鎮咳剤
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−等を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供する。
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−等を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤に関する。
【背景技術】
咳は粘液線毛輸送や喀痰の排出等、生体防御における気道クリアランスに対して重要な役割を演じている。動物における咳の誘発には器械的刺激、クエン酸、カプサイシン及びサブスタンスＰ刺激等が知られている［日本薬理学雑誌、１０５巻、４１頁（１９９５年）］。
各種呼吸器疾患における鎮咳剤としては、中枢性鎮咳薬のリン酸コデインが多く用いられている。しかしリン酸コデインには便秘、痰の粘り気の増加、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、呼吸促迫等の退薬症状、呼吸抑制等、多くの副作用が知られている。また非麻薬性鎮咳薬として、デキストロメトルファン、リン酸ベンプロペリン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン等が用いられているが、これらにも眠気、不眠、眩暈、興奮、食欲不振、便秘、腹痛、口渇、発疹、掻痒感等、多くの副作用があることが知られている。さらに気管支ぜんそく、慢性気管支炎、肺気腫症、びまん性汎細気管支炎等における鎮咳には、気管支に直接作用して気管支平滑筋を弛緩させる、テオフィリン、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール等の気管支拡張剤が用いられる。しかしテオフィリンでは痙攣、意識障害、急性脳症、横紋筋融解症、吐血、頻呼吸、高血糖症等の副作用が知られており、塩酸プロカテロール及び塩酸クレンブテロールでは重篤な血清カリウム値の低下、発疹、掻痒感等の過敏症、振戦、頭痛、めまい等の精神神経症状、動悸、頻脈、ほてり等の循環器症状、嘔吐、口渇、胃部不快感等の消化器症状、グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）及びグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）の上昇等の肝機能障害等の副作用が知られており、過度な使用を継続した場合、不整脈や心停止の恐れがある［呼吸、３巻、９２４頁（１９８４年）］。そこで、副作用が無く、多くの疾患に用いることができる鎮咳剤が求められている。
一方、本発明で用いられる化合物と同一の構造を有する化合物は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。
【発明の開示】
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の鎮咳剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の鎮咳剤。
（５）Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（１１）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の鎮咳剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の鎮咳剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）
である前記（２）記載の鎮咳剤。
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＵ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の鎮咳剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の鎮咳剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２６）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。
（２７）鎮咳剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分、アリール、ならびにアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスバラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。
さらに、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の付加物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。
鎮咳活性は、クエン酸やカプサイシン等の物質の吸入によって誘発される咳を抑制することで評価できる。また、クエン酸やカプサイシン等の気管内への直接注入により誘発された咳を抑制することで評価できる［日本薬理学雑誌、１２０巻、２３７頁（２００２年）］。物理的な刺激、例えば喉頭や気管を接触刺激することによる咳を抑制することでも評価できる［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３２９巻、９３頁（１９９７年）］。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］及び２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記の２化合物を本明細書において、それぞれ化合物１及び２という。なお、化合物１及び２は、それぞれＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）及び（３−１２）と同一である。
試験例１：モルモットのクエン酸誘発咳嗽モデルによる評価
試験にはモルモット（ハートレー系、雄性、６週齢、日本エスエルシー社）を使用した。クエン酸による咳反射の誘発は細江らの方法［薬理と臨床、５巻、２１４７頁（１９９５年）］に準じて実施した。すなわち、モルモットをモルモット用ダブル・チャンバー・プレチスモグラフ・ボックス（ｄｏｕｂｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ ｂｏｘ，バクスコ エレクトロニクス社製）内に固定し、およそ１．６Ｌ／分で換気した。０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸［和光純薬工業（株）製］を含む生理食塩水を超音波式ネブライザーＮＥ−Ｕ１２（オムロン社製）を用いて頭部側ボックスの上部から２分間噴霧し、側面より排出させた。咳反射は、発生する咳嗽音及び呼吸波形から測定した。クエン酸の吸入開始から１５分間に発生した咳の回数を測定した。化合物１、化合物２及びリン酸コデイン［塩野義製薬（株）製］は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ［和光純薬工業（株）製］に懸濁し、クエン酸の吸入開始の１時間前に経口投与した。なお化合物１、化合物２は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ １ｍＬに２ｍｇ懸濁させ、リン酸コデインは０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ １ｍＬに４ｍｇ懸濁させ、体重１ｋｇ当たり５ｍＬを投与した。溶媒投与群のクエン酸吸入による咳反射回数は７．９±１．８回、化合物１の１０ｍｇ／ｋｇ投与群は２．０±１．０回であった。なお試験には溶媒投与群及び化合物１投与群ともにモルモット７匹を使用し、咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物１投与群で有意な抑制作用（Ｐ＝０．０１３２）を示した（図１）。化合物２の１０ｍｇ／ｋｇ投与群は４．３±１．０回、溶媒投与群のクエン酸吸入による咳反射回数は１０．３±１．８回であった。試験には溶媒投与群及び化合物２投与群ともにモルモット１２匹を使用した。咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物２投与群で有意な抑制作用（Ｐ＝０．００９０）を示した（図２）。中枢性鎮咳薬のリン酸コデイン２０ｍｇ／ｋｇ投与群の咳反射回数は１．８±０．５回、溶媒投与群は６．８±１．４回であった。試験には溶媒投与群及びリン酸コデイン投与群ともにモルモット６匹を使用した。咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。リン酸コデイン投与群は溶媒投与群と比較して有意な咳反射回数抑制（Ｐ＝０．０１２３）が見られた（図３）。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば気管内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、シロップ剤、吸入剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤及び顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
吸入剤に適当な製剤は、ドライパウダー、量噴霧式吸入剤（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ；ＭＤＩ）に用いることができる溶媒に溶解したもの、スプレーに用いることができる溶媒に溶解したもの、ネブライザーに用いる溶媒に溶解したもの等を調製する。
注射剤に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明で用いられる化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。吸入や静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．０１〜１ｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【図面の簡単な説明】
第１図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対する化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
第２図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対する化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊＊：Ｐ＜０．０１（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
第３図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対するリン酸コデイン（２０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合する。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例３：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例４：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇ及び注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤が提供される。
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤に関する。
【背景技術】
咳は粘液線毛輸送や喀痰の排出等、生体防御における気道クリアランスに対して重要な役割を演じている。動物における咳の誘発には器械的刺激、クエン酸、カプサイシン及びサブスタンスＰ刺激等が知られている［日本薬理学雑誌、１０５巻、４１頁（１９９５年）］。
各種呼吸器疾患における鎮咳剤としては、中枢性鎮咳薬のリン酸コデインが多く用いられている。しかしリン酸コデインには便秘、痰の粘り気の増加、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、呼吸促迫等の退薬症状、呼吸抑制等、多くの副作用が知られている。また非麻薬性鎮咳薬として、デキストロメトルファン、リン酸ベンプロペリン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン等が用いられているが、これらにも眠気、不眠、眩暈、興奮、食欲不振、便秘、腹痛、口渇、発疹、掻痒感等、多くの副作用があることが知られている。さらに気管支ぜんそく、慢性気管支炎、肺気腫症、びまん性汎細気管支炎等における鎮咳には、気管支に直接作用して気管支平滑筋を弛緩させる、テオフィリン、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール等の気管支拡張剤が用いられる。しかしテオフィリンでは痙攣、意識障害、急性脳症、横紋筋融解症、吐血、頻呼吸、高血糖症等の副作用が知られており、塩酸プロカテロール及び塩酸クレンブテロールでは重篤な血清カリウム値の低下、発疹、掻痒感等の過敏症、振戦、頭痛、めまい等の精神神経症状、動悸、頻脈、ほてり等の循環器症状、嘔吐、口渇、胃部不快感等の消化器症状、グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）及びグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）の上昇等の肝機能障害等の副作用が知られており、過度な使用を継続した場合、不整脈や心停止の恐れがある［呼吸、３巻、９２４頁（１９８４年）］。そこで、副作用が無く、多くの疾患に用いることができる鎮咳剤が求められている。
一方、本発明で用いられる化合物と同一の構造を有する化合物は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。
【発明の開示】
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の鎮咳剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の鎮咳剤。
（５）Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（１１）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の鎮咳剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の鎮咳剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）
である前記（２）記載の鎮咳剤。
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＵ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の鎮咳剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の鎮咳剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の鎮咳剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の鎮咳剤。
（２６）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。
（２７）鎮咳剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分、アリール、ならびにアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスバラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。
さらに、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の付加物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。
鎮咳活性は、クエン酸やカプサイシン等の物質の吸入によって誘発される咳を抑制することで評価できる。また、クエン酸やカプサイシン等の気管内への直接注入により誘発された咳を抑制することで評価できる［日本薬理学雑誌、１２０巻、２３７頁（２００２年）］。物理的な刺激、例えば喉頭や気管を接触刺激することによる咳を抑制することでも評価できる［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３２９巻、９３頁（１９９７年）］。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］及び２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記の２化合物を本明細書において、それぞれ化合物１及び２という。なお、化合物１及び２は、それぞれＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）及び（３−１２）と同一である。
試験例１：モルモットのクエン酸誘発咳嗽モデルによる評価
試験にはモルモット（ハートレー系、雄性、６週齢、日本エスエルシー社）を使用した。クエン酸による咳反射の誘発は細江らの方法［薬理と臨床、５巻、２１４７頁（１９９５年）］に準じて実施した。すなわち、モルモットをモルモット用ダブル・チャンバー・プレチスモグラフ・ボックス（ｄｏｕｂｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ ｂｏｘ，バクスコ エレクトロニクス社製）内に固定し、およそ１．６Ｌ／分で換気した。０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸［和光純薬工業（株）製］を含む生理食塩水を超音波式ネブライザーＮＥ−Ｕ１２（オムロン社製）を用いて頭部側ボックスの上部から２分間噴霧し、側面より排出させた。咳反射は、発生する咳嗽音及び呼吸波形から測定した。クエン酸の吸入開始から１５分間に発生した咳の回数を測定した。化合物１、化合物２及びリン酸コデイン［塩野義製薬（株）製］は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ［和光純薬工業（株）製］に懸濁し、クエン酸の吸入開始の１時間前に経口投与した。なお化合物１、化合物２は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ １ｍＬに２ｍｇ懸濁させ、リン酸コデインは０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ １ｍＬに４ｍｇ懸濁させ、体重１ｋｇ当たり５ｍＬを投与した。溶媒投与群のクエン酸吸入による咳反射回数は７．９±１．８回、化合物１の１０ｍｇ／ｋｇ投与群は２．０±１．０回であった。なお試験には溶媒投与群及び化合物１投与群ともにモルモット７匹を使用し、咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物１投与群で有意な抑制作用（Ｐ＝０．０１３２）を示した（図１）。化合物２の１０ｍｇ／ｋｇ投与群は４．３±１．０回、溶媒投与群のクエン酸吸入による咳反射回数は１０．３±１．８回であった。試験には溶媒投与群及び化合物２投与群ともにモルモット１２匹を使用した。咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物２投与群で有意な抑制作用（Ｐ＝０．００９０）を示した（図２）。中枢性鎮咳薬のリン酸コデイン２０ｍｇ／ｋｇ投与群の咳反射回数は１．８±０．５回、溶媒投与群は６．８±１．４回であった。試験には溶媒投与群及びリン酸コデイン投与群ともにモルモット６匹を使用した。咳反射回数は平均値±標準誤差で表した。リン酸コデイン投与群は溶媒投与群と比較して有意な咳反射回数抑制（Ｐ＝０．０１２３）が見られた（図３）。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば気管内、静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、シロップ剤、吸入剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤及び顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
吸入剤に適当な製剤は、ドライパウダー、量噴霧式吸入剤（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ；ＭＤＩ）に用いることができる溶媒に溶解したもの、スプレーに用いることができる溶媒に溶解したもの、ネブライザーに用いる溶媒に溶解したもの等を調製する。
注射剤に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明で用いられる化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。吸入や静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．０１〜１ｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【図面の簡単な説明】
第１図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対する化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
第２図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対する化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊＊：Ｐ＜０．０１（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
第３図
モルモットのクエン酸誘発咳嗽に対するリン酸コデイン（２０ｍｇ／ｋｇ経口投与）の作用を示す。縦軸はクエン酸吸入により１５分間に誘発する咳反射回数を示す。
＊＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合する。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例３：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例４：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇ及び注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤が提供される。
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項２】
式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項３】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項９】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１２】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１３】
ｎが０である請求の範囲１２記載の鎮咳剤。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３記載の鎮咳剤。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項１７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項１８】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項２０】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２１】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２２】
ｐが０である請求の範囲２１記載の鎮咳剤。
【請求項２３】
ｐが２である請求の範囲２１記載の鎮咳剤。
【請求項２４】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２５】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２６】
請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。
【請求項２７】
鎮咳剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項２】
式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、Ｒ２ａは水素原子、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項３】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項９】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１２】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項１３】
ｎが０である請求の範囲１２記載の鎮咳剤。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３記載の鎮咳剤。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
である請求の範囲２記載の鎮咳剤。
【請求項１６】
式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項１７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項１８】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の鎮咳剤。
【請求項２０】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２１】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２２】
ｐが０である請求の範囲２１記載の鎮咳剤。
【請求項２３】
ｐが２である請求の範囲２１記載の鎮咳剤。
【請求項２４】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２５】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の鎮咳剤。
【請求項２６】
請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。
【請求項２７】
鎮咳剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１３１
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４２５２（Ｐ２００５−５０４２５２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４５７８
【国際出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４５７８
【国際出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]