長鎖アルコールのエステルとその製造方法
式（１）で表されるエステル及びその製造方法を開示する。
この方法は、アルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、有機溶媒及び酵素の存在下で、水を除去しながら又は除去せずに反応させることを含む。
この方法は、アルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、有機溶媒及び酵素の存在下で、水を除去しながら又は除去せずに反応させることを含む。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
長鎖アルコールは、化粧品及びパーソナルケアに数多くの用途を有する。ベヘニルアルコールのような長鎖アルコールは、エモリエントとして皮膚を滑らかにし且つ水分の蒸散を防ぐのに有用である。他のアルコールは活性成分として有用である。このような例の１つはイデベノン（idebenone）であり、これは皮膚の粗さ並びに細かいすじ及び皺を低減し、そして光による損傷を受けた皮膚を改善することが認められている強い抗酸化剤である（非特許文献１）。この物質は、また、保護及び再生効果を誘導し（特許文献１）、皮膚高色素沈着を減少させ（特許文献２）、ヒトの皮膚の刺激及び／又は炎症反応を低減する（特許文献３）とクレームされている。イデベノンのエステル誘導体は、このオレンジ色の固体の物理的性質を改良できる。更に、イデベノンと脂肪酸とのエステルは皮膚中で加水分解して、これもまた明白な利益を有する脂肪酸誘導体と共にイデベノンを与える。
【０００２】
イデベノンのようなエステルの古典的な化学的製造はアルコールと酸、酸塩化物又は酸無水物との反応を含む。これらの方法は苛酷な試薬（harsh reagent）や高温を使用することが多く、アルコール又は酸誘導体が不安定な場合にはそれらが問題を引き起こすことがある。
【０００３】
イデベノンの短鎖エステル及び同様な分子について報告されている。特許文献４はアルキルエステルの炭素数が１〜４であるイデベノンのアルキルエステル及び同様な分子を報告している。特許文献５はイデベノンの酢酸エステル及び同様な分子を記載している。特許文献１は、イデベノンの親水性エステル、特にスルホン酸エステルを記載している。これらの参考文献のいずれも、これらの物質の酵素的方法による製造については全く記載されていない。
【０００４】
前記参考文献は、いずれも、短鎖脂肪酸よりも皮膚に生理学的に適合し且つ皮膚への刺激が少ないと考えられる長鎖脂肪酸を有するイデベノンの誘導体を記載していない（非特許文献２及び３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，７５６，０４５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１７５５５９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１９７４０７号
【特許文献４】米国特許第４，２７１，０８３号
【特許文献５】米国特許第４，４０７，７５７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】McDaniel,D.H.;Neudecker,B.A.;Dinardo,J.C.;Lewis II,J.A.;Maibach,H.I.Journal of Cosmetic Dermatology 2005,4,167〜173
【非特許文献２】Schurer,2002,Contact Dermatitis47:199
【非特許文献３】Kojima et al.,1998,Altern Animal Test.Exper.5:201
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の態様は、一般式１：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表されるエステルを含んでなる組成物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式２：
【００１１】
【化２】
【００１２】
で表されるアルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、反応させることを含んでなる、式１：
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである）
で表されるエステルの製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一般式１：
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、Ｒ及びＲ1は分岐鎖及び直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、Ｒ2は置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖飽和Ｃ5〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、並びに置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル又はそれらの混合物から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表される一連の新規長鎖アルコールエステルに関する。
【００１８】
Ｒ2で表されることができるアルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル及びテトラエニル基は炭素数約２０以下の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基であることができ、例えばＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されることができる。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル」及び「Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ」はそれぞれ、構造−ＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3及び−ＯＣＯＲ3に対応する基を意味し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。
【００１９】
本発明の化合物の例としては、アシル基Ｒ2−ＣＯがリノレオイル、ステアロイル、リノレノイル、共役リノレオイル、パルモイル及びオレオイル又はそれらの混合物である式１で表される化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の別の態様は、アルコール２：
【００２１】
【化５】
【００２２】
と長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、水を除去するための方法を用いて又は用いずに反応させることを含んでなる、エステル１：
【００２３】
【化６】
【００２４】
の製造方法に関する。前記式において、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前に定義した通りであり、Ｒ4は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである。本発明において、長鎖酸又は長鎖エステルは炭素数５又はそれ以上の鎖を有する酸又はエステルを含むものとする。
【００２５】
Ｒ4で表される直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルケニル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニルなどから選ばれることができる。
【００２６】
この方法は、環状若しくは非環状エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン、脂肪族若しくは脂環式飽和若しくは不飽和炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはリモネン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン若しくはクロロベンゼン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物から選ばれた不活性溶媒中で実施する。許容され得る溶媒の例としては、トルエン、リモネン及びアセトニトリルが挙げられる。この方法は約−１００℃と溶媒の沸点との間、又は約０〜６０℃、又は約２０〜５０℃の温度においても実施できる。長鎖酸又は長鎖エステルの量は、２で表されるアルコールの量に基づき、０．８５〜２０当量又は１〜１０当量であることができる。この方法に使用する酵素はプロテアーゼ、リパーゼ又はエステラーゼからから選ばれる。例えばリパーゼを使用することができ、それらは細胞全体、単離された天然酵素の形態又は担体に固定された形態であることができる。このようなリパーゼの例としては、Lipase PS ”Amano”（Pseudomonas spに由来する）、Lipase PS-C ”Amano”（Pseudomonas spに由来し、セラミックに固定されている）、Lipase PS-D ”Amano”（Pseudomonas spに由来し、珪藻土に固定されている）、ＬｉｐｏＰｒｉｍｅ（登録商標）５０Ｔ、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ（登録商標）ＴＬ ＩＭ又はＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａに由来し、アクリル樹脂に固定されている）が挙げられる。
【００２７】
この方法は、任意的に、モレキュラーシーブ又はイオン交換樹脂から選ばれた種々の追加物の存在下で実施できる。例えば３Ａ、４Ａ又は５Ａモレキュラーシーブを使用できる。
【００２８】
この方法の生成物は当業者に知られた方法、例えば抽出、濾過又は結晶化を用いて単離できる。生成物１は必要ならば当業者に知られた方法、例えば抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化を用いて精製できる。
【実施例】
【００２９】
本発明を更に以下の実施例によって説明することができるが、これらの実施例は説明のみを目的として記載し、特に断らない限り本発明の範囲を限定するものではないことがわかるであろう。
【００３０】
実施例１
イデベノンリノレエート（１ａ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ，Ｒ＝Ｒ1＝Ｍｅ，ｎ＝９；５４７ｍｇ；１．６ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。リノール酸（２．１８ｇ；４．９当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ６４１ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３０９ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）はイデベノンが残っていないことを示した。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（２２ｍＬ）に溶解させ、メタノール１１ｍＬと１０％炭酸カリウム水溶液１１ｍＬとの混合物で洗浄した。有機層を更にメタノール１１ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム４ｍＬ及び水７ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ａ（Ｒ＝Ｒ1＝Ｍｅ，ｎ＝９）を０．８４ｇ（８７％）得た。
【００３１】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．４０〜５．３０（ｍ，４Ｈ）；４．０４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；３．９８８（ｓ，６Ｈ）；２．７６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．２８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．０８〜２．０１（ｍ，３Ｈ）；２．００９（ｓ，３Ｈ）；１．６４〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；１．４０〜１．２９（ｍ，３０Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【００３２】
実施例２
イデベノン共役リノレエート（１ｂ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；４９９ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。共役リノール酸（Ｔｏｎａｌｉｎ（登録商標）ＦＦＡ；２．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）は少量のイデベノンを示した。更に４Ａモレキュラーシーブを添加し、混合物を更に２日間撹拌した。その時点で、ｔｌｃ分析はイデベノンが残っていないことを示した。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノールと１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物（５０ｍＬ，次いで２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を更にメタノール１５ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ｂを８５０ｍｇ（９６％）得た。
【００３３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３３〜６．２４（ｍ，１Ｈ）；５．９３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５〜５．２６（ｍ，１Ｈ）；４．０４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）；３．９８８（ｓ，３Ｈ）；３．９８６（ｓ，３Ｈ）；２．４４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；２．２８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．１８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）；２．００９（ｓ，３Ｈ）；１．６２〜１．５６（ｍ，５Ｈ）；１．３０〜１．２３（ｍ，３０Ｈ）；０．９１〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【００３４】
実施例３
イデベノンとＰａｍｏｌｙｎ２００リノール酸のエステル（１ｃ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；５０１ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。Ｐａｍｏｌｙｎ２００（登録商標）リノール酸（２．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）は少量のイデベノンを示した。更に４Ａモレキュラーシーブを添加したが、ｔｌｃによって変化は観察されなかった。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノールと１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を更にメタノール１５ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ｂを７９８ｍｇ（９０％）得た。
【００３５】
実施例４
イデベノンオクタノエート（１ｄ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；５００ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。オクタン酸（１．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）はイデベノンを示さなかった。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。真空濃縮によって１ｄが６３０ｍｇ（９２％）得られた。
【００３６】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．０５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；３．９９０（ｓ，３Ｈ）；３．９８７（ｓ，３Ｈ）；２．４４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）；２．２８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．０１０（ｓ，３Ｈ）；１．６１〜１．５７（ｍ，５Ｈ）；１．３３〜１．２８（ｍ，３０Ｈ）；０．８７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【００３７】
本発明を特にその好ましい態様に関して詳述したが、本発明の精神及び範囲内で変形及び変更が可能なことがわかるであろう。
【背景技術】
【０００１】
長鎖アルコールは、化粧品及びパーソナルケアに数多くの用途を有する。ベヘニルアルコールのような長鎖アルコールは、エモリエントとして皮膚を滑らかにし且つ水分の蒸散を防ぐのに有用である。他のアルコールは活性成分として有用である。このような例の１つはイデベノン（idebenone）であり、これは皮膚の粗さ並びに細かいすじ及び皺を低減し、そして光による損傷を受けた皮膚を改善することが認められている強い抗酸化剤である（非特許文献１）。この物質は、また、保護及び再生効果を誘導し（特許文献１）、皮膚高色素沈着を減少させ（特許文献２）、ヒトの皮膚の刺激及び／又は炎症反応を低減する（特許文献３）とクレームされている。イデベノンのエステル誘導体は、このオレンジ色の固体の物理的性質を改良できる。更に、イデベノンと脂肪酸とのエステルは皮膚中で加水分解して、これもまた明白な利益を有する脂肪酸誘導体と共にイデベノンを与える。
【０００２】
イデベノンのようなエステルの古典的な化学的製造はアルコールと酸、酸塩化物又は酸無水物との反応を含む。これらの方法は苛酷な試薬（harsh reagent）や高温を使用することが多く、アルコール又は酸誘導体が不安定な場合にはそれらが問題を引き起こすことがある。
【０００３】
イデベノンの短鎖エステル及び同様な分子について報告されている。特許文献４はアルキルエステルの炭素数が１〜４であるイデベノンのアルキルエステル及び同様な分子を報告している。特許文献５はイデベノンの酢酸エステル及び同様な分子を記載している。特許文献１は、イデベノンの親水性エステル、特にスルホン酸エステルを記載している。これらの参考文献のいずれも、これらの物質の酵素的方法による製造については全く記載されていない。
【０００４】
前記参考文献は、いずれも、短鎖脂肪酸よりも皮膚に生理学的に適合し且つ皮膚への刺激が少ないと考えられる長鎖脂肪酸を有するイデベノンの誘導体を記載していない（非特許文献２及び３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，７５６，０４５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１７５５５９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１９７４０７号
【特許文献４】米国特許第４，２７１，０８３号
【特許文献５】米国特許第４，４０７，７５７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】McDaniel,D.H.;Neudecker,B.A.;Dinardo,J.C.;Lewis II,J.A.;Maibach,H.I.Journal of Cosmetic Dermatology 2005,4,167〜173
【非特許文献２】Schurer,2002,Contact Dermatitis47:199
【非特許文献３】Kojima et al.,1998,Altern Animal Test.Exper.5:201
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１の態様は、一般式１：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表されるエステルを含んでなる組成物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式２：
【００１１】
【化２】
【００１２】
で表されるアルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、反応させることを含んでなる、式１：
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである）
で表されるエステルの製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一般式１：
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、Ｒ及びＲ1は分岐鎖及び直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、Ｒ2は置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖飽和Ｃ5〜Ｃ22アルキル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、並びに置換及び非置換、分岐鎖及び直鎖Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル又はそれらの混合物から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表される一連の新規長鎖アルコールエステルに関する。
【００１８】
Ｒ2で表されることができるアルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル及びテトラエニル基は炭素数約２０以下の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基であることができ、例えばＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されることができる。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル」及び「Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ」はそれぞれ、構造−ＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3及び−ＯＣＯＲ3に対応する基を意味し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6−アルキル又は置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。
【００１９】
本発明の化合物の例としては、アシル基Ｒ2−ＣＯがリノレオイル、ステアロイル、リノレノイル、共役リノレオイル、パルモイル及びオレオイル又はそれらの混合物である式１で表される化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の別の態様は、アルコール２：
【００２１】
【化５】
【００２２】
と長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、水を除去するための方法を用いて又は用いずに反応させることを含んでなる、エステル１：
【００２３】
【化６】
【００２４】
の製造方法に関する。前記式において、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前に定義した通りであり、Ｒ4は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである。本発明において、長鎖酸又は長鎖エステルは炭素数５又はそれ以上の鎖を有する酸又はエステルを含むものとする。
【００２５】
Ｒ4で表される直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルケニル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニルなどから選ばれることができる。
【００２６】
この方法は、環状若しくは非環状エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン、脂肪族若しくは脂環式飽和若しくは不飽和炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはリモネン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン若しくはクロロベンゼン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド、又はそれらの混合物から選ばれた不活性溶媒中で実施する。許容され得る溶媒の例としては、トルエン、リモネン及びアセトニトリルが挙げられる。この方法は約−１００℃と溶媒の沸点との間、又は約０〜６０℃、又は約２０〜５０℃の温度においても実施できる。長鎖酸又は長鎖エステルの量は、２で表されるアルコールの量に基づき、０．８５〜２０当量又は１〜１０当量であることができる。この方法に使用する酵素はプロテアーゼ、リパーゼ又はエステラーゼからから選ばれる。例えばリパーゼを使用することができ、それらは細胞全体、単離された天然酵素の形態又は担体に固定された形態であることができる。このようなリパーゼの例としては、Lipase PS ”Amano”（Pseudomonas spに由来する）、Lipase PS-C ”Amano”（Pseudomonas spに由来し、セラミックに固定されている）、Lipase PS-D ”Amano”（Pseudomonas spに由来し、珪藻土に固定されている）、ＬｉｐｏＰｒｉｍｅ（登録商標）５０Ｔ、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ（登録商標）ＴＬ ＩＭ又はＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａに由来し、アクリル樹脂に固定されている）が挙げられる。
【００２７】
この方法は、任意的に、モレキュラーシーブ又はイオン交換樹脂から選ばれた種々の追加物の存在下で実施できる。例えば３Ａ、４Ａ又は５Ａモレキュラーシーブを使用できる。
【００２８】
この方法の生成物は当業者に知られた方法、例えば抽出、濾過又は結晶化を用いて単離できる。生成物１は必要ならば当業者に知られた方法、例えば抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化を用いて精製できる。
【実施例】
【００２９】
本発明を更に以下の実施例によって説明することができるが、これらの実施例は説明のみを目的として記載し、特に断らない限り本発明の範囲を限定するものではないことがわかるであろう。
【００３０】
実施例１
イデベノンリノレエート（１ａ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ，Ｒ＝Ｒ1＝Ｍｅ，ｎ＝９；５４７ｍｇ；１．６ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。リノール酸（２．１８ｇ；４．９当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ６４１ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３０９ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）はイデベノンが残っていないことを示した。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（２２ｍＬ）に溶解させ、メタノール１１ｍＬと１０％炭酸カリウム水溶液１１ｍＬとの混合物で洗浄した。有機層を更にメタノール１１ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム４ｍＬ及び水７ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ａ（Ｒ＝Ｒ1＝Ｍｅ，ｎ＝９）を０．８４ｇ（８７％）得た。
【００３１】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．４０〜５．３０（ｍ，４Ｈ）；４．０４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；３．９８８（ｓ，６Ｈ）；２．７６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．２８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．０８〜２．０１（ｍ，３Ｈ）；２．００９（ｓ，３Ｈ）；１．６４〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；１．４０〜１．２９（ｍ，３０Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【００３２】
実施例２
イデベノン共役リノレエート（１ｂ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；４９９ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。共役リノール酸（Ｔｏｎａｌｉｎ（登録商標）ＦＦＡ；２．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）は少量のイデベノンを示した。更に４Ａモレキュラーシーブを添加し、混合物を更に２日間撹拌した。その時点で、ｔｌｃ分析はイデベノンが残っていないことを示した。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノールと１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物（５０ｍＬ，次いで２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を更にメタノール１５ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ｂを８５０ｍｇ（９６％）得た。
【００３３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３３〜６．２４（ｍ，１Ｈ）；５．９３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；５．６０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．３５〜５．２６（ｍ，１Ｈ）；４．０４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）；３．９８８（ｓ，３Ｈ）；３．９８６（ｓ，３Ｈ）；２．４４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；２．２８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．１８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）；２．００９（ｓ，３Ｈ）；１．６２〜１．５６（ｍ，５Ｈ）；１．３０〜１．２３（ｍ，３０Ｈ）；０．９１〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【００３４】
実施例３
イデベノンとＰａｍｏｌｙｎ２００リノール酸のエステル（１ｃ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；５０１ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。Ｐａｍｏｌｙｎ２００（登録商標）リノール酸（２．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）は少量のイデベノンを示した。更に４Ａモレキュラーシーブを添加したが、ｔｌｃによって変化は観察されなかった。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノールと１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を更にメタノール１５ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１ｂを７９８ｍｇ（９０％）得た。
【００３５】
実施例４
イデベノンオクタノエート（１ｄ）（ＥＸ０００１１−０３７）の製造
イデベノン（２ａ；５００ｍｇ；１．４８ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に溶解させた。オクタン酸（１．０７ｇ；５当量）を添加し、次いで４Ａモレキュラーシーブ５００ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５ ３００ｍｇを添加した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。その時点でｔｌｃ分析（酢酸エチル：ヘプタン１：１溶離液）はイデベノンを示さなかった。固形分を濾過によって除去し、沈殿物をトルエンで洗浄した。合した濾液と洗液を減圧濃縮した。真空濃縮によって１ｄが６３０ｍｇ（９２％）得られた。
【００３６】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．０５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）；３．９９０（ｓ，３Ｈ）；３．９８７（ｓ，３Ｈ）；２．４４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）；２．２８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）；２．０１０（ｓ，３Ｈ）；１．６１〜１．５７（ｍ，５Ｈ）；１．３３〜１．２８（ｍ，３０Ｈ）；０．８７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【００３７】
本発明を特にその好ましい態様に関して詳述したが、本発明の精神及び範囲内で変形及び変更が可能なことがわかるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１：
【化１】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表されるエステルを含んでなる組成物。
【請求項２】
Ｒ2のアルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル及びテトラエニルが炭素数約２２以下の脂肪族炭化水素基である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
炭素数２２以下の前記脂肪族炭化水素が、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル及びハロゲンからなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されている請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アシル基Ｒ2−ＣＯがリノレオイル、ステアロイル、リノレノイル、共役リノレオイル、パルモイル、オレオイル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項に記載の組成物。
【請求項５】
式２：
【化２】
で表されるアルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、反応させることを含んでなる、式１：
【化３】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２であり、そしてＲ4はＣ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである）
で表されるエステルの製造方法。
【請求項６】
長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨを使用し且つ水を前記方法中に除去する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ4で表される前記Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルケニル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル及び２−ブテニルからなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がエーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、脂環式炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がトルエン、リモネン、アセトニトリル又はそれらの混合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法を約−１００℃及び溶媒の沸点の間の温度で反応させる請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を約０〜６０℃の温度で反応させる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法を約２０〜５０℃の温度で反応させる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記長鎖酸又は長鎖エステルが、アルコールに基づき、０．８５〜２０当量の量で存在する請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記長鎖酸又は長鎖エステルが１〜１０当量の量で存在する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
使用酵素がプロテアーゼ、リパーゼ及びエステラーゼからなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記リパーゼが全細胞、単離された天然酵素の形態又は担体に固定された形態である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記リパーゼがＬｉｐａｓｅ ＰＳ、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｃ、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｄ、Ｌｉｐｏｐｒｉｍｅ ５０Ｔ、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＴＬ ＩＭ及びＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５からなる群から選ばれる請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記エステルを抽出、濾過又は結晶化によって単離する請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記エステルを抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化によって精製する請求項１８に記載の方法。
【請求項１】
一般式１：
【化１】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２である）
で表されるエステルを含んでなる組成物。
【請求項２】
Ｒ2のアルキル、アルケニル、ジエニル、トリエニル及びテトラエニルが炭素数約２２以下の脂肪族炭化水素基である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
炭素数２２以下の前記脂肪族炭化水素が、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル及びハロゲンからなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されている請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アシル基Ｒ2−ＣＯがリノレオイル、ステアロイル、リノレノイル、共役リノレオイル、パルモイル、オレオイル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項に記載の組成物。
【請求項５】
式２：
【化２】
で表されるアルコールと長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨ又は長鎖エステルＲ2ＣＯＯＲ4とを、不活性溶媒及び酵素の存在下で、反応させることを含んでなる、式１：
【化３】
（式中、Ｒ及びＲ1は独立してＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はＣ5〜Ｃ22アルキル、Ｃ5〜Ｃ22アルケニル、Ｃ5〜Ｃ20ジエニル、Ｃ6〜Ｃ22トリエニル、Ｃ8〜Ｃ22テトラエニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれ、ｎは２〜１２であり、そしてＲ4はＣ1〜Ｃ4アルカン又はアルケンである）
で表されるエステルの製造方法。
【請求項６】
長鎖酸Ｒ2ＣＯＯＨを使用し且つ水を前記方法中に除去する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ4で表される前記Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルケニル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル及び２−ブテニルからなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がエーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、脂環式炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、極性非プロトン性溶媒及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がトルエン、リモネン、アセトニトリル又はそれらの混合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法を約−１００℃及び溶媒の沸点の間の温度で反応させる請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を約０〜６０℃の温度で反応させる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法を約２０〜５０℃の温度で反応させる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記長鎖酸又は長鎖エステルが、アルコールに基づき、０．８５〜２０当量の量で存在する請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記長鎖酸又は長鎖エステルが１〜１０当量の量で存在する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
使用酵素がプロテアーゼ、リパーゼ及びエステラーゼからなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記リパーゼが全細胞、単離された天然酵素の形態又は担体に固定された形態である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記リパーゼがＬｉｐａｓｅ ＰＳ、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｃ、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ−Ｄ、Ｌｉｐｏｐｒｉｍｅ ５０Ｔ、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＴＬ ＩＭ及びＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５からなる群から選ばれる請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記エステルを抽出、濾過又は結晶化によって単離する請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記エステルを抽出、クロマトグラフィー、蒸留又は結晶化によって精製する請求項１８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５７６４（Ｐ２０１０−５３５７６４Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９９６２（Ｐ２０１０−５１９９６２）
【出願日】平成２０年８月４日（２００８．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０５８６
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５９４０５５１５８）イーストマン ケミカル カンパニー (391)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月４日（２００８．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０５８６
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５９４０５５１５８）イーストマン ケミカル カンパニー (391)
【Ｆターム（参考）】
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