鏡像異性体に富化したＮ−カルボン酸無水物の調製方法
本発明は、（ｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）の間に形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップ、（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップを含む、式（ＩＩａ）または別々に（ＩＩｂ）、すなわちＦ（ＩＩ）の化合物からの式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）、すなわちＦ（Ｉ）のアミノアルファ酸の鏡像異性体に富化したＮ−カルボン酸無水物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、アルケニル基（例えば、アリル）、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基（例えば、−ＣＨ２−シクロヘキシル）、アルキルアリール基（例えば、ベンジル）、アリール基を示し、Ｒ３は、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアルキルアリール基（例えば、ベンジル）を表す。）を調製する方法に関する。この方法は、Ｎ−カルボン酸無水物の、再結晶ステップも昇華ステップも含まず、この方法は、例えば、（Ｌ）−Ｎ−メチル−アラニンＮ−カルボン酸無水物の生成において用いられ得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製方法に関する。本願は、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製において用いられる化学中間体にも関する。
【０００２】
アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物は、アシル化反応において厄介な副生成物を形成しないという長所を有するアシル化剤である。これらは、鏡像異性体に富化した場合、さらに、不斉炭素の導入を可能にする。したがって、これらは有機合成において、特に、しばしば、いくつかの反応ステップを有する合成である医薬化合物の合成の場合において有用である化合物である。しかし、これらの化合物は、十分な純度、特に、鏡像異性体純度を有することが必要である。工業的な調製方法は、さらに、簡単であり良好な全収率を有しなければならない。
【０００３】
本出願人は、良好な全収率を有し、純粋で鏡像異性体に富化した生成物を達成することを可能にする、α−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物の簡単な調製方法を開発した。この方法は、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物に適合する。
【背景技術】
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２において、Ｎ，Ｎ−ビス（アルコキシカルボニル）アミノ酸およびビルスマイヤー−ハック試薬ＳＯＣｌ２／ＤＭＦからの、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。
【０００５】
Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ １９２５、４６、７２−９０の論文において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、いかなる精製ステップもない。
【０００６】
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１において、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９に関するスキーム３に記載されているが、精製ステップは記載されていない。
【０００７】
Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、別の化学反応を用いている。
【０００８】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０において、ｔＢｕＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＢＯＣ）およびＰＣｌ３により保護されたアミノ酸からのＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。ＰＣｌ３の使用は、Ｎ−カルボン酸無水物と結合したままで、工業的に受け入れられない全塩素化溶媒（ＣＣｌ４）による洗浄のステップによりそれを除去することが必要であるリン含有副生成物の形成につながる。
【０００９】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、ＭｅＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＳＯＣｌ２により保護された２種のアミノ酸（ＤおよびＬ）の混合物から出発し、ＤまたはＬのアミノ酸から出発せずに行われる。さらに、最終生成物は、沈殿ステップ、再結晶ステップおよび昇華ステップの後に得られる。算出される収率は、重量でわずか３９％である。
【００１０】
Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、保護されたアミノ酸およびＰＯＣｌ３から出発し行われる。
【００１１】
これらの文献はいずれも、本発明の方法を説明しまたは示唆するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２
【非特許文献２】Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ Ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９２５、４６、７２−９０
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３
【非特許文献８】Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
用いられる定義
アルキル基：直鎖のまたは分岐した飽和脂肪族炭化水素系の基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ得る。これは、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）基である。
【００１４】
アルケニル基：Ｃ＝Ｃ二重結合を含むアルキル基である。
【００１５】
シクロアルキル基：３から８個の間の炭素原子を含む環状アルキル基で、すべての炭素原子は、環状構造内に組み込まれている。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられ得る。
【００１６】
アリール基：６から１０個の環員を含む芳香族基、例えばフェニル基である。
【００１７】
本発明は、式（ＩＩＩａ）
【００１８】
【化１】
の鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を、式（ＩＩａ）
【００１９】
【化２】
の化合物から調製する方法であり（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、アルケニル（例えば、アリル）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロヘキシル）、アルキルアリール（例えば、ベンジル）またはアリール基を示し、
Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアルキルアリール（例えば、ベンジル）基を示す。）、
（ｉ）式（ＩＩａ）（または別々に（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含む、方法
に関する。
【００２０】
この方法は、Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない。
【００２１】
この方法は、同様の様式で、化合物（ＩＩｂ）
【００２２】
【化３】
からの化合物（ＩＩＩｂ）に適用する。
【００２３】
ステップ（ｉ）の終わりに、次いで、容易に除去され得る軽化合物（Ｒ３Ｃｌ）が形成されるので、好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチル基、より好ましくは、やはりメチル基を示す。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方とも、メチル基を示し、以下の式（Ａ）（または（Ｂ））
【００２５】
【化４】
のＮ−カルボン酸無水物が得られる。
【００２６】
（Ａ）は、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、式
【００２７】
【化５】
の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸メチルである化合物（ＩＩａ）が使用される。
【００２８】
（Ｂ）は、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸塩である化合物（ＩＩｂ）
【００２９】
【化６】
が使用される。
【００３０】
ステップ（ｉ）
ステップ（ｉ）の溶媒は、ジクロロメタン等の全塩素化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のアルキルまたはアリールのエーテル、例えばトルエン、キシレンまたはトリフルオロメチルベンゼン等の芳香族溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン等のケトンであることができる。これらの溶媒の２種以上の混合物を用いることも可能である。
【００３１】
一般に、化合物（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））に対して、１から３当量の間のＳＯＣｌ２が使用される。
【００３２】
反応は、−１０から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間、よりなお好ましくは２０から３０℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、３０から６０分の間である。
【００３３】
ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉ）において形成されたＮ−カルボン酸無水物の沈殿は、非溶媒を用い行われる。液体アルカン（例えば、ｎ−ヘプタンもしくはオクタン）またはオイルカット（例えば、石油エーテル）が有利に使用される。Ｎ−カルボン酸無水物は、まず、ステップ（ｉ）の反応からのいくらかの溶媒を除去することにより濃縮され得る。
【００３４】
溶媒／非溶媒の組として、全塩素化溶媒、および液体アルカンまたはオイルカット、特に、実施例２に記載されているジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を用いることが可能である。
【００３５】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−カルボン酸無水物は、濾過／乾燥により簡単に回収され得る。これは、本発明の方法の長所の一つであり、すなわち、十分な純度および良好な収率を得るための再結晶または昇華のステップを必要としない。ステップ（ｉｉ）において液体アルカンを用いる利点は、Ｎ−カルボン酸無水物を容易に乾燥できることにある。
【００３６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の調製
式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物は、以下の反応
（または、別々に
【００３７】
【化７】
に従って）
に従って（場合によって、ステップ（ｉ）に先んずるステップの途中で）、塩基の存在下で調製され得る。塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物であり得る。好ましい塩基はＮａＯＨである。
【００３８】
この反応は、例えば、水または前に引用した溶媒の一つであり得る溶媒中で行われ得る。反応は、０から５℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、５から６時間の間である。好ましくは、ＣｌＣＯ２Ｒ３／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞１．９が用いられる。また、好ましくは、塩基／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞２が用いられる。
【００３９】
本発明の方法は、（この方法が、ステップ（ｉ）に先んずる反応を含むかどうかにかかわらず）良好な収率（＞Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０に開示される収率）および高い純度で、簡単な方法で、Ｎ−カルボン酸無水物を得ることを可能にする。特に、これは、いかなる再結晶ステップも昇華ステップも必要としない。ステップ（ｉ）における環化は、不斉中心の完全性を維持し、（エピマー化せずに）鏡像異性体に富化した生成物を得ることを可能にする。
【００４０】
（実施例）
当業者は、以下の２つの実施例に開示されている条件から、有利に着想することができる。
【実施例１】
【００４１】
（Ｓ）−２−（メトキソカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸の調製
【００４２】
【化８】
【００４３】
２５０ｍｌの二口フラスコに、窒素雰囲気下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニン１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）、次いで、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｍｏｌ、２．０６当量）２００ｍｌを続けて入れた。このようにして得られた白い懸濁液を、これが完全に溶解するまで（約３０分間）攪拌する。この溶液を、激しく攪拌（約７５０ｒｐｍ）しつつ、水／氷浴を用い約３℃に冷却し、約３０分間かけて５０ｍｌの滴下漏斗を用いクロロギ酸メチル（１９２ｍｍｏｌ、１．９８当量）１５ｍｌを加えた。このようにして得られた２相の媒体を３℃で攪拌した。
【００４４】
６時間後、氷／水浴を取り除くことにより、反応媒体の温度を約２０℃に上昇させ、３７％ＨＣｌ水溶液を用い、反応媒体のｐＨを（ｐＨ試験紙により測定し）約１とした。次いで、この水相を、ＡｃＯＥｔ５０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、脱塩水５０ｍｌで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４約１０ｇ上で乾燥した。媒体を、焼結ガラスを通して濾過し、次いで、濾液を、真空下（約３５℃の浴温度、約４０ｍｂａｒの真空）で乾燥するまで濃縮した。このようにして、生成物１３．４ｇ（８６％）が無色の粘性油の形で得られた。
【００４５】
構造分析：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１６０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）、１６２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：このバッチについては、立体配座異性体の６０−４０％混合物が観測された：１．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，１．２Ｈ）；３．６０（ｓ，１．８Ｈ）；４．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；１０．７（広幅ｍ，１Ｈ）。
【００４６】
キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析により、Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルの鏡像異性体過剰率が＞９９％であったことを示すことが可能であった。クロマトグラフィー分析のための条件を以下に示す。ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、１２０℃で等温（３分間）、次いで５℃／分で１８０℃に、１８０℃で等温（３分間）、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ２Ｃｌ２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液、０．２ＭのＴＭＳＨによるエステル化である。これらの条件下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．８分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．５分の保持時間を有した。
【実施例２】
【００４７】
（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の調製
前に得られた生成物１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２３ｍｌ中に溶解し、約２０℃で５分間攪拌し、次いで、ＳＯＣｌ２（５００μｌ、１．１当量）により処理した。反応媒体を、次いで、約３０℃で加熱し、加熱を約３０分間維持した。反応媒体を、次いで、約１．５体積に濃縮し、なお攪拌しつつ、ｎ−ヘプタン１０ｍｌを加えた。このようにして得られた白色の塊を、次いで、約−２０℃に冷却し、この温度で１時間攪拌した。懸濁液を、次いで、焼結ガラスを通して濾過し、固体をｎ−ヘプタン３ｍｌで３回洗浄した。空気中で２時間乾燥した後、生成物（７００ｍｇ、８７．４％）が、白色針状晶の形で得られた。
【００４８】
構造分析：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４９】
キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析は、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の鏡像異性体過剰率が＞９９％であり、その環化条件下でエピマー化が起きなかったことを示すことを可能にした。ガスクロマトグラフィー条件は、ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、初期温度１８０℃、次いで５℃／分で２２０℃に、１８０℃で５分間等温、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ２Ｃｌ２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液である。これらの条件下で、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．４分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．７分の保持時間を有した。
【００５０】
したがって、最初の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンから計算される全収率は、８６％×８７．４％、すなわち７５％である。この収率は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０において得られたものより高い。
【技術分野】
【０００１】
本願は、鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製方法に関する。本願は、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物の調製において用いられる化学中間体にも関する。
【０００２】
アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物は、アシル化反応において厄介な副生成物を形成しないという長所を有するアシル化剤である。これらは、鏡像異性体に富化した場合、さらに、不斉炭素の導入を可能にする。したがって、これらは有機合成において、特に、しばしば、いくつかの反応ステップを有する合成である医薬化合物の合成の場合において有用である化合物である。しかし、これらの化合物は、十分な純度、特に、鏡像異性体純度を有することが必要である。工業的な調製方法は、さらに、簡単であり良好な全収率を有しなければならない。
【０００３】
本出願人は、良好な全収率を有し、純粋で鏡像異性体に富化した生成物を達成することを可能にする、α−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物の簡単な調製方法を開発した。この方法は、より詳細には、（Ｌ）−または（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルボン酸無水物に適合する。
【背景技術】
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２において、Ｎ，Ｎ−ビス（アルコキシカルボニル）アミノ酸およびビルスマイヤー−ハック試薬ＳＯＣｌ２／ＤＭＦからの、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。
【０００５】
Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ １９２５、４６、７２−９０の論文において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、いかなる精製ステップもない。
【０００６】
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１において、窒素原子でＲＯ−Ｃ（＝Ｏ）−により保護されたＮ−カルボン酸無水物の調製が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９に関するスキーム３に記載されているが、精製ステップは記載されていない。
【０００７】
Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製が記載されているが、別の化学反応を用いている。
【０００８】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０において、ｔＢｕＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＢＯＣ）およびＰＣｌ３により保護されたアミノ酸からのＮ−カルボン酸無水物の調製が記載されている。ＰＣｌ３の使用は、Ｎ−カルボン酸無水物と結合したままで、工業的に受け入れられない全塩素化溶媒（ＣＣｌ４）による洗浄のステップによりそれを除去することが必要であるリン含有副生成物の形成につながる。
【０００９】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、ＭｅＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＳＯＣｌ２により保護された２種のアミノ酸（ＤおよびＬ）の混合物から出発し、ＤまたはＬのアミノ酸から出発せずに行われる。さらに、最終生成物は、沈殿ステップ、再結晶ステップおよび昇華ステップの後に得られる。算出される収率は、重量でわずか３９％である。
【００１０】
Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７において、Ｎ−カルボン酸無水物の調製は、保護されたアミノ酸およびＰＯＣｌ３から出発し行われる。
【００１１】
これらの文献はいずれも、本発明の方法を説明しまたは示唆するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、Ｎｏ．１８、５３０９−５３２２
【非特許文献２】Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ」より「Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ Ｕｂｅｒ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｓａｕｒｅａｎｈｙｄｒｉｄｅ．Ｉ」、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｂｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９２５、４６、７２−９０
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、５３４８−５３５１
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、３７、８４３９
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２４３７−２４４６
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０、３０、９０５１−９０６０
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５０、３００９−３０１３
【非特許文献８】Ｊ．Ｍａｒ．Ｃｈｉｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．２００２、１、４４−４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
用いられる定義
アルキル基：直鎖のまたは分岐した飽和脂肪族炭化水素系の基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ得る。これは、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）基である。
【００１４】
アルケニル基：Ｃ＝Ｃ二重結合を含むアルキル基である。
【００１５】
シクロアルキル基：３から８個の間の炭素原子を含む環状アルキル基で、すべての炭素原子は、環状構造内に組み込まれている。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられ得る。
【００１６】
アリール基：６から１０個の環員を含む芳香族基、例えばフェニル基である。
【００１７】
本発明は、式（ＩＩＩａ）
【００１８】
【化１】
の鏡像異性体に富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を、式（ＩＩａ）
【００１９】
【化２】
の化合物から調製する方法であり（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、アルケニル（例えば、アリル）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロヘキシル）、アルキルアリール（例えば、ベンジル）またはアリール基を示し、
Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはアルキルアリール（例えば、ベンジル）基を示す。）、
（ｉ）式（ＩＩａ）（または別々に（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含む、方法
に関する。
【００２０】
この方法は、Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない。
【００２１】
この方法は、同様の様式で、化合物（ＩＩｂ）
【００２２】
【化３】
からの化合物（ＩＩＩｂ）に適用する。
【００２３】
ステップ（ｉ）の終わりに、次いで、容易に除去され得る軽化合物（Ｒ３Ｃｌ）が形成されるので、好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチル基、より好ましくは、やはりメチル基を示す。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方とも、メチル基を示し、以下の式（Ａ）（または（Ｂ））
【００２５】
【化４】
のＮ−カルボン酸無水物が得られる。
【００２６】
（Ａ）は、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、式
【００２７】
【化５】
の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸メチルである化合物（ＩＩａ）が使用される。
【００２８】
（Ｂ）は、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンＮ−カルボン酸無水物である。好ましくは、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンのカルバミン酸塩である化合物（ＩＩｂ）
【００２９】
【化６】
が使用される。
【００３０】
ステップ（ｉ）
ステップ（ｉ）の溶媒は、ジクロロメタン等の全塩素化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のアルキルまたはアリールのエーテル、例えばトルエン、キシレンまたはトリフルオロメチルベンゼン等の芳香族溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン等のケトンであることができる。これらの溶媒の２種以上の混合物を用いることも可能である。
【００３１】
一般に、化合物（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））に対して、１から３当量の間のＳＯＣｌ２が使用される。
【００３２】
反応は、−１０から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間、よりなお好ましくは２０から３０℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、３０から６０分の間である。
【００３３】
ステップ（ｉｉ）
ステップ（ｉ）において形成されたＮ−カルボン酸無水物の沈殿は、非溶媒を用い行われる。液体アルカン（例えば、ｎ−ヘプタンもしくはオクタン）またはオイルカット（例えば、石油エーテル）が有利に使用される。Ｎ−カルボン酸無水物は、まず、ステップ（ｉ）の反応からのいくらかの溶媒を除去することにより濃縮され得る。
【００３４】
溶媒／非溶媒の組として、全塩素化溶媒、および液体アルカンまたはオイルカット、特に、実施例２に記載されているジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を用いることが可能である。
【００３５】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−カルボン酸無水物は、濾過／乾燥により簡単に回収され得る。これは、本発明の方法の長所の一つであり、すなわち、十分な純度および良好な収率を得るための再結晶または昇華のステップを必要としない。ステップ（ｉｉ）において液体アルカンを用いる利点は、Ｎ−カルボン酸無水物を容易に乾燥できることにある。
【００３６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の調製
式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物は、以下の反応
（または、別々に
【００３７】
【化７】
に従って）
に従って（場合によって、ステップ（ｉ）に先んずるステップの途中で）、塩基の存在下で調製され得る。塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物であり得る。好ましい塩基はＮａＯＨである。
【００３８】
この反応は、例えば、水または前に引用した溶媒の一つであり得る溶媒中で行われ得る。反応は、０から５℃の間の温度で行われる。反応時間は、一般に、５から６時間の間である。好ましくは、ＣｌＣＯ２Ｒ３／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞１．９が用いられる。また、好ましくは、塩基／（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ）モル比＞２が用いられる。
【００３９】
本発明の方法は、（この方法が、ステップ（ｉ）に先んずる反応を含むかどうかにかかわらず）良好な収率（＞Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０に開示される収率）および高い純度で、簡単な方法で、Ｎ−カルボン酸無水物を得ることを可能にする。特に、これは、いかなる再結晶ステップも昇華ステップも必要としない。ステップ（ｉ）における環化は、不斉中心の完全性を維持し、（エピマー化せずに）鏡像異性体に富化した生成物を得ることを可能にする。
【００４０】
（実施例）
当業者は、以下の２つの実施例に開示されている条件から、有利に着想することができる。
【実施例１】
【００４１】
（Ｓ）−２−（メトキソカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸の調製
【００４２】
【化８】
【００４３】
２５０ｍｌの二口フラスコに、窒素雰囲気下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニン１０ｇ（９７ｍｍｏｌ）、次いで、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｍｏｌ、２．０６当量）２００ｍｌを続けて入れた。このようにして得られた白い懸濁液を、これが完全に溶解するまで（約３０分間）攪拌する。この溶液を、激しく攪拌（約７５０ｒｐｍ）しつつ、水／氷浴を用い約３℃に冷却し、約３０分間かけて５０ｍｌの滴下漏斗を用いクロロギ酸メチル（１９２ｍｍｏｌ、１．９８当量）１５ｍｌを加えた。このようにして得られた２相の媒体を３℃で攪拌した。
【００４４】
６時間後、氷／水浴を取り除くことにより、反応媒体の温度を約２０℃に上昇させ、３７％ＨＣｌ水溶液を用い、反応媒体のｐＨを（ｐＨ試験紙により測定し）約１とした。次いで、この水相を、ＡｃＯＥｔ５０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、脱塩水５０ｍｌで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４約１０ｇ上で乾燥した。媒体を、焼結ガラスを通して濾過し、次いで、濾液を、真空下（約３５℃の浴温度、約４０ｍｂａｒの真空）で乾燥するまで濃縮した。このようにして、生成物１３．４ｇ（８６％）が無色の粘性油の形で得られた。
【００４５】
構造分析：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１６０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）、１６２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：このバッチについては、立体配座異性体の６０−４０％混合物が観測された：１．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，１．２Ｈ）；３．６０（ｓ，１．８Ｈ）；４．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；１０．７（広幅ｍ，１Ｈ）。
【００４６】
キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析により、Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルの鏡像異性体過剰率が＞９９％であったことを示すことが可能であった。クロマトグラフィー分析のための条件を以下に示す。ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、１２０℃で等温（３分間）、次いで５℃／分で１８０℃に、１８０℃で等温（３分間）、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ２Ｃｌ２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液、０．２ＭのＴＭＳＨによるエステル化である。これらの条件下で、（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．８分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｄ）−Ｎ−メチルアラニンカルバミン酸メチルは、ｒｔ＝８．５分の保持時間を有した。
【実施例２】
【００４７】
（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の調製
前に得られた生成物１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２３ｍｌ中に溶解し、約２０℃で５分間攪拌し、次いで、ＳＯＣｌ２（５００μｌ、１．１当量）により処理した。反応媒体を、次いで、約３０℃で加熱し、加熱を約３０分間維持した。反応媒体を、次いで、約１．５体積に濃縮し、なお攪拌しつつ、ｎ−ヘプタン１０ｍｌを加えた。このようにして得られた白色の塊を、次いで、約−２０℃に冷却し、この温度で１時間攪拌した。懸濁液を、次いで、焼結ガラスを通して濾過し、固体をｎ−ヘプタン３ｍｌで３回洗浄した。空気中で２時間乾燥した後、生成物（７００ｍｇ、８７．４％）が、白色針状晶の形で得られた。
【００４８】
構造分析：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４９】
キラルカラムでのガスクロマトグラフィーによる分析は、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン）の鏡像異性体過剰率が＞９９％であり、その環化条件下でエピマー化が起きなかったことを示すことを可能にした。ガスクロマトグラフィー条件は、ＲＴ−Ｇａｍｍａｄｅｘカラム（３０ｍ／０．２５ｍｍ／０．２５μｍ）、初期温度１８０℃、次いで５℃／分で２２０℃に、１８０℃で５分間等温、インジェクションスプリット１：２５、１．８ｍｌ／分のヘリウムキャリアガス、ＦＩＤ検出、ＣＨ２Ｃｌ２中で２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液である。これらの条件下で、（Ｓ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．４分の保持時間を有した。他の鏡像異性体、（Ｒ）−３，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオンは、ｒｔ＝８．７分の保持時間を有した。
【００５０】
したがって、最初の（Ｌ）−Ｎ−メチルアラニンから計算される全収率は、８６％×８７．４％、すなわち７５％である。この収率は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５０において得られたものより高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化１】
の鏡像異性体富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を
式（ＩＩａ）（または、別々に（ＩＩｂ））
【化２】
の化合物からの調製する方法であり
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールまたはアリール基を示し、
Ｒ３は、アルキルまたはアルキルアリール基を示す）、
（ｉ）式（ＩＩａ）（または、別々に（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含み、
Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
【請求項２】
Ｒ３が、メチルまたはエチル基を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル基を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物が、以下の反応
（または、別々に
【化３】
に従って）
に従って、塩基の存在下で調製される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応が、ステップ（ｉ）に先んずるステップを構成する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ａ）または（Ｂ）
【化４】
の鏡像異性体富化したＮ−カルボン酸無水物を調製する方法であり、
（ｉ）式
【化５】
または別々に
【化６】
の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含み、
Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）の反応が、−１０から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間、よりなお好ましくは２０から３０℃の間の温度で行われる、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）の反応が、化合物（ＩＩａ）（もしくは、別々に（ＩＩｂ））または（Ｃ）（もしくは、別々に（Ｄ））に対して、１から３当量のＳＯＣｌ２により行われる、請求項１から８の一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉｉ）の非溶媒が、液体アルカンまたはオイルカットである、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒／非溶媒の組として、全塩素化溶媒と、液体アルカンまたはオイルカット、好ましくはジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を使用する、請求項１から１０の一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉｉｉ）からのＮ−カルボン酸無水物の回収が、濾過／乾燥の操作である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式
【化７】
の化合物。
【請求項１】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化１】
の鏡像異性体富化したα−アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物を
式（ＩＩａ）（または、別々に（ＩＩｂ））
【化２】
の化合物からの調製する方法であり
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールまたはアリール基を示し、
Ｒ３は、アルキルまたはアルキルアリール基を示す）、
（ｉ）式（ＩＩａ）（または、別々に（ＩＩｂ））の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含み、
Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
【請求項２】
Ｒ３が、メチルまたはエチル基を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、メチルまたはエチル基を示す、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル基を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩａ）（または（ＩＩｂ））の化合物が、以下の反応
（または、別々に
【化３】
に従って）
に従って、塩基の存在下で調製される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応が、ステップ（ｉ）に先んずるステップを構成する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ａ）または（Ｂ）
【化４】
の鏡像異性体富化したＮ−カルボン酸無水物を調製する方法であり、
（ｉ）式
【化５】
または別々に
【化６】
の化合物を、溶媒中でＳＯＣｌ２と接触させるステップ、
（ｉｉ）非溶媒を用いて、ステップ（ｉ）において形成されるＮ−カルボン酸無水物を沈殿させるステップおよび
（ｉｉｉ）Ｎ−カルボン酸無水物を回収するステップ
を含み、
Ｎ−カルボン酸無水物の再結晶ステップも昇華ステップも含まない、方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）の反応が、−１０から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間、よりなお好ましくは２０から３０℃の間の温度で行われる、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）の反応が、化合物（ＩＩａ）（もしくは、別々に（ＩＩｂ））または（Ｃ）（もしくは、別々に（Ｄ））に対して、１から３当量のＳＯＣｌ２により行われる、請求項１から８の一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉｉ）の非溶媒が、液体アルカンまたはオイルカットである、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒／非溶媒の組として、全塩素化溶媒と、液体アルカンまたはオイルカット、好ましくはジクロロメタン／ｎ−ヘプタンの組を使用する、請求項１から１０の一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉｉｉ）からのＮ−カルボン酸無水物の回収が、濾過／乾燥の操作である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式
【化７】
の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５２７９７５（Ｐ２０１０−５２７９７５Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０８８７８（Ｐ２０１０−５０８８７８）
【出願日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００４１４１
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００４１４１
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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