Ｘ線撮影によって判断される、関節損傷の進行を遅延させるのに有効な量で、Ｂ細胞表面マーカーに結合するアンタゴニスト（例えば、ＣＤ２０抗体）を被験体に投与する工程を含む、処置に適格な被験体において関節損傷を処置する方法が提供される。そのような方法に有用な製品がさらに提供される。第１の局面において、本発明は、被験体において関節損傷を処置するための方法に関し、この方法は、その被験体にＣＤ２０抗体を投与する工程、および、投与から少なくとも約１ヶ月後に投与前のベースラインと比較したときの関節損傷の減少を判断するＸ線検査を被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるＣＤ２０抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効な量である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にＣＤ２０抗体を投与する工程および該投与から少なくとも約１ヶ月後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するＸ線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるＣＤ２０抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
【請求項２】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約２ヶ月後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約１０週間後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約３ヶ月後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約４ヶ月後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約５ヶ月後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約２４週間後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤ２０抗体を投与した後の前記Ｘ線検査を、該抗体の投与から少なくとも約５２週間後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＣＤ２０抗体の先の投与の効果と比較して関節損傷の減少の継続または維持を達成するのに有効な量のＣＤ２０抗体を前記被験体に追加投与する工程をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
たとえ先の投与の後の前記Ｘ線検査の時点において臨床上の改善が前記被験体において認められなくても、前記ＣＤ２０抗体を該被験体にさらに投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、前記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、Ｃ反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記検査が、改変Ｓｈａｒｐ総合スコアを測定する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が、リツキシマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が、配列番号２および８における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が、配列番号３９および４０における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体が、配列番号３２および３３における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号８におけるＮ１００Ａの変更またはＤ５６ＡおよびＮ１００Ａの変更またはＤ５６Ａ、Ｎ１００ＹおよびＳ１００ａＲの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号２におけるＭ３２Ｌの変更またはＳ９２Ａの変更またはＭ３２ＬおよびＳ９２Ａの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化２Ｈ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記関節損傷が、関節炎、整形外科用インプラントの無菌的な関節の緩み、骨折の偽関節、脊椎関節症、乾癬またはクローン病に起因する、任意の請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記関節損傷が、関節炎に起因する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記関節損傷が、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎に起因する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体が、静脈内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、皮下に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が、以前にＣＤ２０抗体で処置されたことがない、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が、メトトレキサート未処置患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記メトトレキサート未処置患者が、活性な関節リウマチを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、裸の抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が、別の分子と結合体化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体が、約０．４〜４グラムの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、約０．４〜１．３グラムの用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記用量が、約１．５〜３．５グラムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記用量が、約１．５〜２．５グラムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、約１ヶ月の期間内に１〜４回の投薬の頻度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記用量が、約５００ｍｇ〜１．２グラムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記用量が、約７５０ｍｇ〜１．１グラムである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が、２〜３用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が、約２〜３週間の期間内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記関節損傷を処置するために前記ＣＤ２０抗体以外の薬物は、前記被験体に投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
有効量の第２の薬物が投与され、ここで、前記ＣＤ２０抗体が、第１の薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の薬物が、１つより多い薬物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の薬物が、ＤＭＡＲＤである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＤＭＡＲＤが、オーラノフィン、クロロキン、Ｄ−ペニシラミン、注射可能な金、経口用の金、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ミオクリシン（ｍｙｏｃｒｉｓｉｎ）およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の薬物が、ＮＳＡＩＤである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＮＳＡＩＤが、ペンタサ、メサラジン、アサコール（ａｓａｃｏｌ）、リン酸コデイン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の薬物が、疼痛管理薬剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記疼痛管理薬剤が、パラセタモールおよびデキストロプロポキシフェンからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫抑制剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、レフルノミド、アナキンラ、アザチオプリンおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２の薬物が、ＯＰＧ、エタネルセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット（ｋｉｎａｒｅｔ）、ラプティバ（ｒａｐｔｉｖａ）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）、ＲＡＮＫＦｃ、抗ＲＡＮＫＬ、パミドロネート、アレンドロネート、アクトネル（ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、メトトレキサート、アズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン、ドキシサイクリン、レフルノミド、スルファサラジン（ＳＳＺ）、プレドニゾロン、インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の薬物が、インフリキシマブ、インフリキシマブ／メトトレキサート（ＭＴＸ）併用、ＭＴＸ、エタネルセプト、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、オーラノフィン、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、プレドニゾロンとＭＴＸとＳＳＺとの併用、ＭＴＸとＳＳＺとＨＣＱとの併用、シクロホスファミドとアザチオプリンとＨＣＱとの併用およびアダリムマブとＭＴＸとの併用からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２の薬物が、ＭＴＸである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体が、リウマチ因子陰性である、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体が、リウマチ因子陽性である、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体が、前記ベースラインの前にメトトレキサートを投与された、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記メトトレキサートが、約１０〜２５ｍｇ／週の用量で投与された、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記メトトレキサートが、前記ベースラインの少なくとも約１２週間前に投与された、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記メトトレキサートが、前記ベースライン前の最後の４週間、固定用量で投与された、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記メトトレキサートが、経口的または非経口的に投与された、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記関節損傷が、関節リウマチに起因し、前記被験体が、１つ以上の抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）インヒビターに対して不適当な応答を示している、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
併用メトトレキサートが、前記ＣＤ２０抗体とともに前記被験体に投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＣＤ２０抗体が、前記処置開始の第１日目および第１５日目に約１０００ｍｇ×２の用量で静脈内に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のＣＤ２０抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約１ヶ月後のＸ線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該ＣＤ２０抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
【請求項６３】
ベースラインに対する減少の程度が、前記ＣＤ２０抗体の投与後の第２の時点において測定される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記測定が、少なくとも約２４週間後である、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ａ．ＣＤ２０抗体を含む容器；および
ｂ．被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、該ＣＤ２０抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約１ヶ月後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するＸ線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるＣＤ２０抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
【請求項６６】
第２の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、前記ＣＤ２０抗体が、第１の薬物であり、前記添付文書中に有効量の該第２の薬物で前記被験体を処置するための指示をさらに含む、請求項６５に記載の製品。
【請求項６７】
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にＣＤ２０抗体を投与する工程、および、該投与から少なくとも約５２週間後に該投与前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するＸ線検査を該被験体に与える工程を含み、ここで、投与されるＣＤ２０抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、方法。
【請求項６８】
前記検査が、改変Ｓｈａｒｐ総合スコアを測定する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗体が、リツキシマブである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体が、配列番号２および８における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体が、配列番号３９および４０における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗体が、配列番号３２および３３における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗体が、配列番号８におけるＮ１００Ａの変更またはＤ５６ＡおよびＮ１００Ａの変更またはＤ５６Ａ、Ｎ１００ＹおよびＳ１００ａＲの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号２におけるＭ３２Ｌの変更またはＳ９２Ａの変更またはＭ３２ＬおよびＳ９２Ａの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化２Ｈ７である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記関節損傷が、関節炎に起因する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記関節炎が、関節リウマチである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記関節炎が、初期の活性な関節リウマチである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記被験体が、前記処置方法においてＣＤ２０抗体の第一の用量の投与前に免疫抑制剤で先に処置されていない、請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗体が、約０．４〜４グラムの用量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗体が、約１ヶ月の期間内に１〜４回の投薬の頻度で約０．４〜１．３グラムの用量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
前記用量が、約５００ｍｇ〜１．２グラムである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記用量が、約７５０ｍｇ〜１．１グラムである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体が、２〜３用量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、約２〜３週間の期間内に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
前記被験体に有効量の前記ＣＤ２０抗体を投与することによって該被験体を再処置する工程をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項８５】
前記再処置が、前記ＣＤ２０抗体の１回目の投与から少なくとも約２４週間後に開始される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
さらなる再処置が、開始される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記さらなる再処置が、前記ＣＤ２０抗体の２回目の投与から少なくとも約２４週間後に開始される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
関節損傷が、前記再処置の後に減少している、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
前記被験体において、前記再処置の後のＸ線検査の時点において臨床上の改善が認められない、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記臨床上の改善が、圧痛のある関節もしくは腫大した関節の数を評価すること、乾癬評価重篤度指標、前記被験体の全般的な臨床上の評価、赤血球沈降速度を評価すること、または、Ｃ反応性タンパク質レベルの量を評価することによって判定される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
第２の薬物が、有効量で投与され、前記ＣＤ２０抗体が、第１の薬物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項９２】
前記第２の薬物が、１つより多い薬物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記第２の薬物が、抗生物質、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、疼痛管理薬剤、インテグリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、サイトカインアンタゴニスト、ビスホスホネートもしくはホルモンまたはそれらの組み合わせである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記第２の薬物が、メトトレキサートである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記被験体が、リウマチ因子陰性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項９６】
前記被験体が、リウマチ因子陽性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＣＤ２０抗体が、静脈内に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＣＤ２０抗体が、皮下に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項９９】
被験体における関節損傷の処置をモニターする方法であって、該方法は、有効量のＣＤ２０抗体を該被験体に投与する工程、および、該関節損傷が該投与の前のベースラインよりも減少しているか否かを該投与から少なくとも約５２週間後のＸ線撮影によって判断する工程を含み、ここで、処置後の該被験体におけるベースラインに対する減少は、該ＣＤ２０抗体が、該関節損傷に対して効果を有していることを示唆する、方法。
【請求項１００】
ベースラインに対する減少の程度が、前記ＣＤ２０抗体の投与後の第２の時点において測定される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
（ａ）ＣＤ２０抗体を含む容器；および
（ｂ）被験体において関節損傷を処置するための指示を含む添付文書
を備えた製品であって、
ここで、該指示は、該被験体が、有効量の該ＣＤ２０抗体を投与され、次いで、該投与から少なくとも約５２週間後に、該投与の前のベースラインと比較したときの該関節損傷の減少を判断するＸ線検査に供されることを示しており、ここで、投与されるＣＤ２０抗体の量は、該関節損傷の減少を達成するのに有効である、製品。
【請求項１０２】
第２の薬物を含む容器をさらに備え、ここで、前記ＣＤ２０抗体が、第１の薬物であり、前記添付文書中に有効量の該第２の薬物で前記被験体を処置するための指示をさらに含む、請求項１０１に記載の製品。
【請求項１０３】
前記第２の薬物が、メトトレキサートである、請求項１０２に記載の製品。
【請求項１０４】
被験体において関節損傷を処置するための方法であって、ここで、（ａ）該被験体は、１つ以上の抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）インヒビターに対して不適当な応答を示しており；（ｂ）該被験体は、ＣＤ２０抗体による処置の少なくとも１回の先のクールを受けており、そして（ｃ）該処置は、ＣＤ２０抗体による処置の少なくとも１回のさらなるクールを施すことを含む、方法。
【請求項１０５】
前記被験体が、抗ＣＤ２０抗体による処置の少なくとも１回の先のクールに対して応答した、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記関節損傷が、関節炎に起因する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記関節炎が、関節リウマチである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記抗体が、リツキシマブである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記抗体が、配列番号２および８における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記抗体が、配列番号３９および４０における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記抗体が、配列番号３２および３３における可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１２】
前記抗体が、配列番号８におけるＮ１００Ａの変更またはＤ５６ＡおよびＮ１００Ａの変更またはＤ５６Ａ、Ｎ１００ＹおよびＳ１００ａＲの変更を含む可変重鎖ドメインならびに配列番号２におけるＭ３２Ｌの変更またはＳ９２Ａの変更またはＭ３２ＬおよびＳ９２Ａの変更を含む可変軽鎖ドメインを含むヒト化２Ｈ７である、請求項１０４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【公表番号】特表２００９−５１５９７９（Ｐ２００９−５１５９７９Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１２９８（Ｐ２００８−５４１２９８）
【出願日】平成１８年１１月１４日（２００６．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４４２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５９１８８
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（３０６０２１１９２）エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト (58)
【出願人】（３９８０５００９８）バイオジェン・アイデック・インコーポレイテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ　Ｉｄｅｃ　Ｉｎｃ．
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】