以下共通であり、
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型を設置し、炭酸水素ナトリウムを規定量投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌しながら、ジャケットに規定温度の温水を循環させ粉体温度を上げてから規定温度に到達したところで、ＰＥＧ＃６０００を規定量投入する、粉体温度が規定温度に達し一定時間経過したら造粒を終了し、ジャケットの水の温度を下げ温水を置き換え、加えて１０トールの減圧下で冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、底部排出口より、粉体を排出し、密閉容器に保管し、造粒物を得る方法によった。なお、造粒物を得る方法の詳細な操作は、これと同様ないし同等のため以後は省略することがある。
【００３４】
本発明例原料の造粒[無水物添加なしの造粒]
操作―３
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の３０Ｋｇを、６３℃にて造粒し、その後２０℃に設定した流動エアーで粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ａ３を得た。
【００３５】
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の１０Ｋｇを投入し、６３℃にて流動エアーで粉体を流動造粒し、造粒が完了したら、流動エアーを１５℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ３を得た。
【００３６】
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の３０ｋｇを加え６２℃にて造粒し、終了後、冷却水で間接的に粉体を冷却し、造粒物Ａ４を得た。
【００３７】
同じく松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸、６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の８ｋｇを添加し、６２℃にて造粒し、終了後、冷却して造粒物Ｂ４を得た。
【００３８】
操作―４
本発明無水物添加による原料の造粒
Ｐｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の３１Ｋｇ、無
水炭酸ナトリウム１０Ｋｇを混合しながら、５１℃にて造粒し、その後２０℃に設定した流動エアーで粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ａ５を得た。
【００３９】
同じくＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴを用いて下記操作を行った。
２３℃６０％ＲＨに空調された造粒室に設置されたＰｏｗｒｅｘ社製流動層造粒機ＧＰＣＧ−３００ＣＴに無水クエン酸６０Ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００の１０Ｋｇ及び無水炭酸ナトリウムの１０Ｋｇを混合しながら６２℃にて造粒し、造粒が完了したら、流動エアーを１５℃に設定し、粉体を冷却する。粉体温度が約３５℃に到達したら、造粒を終了し、密閉容器に粉体を排出し、保管、造粒物Ｂ５を得た。
【００４０】
操作―５
本発明無水物添加による 原料の造粒
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇ、炭酸ナトリウム１０Ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の１８ｋｇを加え５３℃にて造粒し、終了後冷却し、造粒物Ａ６を得た。
【００４１】
同じく松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸９０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００の６ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム８ｋｇを混合しながら５３℃にて造粒し、終了後冷却し、造粒物Ｂ６を得た。
【００４２】
操作―６
比較用発明による原料の造粒
松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０Ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の８０ｋｇを加え、６２℃にて造粒し、造粒を終了後、これを１５℃の冷水にて間接冷却し、造粒物ＴＡ００１を得た。
【００４３】
さらに松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型にクエン酸６０ｋｇとＰＥＧ＃６０００の２６ｋｇを粉体温度が６０℃から添加し、造粒を行い、粉体温度が６３℃にて造粒を停止し、これを２０℃の冷水により間接的に粉体を冷却し、造粒物ＴＢ００１を得た。
【００４４】
操作―７
比較用錠剤の作成
比較サンプル１
造粒物Ａ０１を５４０ｋｇと造粒物Ｂ０１を１００ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０１を作成した。
【００４５】
比較サンプル２
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇと造粒物Ｂ０２を１００Ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０２を作成した。
【００４６】
比較サンプル３
造粒物Ａ０１を５４０Ｋｇに造粒物Ｂ０２を１００ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１
５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０３を作成した。
【００４７】
比較サンプル４
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇに造粒物Ｂ０１を１００ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０４を作成した。
【００４８】
比較サンプル５
造粒物Ａ０１を５４０Ｋｇにクエン酸８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０５を作成した。
【００４９】
比較サンプル６
造粒物Ａ０２を５４０Ｋｇにクエン酸８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ０６を作成した。
【００５０】
操作―８
本発明サンプル１
造粒物Ａ３を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１６Ｋｇ並びに無水炭酸ナトリウム１０ｋｇとｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１を作成した。
【００５１】
本発明サンプル２
造粒物Ａ４を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を８Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ２を作成した。
【００５２】
本発明サンプル３
造粒物Ａ５を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を１０Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３を作成した。
【００５３】
本発明サンプル４
造粒物Ａ３を５００Ｋｇに造粒物Ｂ５を６６ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで２５分攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ４を作成した。
【００５４】
本発明サンプル５、サンプル６
上記、本発明サンプル２の作成において無水炭酸ナトリウムの代わりに無水炭酸カルシウム１２ｋｇ（錠剤サンプルＪ５）無水炭酸マグネシウム１０ｋｇ（錠剤サンプルＪ６）を用いて、それぞれ錠剤Ｊ５、Ｊ６を作成した。
【００５５】
本発明サンプル７
造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ４を８０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ７を作成した。
【００５６】
本発明サンプル８
造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ６を８０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ８を作成した。
【００５７】
本発明サンプル９
造粒物Ａ６を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を１２ｋｇ及びｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ９を作成した。
【００５８】
本発明サンプル１０
造粒物Ａ４を５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸カリウム９ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を１０Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで-攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５
２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１０を作成した。
【００５９】
操作―９
本発明の参考発明に係る錠剤の作成
造粒物ＴＡ００１を５００ｋｇ及びＴＢ００１を８０ｋｇとり、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤ＪＴ００１を作成した。
【００６０】
操作―１０
実施例―１での評価サンプルの作成
（操作７，８，９）で作成した比較用錠剤Ｊ０１からＪ０６及び参考発明用錠剤ＪＴ００１のサンプル並びに本発明錠剤サンプルＪ１からＪ１０までの全１７サンプルを、それぞれアルミバリア袋に５０ケづつ入れ、密閉したものを２ケづつ作り、各々のサンプルの片方には縫い針を用いて直径０．１ｍｍ程度のピンホールを２つ開け、評価用サンプルとした。
Ｊ０１（比較用サンプル） 密閉又はピンホールあり、アルミバリア袋保存
Ｊ０２（比較用サンプル） （全サンプル以下同じ保存）
Ｊ０３（比較用サンプル）
Ｊ０４（比較用サンプル）
Ｊ０５（比較用サンプル）
Ｊ０６（比較用サンプル）
ＪＴ００１（参考発明用サンプル）
Ｊ１[本発明サンプル]
Ｊ２[本発明サンプル]
Ｊ３[本発明サンプル]
Ｊ４[本発明サンプル]
Ｊ５[本発明サンプル]
Ｊ６[本発明サンプル]
Ｊ７[本発明サンプル]
Ｊ８[本発明サンプル]
Ｊ９[本発明サンプル]
Ｊ１０[本発明サンプル]
【００６１】
アルミバリア袋入り密閉評価用サンプル[ピンホールなし]の１７個とピンホールありのサンプル１７個を、３９℃７０％ＲＨ[相対湿度]の恒温湿度実験室にて２２日間保存したのち評価試験を行った。
【００６２】
（評価方法−１）
密閉 耐温度、保存試験 [ピンホールなしのサンプルを評価]
（内部結晶中の水分による中和反応の防止効果の確認）
３９℃保存前と保存後のアルミバリア袋の膨らみ、厚み幅を測定した。
尚、厚みの変化は目視で定規を当てておおよその膨らみを測定した。
○：膨らみなし、問題なし。
△：５ｍｍ未満の膨らみは商品化可能として問題なし。
×：５ｍｍ以上の袋の膨らみが目立つサンプルは、保存中錠剤内部の水分で反応しやすく（炭酸ガスが大量に発生したと推定）、商品上問題あり。
【００６３】
（評価方法−２）
半密閉 耐湿度保存後、物流振動試験 [ピンホールありのサンプルを評価]
（長距離物流中の商品欠損性を見た）
アイデックス社製振動試験機ＢＦ−５０ＵＣを用い、ＪＩＳＺ０２３２の条件で２０００Ｋｍ輸送相当の振動を与え、開封後の錠剤について、割れ及び欠けが発生した錠剤の個数を数えた。
◎ ： わずかな削れ程度で、欠け、ヒビ割れ、粉落ちはない。
○ ： ５個以下のわずかな欠け、ヒビ割れあり。
△ ： ５個を超え１０以下の欠け、ヒビ割れあり、粉落ちは１０ｇ以内である。
× ： １０個を超え２０個以下の欠け、ヒビ割れあり。
××： ２０個を超え、ほとんどが欠け、ヒビ割れあり。
尚、○以上であれば、実用に耐え、実用上問題はない。
【００６４】
（評価方法―３）
温水にての溶解、発泡状態観察試験 [ピンホールなしのサンプルを評価]
溶解試験：
３２℃に保温した水５００ｍｌに１５ｇの錠剤１ヶを入れ、錠剤が溶解するまでの様子を観察し、以下の基準で評価した。
◎ ： ５分以上８分未満に激しく発砲しながら溶解する。
○ ： ８分以上１５分未満に発泡しながら溶解する。
△ ： ３分以上５分未満に激しく発泡し、溶解する。
× ： ３分未満に激しく発泡して形が崩れて溶解成分が溶けてしまう。
××： １５分以上、発泡少なく、溶解成分も溶解しない。
尚、◎、○、△であれば、実用に耐え、実用上問題はないが、３分未満に溶解してしまう場合や１５分以上溶解せず、目視では分からないくらいゆっくり発泡する場合は商品価値として問題ありとした。
【００６５】
［表１］ 実施例１の評価の結果を以下に示す。
【００６６】
表１の結果より、比較例Ｊ０１からＪ０６までは物流振動テストにおいても、膨らみにおいても、ピンホールでの耐湿度性においても、ヒビ割れ、欠け、粉落ちや溶解性、発泡性が悪く、商品価値上、問題があることが分かる。
本発明の無水物を含まないが、空気を使わない造粒方法である機械撹拌方式の造粒法を用いて、望ましい造粒温度で原料を造粒した、参考発明例ＪＴ００１は、性能上は本発明とほぼ同じ良好な性能を示すが、造粒温度が低い場合、発泡性が悪くなり、製造上の制約がある。
それに対し 本発明のいずれの場合にも、溶解性、発泡性、ピンホール耐湿度性能、密閉時の内部水分での反応性などいずれの場合にも問題なく、また造粒温度を低くできるメリットがあった。
【００６７】
表１からも明らかなように、本発明の無水物として、無水炭酸カルシウムや無水炭酸マグネシウムを用いた場合、（Ｊ５、Ｊ６）は欠けやひび割れ性能が少し落ちること、また、浴剤として、これら無水物が完全に溶解せず溶解残さが残り、発泡性が少し劣るため、炭酸水素ナトリウムを用いる場合が最も良好な商品を製造できると判断した。
またこれ以外の無水物、特に無水ケイ酸ナトリウム、無水ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩も、本発明の無水物と同じような効果がみられることが確認されたが、耐湿度性能の点で若干劣ることと、コストの点で本発明からは除外される。
【００６８】
また本発明サンプルＪ１０の結果に示すように、無水物として、無水炭酸カリウムは、無水炭酸ナトリウムとほぼ同じ効果が発揮され良好な本発明の化合物である。
【００６９】
また本発明の大きな効果はサンプルＪ４、Ｊ７、Ｊ８のように炭酸水素ナトリウムとクエン酸の両方を造粒され、その後混合して打錠する場合に比べてみても、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ９のように炭酸水素ナトリウムさえ造粒しておけば クエン酸と同時に無水物を添加して混合し打錠した本発明も、発明の効果は大きく変わらないことが分かる。
造粒物Ａにクエン酸を加え、同時に無水物とＰＥＧを加え混合して打錠でき、造粒工程を省けるメリットが挙げられる。
この時打錠の性能を上げるためにＰＥＧ＃６０００を同時に添加することが好ましいため、クエン酸と無水物とＰＥＧを用いているのだが、実際はこの混合時クエン酸の造粒が行われているとも推察されるが、無水物の添加は、クエン酸の造粒が実質的に不要となり、製造コストの大幅削減を果たしたうえでも、輸送しても崩壊するという問題がなく、発泡性がよくて、且つ、保存による炭酸ガスの発生がなく、理想的な製造方法を提供できることが分かる。
【００７０】
実施例２
本発明の錠剤成分の添加量の比較
操作―１１
実施例１で作成した造粒物Ａ４を５００Ｋｇに造粒物Ｂ４を８０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ、ポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１１を作成した。
【００７１】
操作―１２
同じく造粒物Ａ４、５００Ｋｇにクエン酸６０ｋｇ及び無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びポリエチレングリコール＃６０００を６Ｋｇ並びにｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入し、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１２を作成した。
【００７２】
操作―１３
前記操作１１での製造において、
造粒物Ａ４に対する造粒物Ｂ４の量を以下の通り変化し、混合して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ１３ ： １倍 （５００ｋｇ）
Ｊ１４ ： １/２倍 （２５０ｋｇ）
Ｊ１５ ： １/５倍 （１００ｋｇ）
Ｊ１６ ： １/１０倍 （５０ｋｇ）
Ｊ１７ ： １/２０倍 （２５ｋｇ）
Ｊ１８ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
と変化して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ１３〜１８を作成し打錠した。
【００７３】
操作―１４
前記操作１２での製造で、造粒物Ａ４に対するクエン酸の量を以下の通り変化し、混合
して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ１９ ： １倍 （５００ｋｇ）
Ｊ２０ ： １/２倍 （２５０ｋｇ）
Ｊ２１ ： １/５倍 （１００ｋｇ）
Ｊ２２ ： １/１０倍 （５０ｋｇ）
Ｊ２３ ： １/２０倍 （２５ｋｇ）
Ｊ２４ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
と変化した。
【００７４】
操作―１５
前記操作１２での製造で、造粒物Ａ４の炭酸水素ナトリウムの量に対する無水物（無水炭酸ナトリウム）の量を以下の通り変化し、混合して打錠し、作成した錠剤を前記の物流振動テストと同じ要領でアルミバリア袋に５０個づつ入れ密閉した後、片方にピンホール２つ開け、３２℃７０％ＲＨにて２２日間保存し、振動に対する性能を評価確認した。
Ｊ２５ ： １倍 （４６０ｋｇ）
Ｊ２６ ： １/５倍 （９２ｋｇ）
Ｊ２７ ： １/１０倍 （４６ｋｇ）
Ｊ２８ ： １/２０倍 （２３ｋｇ）
Ｊ２９ ： １/５０倍 （９ｋｇ）
Ｊ３０ ： １/１００倍 （５ｋｇ）
Ｊ３１ ： １/２００倍 （２．５ｋｇ）
と変化して、それぞれ回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ２５〜３１を作成し打錠した。
【００７５】
操作―１６
造粒物Ａ４の製造において、松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００を秤量し、混合して造粒する工程で粉体温度５３℃にてポリエチレングリコールを添加し、造粒する方法において、ポリエチレングリコールの量を下記の通り変化し、添加して造粒し、この造粒物Ａをそれぞれ５００ｋｇと、クエン酸８０ｋｇ、無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を１０ｋｇ加え、ｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３２〜３７を作成した。
造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入量を以下のように変化した。
Ｊ３２ ： １ｋｇを投入
Ｊ３３ ： １５ｋｇを投入
Ｊ３４ ： ３０ｋｇを投入
Ｊ３５ ： ６０ｋｇを投入
Ｊ３６ ： １００ｋｇを投入
Ｊ３７ ： ２００ｋｇを投入
【００７６】
操作―１７
前記造粒物Ａ４の製造において、松坂技研社製レディゲミキサーＶＴ１２００改良型に炭酸水素ナトリウム４６０ｋｇに、ポリエチレングリコール＃６０００の４０ｋｇを混合し造粒する工程において、ポリエチレングリコールを添加する造粒粉体温度を下記の通り変化し、得られた造粒物５００ｋｇにクエン酸６０ｋｇ、無水炭酸ナトリウム１０ｋｇ及びＰＥＧ＃６０００を６ｋｇ加え、ｎ−オクタンスルホン酸ソーダ１．５Ｋｇを投入して、回転数１１５ｒｐｍで攪拌し、混合後、菊水製作所社製タフプレスコレクト１５２７ＨＵ（錠剤製造機）により、直径３０ｍｍで重量１５ｇの錠剤Ｊ３８〜４１を作成した。
造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入粉体温度を以下のように変化した。
Ｊ３８ ： ４０℃から投入
Ｊ３９ ： ５２℃から投入
Ｊ４０ ： ６３℃から投入
Ｊ４１ ： ７５℃から投入
【００７７】
操作―１８
実施例２の錠剤評価実験
実施例２の評価サンプルの作成（操作１１，１２，１３，１４、１５，１６、１７）で作成した錠剤Ｊ１３からＪ４１のサンプル錠剤をそれぞれアルミバリア袋に５０ケづつ入れ、密閉したものを２つづつ作り、各々のサンプルの片方には縫い針を用いて直径０．１ｍｍ程度のピンホールを２つ開け、評価用サンプルとした。
【００７８】
アルミバリア袋入り密閉評価用サンプル[ピンホールなし]及びピンホールありのサンプルを、３２℃７０％ＲＨ[相対湿度]の恒温湿度実験室にて２２日間保存したのち評価試験を行った。
【００７９】
（評価方法−１ 前記実施例−１と同じ）
密閉 耐温度、保存試験
（内部結晶中の水分による中和反応の防止効果の確認）
３９℃保存前と保存後のアルミバリア袋の膨らみ、厚み幅を測定した。
尚、厚みの変化は目視で定規を当てておおよその膨らみを測定した。
○：膨らみなし、問題なし。
△：５ｍｍ未満の膨らみは商品化可能として実用上問題なし。
×：５ｍｍ以上の袋の膨らみが目立つサンプルは、保存中錠剤内部の水分で反応しやすく、炭酸ガスが大量に発生したと推定、実用上商品上問題あり。
【００８０】
（評価方法−２ 前記実施例−１と同じ）
半密閉 耐湿度保存後、物流振動試験 [ピンホールありのサンプルを評価]
（長距離物流中の商品欠損性を見た）
アイデックス社製振動試験機ＢＦ−５０ＵＣを用い、ＪＩＳＺ０２３２の条件で２０００Ｋｍ輸送相当の振動を与え、開封後の錠剤について、割れ及び欠けが発生した錠剤の個数を数えた。
◎ ： わずかな削れ程度で、欠け、ヒビ割れ、粉落ちはない。
○ ： ５個以下のわずかな欠け、ヒビ割れあり。
△ ： ５個を超え１０以下の欠け、ヒビ割れあり、粉落ちは１０ｇ以内である。
× ： １０個を超え２０個以下の欠け、ヒビ割れあり。
××： ２０個を超え、ほとんどが欠け、ヒビ割れあり。
尚、○以上であれば、実用に耐え、実用上問題はない。
【００８１】
（評価方法―３ 前記実施例−１と同じ）
温水にての溶解、発泡状態観察試験：
溶解試験：
３２℃に保温した水５００ｍｌに１５ｇの錠剤１ヶを入れ、錠剤が溶解するまでの様子を観察し、以下の基準で評価した。
◎ ： ５分以上８分未満に激しく発砲しながら溶解する。
○ ： ８分以上１５分未満に発泡しながら溶解する。
△ ： ３分以上５分未満に激しく発泡し、溶解する。
× ： ３分未満に激しく発泡して形が崩れて溶解成分が溶けてしまう。
××： １５分以上、発泡少なく、溶解成分も溶解しない。
尚、◎、○、△であれば、実用に耐え、実用上問題はないが、３分未満に溶解してしまう場合や１５分以上溶解せず、目視では分からないくらいゆっくり発泡する場合は商品価値として問題ありとした。
【００８２】
［表２］ 実施例２の作成錠剤の性能評価の結果を以下に示す。
【００８３】
［表３］ 炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸造粒物Ｂの量を変化した結果を以下に示す。
【００８４】
［表４］ 炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸の添加量を変化した結果を以下に示す。
【００８５】
［表５］ 無水炭酸ナトリウムの添加量を変化した結果を以下に示す。
【００８６】
［表６］ 造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入量を変化した結果を以下に示す。
【００８７】
［表７］ 造粒物Ａの製造時のＰＥＧ＃６０００の投入粉体温度を変化した結果を以下に示す。
【００８８】
表２〜７の結果より、炭酸水素ナトリウムに対するクエン酸の量は、炭酸水素ナトリウムの造粒方法が空気を撹拌手段に使う方法においても、実質的に空気を使わない機械式の撹拌方式であっても、同じように２対１から１／１０の比率で使う事が望ましく、多過ぎても少な過ぎてもよい結果にはならない。少な過ぎると、発泡が起こらず、溶解もよくない結果となった。
本発明の物流振動耐性には影響しなかった。
【００８９】
同じく表２〜７の結果より、炭酸水素ナトリウムに対する無水炭酸ナトリウムの添加量の変化においては、１／１０から１／１００の添加量において良好な結果を得られたが、少なすぎる場合、多すぎる場合はいずれも問題があり、特に多すぎる場合には発泡溶解性に大きな問題が生じてしまった。
【００９０】
同じく表２〜７の結果から、炭酸水素ナトリウムの量に対するポリエチレングリコールの添加量は１％から１５％の範囲が好ましく、少なすぎると 保存安定性及び、溶解性、発泡性にも問題があり、多すぎても発泡溶解性に問題が生じてしまう。
また炭酸水素ナトリウムのポリエチレングリコールによる造粒時の造粒温度は、本発明では５０℃〜６８℃まで良好な結果が得られた、無水炭酸ナトリウムの添加がなかった場
合、本発明者らの最初の研究では６０℃〜６５℃と狭い範囲でしか良好な結果が得られなかったが、大幅に造粒温度の自由度が上がったことになり、製造コストが大幅に下げられることになることが判明した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの混合物を、造粒機により、粉体温度５０℃から６８℃にて一定時間撹拌しながら得た造粒物Ａを冷却した後、この造粒物Ａに対しクエン酸を加えて混合して圧縮成型する錠剤の製造方法において、冷却して得た造粒物Ａとクエン酸を、２対１〜１０対１の比率となるように混合して圧縮成型する錠剤の製造方法であって、下記から選ばれる無水物を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０から１／１００までの量を圧縮成型工程前のいずれかの工程に添加し含有させることを特徴とする錠剤の製造方法。
［無水物］
無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム。
【請求項２】
前記重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールからなる造粒物Ａを造粒機により造粒する方法が、実質的に空気を使用しない機械式撹拌方法からなる造粒方式であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記無水物を添加する工程が重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの造粒物Ａを造粒した後であって、この造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることを特徴とする請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記無水物が無水炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤製造方法。
【請求項６】
前記造粒物Ａを造粒する際、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤製造方法。
【請求項１】
重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの混合物を、造粒機により、粉体温度５０℃から６８℃にて一定時間撹拌しながら得た造粒物Ａを冷却した後、この造粒物Ａに対しクエン酸を加えて混合して圧縮成型する錠剤の製造方法において、冷却して得た造粒物Ａとクエン酸を、２対１〜１０対１の比率となるように混合して圧縮成型する錠剤の製造方法であって、下記から選ばれる無水物を、炭酸水素ナトリウム量の１／１０から１／１００までの量を圧縮成型工程前のいずれかの工程に添加し含有させることを特徴とする錠剤の製造方法。
［無水物］
無水炭酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、無水炭酸カルシウム。
【請求項２】
前記重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールからなる造粒物Ａを造粒機により造粒する方法が、実質的に空気を使用しない機械式撹拌方法からなる造粒方式であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記無水物を添加する工程が重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）とポリエチレングリコールの造粒物Ａを造粒した後であって、この造粒物Ａにクエン酸を添加混合する工程と実質的に同時であることを特徴とする請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
添加するクエン酸が実質的にポリエチレングリコールとの造粒物Ｂであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記無水物が無水炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤製造方法。
【請求項６】
前記造粒物Ａを造粒する際、重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム）に対するポリエチレングリコールの量が１質量％から１５質量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２３６８２５（Ｐ２０１２−２３６８２５Ａ）
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１０７２７２（Ｐ２０１２−１０７２７２）
【出願日】平成２４年５月９日（２０１２．５．９）
【出願人】（５１２０８３８８３）株式会社ホットアルバム炭酸泉タブレット (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年５月９日（２０１２．５．９）
【出願人】（５１２０８３８８３）株式会社ホットアルバム炭酸泉タブレット (2)
【Ｆターム（参考）】
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