防腐殺菌保湿剤及び皮膚・毛髪外用組成物
【課題】パラベン等の防腐殺菌剤を大幅に減量、又は完全に使用することなく、優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性、審美性、均一性等の高い皮膚・毛髪外用組成物、及びこの皮膚・毛髪外用組成物の容易に調製することができる防腐殺菌保湿剤を提供する。
【解決手段】（１）クオタニウム塩、スチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールと、を加温下で混合することによって、一液型の防腐殺菌保湿剤を調製する。また、この防腐殺菌保湿剤を、他の構成成分と混合することによって、皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製する。
【解決手段】（１）クオタニウム塩、スチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールと、を加温下で混合することによって、一液型の防腐殺菌保湿剤を調製する。また、この防腐殺菌保湿剤を、他の構成成分と混合することによって、皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、高い抗菌力と広い抗菌スペクトルとを備え、化粧品などに容易に配合できる防腐殺菌保湿剤、及びこの防腐殺菌保湿剤を含む皮膚・毛髪外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品、外用医薬品、外用医薬部外品などの皮膚・毛髪用外用組成物には、防腐殺菌剤として、一般的にパラベン類、安息香酸及びその塩類、サリチル酸及びその塩類等が使用されている。
【０００３】
ただ、これらの防腐殺菌剤は皮膚刺激性が高く安全性が低いため、使用配合範囲に制限があるという欠点を有していた。例えば、パラベンや安息香酸塩類の使用制限濃度は1％、安息香酸やサリチル酸の使用制限濃度は0.2%である。また、これらの防腐殺菌剤は、その殺菌効果がpHにより影響され易くて安定化しない、界面活性剤などの他の配合剤と併用すると殺菌力が著しく低下する、などの問題点があった。さらに、これらの防腐殺菌剤を制限範囲内で配合した各種化粧品であっても、その累積使用によって皮膚障害やアレルギー反応が生じることがあり、大きな社会問題にもなっていた。
【０００４】
そこで、消費者の安全性に対する指向に応えるため、化粧品などに防腐殺菌剤を全く配合しないことや、その配合量を極端に低減することが求められるようになっており、現在までにも様々な試みがなされてきた。
【０００５】
具体的には、複数の防腐殺菌剤を使用して、それらの相乗効果を生じさせ、防腐殺菌剤の使用量を軽減する方法が例示できる。また、これら防腐殺菌剤は水相に存在する量により効果が左右されることから、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコールなどの多価アルコールを添加して、防腐殺菌剤の水相への分配を高める方法も例示できる。
【０００６】
ただし、防腐殺菌剤と多価アルコールとの併用により殺菌効果は向上するものの、その作用効果は低く、多価アルコールを大量に配合しなければ発揮できなかった。例えば、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコールは10重量%以上、グリセリンは30重量%以上配合しないと防腐殺菌効果を発揮できないが、これだけの量を配合することは他の成分との兼ね合いを考えると事実上不可能であった。
【０００７】
ところで、微量でも安定した殺菌効果を示し、皮膚刺激性が低くて安全性が高い物質として、クオタニウム７３、クオタニウム５１、クオタニウム４５等のクオタニウム塩、一部のスチリル化合物（例えば、INCI名ジメチルアミノスチリルヘプチルメチルチアゾリュームアイオダイド）が従来から使用されている。
【０００８】
なお、クオタニウム７３及びスチリル化合物は優れた殺菌剤としてすでに多くの報告があり、これらよりも殺菌作用はやや劣るものの、クオタニウム５１は発毛、育毛作用を併せもつことが報告されており、クオタニウム４５は皮膚用として整肌効果のあることが報告されている。
【０００９】
また、これらクオタニウム塩等は、少量で効果を示すものの、カチオン性の塩のため水やアルコールに対する溶解性が極めて低いが、他の防腐殺菌剤と異なり極微量で効果があるため、エタノール溶液や、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール等の可溶化剤を使用して溶解性の改善が行われている。なお、これらクオタニウム塩類は作用効果の面から、化粧品で0.002重量%、医薬部外品で0.005重量%配合することを法規上の上限としている。
【００１０】
さらに、クオタニウム等は、幅広い抗菌スペクトルを供えているものの、グラム陽性菌に対する抗菌性に比べ、グラム陰性菌への抗菌性がやや劣っている。そのため、従来はパラベン等の防腐殺菌剤と併用することにより、グラム陰性菌への抗菌性を高めていた。この場合には、パラベン等の防腐殺菌剤を大幅に減量すること、又は完全に排除することはできなかった。
【００１１】
一方、皮膚・毛髪用外用組成物には、皮膚の肌等の水分量を一定に保つため、炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類からなる保湿剤も使用されている。これら炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類は、優れた皮膚保湿機能に加えて、優れた殺菌力を有しており、その抗菌スペクトルも幅広いことが分かっている。そして、前記クオタニウム塩等と1,2-アルカンジオール類とを化粧品などに混合することにより、殺菌効果と保湿性とを高めることも検討されている（特許文献１参照）。
【００１２】
ただ、前記クオタニウム塩等は化粧品などを構成する他の成分と混合し難いため、クオタニウム塩等と1,2-アルカンジオール類は、クオタニウム塩等の分解温度近くで温めながら別々に混合しなければならなかった。そのため、混合している間に、クオタニウム塩等が分解して、殺菌効果が低下したり、クオタニウム塩の分解物よって化粧品などが変色したりするとの問題点があった。
【００１３】
【特許文献１】特開平１１−３２２５９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで、この発明は、パラベン等の防腐殺菌剤を大幅に減量、又は完全に使用することなく、優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性、審美性、均一性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を提供すること、及びこの皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製することができる防腐殺菌保湿剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明者らは、クオタニウム塩等を加温下でアルコールに溶解したのちに、これと、1,2-アルカンジオールと、1,3-ブタンジオールとを加温下で混合すれば、クオタニウム塩等と、1,3-ブタンジオール等とを容易に混合して一液型の防腐殺菌保湿剤が調製できること、及びこの防腐殺菌保湿剤を使用すれば優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性、審美性、均一性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製できることを見出し、この発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤は、（１）クオタニウム塩、スチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールと、を加温下で混合してなるものである。
【００１７】
また、請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤は、請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤であって、クオタニウム塩が、クオタニウム７３、クオタニウム５１、クオタニウム４５のうちの少なくとも一種以上のものである。
【００１８】
さらに、請求項３に記載の防腐殺菌保湿剤は、請求項１又は請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤であって、1,2-アルカンジオールが、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールのうちの少なくとも一種以上のものである。
【００１９】
加えて、請求項４に記載の皮膚・毛髪外用組成物は、請求項１から請求項３の何れかに記載の防腐殺菌保湿剤を含むものである。なお、皮膚・毛髪外用組成物とは、化粧品、医薬部外品、外用医薬部外品など人体の外部に直接施用する組成物を意味する。
【発明の効果】
【００２０】
この発明の防腐殺菌保湿剤は、微量で殺菌力に優れたクオタニウム塩等と、保湿性と殺菌効果のある炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類と、弱い抗菌性と高い水溶性を備えた1,3-ブタンジオールを含む一液型のものである。そして、これは化粧品などに容易に混合することができるので、優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製することができるようになった。また、この皮膚・毛髪外用組成物は、パラベン等の従来からある防腐殺菌剤を含んでいないため、累積使用による皮膚障害やアレルギー反応を引き起こす可能性はほとんどない。そのため、これらの疾病が生じることを理由に化粧等ができなかった人でも、化粧等ができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１.防腐殺菌保湿剤
この発明にかかる防腐殺菌保湿剤は、（１）高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールとを加温下で混合してなるものである。以下にその詳細について説明する。
【００２２】
（１）高濃度溶液
特定のクオタニウム塩及び特定のスチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解したものである。
【００２３】
（i）クオタニウム塩及びスチリル化合物
この発明で使用するクオタニウム塩は、以下の一般式１（化１）、一般式２（化２）で示されるクオタニウム塩及びクオタニウム４５（化３）である。一般式１（化１）、一般式２（化２）で示されるクオタニウム塩の具体例としては、その抗菌性や安全性が確認されている下記のクオタニウム７３（化４）、クオタニウム５１（化５）が好ましいが、これに限定されるわけではない。また、この発明で使用するスチリル化合物は、INCI名ジメチルアミノスチリルヘプチルメチルチアゾリュームアイオダイド（化６）である。なお、クオタニウム塩及びスチリル化合物は、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【化１】
（ただし、R1，R2は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示す。）
【化２】
（ただし、R3は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示し、YはCl又はBrを示す。）
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００２４】
（ii）炭素数2〜3のアルコール
この発明で使用する炭素数2〜3のアルコールとは、エタノール又はプロパノールのことであり、これらの中でも前記のクオタニウム塩やスチリル化合物の溶解度が高く、安全性、汎用性を備えていることからエタノールが好ましい。なお、これらのアルコールは、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
（iii）溶解方法
クオタニウム塩、スチリル化合物は加温下で炭素数2〜3のアルコールに溶解する。ここで、加温温度は使用するクオタニウム塩、スチリル化合物及び炭素数2〜3のアルコールによって異なるものの、クオタニウム塩、スチリル化合物の分解を抑制するため75℃以下が好ましく、溶解度を高めるため65℃以上が好ましい。
【００２６】
また、高濃度溶液中のクオタニウム塩、スチリル化合物の濃度は、後述する皮膚・毛髪外用組成物がその効果を生じるように、防腐殺菌保湿剤中の高濃度溶液の含有量、皮膚・毛髪外用組成物中の防腐殺菌保湿剤の含有量などを勘案して設定すればよい。ただし、高濃度溶液は希釈して使用するため、なるべく高濃度、できれば飽和濃度に近い濃度であることが好ましい。
【００２７】
なお、クオタニウム塩、スチリル化合物は、古くから化粧品、医薬部外品等に抗菌、育毛、ニキビ治療薬など低濃度で幅広い菌種に対して抗菌活性を持つ物質の材料として、多多方面で長年にわたって使用されており、その安全性は極めて高いことが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩等の含有量については、その用途に応じて自由に変更することができ特に限定する必要はない。ただ、防腐殺菌剤中のクオタニウム塩等を高濃度にするため、高濃度溶液の含有量は、0.1重量％〜2.0重量％が好ましく、0.5重量％〜2.0重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中のクオタニウム塩、スチリル化合物の含有量については、法律上の理由から、0.002重量％〜0.005重量％が好ましい。
【００２８】
（２）1,2-アルカンジオール
この発明で使用する1,2-アルカンジオールは、一般式７（化７）で示される化合物であり、具体的には、1,2-ブタンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-ヘプタンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-ノナンジオール、1,2-デカンジオールである。なお、これらの1,2-アルカンジオールは、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【化７】
（ただし、nは1〜7の何れかの数字を示す。）
【００２９】
これらの中でも、次式８で示される1,2-ペンタンジオール（化８）、次式９で示される1,2-ヘキサンジオール（化９）、次式１０で示される1,2-オクタンジオール（化１０）が好ましい。これは、1,2-ペンタンジオールが、一般細菌に対して優れた抗菌作用を示し、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールが、一般細菌に加え、酵母やカビなどの真菌類に対しても優れた抗菌作用を示すからである。
【化８】
【化９】
【化１０】
【００３０】
また、1,2-アルカンジオールは、後述の安全性試験で明らかにするように、安全性が極めて高いことが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中の1,2-アルカンジオールの含有量については、その用途に応じて自由に変更することができ特に限定する必要はないが、本剤の一方の殺菌性効果を勘案して、2.0重量％〜50.0重量％が好ましく、2.0重量％〜30.0重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中の1,2-アルカンジオールの含有量については、殺菌効果等の理由から、0.03重量％〜10.0重量％が好ましく、0.05重量％〜3.0重量％がより好ましい。
【００３１】
（３）1,3-ブタンジオール
この発明で使用する1,3-ブタンジオールは、水に対する高い溶解性と、弱い防腐殺菌作用と、高い安全性とを備えていることが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中の1,3-ブタンジオールの含有量については、クオタニウム塩などが析出しないのであればその用途に応じて自由に変更することができ、特に限定する必要はないが、安全性と可溶性のバランスから、30重量％〜85重量％が好ましく、50重量％〜80重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中の1,3-ブタンジオールの含有量は、水とクオタニウム塩等の親和性を高めてクオタニウム塩等を析出させず、皮膚・毛髪外用組成物を希釈して変質させない範囲、具体的には、2.0重量％〜8.5重量％が好ましく、3.0重量％〜7.0重量％がより好ましい。
【００３２】
（４）混合方法
（i）混合の順序
前記（１）高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールとを加温下で混合する。ここで、前記（１）高濃度溶液、（２）1,2-アルカンジオール、（３）1,3-ブタンジオールを混合する順番については特に限定する必要はない。
【００３３】
例えば、（１）高濃度溶液、（２）1,2-アルカンジオール、（３）1,3-ブタンジオールを同時に混ぜてもよく、（１）高濃度溶液と（２）1,2-アルカンジオールとを混合したのち、（３）1,3-ブタンジオールを混合してもよく、（２）1,2-アルカンジオールと（３）1,3-ブタンジオールとを混合したのち、（１）高濃度溶液を混合してもよい。
【００３４】
（ii）加温温度
また、加温温度は使用するクオタニウム塩、スチリル化合物及び炭素数2〜3のアルコールによって異なるものの、クオタニウム塩、スチリル化合物の分解を抑制するため75℃以下が好ましく、均一性を高めるため65℃以上が好ましい。なお、混合したのちに40℃程度か40℃前後の温度で真空吸引することにより、高濃度溶液の調整に使用したアルコールを除去してもよい。
【００３５】
（iii）好適な配合
前記一般式１で示されるクオタニウム塩（化１）、例えばクオタニウム７３（化３）を使用する場合には、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の含有量が0.01重量%〜2.00重量％であり、1,2-アルカンジオールの含有量が0.50重量%〜30.00となる配合が好ましい。なかでも、クオタニウム７３の含有量が0.01重量%〜0.20重量％であり、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールの一種以上の合計含有量が0.50重量%〜10.00重量％となる配合が好ましい。
【００３６】
また、前記一般式２で示されるクオタニウム塩（化２）、例えばクオタニウム５１を使用する場合には、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の含有量が0.01重量%〜3.00重量％であり、1,2-アルカンジオールの含有量が0.50重量%〜30.00重量%であることが好ましい。そして、これにクオタニウム７３を合わせて配合することは好ましく、この場合のクオタニウム塩の合計濃度は0.01重量%〜3.00重量%であることが好ましい。なかでも、クオタニウム５１の含有量が0.01重量%〜0.50重量％であって、クオタニウム７３の含有量が0.01重量%〜0.50重量％であり、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールの一種以上の合計含有量が0.50重量%〜10.00重量％となる配合が好ましい。
【００３７】
２.皮膚・毛髪外用組成物
この発明の皮膚・毛髪外用組成物とは、前記防腐殺菌保湿剤を含むものである。具体的には、前記防腐殺菌保湿剤を公知の有効成分や吸収促進剤とともに、公知の方法によって
調製した液剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤などのことであり、より具体的には洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、シャンプー、ヘアトリートメントなどの皮膚用・頭髪用の化粧品、美白、しみやそばかすの予防などの特定の使用目的とした外用医薬部外品、ニキビやアトピー治療用の医薬品などのことである。
【００３８】
以下に、この発明の防腐殺菌保湿剤、皮膚・毛髪外用組成物を実施例として具体的に調製し、その特性を試験した。なお、この発明は、いかなる意味においても以下の実施例に限定されるものではない。
【００３９】
さて、本発明で使用するクオタニウム塩、スチリル化合物、1,3-ブタンジオールは、化粧品、医薬部外品等の幅広い範囲で古くから使用されてきているため、その安全性については既に確立している。そこで、1,2-アルカンジオールの安全性について、毒性試験及び刺激性試験の結果に基づいて説明する。
【００４０】
（１）毒性試験
雌雄5匹ずつ、計10匹のラットを用いて、1,2-ペンタンジオールの経口急性毒性試験及び経皮急性毒性試験を行った。その結果、50%致死量（LD50）は、経口投与の場合には5000mg/kg、経皮投与の場合には2000mg/kgであった。
【００４１】
（２）刺激性試験
1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールについての急性皮膚刺激性試験を、各試料に対して雌雄3匹ずつ、計6匹のウサギを使用して行った。また、急性眼刺激性試験を各試料に対して6匹の雄のウサギ及び3匹の雌のウサギを使用して行った。その結果、いずれの試料についても皮膚及び眼に対する刺激は殆どなかった。さらに、雌雄10匹ずつ、計20匹のモルモットを使用して皮膚感作試験を行なったが、この試験においても皮膚に対する刺激は殆んどなかった。
【００４２】
加えて、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールに対して、ヒトの皮膚適合性試験、変異原性試験、パッチ試験を行ったが、その結果は全て陰性であった。
【００４３】
以上の結果から、1,2-ペンタンジオール，1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールをはじめとする1,2-アルカンジオールは極めて安全性の高い化合物であると結論付けられる。
【００４４】
（３）抗菌性試験
1,2-アルカンジオールである1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオール、及び1,2-アルカンジオールと同じく多価アルコールの１種である1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンのMIC（最小育成阻止濃度）を測定することにより、1,2-アルカンジオールの抗菌力を評価した。
【００４５】
まず、前記6種の多価アルコールそれぞれについて12%水溶液及び8%水溶液を調製し、それぞれの２倍の段階希釈系列（12,6,3,1.5,0.75%及び、8,4,2,1,0.5……%）を作成した。また、供試菌をブイヨン培地で約20時間前培養した培養液を108cells/mlと仮定して、約105cells/mlに希釈したものを菌懸濁液として準備した。なお、供試菌としてはEscherichia coli IFO3972（大腸菌）及びStaphylococcus aureus IFO13276（黄色ブドウ状球菌）を使用した。また、菌数はコロニーカウント法により確認した。
【００４６】
つぎに、乾熱滅菌済みの15ml容試験管に、各種濃度に調整した試料溶液とSCD培地をそれぞれ1.4mlずつ入れ、103cells/mlとなるように菌懸濁液70μlを接種し、35℃で24時間培養を行った。培養完了後、菌の増殖を目視にて判断し、完全に菌の増殖が阻止された濃度をMICとした。その結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１に示した結果から、1,2-ペンタンジオールは2.00重量%〜5.00重量%で、1,2-ヘキサンジオールは0.75重量%〜3.00重量%で、1,2-オクタンジオールは0.15重量%〜0.30重量%でE.coli及びS.aureusの増殖を阻止することが分かった。また、本発明の可溶化剤として使用する1,3-ブタンジオールが6.00重量%以上で発育を阻止することも分かった。
【００４９】
（４）溶解性試験
クオタニウム塩の溶解方法の異なる防腐殺菌保湿剤を調製したのち、防腐殺菌保湿剤に含まれるクオタニウム塩の濃度を測定することにより、溶解方法の違いが防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の濃度に与える影響を調べた。
【００５０】
まず、クオタニウム７３、0.2gをエタノール10gに70℃の加温下で溶解したのち、これを1,2-ヘキサンジオール50gと1,3-ブタンジオール39.8gの混合溶液に70℃の加温下で混合して、この発明の防腐殺菌保湿剤を調製した。また、クオタニウム７３、0.2gを1,2-ヘキサンジオール50gと1,3-ブタンジオール49.8gの混合液に85〜90℃の加温下で混合して、比較対象となる防腐殺菌保湿剤を調製した。
【００５１】
つぎに、調製した防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した。その結果を図１に示す。なお、（ａ）はこの発明の防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果であり、（ｂ）は比較対象となる防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果である。
【００５２】
図１から、吸収極大波長である411nm付近の吸光度を（ａ）と（ｂ）の間で比較すると、2倍程度異なっていた。すなわち、この発明の防腐殺菌保湿剤と比較対象となる防腐殺菌保湿剤では、そのオタニウム７３の濃度が2倍強と大きく異なることが分かった。この結果から、この発明の防腐殺菌保湿剤では、比較対象となる防腐殺菌保湿剤と比較して、クオタニウム塩が分解していないことが確認できた。
【００５３】
（５）経時安定性試験
前記（４）と同様の方法により、クオタニウム７３を含む防腐殺菌保湿剤を調整し、その経時安定性を調べた。具体的には、防腐殺菌保湿剤を調製して複数に分け、そのうちの一部を冷暗所に、残りを採光室内にそれぞれ保管し、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後に分光光度計を使用して防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム７３の濃度を調べた。
【００５４】
その結果、採光室内に保管した試料は、1ヶ月後では全く減衰は認められず、3ヶ月後では約2％の減衰が、6ヶ月後では約4.5％の減衰が認められた。なお、これらの試験では、無色透明のガラス瓶を使用したが、商品化する場合には通常遮光瓶を使用するので、減衰はより一層小さくなると考えられる。なお、冷暗所に保管した試料については、6ヶ月後でも全く減衰が認められなかった。
【００５５】
なお、同様の試験をクオタニウム５１、クオタニウム４５、前記スチリル化合物（化６）を使用して行った。その結果、クオタニウム５１及び前記スチリル化合物を含む試料については、採光室内及び冷暗所の何れに保管しても、クオタニウム７３とほぼ同程度の結果がえられた。また、クオタニウム４５を使用した場合には、採光室内に保管した試料ではやや減衰率が高く3ヶ月後のもので4％前後減衰したが、冷暗所に保管下試料は6ヶ月後でも変化は認められなかった。以上の結果から、この発明の防腐殺菌保湿剤は優れた経時安定性を備えていることが確認された。
【００５６】
（６）防腐殺菌保湿剤の抗菌性能試験
複数の防腐殺菌保湿剤を調製し、その最小発育阻止濃度(MIC)を測定することにより、その抗菌力を試験した。
【００５７】
(i)防腐殺菌保湿剤の調製
下記の表２に示す配合割合（表中の値はW/V%)で、クオタニウム塩、アルコール、1,2-アルカンジオール、1,3-アルカンジオールを含む防腐殺菌保湿剤を調製した。具体的には、クオタニウム塩をアルコールに70〜75℃の加温下で溶解して高濃度溶液とし、この高濃度溶液を70〜75℃の加温下で1,2-アルカンジオール、1,3-アルカンジオールの混合液と混合して各実施例を調製した。
【００５８】
なお、実施例１から実施例９は、防腐殺菌保湿剤の完成後、遮光下で3昼夜、真空吸引してエチルアルコールを除去する操作を行ったものであり、少量のエチルアルコールを含んでいると考えられる。そのため、例えば実施例１の1,3-ブタンジオール69.98w/v%は、正確には1,3-ブタンジオールと極少量のエチルアルコールの合計重量％である。なお、表中の配合量の単位はW/V%である。
【００５９】
【表２】
【００６０】
(ii)MICの測定
まず、実施例１から実施例１２の防腐殺菌保湿剤を5、10、20、40倍の精製水で希釈して水溶液を調製した。一方、実施例１３から実施例１５の防腐殺菌保湿剤については、各々に含まれる1,2-アルカンジオールと等量の1,2-アルカンジオールを追加したのち、これを50、100、200、400倍の精製水で希釈して水溶液を調製した。
【００６１】
また、供試菌をブイヨン培地で約20時間、前培養した培養液を濁度計で測定し、その菌濃度を約108cells/mlと仮定して、約105cells/mlに希釈調整したものを菌懸濁液として使用した。なお、菌数はコロニーカウント法で確認した。また、供試菌には、グラム陽性菌の代表としてS.aureusIFO13276（黄色ブドウ球菌）、グラム陰性菌の代表としてE.coli IFO3972（大腸菌）をそれぞれ使用した。
【００６２】
つぎに、乾熱滅菌済みの15ml試験管に、各種濃度に調整した試料溶液とSCD培地を夫々1.4mlずつ注入して、これに103cells/mlとなるように前記菌懸濁液70μlを接種し、35℃、24hrs培養を行った。そして、培養後の試料を1gずつ抜き取り、生理食塩水で希釈したのち、寒天培地中で培養し、試料中の残存菌数を菌数はコロニーカウント法で確認した。その結果を表３及び表４に示す。なお、表中の−は完全殺菌、+/−は1〜数個生菌、+は10〜20程度の生菌、++は数十〜100個程度の生菌をそれぞれ意味している。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
表３及び表４から明らかなように、クオタニウム塩等、1,2-アルカンジオール、1,3-ブタンジオールを組み合わせることにより、それぞれを単独で使用した場合に比べて、高い抗菌性を示した。
【００６６】
（７）皮膚・毛髪外用組成物の防腐性試験
前記実施例の防腐殺菌保湿剤を配合した保湿クリーム（皮膚・毛髪外用組成物）を調製し、これらと1,3-ブタンジオールだけを配合した保湿クリーム、グリセリンだけを配合した保湿クリームの防腐性の違いを比較した。
【００６７】
（i）試験方法
まず、具体的には表５に示す配合割合（表中の値は重量%)で、実施例１６から実施例２２の保湿クリームと、比較例１から比較例５とを構成する各成分を定法により混合して調製した。また、供試菌として、S.aureus. IFO13276、E.coli.IFO3972、Bacillus.subtilis IFO12210（枯草菌）の混合菌液、酵母であるSaccharomyces.cerevisiaeIFO0234（ビール酵母）を使用し、カビであるAspergillus nigerIFO9455（黒カビ）を使用した。なお、これら供試菌は2〜3回前培養して培養液を安定化したのち、混合細菌群は約108cell/ml、S.cerevisiaeは約107cell/ml、A.nigerは約105cell/mlに生理食塩水で希釈したものを菌懸濁液とした。また、これらの菌数はコロニーカウント法により算出した。
【００６８】
【表５】
【００６９】
つぎに、乾熱滅菌済みのガラス容器に実施例１６から実施例２２、比較例１から比較例５の保湿クリームを無菌操作で取って、前記菌懸濁液をそれぞれ0.2ml接種し、混合菌は35℃、S.cerevisiae及びA.nigerは25℃でそれぞれ培養した。混合菌とS.cerevisiaeは接時、接種後1、7日後、A.nigerについては7、14、21日後に、それぞれ試料を1gずつ取り出して生理食塩水で均一に希釈し、この希釈液を寒天培地に混釈して48時間、35℃又は25℃で培養したのち、コロニーカウント法により残存菌数を算出した。その結果を表６に示す。
【００７０】
【表６】
【００７１】
表６からも明らかなように、クオタニウム７３、クオタニウム５１のクオタニウム塩と1,2-アルカンジオール類の両方を含む実施例１から実施例１６は、1,2-アルカンジオール等の多価アルコールのみを含む比較例１から比較例５と比べて、混合培養した一般細菌、酵母、カビの何れに対しても、経時的に菌数が減少し、優れた防腐力を示すことが確認できた。また、クオタニウム７３、クオタニウム５１のクオタニウム塩と1,2-アルカンジオール類とを併用することによって、クオタニウム類の配合使用量を通常使用する量より軽減しても、十分な防腐力を発揮することができることが確認できた。
【００７２】
（８）使用感等の試験
（i）保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックの調製
保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックを以下の表７及び表８に記載の処方に従って、定法により調製した。
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
（ii）使用感等の試験
調製した保湿クリームは女性10名により、使用感、保湿性、刺激性について感応評価をしてもらった。また、育毛用マイルドトニックについては男女夫々5名ずつで使用してもらい評価した。
【００７６】
その結果、何れも使用感、保湿性は良好との回答をえた。また、刺激性については、極めて低いものの刺激を感じると答えた人が10名中2名いたが、使用後のサッパリ感の方をより感じるとの回答が強かった。以上の結果から、前記の保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックは使用感及び保湿性に優れ、刺激性も低いことが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】溶解方法の違いが、防腐殺菌保湿剤に含まれるクオタニウム塩の分解に与える影響を示す図である。なお、（ａ）はこの発明の防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果であり、（ｂ）は従来からある防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果である。
【技術分野】
【０００１】
この発明は、高い抗菌力と広い抗菌スペクトルとを備え、化粧品などに容易に配合できる防腐殺菌保湿剤、及びこの防腐殺菌保湿剤を含む皮膚・毛髪外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品、外用医薬品、外用医薬部外品などの皮膚・毛髪用外用組成物には、防腐殺菌剤として、一般的にパラベン類、安息香酸及びその塩類、サリチル酸及びその塩類等が使用されている。
【０００３】
ただ、これらの防腐殺菌剤は皮膚刺激性が高く安全性が低いため、使用配合範囲に制限があるという欠点を有していた。例えば、パラベンや安息香酸塩類の使用制限濃度は1％、安息香酸やサリチル酸の使用制限濃度は0.2%である。また、これらの防腐殺菌剤は、その殺菌効果がpHにより影響され易くて安定化しない、界面活性剤などの他の配合剤と併用すると殺菌力が著しく低下する、などの問題点があった。さらに、これらの防腐殺菌剤を制限範囲内で配合した各種化粧品であっても、その累積使用によって皮膚障害やアレルギー反応が生じることがあり、大きな社会問題にもなっていた。
【０００４】
そこで、消費者の安全性に対する指向に応えるため、化粧品などに防腐殺菌剤を全く配合しないことや、その配合量を極端に低減することが求められるようになっており、現在までにも様々な試みがなされてきた。
【０００５】
具体的には、複数の防腐殺菌剤を使用して、それらの相乗効果を生じさせ、防腐殺菌剤の使用量を軽減する方法が例示できる。また、これら防腐殺菌剤は水相に存在する量により効果が左右されることから、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコールなどの多価アルコールを添加して、防腐殺菌剤の水相への分配を高める方法も例示できる。
【０００６】
ただし、防腐殺菌剤と多価アルコールとの併用により殺菌効果は向上するものの、その作用効果は低く、多価アルコールを大量に配合しなければ発揮できなかった。例えば、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコールは10重量%以上、グリセリンは30重量%以上配合しないと防腐殺菌効果を発揮できないが、これだけの量を配合することは他の成分との兼ね合いを考えると事実上不可能であった。
【０００７】
ところで、微量でも安定した殺菌効果を示し、皮膚刺激性が低くて安全性が高い物質として、クオタニウム７３、クオタニウム５１、クオタニウム４５等のクオタニウム塩、一部のスチリル化合物（例えば、INCI名ジメチルアミノスチリルヘプチルメチルチアゾリュームアイオダイド）が従来から使用されている。
【０００８】
なお、クオタニウム７３及びスチリル化合物は優れた殺菌剤としてすでに多くの報告があり、これらよりも殺菌作用はやや劣るものの、クオタニウム５１は発毛、育毛作用を併せもつことが報告されており、クオタニウム４５は皮膚用として整肌効果のあることが報告されている。
【０００９】
また、これらクオタニウム塩等は、少量で効果を示すものの、カチオン性の塩のため水やアルコールに対する溶解性が極めて低いが、他の防腐殺菌剤と異なり極微量で効果があるため、エタノール溶液や、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール等の可溶化剤を使用して溶解性の改善が行われている。なお、これらクオタニウム塩類は作用効果の面から、化粧品で0.002重量%、医薬部外品で0.005重量%配合することを法規上の上限としている。
【００１０】
さらに、クオタニウム等は、幅広い抗菌スペクトルを供えているものの、グラム陽性菌に対する抗菌性に比べ、グラム陰性菌への抗菌性がやや劣っている。そのため、従来はパラベン等の防腐殺菌剤と併用することにより、グラム陰性菌への抗菌性を高めていた。この場合には、パラベン等の防腐殺菌剤を大幅に減量すること、又は完全に排除することはできなかった。
【００１１】
一方、皮膚・毛髪用外用組成物には、皮膚の肌等の水分量を一定に保つため、炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類からなる保湿剤も使用されている。これら炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類は、優れた皮膚保湿機能に加えて、優れた殺菌力を有しており、その抗菌スペクトルも幅広いことが分かっている。そして、前記クオタニウム塩等と1,2-アルカンジオール類とを化粧品などに混合することにより、殺菌効果と保湿性とを高めることも検討されている（特許文献１参照）。
【００１２】
ただ、前記クオタニウム塩等は化粧品などを構成する他の成分と混合し難いため、クオタニウム塩等と1,2-アルカンジオール類は、クオタニウム塩等の分解温度近くで温めながら別々に混合しなければならなかった。そのため、混合している間に、クオタニウム塩等が分解して、殺菌効果が低下したり、クオタニウム塩の分解物よって化粧品などが変色したりするとの問題点があった。
【００１３】
【特許文献１】特開平１１−３２２５９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで、この発明は、パラベン等の防腐殺菌剤を大幅に減量、又は完全に使用することなく、優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性、審美性、均一性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を提供すること、及びこの皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製することができる防腐殺菌保湿剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明者らは、クオタニウム塩等を加温下でアルコールに溶解したのちに、これと、1,2-アルカンジオールと、1,3-ブタンジオールとを加温下で混合すれば、クオタニウム塩等と、1,3-ブタンジオール等とを容易に混合して一液型の防腐殺菌保湿剤が調製できること、及びこの防腐殺菌保湿剤を使用すれば優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性、審美性、均一性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製できることを見出し、この発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤は、（１）クオタニウム塩、スチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールと、を加温下で混合してなるものである。
【００１７】
また、請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤は、請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤であって、クオタニウム塩が、クオタニウム７３、クオタニウム５１、クオタニウム４５のうちの少なくとも一種以上のものである。
【００１８】
さらに、請求項３に記載の防腐殺菌保湿剤は、請求項１又は請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤であって、1,2-アルカンジオールが、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールのうちの少なくとも一種以上のものである。
【００１９】
加えて、請求項４に記載の皮膚・毛髪外用組成物は、請求項１から請求項３の何れかに記載の防腐殺菌保湿剤を含むものである。なお、皮膚・毛髪外用組成物とは、化粧品、医薬部外品、外用医薬部外品など人体の外部に直接施用する組成物を意味する。
【発明の効果】
【００２０】
この発明の防腐殺菌保湿剤は、微量で殺菌力に優れたクオタニウム塩等と、保湿性と殺菌効果のある炭素数4〜10の1,2-アルカンジオール類と、弱い抗菌性と高い水溶性を備えた1,3-ブタンジオールを含む一液型のものである。そして、これは化粧品などに容易に混合することができるので、優れた抗菌性と幅広い抗菌スペクトルとを備え、安全性、保湿性等の高い皮膚・毛髪外用組成物を容易に調製することができるようになった。また、この皮膚・毛髪外用組成物は、パラベン等の従来からある防腐殺菌剤を含んでいないため、累積使用による皮膚障害やアレルギー反応を引き起こす可能性はほとんどない。そのため、これらの疾病が生じることを理由に化粧等ができなかった人でも、化粧等ができるようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１.防腐殺菌保湿剤
この発明にかかる防腐殺菌保湿剤は、（１）高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールとを加温下で混合してなるものである。以下にその詳細について説明する。
【００２２】
（１）高濃度溶液
特定のクオタニウム塩及び特定のスチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解したものである。
【００２３】
（i）クオタニウム塩及びスチリル化合物
この発明で使用するクオタニウム塩は、以下の一般式１（化１）、一般式２（化２）で示されるクオタニウム塩及びクオタニウム４５（化３）である。一般式１（化１）、一般式２（化２）で示されるクオタニウム塩の具体例としては、その抗菌性や安全性が確認されている下記のクオタニウム７３（化４）、クオタニウム５１（化５）が好ましいが、これに限定されるわけではない。また、この発明で使用するスチリル化合物は、INCI名ジメチルアミノスチリルヘプチルメチルチアゾリュームアイオダイド（化６）である。なお、クオタニウム塩及びスチリル化合物は、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【化１】
（ただし、R1，R2は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示す。）
【化２】
（ただし、R3は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示し、YはCl又はBrを示す。）
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００２４】
（ii）炭素数2〜3のアルコール
この発明で使用する炭素数2〜3のアルコールとは、エタノール又はプロパノールのことであり、これらの中でも前記のクオタニウム塩やスチリル化合物の溶解度が高く、安全性、汎用性を備えていることからエタノールが好ましい。なお、これらのアルコールは、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
（iii）溶解方法
クオタニウム塩、スチリル化合物は加温下で炭素数2〜3のアルコールに溶解する。ここで、加温温度は使用するクオタニウム塩、スチリル化合物及び炭素数2〜3のアルコールによって異なるものの、クオタニウム塩、スチリル化合物の分解を抑制するため75℃以下が好ましく、溶解度を高めるため65℃以上が好ましい。
【００２６】
また、高濃度溶液中のクオタニウム塩、スチリル化合物の濃度は、後述する皮膚・毛髪外用組成物がその効果を生じるように、防腐殺菌保湿剤中の高濃度溶液の含有量、皮膚・毛髪外用組成物中の防腐殺菌保湿剤の含有量などを勘案して設定すればよい。ただし、高濃度溶液は希釈して使用するため、なるべく高濃度、できれば飽和濃度に近い濃度であることが好ましい。
【００２７】
なお、クオタニウム塩、スチリル化合物は、古くから化粧品、医薬部外品等に抗菌、育毛、ニキビ治療薬など低濃度で幅広い菌種に対して抗菌活性を持つ物質の材料として、多多方面で長年にわたって使用されており、その安全性は極めて高いことが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩等の含有量については、その用途に応じて自由に変更することができ特に限定する必要はない。ただ、防腐殺菌剤中のクオタニウム塩等を高濃度にするため、高濃度溶液の含有量は、0.1重量％〜2.0重量％が好ましく、0.5重量％〜2.0重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中のクオタニウム塩、スチリル化合物の含有量については、法律上の理由から、0.002重量％〜0.005重量％が好ましい。
【００２８】
（２）1,2-アルカンジオール
この発明で使用する1,2-アルカンジオールは、一般式７（化７）で示される化合物であり、具体的には、1,2-ブタンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-ヘプタンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-ノナンジオール、1,2-デカンジオールである。なお、これらの1,2-アルカンジオールは、用途に応じて、その一種を単独で使用してもよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【化７】
（ただし、nは1〜7の何れかの数字を示す。）
【００２９】
これらの中でも、次式８で示される1,2-ペンタンジオール（化８）、次式９で示される1,2-ヘキサンジオール（化９）、次式１０で示される1,2-オクタンジオール（化１０）が好ましい。これは、1,2-ペンタンジオールが、一般細菌に対して優れた抗菌作用を示し、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールが、一般細菌に加え、酵母やカビなどの真菌類に対しても優れた抗菌作用を示すからである。
【化８】
【化９】
【化１０】
【００３０】
また、1,2-アルカンジオールは、後述の安全性試験で明らかにするように、安全性が極めて高いことが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中の1,2-アルカンジオールの含有量については、その用途に応じて自由に変更することができ特に限定する必要はないが、本剤の一方の殺菌性効果を勘案して、2.0重量％〜50.0重量％が好ましく、2.0重量％〜30.0重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中の1,2-アルカンジオールの含有量については、殺菌効果等の理由から、0.03重量％〜10.0重量％が好ましく、0.05重量％〜3.0重量％がより好ましい。
【００３１】
（３）1,3-ブタンジオール
この発明で使用する1,3-ブタンジオールは、水に対する高い溶解性と、弱い防腐殺菌作用と、高い安全性とを備えていることが確認されている。そのため、防腐殺菌保湿剤中の1,3-ブタンジオールの含有量については、クオタニウム塩などが析出しないのであればその用途に応じて自由に変更することができ、特に限定する必要はないが、安全性と可溶性のバランスから、30重量％〜85重量％が好ましく、50重量％〜80重量％がより好ましい。また、皮膚・毛髪外用組成物中の1,3-ブタンジオールの含有量は、水とクオタニウム塩等の親和性を高めてクオタニウム塩等を析出させず、皮膚・毛髪外用組成物を希釈して変質させない範囲、具体的には、2.0重量％〜8.5重量％が好ましく、3.0重量％〜7.0重量％がより好ましい。
【００３２】
（４）混合方法
（i）混合の順序
前記（１）高濃度溶液と、（２）1,2-アルカンジオールと、（３）1,3-ブタンジオールとを加温下で混合する。ここで、前記（１）高濃度溶液、（２）1,2-アルカンジオール、（３）1,3-ブタンジオールを混合する順番については特に限定する必要はない。
【００３３】
例えば、（１）高濃度溶液、（２）1,2-アルカンジオール、（３）1,3-ブタンジオールを同時に混ぜてもよく、（１）高濃度溶液と（２）1,2-アルカンジオールとを混合したのち、（３）1,3-ブタンジオールを混合してもよく、（２）1,2-アルカンジオールと（３）1,3-ブタンジオールとを混合したのち、（１）高濃度溶液を混合してもよい。
【００３４】
（ii）加温温度
また、加温温度は使用するクオタニウム塩、スチリル化合物及び炭素数2〜3のアルコールによって異なるものの、クオタニウム塩、スチリル化合物の分解を抑制するため75℃以下が好ましく、均一性を高めるため65℃以上が好ましい。なお、混合したのちに40℃程度か40℃前後の温度で真空吸引することにより、高濃度溶液の調整に使用したアルコールを除去してもよい。
【００３５】
（iii）好適な配合
前記一般式１で示されるクオタニウム塩（化１）、例えばクオタニウム７３（化３）を使用する場合には、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の含有量が0.01重量%〜2.00重量％であり、1,2-アルカンジオールの含有量が0.50重量%〜30.00となる配合が好ましい。なかでも、クオタニウム７３の含有量が0.01重量%〜0.20重量％であり、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールの一種以上の合計含有量が0.50重量%〜10.00重量％となる配合が好ましい。
【００３６】
また、前記一般式２で示されるクオタニウム塩（化２）、例えばクオタニウム５１を使用する場合には、防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の含有量が0.01重量%〜3.00重量％であり、1,2-アルカンジオールの含有量が0.50重量%〜30.00重量%であることが好ましい。そして、これにクオタニウム７３を合わせて配合することは好ましく、この場合のクオタニウム塩の合計濃度は0.01重量%〜3.00重量%であることが好ましい。なかでも、クオタニウム５１の含有量が0.01重量%〜0.50重量％であって、クオタニウム７３の含有量が0.01重量%〜0.50重量％であり、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールの一種以上の合計含有量が0.50重量%〜10.00重量％となる配合が好ましい。
【００３７】
２.皮膚・毛髪外用組成物
この発明の皮膚・毛髪外用組成物とは、前記防腐殺菌保湿剤を含むものである。具体的には、前記防腐殺菌保湿剤を公知の有効成分や吸収促進剤とともに、公知の方法によって
調製した液剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤などのことであり、より具体的には洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、シャンプー、ヘアトリートメントなどの皮膚用・頭髪用の化粧品、美白、しみやそばかすの予防などの特定の使用目的とした外用医薬部外品、ニキビやアトピー治療用の医薬品などのことである。
【００３８】
以下に、この発明の防腐殺菌保湿剤、皮膚・毛髪外用組成物を実施例として具体的に調製し、その特性を試験した。なお、この発明は、いかなる意味においても以下の実施例に限定されるものではない。
【００３９】
さて、本発明で使用するクオタニウム塩、スチリル化合物、1,3-ブタンジオールは、化粧品、医薬部外品等の幅広い範囲で古くから使用されてきているため、その安全性については既に確立している。そこで、1,2-アルカンジオールの安全性について、毒性試験及び刺激性試験の結果に基づいて説明する。
【００４０】
（１）毒性試験
雌雄5匹ずつ、計10匹のラットを用いて、1,2-ペンタンジオールの経口急性毒性試験及び経皮急性毒性試験を行った。その結果、50%致死量（LD50）は、経口投与の場合には5000mg/kg、経皮投与の場合には2000mg/kgであった。
【００４１】
（２）刺激性試験
1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールについての急性皮膚刺激性試験を、各試料に対して雌雄3匹ずつ、計6匹のウサギを使用して行った。また、急性眼刺激性試験を各試料に対して6匹の雄のウサギ及び3匹の雌のウサギを使用して行った。その結果、いずれの試料についても皮膚及び眼に対する刺激は殆どなかった。さらに、雌雄10匹ずつ、計20匹のモルモットを使用して皮膚感作試験を行なったが、この試験においても皮膚に対する刺激は殆んどなかった。
【００４２】
加えて、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールに対して、ヒトの皮膚適合性試験、変異原性試験、パッチ試験を行ったが、その結果は全て陰性であった。
【００４３】
以上の結果から、1,2-ペンタンジオール，1,2-ヘキサンジオール及び1,2-オクタンジオールをはじめとする1,2-アルカンジオールは極めて安全性の高い化合物であると結論付けられる。
【００４４】
（３）抗菌性試験
1,2-アルカンジオールである1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオール、及び1,2-アルカンジオールと同じく多価アルコールの１種である1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンのMIC（最小育成阻止濃度）を測定することにより、1,2-アルカンジオールの抗菌力を評価した。
【００４５】
まず、前記6種の多価アルコールそれぞれについて12%水溶液及び8%水溶液を調製し、それぞれの２倍の段階希釈系列（12,6,3,1.5,0.75%及び、8,4,2,1,0.5……%）を作成した。また、供試菌をブイヨン培地で約20時間前培養した培養液を108cells/mlと仮定して、約105cells/mlに希釈したものを菌懸濁液として準備した。なお、供試菌としてはEscherichia coli IFO3972（大腸菌）及びStaphylococcus aureus IFO13276（黄色ブドウ状球菌）を使用した。また、菌数はコロニーカウント法により確認した。
【００４６】
つぎに、乾熱滅菌済みの15ml容試験管に、各種濃度に調整した試料溶液とSCD培地をそれぞれ1.4mlずつ入れ、103cells/mlとなるように菌懸濁液70μlを接種し、35℃で24時間培養を行った。培養完了後、菌の増殖を目視にて判断し、完全に菌の増殖が阻止された濃度をMICとした。その結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１に示した結果から、1,2-ペンタンジオールは2.00重量%〜5.00重量%で、1,2-ヘキサンジオールは0.75重量%〜3.00重量%で、1,2-オクタンジオールは0.15重量%〜0.30重量%でE.coli及びS.aureusの増殖を阻止することが分かった。また、本発明の可溶化剤として使用する1,3-ブタンジオールが6.00重量%以上で発育を阻止することも分かった。
【００４９】
（４）溶解性試験
クオタニウム塩の溶解方法の異なる防腐殺菌保湿剤を調製したのち、防腐殺菌保湿剤に含まれるクオタニウム塩の濃度を測定することにより、溶解方法の違いが防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム塩の濃度に与える影響を調べた。
【００５０】
まず、クオタニウム７３、0.2gをエタノール10gに70℃の加温下で溶解したのち、これを1,2-ヘキサンジオール50gと1,3-ブタンジオール39.8gの混合溶液に70℃の加温下で混合して、この発明の防腐殺菌保湿剤を調製した。また、クオタニウム７３、0.2gを1,2-ヘキサンジオール50gと1,3-ブタンジオール49.8gの混合液に85〜90℃の加温下で混合して、比較対象となる防腐殺菌保湿剤を調製した。
【００５１】
つぎに、調製した防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した。その結果を図１に示す。なお、（ａ）はこの発明の防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果であり、（ｂ）は比較対象となる防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果である。
【００５２】
図１から、吸収極大波長である411nm付近の吸光度を（ａ）と（ｂ）の間で比較すると、2倍程度異なっていた。すなわち、この発明の防腐殺菌保湿剤と比較対象となる防腐殺菌保湿剤では、そのオタニウム７３の濃度が2倍強と大きく異なることが分かった。この結果から、この発明の防腐殺菌保湿剤では、比較対象となる防腐殺菌保湿剤と比較して、クオタニウム塩が分解していないことが確認できた。
【００５３】
（５）経時安定性試験
前記（４）と同様の方法により、クオタニウム７３を含む防腐殺菌保湿剤を調整し、その経時安定性を調べた。具体的には、防腐殺菌保湿剤を調製して複数に分け、そのうちの一部を冷暗所に、残りを採光室内にそれぞれ保管し、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後に分光光度計を使用して防腐殺菌保湿剤中のクオタニウム７３の濃度を調べた。
【００５４】
その結果、採光室内に保管した試料は、1ヶ月後では全く減衰は認められず、3ヶ月後では約2％の減衰が、6ヶ月後では約4.5％の減衰が認められた。なお、これらの試験では、無色透明のガラス瓶を使用したが、商品化する場合には通常遮光瓶を使用するので、減衰はより一層小さくなると考えられる。なお、冷暗所に保管した試料については、6ヶ月後でも全く減衰が認められなかった。
【００５５】
なお、同様の試験をクオタニウム５１、クオタニウム４５、前記スチリル化合物（化６）を使用して行った。その結果、クオタニウム５１及び前記スチリル化合物を含む試料については、採光室内及び冷暗所の何れに保管しても、クオタニウム７３とほぼ同程度の結果がえられた。また、クオタニウム４５を使用した場合には、採光室内に保管した試料ではやや減衰率が高く3ヶ月後のもので4％前後減衰したが、冷暗所に保管下試料は6ヶ月後でも変化は認められなかった。以上の結果から、この発明の防腐殺菌保湿剤は優れた経時安定性を備えていることが確認された。
【００５６】
（６）防腐殺菌保湿剤の抗菌性能試験
複数の防腐殺菌保湿剤を調製し、その最小発育阻止濃度(MIC)を測定することにより、その抗菌力を試験した。
【００５７】
(i)防腐殺菌保湿剤の調製
下記の表２に示す配合割合（表中の値はW/V%)で、クオタニウム塩、アルコール、1,2-アルカンジオール、1,3-アルカンジオールを含む防腐殺菌保湿剤を調製した。具体的には、クオタニウム塩をアルコールに70〜75℃の加温下で溶解して高濃度溶液とし、この高濃度溶液を70〜75℃の加温下で1,2-アルカンジオール、1,3-アルカンジオールの混合液と混合して各実施例を調製した。
【００５８】
なお、実施例１から実施例９は、防腐殺菌保湿剤の完成後、遮光下で3昼夜、真空吸引してエチルアルコールを除去する操作を行ったものであり、少量のエチルアルコールを含んでいると考えられる。そのため、例えば実施例１の1,3-ブタンジオール69.98w/v%は、正確には1,3-ブタンジオールと極少量のエチルアルコールの合計重量％である。なお、表中の配合量の単位はW/V%である。
【００５９】
【表２】
【００６０】
(ii)MICの測定
まず、実施例１から実施例１２の防腐殺菌保湿剤を5、10、20、40倍の精製水で希釈して水溶液を調製した。一方、実施例１３から実施例１５の防腐殺菌保湿剤については、各々に含まれる1,2-アルカンジオールと等量の1,2-アルカンジオールを追加したのち、これを50、100、200、400倍の精製水で希釈して水溶液を調製した。
【００６１】
また、供試菌をブイヨン培地で約20時間、前培養した培養液を濁度計で測定し、その菌濃度を約108cells/mlと仮定して、約105cells/mlに希釈調整したものを菌懸濁液として使用した。なお、菌数はコロニーカウント法で確認した。また、供試菌には、グラム陽性菌の代表としてS.aureusIFO13276（黄色ブドウ球菌）、グラム陰性菌の代表としてE.coli IFO3972（大腸菌）をそれぞれ使用した。
【００６２】
つぎに、乾熱滅菌済みの15ml試験管に、各種濃度に調整した試料溶液とSCD培地を夫々1.4mlずつ注入して、これに103cells/mlとなるように前記菌懸濁液70μlを接種し、35℃、24hrs培養を行った。そして、培養後の試料を1gずつ抜き取り、生理食塩水で希釈したのち、寒天培地中で培養し、試料中の残存菌数を菌数はコロニーカウント法で確認した。その結果を表３及び表４に示す。なお、表中の−は完全殺菌、+/−は1〜数個生菌、+は10〜20程度の生菌、++は数十〜100個程度の生菌をそれぞれ意味している。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
表３及び表４から明らかなように、クオタニウム塩等、1,2-アルカンジオール、1,3-ブタンジオールを組み合わせることにより、それぞれを単独で使用した場合に比べて、高い抗菌性を示した。
【００６６】
（７）皮膚・毛髪外用組成物の防腐性試験
前記実施例の防腐殺菌保湿剤を配合した保湿クリーム（皮膚・毛髪外用組成物）を調製し、これらと1,3-ブタンジオールだけを配合した保湿クリーム、グリセリンだけを配合した保湿クリームの防腐性の違いを比較した。
【００６７】
（i）試験方法
まず、具体的には表５に示す配合割合（表中の値は重量%)で、実施例１６から実施例２２の保湿クリームと、比較例１から比較例５とを構成する各成分を定法により混合して調製した。また、供試菌として、S.aureus. IFO13276、E.coli.IFO3972、Bacillus.subtilis IFO12210（枯草菌）の混合菌液、酵母であるSaccharomyces.cerevisiaeIFO0234（ビール酵母）を使用し、カビであるAspergillus nigerIFO9455（黒カビ）を使用した。なお、これら供試菌は2〜3回前培養して培養液を安定化したのち、混合細菌群は約108cell/ml、S.cerevisiaeは約107cell/ml、A.nigerは約105cell/mlに生理食塩水で希釈したものを菌懸濁液とした。また、これらの菌数はコロニーカウント法により算出した。
【００６８】
【表５】
【００６９】
つぎに、乾熱滅菌済みのガラス容器に実施例１６から実施例２２、比較例１から比較例５の保湿クリームを無菌操作で取って、前記菌懸濁液をそれぞれ0.2ml接種し、混合菌は35℃、S.cerevisiae及びA.nigerは25℃でそれぞれ培養した。混合菌とS.cerevisiaeは接時、接種後1、7日後、A.nigerについては7、14、21日後に、それぞれ試料を1gずつ取り出して生理食塩水で均一に希釈し、この希釈液を寒天培地に混釈して48時間、35℃又は25℃で培養したのち、コロニーカウント法により残存菌数を算出した。その結果を表６に示す。
【００７０】
【表６】
【００７１】
表６からも明らかなように、クオタニウム７３、クオタニウム５１のクオタニウム塩と1,2-アルカンジオール類の両方を含む実施例１から実施例１６は、1,2-アルカンジオール等の多価アルコールのみを含む比較例１から比較例５と比べて、混合培養した一般細菌、酵母、カビの何れに対しても、経時的に菌数が減少し、優れた防腐力を示すことが確認できた。また、クオタニウム７３、クオタニウム５１のクオタニウム塩と1,2-アルカンジオール類とを併用することによって、クオタニウム類の配合使用量を通常使用する量より軽減しても、十分な防腐力を発揮することができることが確認できた。
【００７２】
（８）使用感等の試験
（i）保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックの調製
保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックを以下の表７及び表８に記載の処方に従って、定法により調製した。
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
（ii）使用感等の試験
調製した保湿クリームは女性10名により、使用感、保湿性、刺激性について感応評価をしてもらった。また、育毛用マイルドトニックについては男女夫々5名ずつで使用してもらい評価した。
【００７６】
その結果、何れも使用感、保湿性は良好との回答をえた。また、刺激性については、極めて低いものの刺激を感じると答えた人が10名中2名いたが、使用後のサッパリ感の方をより感じるとの回答が強かった。以上の結果から、前記の保湿クリーム及び育毛用マイルドトニックは使用感及び保湿性に優れ、刺激性も低いことが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】溶解方法の違いが、防腐殺菌保湿剤に含まれるクオタニウム塩の分解に与える影響を示す図である。なお、（ａ）はこの発明の防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果であり、（ｂ）は従来からある防腐殺菌保湿剤の吸光度を測定した結果である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）次式１（化１）、次式２（化２）で示されるクオタニウム塩、次式３（化３）で示されるクオタニウム４５及び次式４（化４）で示されるスチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、
（２）次式５（化５）で示される1,2-アルカンジオールと、
（３）1,3-ブタンジオールと、
を加温下で混合してなる防腐殺菌保湿剤。
【化１】
（ただし、R1，R2は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示す。）
【化２】
（ただし、R3は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示し、YはCl又はBrを示す。）
【化３】
【化４】
【化５】
（ただし、nは1〜7の何れかの数字を示す。）
【請求項２】
化学式１（化１）で示されるクオタニウム塩が次式６（化６）で示されるクオタニウム７３であり、化学式２（化２）で示されるクオタニウム塩が次式７（化７）で示されるクオタニウム５１である請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤。
【化６】
【化７】
【請求項３】
1,2-アルカンジオールが、次式（化８）で示される1,2-ペンタンジオール、次式（化９）で示される1,2-ヘキサンジオール及び次式（化１０）で示される1,2-オクタンジオールのうちの少なくとも一種以上である請求項１又は請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤。
【化８】
【化９】
【化１０】
【請求項４】
請求項１から請求項３の何れかに記載の防腐殺菌保湿剤を含む皮膚・毛髪外用組成物。
【請求項１】
（１）次式１（化１）、次式２（化２）で示されるクオタニウム塩、次式３（化３）で示されるクオタニウム４５及び次式４（化４）で示されるスチリル化合物のうちの少なくとも一種以上を炭素数2〜3のアルコールに加温下で溶解してなる高濃度溶液と、
（２）次式５（化５）で示される1,2-アルカンジオールと、
（３）1,3-ブタンジオールと、
を加温下で混合してなる防腐殺菌保湿剤。
【化１】
（ただし、R1，R2は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示す。）
【化２】
（ただし、R3は炭素数1〜8のアルキル基を示し、XはCl、Br及びIの何れかを示し、YはCl又はBrを示す。）
【化３】
【化４】
【化５】
（ただし、nは1〜7の何れかの数字を示す。）
【請求項２】
化学式１（化１）で示されるクオタニウム塩が次式６（化６）で示されるクオタニウム７３であり、化学式２（化２）で示されるクオタニウム塩が次式７（化７）で示されるクオタニウム５１である請求項１に記載の防腐殺菌保湿剤。
【化６】
【化７】
【請求項３】
1,2-アルカンジオールが、次式（化８）で示される1,2-ペンタンジオール、次式（化９）で示される1,2-ヘキサンジオール及び次式（化１０）で示される1,2-オクタンジオールのうちの少なくとも一種以上である請求項１又は請求項２に記載の防腐殺菌保湿剤。
【化８】
【化９】
【化１０】
【請求項４】
請求項１から請求項３の何れかに記載の防腐殺菌保湿剤を含む皮膚・毛髪外用組成物。
【図１】
【公開番号】特開２００８−１９５６８８（Ｐ２００８−１９５６８８Ａ）
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３４９３１（Ｐ２００７−３４９３１）
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９８０３３１４７）株式会社感光社 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９８０３３１４７）株式会社感光社 (3)
【Ｆターム（参考）】
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