鏡像異性体富化したアルコール類およびアミン類を製造する方法
本発明は、ケトン類およびイミン類のキラル還元のためのルテニウム触媒の製造に好都合な方法およびその使用を記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
鏡像異性体富化した（キラル）アルコール類およびアミン類は、医薬として、また医薬、ポリマー、キレート化剤、キラル助剤などの中間体として使用するための、重要な化合物である。
【０００２】
発明の概要
一般に本発明は、ケトン類およびイミン類のキラル還元用ルテニウム触媒の製造および使用に好都合な方法である。
【０００３】
１観点において本発明は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；そしてｂ）混合物の揮発性成分を除去することにより、還元触媒を製造する方法を提供する。工程ａの混合物を、約３０〜約１５０℃に加熱することができる。混合物の揮発性成分を約０．０５〜約１００ｍｍＨｇの減圧下で除去することができる。第二級アルコールはイソプロパノールであってよい。
【０００４】
他の観点において本発明は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加することによる、還元触媒の製造方法である。溶媒はＤＭＦを含むことができる。
【０００５】
他の観点において本発明は、前記の方法により製造した還元触媒を提供する。
他の観点において本発明は、式１のケトン類およびイミン類を還元して式２のアルコール類またはアミン類を製造する方法である：
【０００６】
【化１】
【０００７】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである；
この方法は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加し；そしてｂ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加することを含む。
【０００８】
他の観点において、式１のケトン類およびイミン類を還元する方法は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；ｂ）混合物の揮発性成分を除去し；ｃ）混合物に溶媒を添加し；そしてｄ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加することを含む。
【０００９】
これらの本発明の観点の態様は、下記のうち１以上の特色を含む。配位子はＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである。ルテニウム錯体はＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である。第三級アミンはトリエチルアミンである。還元触媒は下記のものである：
【００１０】
【化２】
【００１１】
有利には、本発明は予想外の溶媒効果を利用した還元プロトコルを考慮する。他の観点において本発明は、複雑な無気無水の操作を全く必要としない簡単な不斉還元触媒の製造方法を提供し、文献の記載に従って製造した触媒より反応性でもあり、より選択性でもある触媒を製造する。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
詳細な説明において、下記の定義を用いる：
脱離基という用語は、Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ｐｐ． ２５１−３７５， １９６８に記載されるように、求核置換されて炭素−炭素結合または異種原子−炭素結合を形成する置換基を意味する。脱離基の例にはクロロ、ブロモ、ヨード、アリールスルホニルおよびアルキルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語”ｅｅ”は、鏡像異性体過剰率を意味する。たとえば特定の化合物の１鏡像異性体は、その化合物に対する鏡像異性体の混合物中に、他方の鏡像異性体と比較して多量に存在する。鏡像異性体富化した形には、特定の化合物の鏡像異性体の混合物であって、その化合物の単一鏡像異性体の濃度がその化合物の他方の鏡像異性体と比較して５０％以上高い、より一般的には６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上高い（たとえば＞９５％、＞９７％、＞９９％、＞９９．５％）ものを含めることができる。
【００１４】
用語”アルキル”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別途記載しない限り、直鎖もしくは分枝鎖または環式の炭化水素基あるいはその組合わせを意味し、それらは完全飽和、モノ−またはポリ不飽和であってよく、二価および多価の基を含むことができ、表示した個数の炭素原子をもつ（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素原子を意味する）。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合をもつものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。用語”アルケン”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、アルカンから誘導された二価の基、たとえば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。”低級アルキル”または”低級アルケン”は、８個以下の炭素原子をもつ比較的短かい鎖のアルキル基またはアルケン基である。
【００１５】
用語”アルコキシ、．．．．．アルキルアミノ”および”アルキルチオ”は、アルキル基がそれぞれ酸素、窒素または硫黄によりその分子の残部に結合した基を表わす。同様に、用語”ジアルキルアミノ”は、一般的な意味で−ＮＲ’Ｒ”を表わすのに用いられ、これらのＲ基は同一または異なるアルキル基であってよい。
【００１６】
用語”ヘテロアルキル”は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記載しない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式の炭化水素基あるいはその組合わせであって、完全飽和または１〜３度の不飽和をもち、表示した個数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜３個の異種原子からなるものを意味し、それらの窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素異種原子は所望により第四級化していてもよい。異種原子（１以上）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の内部のいずれの位置にあってもよい。例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
【００１７】
【化３】
【００１８】
および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３。最高２個の異種原子が連続してもよい：たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３。用語”ヘテロアルキル”には、”ヘテロシクロアルキル”として以下に詳述する基も含まれる。用語”シクロアルキル”および”ヘテロシクロアルキル”は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記載しない限り、それぞれ環形の”アルキル”および”ヘテロアルキル”を表わす。さらにヘテロシクロアルキルについて、異種原子は、その複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語”ハロ”または”ハロゲン”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別途記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、”フルオロアルキル”などの用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むものとする。
【００２０】
用語”アリール”は、単独で、または他の用語と組み合わせて（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）用いた場合、別途記載しない限り芳香族置換基を意味し、これらは単環、または互いに縮合もしくは共有結合した多環（最高３環）であってよい。用語”ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個の異種原子を含むアリール環を含むものとし、それらの窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子（１以上）は所望により第四級化していてもよい。”ヘテロアリール”基は、異種原子によりその分子の残部に結合することができる。限定ではないアリールおよびヘテロアリールの例は以下が含まれるが、これらに限定されない：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリル。
【００２１】
前記のアリール環系それぞれの置換基は、後記の許容できる置換基の群から選択される。用語”アラルキル”は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）、またはヘテロアルキル基に結合したもの（たとえばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むものとする。前記の用語（たとえば”アルキル、．．．．．ヘテロアルキル”および”アリール”）はそれぞれ、指示した基の置換形および非置換形を両方とも含むものとする。各タイプの基に好ましい置換基を以下に示す。
【００２２】
アルキル基およびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は、下記のものから選択される０〜（２Ｎ＋１）個（Ｎはその基の合計炭素原子数である）の多様な基であってよい：
【００２３】
【化４】
【００２４】
および−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ”およびＸ”は、それぞれ独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ０アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルキル基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表わす。Ｒ’とＲ”が同一窒素原子に結合している場合、それらはその窒素原子と合わせて３〜７員環を形成していてもよい。たとえば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。置換基についての前記の考察から、当業者は用語”アルキル”がハロアルキル（たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの基を含むことを理解するであろう。
【００２５】
同様にアリール基の置換基も多様であり、０から芳香族環系の開放原子価の合計数までの個数の下記のものから選択される：
【００２６】
【化５】
【００２７】
ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；これらにおいて、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'”は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリールオキシ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００２８】
アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでＳおよびＲは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、下付き文字ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−Ａ−（ＣＨ２）ｗ−Ｂ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでＡおよびＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｗは１〜３の整数である。こうして形成された新たな環の単結合の１つが、所望により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−（ＣＨ２）ｗ−Ｇ−（ＣＨ２）ｗ’−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでｗおよびｗ’は独立して０〜３の整数であり、Ｇは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。本明細書中で用いる用語”異種原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むものとする。
【００２９】
発明の説明
１観点において本発明は、従来認識されていなかった溶媒効果を利用した一般的な還元プロトコルを考慮する。他の観点において本発明は、複雑な無気無水の操作を全く必要としない簡単な不斉還元触媒の製造方法を提供し、文献の記載に従って製造した触媒より反応性でもあり、より選択性でもある触媒を製造する。
【００３０】
ケトン類およびイミン類のキラル還元を達成する方法には、鏡像異性体選択的なヒドリド還元、鏡像異性体選択的な水素化、および鏡像異性体選択的な移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）が含まれる（たとえばＰａｌｍｅｒ， Ｍ．Ｊ．； ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， （１９９９）， １０，２０４５およびそこに引用された参考文献を参照）。
【００３１】
本発明の他の観点においては、Ｎｏｙｏｒｉらが記載した方法（Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．； Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．， Ａｃｃｔｓ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， （１９９７）， ３０，９７−１０２；Ｆｕｊｉｉ，Ａ．； Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．； Ｕｅｍａｔｓｕ，Ｎ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．； Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９９６）， １１８， ２５２１−２５２２）の変法を用いる鏡像異性体選択的な移動水素化により、ケトンＡを還元する。これらの変法では、Ｎｏｙｏｒｉらが記載した労力を要するキラル触媒製造および再結晶が回避され（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９９）， ６４，６７２４）、簡単な酸素非感受性の触媒製造法が提供され、これにより式２の多様なアルコール類の製造が可能になる。この触媒を予め製造し、その性能の劣化なしに長期間にわたって保存することができる。本発明方法は、従来認識されていなかった溶媒効果をも利用する。極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの使用は、ＴＨＦおよび塩化メチレンと比較して高い収率を、より短時間で（４８時間が４５分間に短縮）、かつ著しく改善された鏡像異性体選択率で（約６０％ｅｅが＞９９％ｅｅに改善される）提供する。
【００３２】
触媒を製造する際には、適切な配位子、たとえばＮ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、および適切なルテニウム錯体源、たとえばＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）二量体の混合物を、適切な第三級アミン、たとえばトリエチルアミンを含有する適切な第二級アルコール溶媒、たとえばイソプロパノール、２−ブタノール、シクロヘキサノールなどの中で、６０〜８０℃に１時間加熱する。溶媒を蒸発させると、目的とする触媒が安定な橙褐色固体として得られる（方法Ａ）。
【００３３】
あるいは、触媒は、配位子Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、およびルテニウム源、たとえばＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）二量体をＤＭＦ（ＤＭＦ単独、またはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの補助溶媒の存在下）中で合わせ、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２混合物（モル／モル）を添加することにより製造できる（方法Ｂ）。方法Ａによる触媒の製造により還元を実施する場合、極性溶媒を触媒に添加し、次いで式Ａのケトン、およびギ酸とトリエチルアミンの５：２〜１：１（モル／モル）混合物を添加し、混合物を約４５分ないし約６時間、通常は４５分間、約−１５℃と室温の間の温度、通常は室温で、約２０ｍｍＨｇと１気圧の間の圧力において撹拌することにより、還元が完了する。
【００３４】
したがって本発明は、新規な触媒、ならびに式１のケトン類およびイミン類：
【００３５】
【化６】
【００３６】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【００３７】
【化７】
【００３８】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法を記載する。
【００３９】
還元して対応するキラルアルコール類またはアミン類にすることができるケトン類およびイミン類の例を表１に示す。これらの例は説明のためのものにすぎず、実施できる還元の範囲を限定するためのものではない。
【００４０】
【化８】
【００４１】
実施例
実施例１：触媒の製造−方法Ａ
［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．８４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）、および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，ケトンを基準として１．７８ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内で合わせる。イソプロパノール（２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、混合物を１時間、加温還流する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮すると、触媒が褐色の粉末状固体として得られる。
【００４２】
実施例２：２−クロロアセチルピリジンの還元
【００４３】
【化９】
【００４４】
実施例１で製造した触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ，２２５ｍＬ）、次いで順に２−クロロアセチルピリジン（２３．８８ｇ，０．１５３ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５：２，Ｆｌｕｋａ，５５ｍＬ）を添加する。約２〜３分間の撹拌（室温）後、赤黒色溶液の撹拌ボルテックスから気泡が発生するのが見られる。反応の進行を逆相分析用ＨＰＬＣによりモニターすると、７５分間の撹拌後に出発物質が消費された（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ３ＰＯ４緩衝水／ＣＨ３ＣＮ ９５：５から５：９５まで，１７分間；出発クロロケトンの保持時間：７．３９分，ハロヒドリンの保持時間：２．６６分）。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加により反応を停止し、５分間撹拌する。溶媒を真空中で除去すると（コールドフィンガー（ｃｏｌｄ ｆｉｎｇｅｒ）ｒｏｔｏｖａｐｏｒ、真空ポンプ）、赤黒色の粘稠な油が得られる。この粗製物質をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１，１．２５Ｌ）に装入し、３Ｌの分液ろうとに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および真空濃縮により粗生成物が赤橙色の油として得られ、これをシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する（外径７０ｍｍ，２５０ｇ，２３０〜４００メッシュ，ヘキサン充填；化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン ６０：４０中において付与；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離（７５：２５ ２Ｌ；６５：３５ ２Ｌ；５５：４５ ２Ｌ；３５０ｍＬずつの画分））。画分９〜１６を合わせると、１４．７２ｇ（６１％）のハロヒドリンが淡黄色固体として得られる。
物理的特性：
【００４５】
【化１０】
【００４６】
分析．実測値：Ｃ， ５３．２３； Ｈ，５．１２； Ｎ， ８．８２；比旋光度［α］Ｄ２５＝−３９（ｃ ０．９４， ＣＨ２Ｃｌ２）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ）：９８：２； ９６％ ｅｅ。
【００４７】
実施例３：キラルカラムクロマトグラフィーによる光学純度の分析
Ｒ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジンの光学純度の分析：Ｇｉｌｓｏｎ−Ｒａｎｉｎ ＨＰＬＣシステムに接続した０．４６×２５ＣＭのＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラムで分析を実施する；ヘプタン中２．５％ ｉ−ＰｒＯＨからなる溶媒を用い、０．５ｍＬ／分で送入する。当該化合物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として時点＝０で注入し（１０μＬ）、ＵＶ検出器を２２０ｎｍに設定する。時点＝４５．２３分で、積分面積９８面積％のピークが検出される；時点＝４７．７７で、積分面積２面積％のピークが検出される；９８：２の比率、９６％ｅｅとなる。
【００４８】
実施例４：溶媒効果の証明
表２に３−クロロアセチルピリジンの還元結果をまとめる。還元を実施例１の手順に従って実施し、ただし溶媒および圧力を表に挙げるように変更する。
【００４９】
【化１１】
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例５：２−クロロアセチルフランからＳ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノールへの還元
【００５２】
【化１２】
【００５３】
［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．９９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１８ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，ケトンを基準として２．２５ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内で合わせる。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、混合物を加温還流し、１時間保持する。室温に冷却し、真空濃縮すると（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、触媒が橙褐色の粉末状固体として得られる。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ，２５０ｍＬ）、次いで順に２−クロロアセチルフラン（２０．６ｇ，０．１４３ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５：２，Ｆｌｕｋａ，５１ｍＬ）を添加する。約２〜３分間の撹拌（室温）後、赤黒色溶液の撹拌ボルテックスから気泡（ＣＯ２と推定される）が発生するのが見られる。反応の進行を逆相分析用ＨＰＬＣによりモニターすると、６５分間の撹拌後に出発物質が消費された（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ３ＰＯ４緩衝水／ＣＨ３ＣＮ ９５：５から５：９５まで，１７分間；出発クロロケトンの保持時間：６．７０分，ハロヒドリンの保持時間：６．３５分）。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加により反応を停止し、５分間撹拌し、次いで反応混合物を氷水（１Ｌ）に注入し、水相を塩で飽和する。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で２Ｌの分液ろうとに移し、振とうし、有機相を分離する。水層をエーテル（２５０ｍＬ，３回）で抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）、ブライン（２５０ｍＬ，４回）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および真空濃縮により粗生成物が赤橙色の油（２０．５ｇ）として得られ、これをエーテル／ペンタン（１０：９０，１００ｍＬ，４回）で摩砕処理する。摩砕処理物を合わせて真空濃縮すると（ハロヒドリンは揮発性であるので注意する；このためエーテル／ペンタンを摩砕処理剤として選択する；ＤＭＦは真空中で除去されない）、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより判定して目的とするハロヒドリン（１５．９７ｇ，７６％）が良好な純度で得られる。
物理的特性：
【００５４】
【化１３】
【００５５】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）実測値１４６．０１３６；比旋光度［α］Ｄ２５＝１７（ｃ ０．９７， メタノール）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ）：９９．１； ９８％ ｅｅ。
【００５６】
実施例６：２−クロロアセチルピリジンの還元（触媒の製造方法Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１０３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．９３６ｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ内において合わせる。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中の２−クロロアセチルピリジン（３．７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加し、フラスコをＤＭＦ（１０ｍＬ）ですすぎ、これを反応器に添加する。次いで緩やかな窒素流（約５ｍｌ／秒）を開始し、反応混合物に吹き込む。この溶液にギ酸／トリエチルアミンの５：２（モル／モル）混合物８．０６ｍＬを一度に添加する。その後３０分間にわたって吸熱反応がみられ、温度が２２℃から１２℃に降下する。混合物を室温で１時間撹拌する。ＨＰＬＣ（１ｍＬのメタノール中に希釈した反応物３滴）は検出可能な２−クロロアセチルピリジン（ＲＴ＝５．４分）を示さず、９７．５面積％のＳ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジン（ＲＴ＝３．４０分）を示す（Ａｇｉｌｉｅｎｔ ＨＰＬＣ ５０：５０ アセトニトリル：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ，１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出、２５０×４．６ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
鏡像異性体富化した（キラル）アルコール類およびアミン類は、医薬として、また医薬、ポリマー、キレート化剤、キラル助剤などの中間体として使用するための、重要な化合物である。
【０００２】
発明の概要
一般に本発明は、ケトン類およびイミン類のキラル還元用ルテニウム触媒の製造および使用に好都合な方法である。
【０００３】
１観点において本発明は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；そしてｂ）混合物の揮発性成分を除去することにより、還元触媒を製造する方法を提供する。工程ａの混合物を、約３０〜約１５０℃に加熱することができる。混合物の揮発性成分を約０．０５〜約１００ｍｍＨｇの減圧下で除去することができる。第二級アルコールはイソプロパノールであってよい。
【０００４】
他の観点において本発明は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加することによる、還元触媒の製造方法である。溶媒はＤＭＦを含むことができる。
【０００５】
他の観点において本発明は、前記の方法により製造した還元触媒を提供する。
他の観点において本発明は、式１のケトン類およびイミン類を還元して式２のアルコール類またはアミン類を製造する方法である：
【０００６】
【化１】
【０００７】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである；
この方法は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加し；そしてｂ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加することを含む。
【０００８】
他の観点において、式１のケトン類およびイミン類を還元する方法は、ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；ｂ）混合物の揮発性成分を除去し；ｃ）混合物に溶媒を添加し；そしてｄ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加することを含む。
【０００９】
これらの本発明の観点の態様は、下記のうち１以上の特色を含む。配位子はＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである。ルテニウム錯体はＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である。第三級アミンはトリエチルアミンである。還元触媒は下記のものである：
【００１０】
【化２】
【００１１】
有利には、本発明は予想外の溶媒効果を利用した還元プロトコルを考慮する。他の観点において本発明は、複雑な無気無水の操作を全く必要としない簡単な不斉還元触媒の製造方法を提供し、文献の記載に従って製造した触媒より反応性でもあり、より選択性でもある触媒を製造する。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
詳細な説明において、下記の定義を用いる：
脱離基という用語は、Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ｐｐ． ２５１−３７５， １９６８に記載されるように、求核置換されて炭素−炭素結合または異種原子−炭素結合を形成する置換基を意味する。脱離基の例にはクロロ、ブロモ、ヨード、アリールスルホニルおよびアルキルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語”ｅｅ”は、鏡像異性体過剰率を意味する。たとえば特定の化合物の１鏡像異性体は、その化合物に対する鏡像異性体の混合物中に、他方の鏡像異性体と比較して多量に存在する。鏡像異性体富化した形には、特定の化合物の鏡像異性体の混合物であって、その化合物の単一鏡像異性体の濃度がその化合物の他方の鏡像異性体と比較して５０％以上高い、より一般的には６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上高い（たとえば＞９５％、＞９７％、＞９９％、＞９９．５％）ものを含めることができる。
【００１４】
用語”アルキル”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別途記載しない限り、直鎖もしくは分枝鎖または環式の炭化水素基あるいはその組合わせを意味し、それらは完全飽和、モノ−またはポリ不飽和であってよく、二価および多価の基を含むことができ、表示した個数の炭素原子をもつ（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１〜８個の炭素原子を意味する）。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合をもつものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。用語”アルケン”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、アルカンから誘導された二価の基、たとえば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。”低級アルキル”または”低級アルケン”は、８個以下の炭素原子をもつ比較的短かい鎖のアルキル基またはアルケン基である。
【００１５】
用語”アルコキシ、．．．．．アルキルアミノ”および”アルキルチオ”は、アルキル基がそれぞれ酸素、窒素または硫黄によりその分子の残部に結合した基を表わす。同様に、用語”ジアルキルアミノ”は、一般的な意味で−ＮＲ’Ｒ”を表わすのに用いられ、これらのＲ基は同一または異なるアルキル基であってよい。
【００１６】
用語”ヘテロアルキル”は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記載しない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式の炭化水素基あるいはその組合わせであって、完全飽和または１〜３度の不飽和をもち、表示した個数の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜３個の異種原子からなるものを意味し、それらの窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素異種原子は所望により第四級化していてもよい。異種原子（１以上）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の内部のいずれの位置にあってもよい。例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
【００１７】
【化３】
【００１８】
および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３。最高２個の異種原子が連続してもよい：たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３。用語”ヘテロアルキル”には、”ヘテロシクロアルキル”として以下に詳述する基も含まれる。用語”シクロアルキル”および”ヘテロシクロアルキル”は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記載しない限り、それぞれ環形の”アルキル”および”ヘテロアルキル”を表わす。さらにヘテロシクロアルキルについて、異種原子は、その複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語”ハロ”または”ハロゲン”は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別途記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、”フルオロアルキル”などの用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むものとする。
【００２０】
用語”アリール”は、単独で、または他の用語と組み合わせて（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）用いた場合、別途記載しない限り芳香族置換基を意味し、これらは単環、または互いに縮合もしくは共有結合した多環（最高３環）であってよい。用語”ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個の異種原子を含むアリール環を含むものとし、それらの窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子（１以上）は所望により第四級化していてもよい。”ヘテロアリール”基は、異種原子によりその分子の残部に結合することができる。限定ではないアリールおよびヘテロアリールの例は以下が含まれるが、これらに限定されない：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリル。
【００２１】
前記のアリール環系それぞれの置換基は、後記の許容できる置換基の群から選択される。用語”アラルキル”は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）、またはヘテロアルキル基に結合したもの（たとえばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むものとする。前記の用語（たとえば”アルキル、．．．．．ヘテロアルキル”および”アリール”）はそれぞれ、指示した基の置換形および非置換形を両方とも含むものとする。各タイプの基に好ましい置換基を以下に示す。
【００２２】
アルキル基およびヘテロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は、下記のものから選択される０〜（２Ｎ＋１）個（Ｎはその基の合計炭素原子数である）の多様な基であってよい：
【００２３】
【化４】
【００２４】
および−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ”およびＸ”は、それぞれ独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ０アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルキル基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表わす。Ｒ’とＲ”が同一窒素原子に結合している場合、それらはその窒素原子と合わせて３〜７員環を形成していてもよい。たとえば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。置換基についての前記の考察から、当業者は用語”アルキル”がハロアルキル（たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの基を含むことを理解するであろう。
【００２５】
同様にアリール基の置換基も多様であり、０から芳香族環系の開放原子価の合計数までの個数の下記のものから選択される：
【００２６】
【化５】
【００２７】
ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；これらにおいて、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'”は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリールオキシ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００２８】
アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでＳおよびＲは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、下付き文字ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−Ａ−（ＣＨ２）ｗ−Ｂ−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでＡおよびＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｗは１〜３の整数である。こうして形成された新たな環の単結合の１つが、所望により二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上にある置換基のうち２つが、所望により式−（ＣＨ２）ｗ−Ｇ−（ＣＨ２）ｗ’−の置換基で置き換えられていてもよく、ここでｗおよびｗ’は独立して０〜３の整数であり、Ｇは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。本明細書中で用いる用語”異種原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むものとする。
【００２９】
発明の説明
１観点において本発明は、従来認識されていなかった溶媒効果を利用した一般的な還元プロトコルを考慮する。他の観点において本発明は、複雑な無気無水の操作を全く必要としない簡単な不斉還元触媒の製造方法を提供し、文献の記載に従って製造した触媒より反応性でもあり、より選択性でもある触媒を製造する。
【００３０】
ケトン類およびイミン類のキラル還元を達成する方法には、鏡像異性体選択的なヒドリド還元、鏡像異性体選択的な水素化、および鏡像異性体選択的な移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）が含まれる（たとえばＰａｌｍｅｒ， Ｍ．Ｊ．； ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， （１９９９）， １０，２０４５およびそこに引用された参考文献を参照）。
【００３１】
本発明の他の観点においては、Ｎｏｙｏｒｉらが記載した方法（Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．； Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．， Ａｃｃｔｓ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， （１９９７）， ３０，９７−１０２；Ｆｕｊｉｉ，Ａ．； Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．； Ｕｅｍａｔｓｕ，Ｎ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．； Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９９６）， １１８， ２５２１−２５２２）の変法を用いる鏡像異性体選択的な移動水素化により、ケトンＡを還元する。これらの変法では、Ｎｏｙｏｒｉらが記載した労力を要するキラル触媒製造および再結晶が回避され（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９９）， ６４，６７２４）、簡単な酸素非感受性の触媒製造法が提供され、これにより式２の多様なアルコール類の製造が可能になる。この触媒を予め製造し、その性能の劣化なしに長期間にわたって保存することができる。本発明方法は、従来認識されていなかった溶媒効果をも利用する。極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの使用は、ＴＨＦおよび塩化メチレンと比較して高い収率を、より短時間で（４８時間が４５分間に短縮）、かつ著しく改善された鏡像異性体選択率で（約６０％ｅｅが＞９９％ｅｅに改善される）提供する。
【００３２】
触媒を製造する際には、適切な配位子、たとえばＮ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、および適切なルテニウム錯体源、たとえばＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）二量体の混合物を、適切な第三級アミン、たとえばトリエチルアミンを含有する適切な第二級アルコール溶媒、たとえばイソプロパノール、２−ブタノール、シクロヘキサノールなどの中で、６０〜８０℃に１時間加熱する。溶媒を蒸発させると、目的とする触媒が安定な橙褐色固体として得られる（方法Ａ）。
【００３３】
あるいは、触媒は、配位子Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、およびルテニウム源、たとえばＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）二量体をＤＭＦ（ＤＭＦ単独、またはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの補助溶媒の存在下）中で合わせ、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２混合物（モル／モル）を添加することにより製造できる（方法Ｂ）。方法Ａによる触媒の製造により還元を実施する場合、極性溶媒を触媒に添加し、次いで式Ａのケトン、およびギ酸とトリエチルアミンの５：２〜１：１（モル／モル）混合物を添加し、混合物を約４５分ないし約６時間、通常は４５分間、約−１５℃と室温の間の温度、通常は室温で、約２０ｍｍＨｇと１気圧の間の圧力において撹拌することにより、還元が完了する。
【００３４】
したがって本発明は、新規な触媒、ならびに式１のケトン類およびイミン類：
【００３５】
【化６】
【００３６】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【００３７】
【化７】
【００３８】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法を記載する。
【００３９】
還元して対応するキラルアルコール類またはアミン類にすることができるケトン類およびイミン類の例を表１に示す。これらの例は説明のためのものにすぎず、実施できる還元の範囲を限定するためのものではない。
【００４０】
【化８】
【００４１】
実施例
実施例１：触媒の製造−方法Ａ
［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．８４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）、および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，ケトンを基準として１．７８ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内で合わせる。イソプロパノール（２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、混合物を１時間、加温還流する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮すると、触媒が褐色の粉末状固体として得られる。
【００４２】
実施例２：２−クロロアセチルピリジンの還元
【００４３】
【化９】
【００４４】
実施例１で製造した触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ，２２５ｍＬ）、次いで順に２−クロロアセチルピリジン（２３．８８ｇ，０．１５３ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５：２，Ｆｌｕｋａ，５５ｍＬ）を添加する。約２〜３分間の撹拌（室温）後、赤黒色溶液の撹拌ボルテックスから気泡が発生するのが見られる。反応の進行を逆相分析用ＨＰＬＣによりモニターすると、７５分間の撹拌後に出発物質が消費された（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ３ＰＯ４緩衝水／ＣＨ３ＣＮ ９５：５から５：９５まで，１７分間；出発クロロケトンの保持時間：７．３９分，ハロヒドリンの保持時間：２．６６分）。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加により反応を停止し、５分間撹拌する。溶媒を真空中で除去すると（コールドフィンガー（ｃｏｌｄ ｆｉｎｇｅｒ）ｒｏｔｏｖａｐｏｒ、真空ポンプ）、赤黒色の粘稠な油が得られる。この粗製物質をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１，１．２５Ｌ）に装入し、３Ｌの分液ろうとに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および真空濃縮により粗生成物が赤橙色の油として得られ、これをシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する（外径７０ｍｍ，２５０ｇ，２３０〜４００メッシュ，ヘキサン充填；化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン ６０：４０中において付与；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで溶離（７５：２５ ２Ｌ；６５：３５ ２Ｌ；５５：４５ ２Ｌ；３５０ｍＬずつの画分））。画分９〜１６を合わせると、１４．７２ｇ（６１％）のハロヒドリンが淡黄色固体として得られる。
物理的特性：
【００４５】
【化１０】
【００４６】
分析．実測値：Ｃ， ５３．２３； Ｈ，５．１２； Ｎ， ８．８２；比旋光度［α］Ｄ２５＝−３９（ｃ ０．９４， ＣＨ２Ｃｌ２）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ）：９８：２； ９６％ ｅｅ。
【００４７】
実施例３：キラルカラムクロマトグラフィーによる光学純度の分析
Ｒ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジンの光学純度の分析：Ｇｉｌｓｏｎ−Ｒａｎｉｎ ＨＰＬＣシステムに接続した０．４６×２５ＣＭのＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラムで分析を実施する；ヘプタン中２．５％ ｉ−ＰｒＯＨからなる溶媒を用い、０．５ｍＬ／分で送入する。当該化合物をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として時点＝０で注入し（１０μＬ）、ＵＶ検出器を２２０ｎｍに設定する。時点＝４５．２３分で、積分面積９８面積％のピークが検出される；時点＝４７．７７で、積分面積２面積％のピークが検出される；９８：２の比率、９６％ｅｅとなる。
【００４８】
実施例４：溶媒効果の証明
表２に３−クロロアセチルピリジンの還元結果をまとめる。還元を実施例１の手順に従って実施し、ただし溶媒および圧力を表に挙げるように変更する。
【００４９】
【化１１】
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例５：２−クロロアセチルフランからＳ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノールへの還元
【００５２】
【化１２】
【００５３】
［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．９９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１８ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，ケトンを基準として２．２５ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内で合わせる。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、混合物を加温還流し、１時間保持する。室温に冷却し、真空濃縮すると（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、触媒が橙褐色の粉末状固体として得られる。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ，２５０ｍＬ）、次いで順に２−クロロアセチルフラン（２０．６ｇ，０．１４３ｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５：２，Ｆｌｕｋａ，５１ｍＬ）を添加する。約２〜３分間の撹拌（室温）後、赤黒色溶液の撹拌ボルテックスから気泡（ＣＯ２と推定される）が発生するのが見られる。反応の進行を逆相分析用ＨＰＬＣによりモニターすると、６５分間の撹拌後に出発物質が消費された（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｈ３ＰＯ４緩衝水／ＣＨ３ＣＮ ９５：５から５：９５まで，１７分間；出発クロロケトンの保持時間：６．７０分，ハロヒドリンの保持時間：６．３５分）。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加により反応を停止し、５分間撹拌し、次いで反応混合物を氷水（１Ｌ）に注入し、水相を塩で飽和する。混合物をエーテル（５００ｍＬ）で２Ｌの分液ろうとに移し、振とうし、有機相を分離する。水層をエーテル（２５０ｍＬ，３回）で抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）、ブライン（２５０ｍＬ，４回）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および真空濃縮により粗生成物が赤橙色の油（２０．５ｇ）として得られ、これをエーテル／ペンタン（１０：９０，１００ｍＬ，４回）で摩砕処理する。摩砕処理物を合わせて真空濃縮すると（ハロヒドリンは揮発性であるので注意する；このためエーテル／ペンタンを摩砕処理剤として選択する；ＤＭＦは真空中で除去されない）、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより判定して目的とするハロヒドリン（１５．９７ｇ，７６％）が良好な純度で得られる。
物理的特性：
【００５４】
【化１３】
【００５５】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）実測値１４６．０１３６；比旋光度［α］Ｄ２５＝１７（ｃ ０．９７， メタノール）。キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ）：９９．１； ９８％ ｅｅ。
【００５６】
実施例６：２−クロロアセチルピリジンの還元（触媒の製造方法Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１０３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（０．９３６ｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ内において合わせる。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中の２−クロロアセチルピリジン（３．７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加し、フラスコをＤＭＦ（１０ｍＬ）ですすぎ、これを反応器に添加する。次いで緩やかな窒素流（約５ｍｌ／秒）を開始し、反応混合物に吹き込む。この溶液にギ酸／トリエチルアミンの５：２（モル／モル）混合物８．０６ｍＬを一度に添加する。その後３０分間にわたって吸熱反応がみられ、温度が２２℃から１２℃に降下する。混合物を室温で１時間撹拌する。ＨＰＬＣ（１ｍＬのメタノール中に希釈した反応物３滴）は検出可能な２−クロロアセチルピリジン（ＲＴ＝５．４分）を示さず、９７．５面積％のＳ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジン（ＲＴ＝３．４０分）を示す（Ａｇｉｌｉｅｎｔ ＨＰＬＣ ５０：５０ アセトニトリル：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ，１ｍｌ／分，２５４ｎｍで検出、２５０×４．６ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元触媒の製造方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；そして
ｂ）混合物の揮発性成分を除去する
ことを含む方法。
【請求項２】
工程ａの混合物を約３０〜約１５０℃に加熱する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
混合物の揮発性成分を、約０．０５〜約１００ｍｍＨｇの減圧下で除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第二級アルコールがイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
還元触媒の製造方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加する
ことを含む方法。
【請求項６】
溶媒がＤＭＦを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
配位子がＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである、請求項１または５に記載の方法。
【請求項８】
ルテニウム錯体がＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である、請求項１または５に記載の方法。
【請求項９】
第三級アミンがトリエチルアミンである、請求項１または５に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１または５に記載の方法により製造した還元触媒。
【請求項１１】
式１のケトン類およびイミン類：
【化１】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【化２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加し；そして
ｂ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加する
ことを含む方法。
【請求項１２】
式１のケトン類およびイミン類：
【化３】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【化４】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；
ｂ）混合物の揮発性成分を除去し；
ｃ）混合物に溶媒を添加し；そして
ｄ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加する
ことを含む方法。
【請求項１３】
溶媒がＤＭＦを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
配位子がＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
ルテニウム錯体がＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１】
還元触媒の製造方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；そして
ｂ）混合物の揮発性成分を除去する
ことを含む方法。
【請求項２】
工程ａの混合物を約３０〜約１５０℃に加熱する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
混合物の揮発性成分を、約０．０５〜約１００ｍｍＨｇの減圧下で除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第二級アルコールがイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
還元触媒の製造方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加する
ことを含む方法。
【請求項６】
溶媒がＤＭＦを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
配位子がＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである、請求項１または５に記載の方法。
【請求項８】
ルテニウム錯体がＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である、請求項１または５に記載の方法。
【請求項９】
第三級アミンがトリエチルアミンである、請求項１または５に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１または５に記載の方法により製造した還元触媒。
【請求項１１】
式１のケトン類およびイミン類：
【化１】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【化２】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、および第三級アミンの混合物を溶媒中で撹拌し、次いでギ酸とトリエチルアミンの５：２モル混合物を添加し；そして
ｂ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加する
ことを含む方法。
【請求項１２】
式１のケトン類およびイミン類：
【化３】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
Ｘ１は、ＯまたはＮ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって、置換された、または置換されていない３〜１２員の炭素環式環または複素環式環を形成していてもよい）
を還元して式２のアルコール類またはアミン類：
【化４】
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、式１について記載したものであり；
Ｘ２は、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり；Ｒ３は式１について定めたものである）を製造する方法であって、
ａ）配位子、ルテニウム錯体、第二級アルコールおよび第三級アミンの混合物を加熱し；
ｂ）混合物の揮発性成分を除去し；
ｃ）混合物に溶媒を添加し；そして
ｄ）前記のケトンまたはイミンを混合物に添加する
ことを含む方法。
【請求項１３】
溶媒がＤＭＦを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
配位子がＮ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
ルテニウム錯体がＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）である、請求項１１または１２に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２１２０１（Ｐ２００６−５２１２０１Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３８６（Ｐ２００６−５０６３８６）
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００９００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５０５８
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００９００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５０５８
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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