防風通聖散含有組成物
【課題】防風通聖散を含有する水性組成物であって、沈殿物の生成が抑制された水性組成物、ならびに、該水性組成物における防風通聖散の沈殿物の生成抑制方法、分散持続性向上方法、また、防風通聖散を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性の増強方法を提供すること。
【解決手段】(Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物。
【解決手段】(Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、防風通聖散を含有する組成物に関する。より詳しくは、防風通聖散に加えて、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する水性組成物、ならびに、該水性組成物中での防風通聖散の、沈殿物の生成抑制方法、分散持続性向上方法に関する。更に、防風通聖散と共にパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、防風通聖散を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
防風通聖散は、高血圧の随伴症状(動悸、肩こり、のぼせ)、むくみ、便秘肥満症等の症状の改善に有効であることが知られており、体力充実して、腹部に皮下脂肪が多く、便秘がちな人に投与されている。また、防風通聖散は、経口製剤のうち、錠剤、顆粒もしくは細粒等の固形製剤として使用されている。
【０００３】
一般的に、固形製剤は崩壊に時間を要し、服薬後薬効が発現するまでに時間がかかるという難点がある。また、固形製剤は水と共に服用する場合が多く、場所や時間を選ばずに服用できるとは言いがたい。また、防風通聖散を固形製剤として服用する場合、服用する錠剤のサイズが大きい、もしくは錠剤の数が多い、又は、粉末・顆粒等の服用量が多いため、特に小児や高齢者等の服用が困難となる場合がある。
【０００４】
一方、液剤は前記のような問題がなく、また服用感も優れており容易に摂取することができる。さらに、液剤は味を甘味剤等により変化させることで薬効成分の苦味等の不快な味を容易にマスキングすることができ、服用しやすくすることができる。しかしながら、例えば、生薬エキスを配合した液剤では、その成分の一部が析出して濁りが生じたり、あるいは沈殿物が生じたりすることが知られている。また、長期間の保存により沈殿した粒子同士が凝集してケーキングを起こし、沈殿層の再分散が困難になることも知られている。
【０００５】
これに対して、例えば、懸濁液中に懸濁化剤としてデンプン又はデンプン誘導体を配合したところに非イオン性界面活性剤を添加することにより、固形成分粒子の凝集や沈殿を抑制することが報告されている(特許文献１参照)。しかしながら、かかる方法では、デンプン又はデンプン誘導体を水性媒体に分散させて均一なゲルを形成させた後に、更に非イオン性界面活性剤を配合して混合後、別途調製した固形成分の分散液を加えて混合することにより水性懸濁液を得るものであり、簡便な方法とは言えない。また、デンプン又はデンプン誘導体、非イオン性界面活性剤を含むことにより、味等の官能に影響が出る恐れがある。さらに、非イオン性界面活性剤を含むことにより、製造時に泡立ちが生じ、製造が困難となる可能性がある。従って、更なる有用な手段の開発が求められている。
【０００６】
一方、安息香酸ナトリウムは、難溶性物質であるカフェインと水溶液中で複合体を形成することにより、カフェインの溶解度を上昇させることが知られている(非特許文献１参照)。しかし、カフェイン以外の他の薬物の溶解度に与える影響や、生薬成分等の水溶液中における分散性及び凝集性に対する影響については知られていない。また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル及びその塩については、水溶液中における他の物質の溶解度や分散性及び凝集性に与える影響は不明である。
【０００７】
活性酸素消去酵素(以下「ＳＯＤ」と言うこともある)は、生体内で生成した活性酸素種であるスーパーオキシド(Ｏ２−)をＨ２Ｏ２とＯ２に不均化する酵素であり、これにより生体内のＯ２−は低いレベルに保たれている。ＳＯＤ活性は肥満度指数(ＢＭＩ)の増加に従って低下すること及び活性酸素が生活習慣病のいろいろな病態に関わっていることが知られている(非特許文献２参照)。従って、ＳＯＤ活性を増強させることは高血圧及び肥満症等の患者にとって有益であると考えられる。しかしながら、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩がＳＯＤ活性に与える影響は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０５１３８４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】粉体工学便覧、ｐ．３９６（１９８６）、粉体工学会編
【非特許文献２】人間ドック、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、ｐ．６９４−７０８（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、防風通聖散を含有する水性組成物であって、沈殿物の生成が抑制された水性組成物、ならびに、該水性組成物における防風通聖散の沈殿物の生成抑制方法、分散持続性向上方法を提供することにある。また、防風通聖散を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性の増強方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、防風通聖散を含有する水性組成物に、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、沈殿物の生成が抑制され、含有成分の分散持続性に優れた水性組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。また、防風通聖散と共にパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種とを併用することにより活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させることをも見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
〔１〕 (Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物、
〔２〕 (Ｂ)成分が、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、前記〔１〕に記載の水性組成物、
〔３〕 更に、(Ｃ)難消化性糖質を含有してなる、前記〔１〕又は〔２〕に記載の水性組成物、
〔４〕 (Ｃ)成分が、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、及びスクラロースからなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、前記〔３〕に記載の水性組成物、
〔５〕 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法、
〔６〕 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法、ならびに
〔７〕 (Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の水性組成物は、沈殿物の生成が抑制され、含有成分の分散持続性に優れたものであり、本発明により、前記優れた効果を奏する、防風通聖散を含有する水性組成物を提供することができる。よって、本発明の水性組成物は、水性組成物中の防風通聖散を充填容器に残すことなく、全量服用することも可能になるため、防風通聖散の作用効果を十分に得ることができる。また、防風通聖散が均一に分散した水性組成物が得られることにより、投与量もしくは服用量を任意に設定することができるため、小児から成人までの広範囲な年齢の患者への投与又は服用が可能になると共に、疾患症状が軽症から重症までの広範囲な症状の患者に対応することができる。また、本発明によれば、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性も増強された、優れた防風通聖散含有組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１０、比較例１３の組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の水性組成物は、(Ａ)防風通聖散と、(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有することを特徴とする。なお、本明細書において、「水性組成物」とは、水を含有する組成物のことである。本発明の水性組成物における水の含有量は、１０〜９９．８Ｗ／Ｖ％が好ましく、１５〜９９．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００１６】
また、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’×Ｒ２４）で測定した２５℃における粘度は、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓが好ましく、０．０５〜１００ｍＰａ・ｓがより好ましく、０．１〜１０ｍＰａ・ｓが更に好ましい。
【００１７】
(Ａ)防風通聖散
本発明で用いられる防風通聖散とは、漢方処方の一つであり、内服投与によって使用され得るものであって、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組み合わせやその配合比率についても通常用いられるものであればよい。防風通聖散の原料生薬としては、例えば、改訂 一般用漢方処方の手引き(財団法人 日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行、２００９年)に記載されている防風通聖散の成分及び分量などが例示され、具体的には、当帰１．２〜１．５重量部、芍薬１．２〜１．５重量部、川キュウ１．２〜１．５重量部、山梔子１．２〜１．５重量部、連翹１．２〜１．５重量部、薄荷葉１．２〜１．５重量部、生姜０．３〜０．５重量部、荊芥１．２〜１．５重量部、防風１．２〜１．５重量部、麻黄１．２〜１．５重量部、大黄１．５重量部、芒硝１．５重量部、白朮２重量部、桔梗２重量部、黄ゴン２重量部、甘草２重量部、石膏２重量部、及び滑石３重量部含有するものが例示される。
【００１８】
防風通聖散には、防風通聖散の漢方処方(生薬混合物)や漢方処方の刻み品、防風通聖散の漢方処方から得られる防風通聖散エキス等が包含されるが、防風通聖散の有効成分等の含量及び性状等の品質が一定した水性組成物が効率に得られるという観点から、防風通聖散エキスが好ましい。なお、防風通聖散エキスは、防風通聖散料エキスとも呼称されることがある。また、エキスとしてはチンキ、流エキス、軟エキス、乾燥エキス等を使用することができる。
【００１９】
防風通聖散エキスの調製方法は、公知の方法であれば特に限定はない。例えば、第十五改正日本薬局方の製剤総則中に示されたエキス剤の製法による調製方法があり、防風通聖散の原料生薬に浸出剤を加えて加熱して得られた浸出液を固液分離により得て調製する方法が挙げられる。また、防風通聖散の原料生薬を浸出剤に浸漬する方法又はパーコレーション法に準じた方法により得られた浸出液を用いて調製する方法も例示される。
【００２０】
浸出剤としては、水、エタノール、水とエタノールの混合液等が挙げられる。また、エキスの浸出をより効果的に行うために、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸等)、有機酸(酢酸、スルホン酸等)等の酸、又はアルカリ(アンモニア水、苛性ソーダ、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダ等)を前記浸出剤に適宜添加することができる。
【００２１】
浸出温度としては、加熱して浸出する方法の場合、浸出剤の沸点付近が好ましく、例えば、水を浸出剤とする場合は９０〜１００℃が好ましい。また、浸出剤に浸漬する方法又はパーコレーション法に準じた方法により浸出する方法の場合、常温又は加熱下(５０〜１００℃)が好ましい。
【００２２】
得られた浸出液は、そのまま防風通聖散チンキ又は防風通聖散流エキスに、あるいは公知の方法に従って濃縮して防風通聖散軟エキスにすることができる。また、該浸出液又は濃縮物を、噴霧乾燥法、減圧乾燥法、又は凍結乾燥法等を用いて乾燥して防風通聖散乾燥エキス(粉末)にすることができる。なお、乾燥エキス粉末を調製する際に、適当な賦形剤、例えばトウモロコシでんぷん、結晶セルロースなどを配合することができる。本発明では、防風通聖散エキスとして、防風通聖散チンキ、防風通聖散流エキス、防風通聖散軟エキス、及び防風通聖散乾燥エキス(粉末)を好適に使用することができる。
【００２３】
防風通聖散エキスとしては、前記方法に従って調製したものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。
【００２４】
本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、使用する防風通聖散の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、０．０５〜９０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１〜８０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２〜６０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００２５】
また、防風通聖散が防風通聖散エキスである場合、本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、例えば原生薬換算で表すと、好ましくは０．０００１〜５０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０００１〜１０ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．０００１〜５ｇ／ｍＬである。なお、本明細書において「原生薬換算」とは、防風通聖散エキスの量を、当該防風通聖散エキスを調製するのに必要な原生薬(生薬混合物)の量として表したものを意味する。
【００２６】
さらに、本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、例えば防風通聖散の指標成分であるバイカリン成分で表すと、水性組成物中に、好ましくは０．００００５〜１０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％である。防風通聖散の含有量は、前記濃度範囲内となるバイカリン成分を含有することができるのであればよい。なお、バイカリン成分の含有量は、第十五改正日本薬局方の医薬品各条(生薬等)においてオウゴン末の定量方法に示されているバイカリンの定量方法により測定することができる。
【００２７】
(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種
本発明では、前記(Ａ)成分に(Ｂ)成分を配合することで、(Ａ)成分の沈殿物の生成が抑制されたり、分散持続性が向上したり、ＳＯＤ活性が向上したりする等の優れた効果が奏される。
【００２８】
パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩は、食品、医薬品、医薬部外品に使用することが可能なものであれば特に制限はない。パラオキシ安息香酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４の化合物が挙げられる。
【００２９】
具体的には、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムが例示される。なかでも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムが好ましい。これらは、単独で又は２種以上任意に組み合わせて使用することができる。
【００３０】
本発明の水性組成物における、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５〜０．３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。なお、「パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量」とは、本発明の水性組成物に含有される(Ｂ)成分の含有量のことであり、(Ｂ)成分が複数ある場合には合計含有量を意味する。
【００３１】
また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散１００重量部に対して、０．００１〜２５０重量部が好ましく、０．００８〜２５０重量部がより好ましく、０．０１５〜２５０重量部がさらに好ましい。
【００３２】
また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散の原生薬換算１００重量部に対して、０．０００１〜５０重量部が好ましく、０．００１〜５０重量部がより好ましく、０．００３〜５０重量部がさらに好ましい。
【００３３】
またさらに、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散の指標成分であるバイカリン１００重量部に対して、０．０５〜１５０００重量部が好ましく、０．３〜１５０００重量部がより好ましく、０．５〜１５０００重量部がさらに好ましい。
【００３４】
(Ｃ)難消化性糖質
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分、(Ｂ)成分に加えて、(Ｃ)難消化性糖質をさらに含有することができる。
【００３５】
難消化性糖質とは、エネルギー換算係数が３ｋｃａｌ／ｇ以下の糖質であり、医薬品や医薬部外品、食品に使用することが可能なものであれば特に制限はない。なお、エネルギー換算係数は、難消化性糖質の発酵分解の難易度に応じて設定される。
【００３６】
具体的には、エリスリトール、スクラロース、ソルボース、マンニトール、ガラクトピラノシル（β１−３）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−６）グルコピラノース、ラクチュロース、イソマルチトール、パラチニット、マルチトール、ラクチトール、ガラクトピラノシル（β１−６）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−３）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、ガラクトシルスクロース、ガラクトシルラクトース、キシロトリオース、ケストース、ラフィノース、マルトトリイトール、キシロビオース、ゲンチオトリオース、ゲンチオビオース、スタキオース、ニストース、ゲンチオテトラオース、フラクトフラノシルニストース、α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、マルトシルβ−サイクロデキストリン、ソルビトール、テアンデオリゴ、マルトテトライール、及びキシリトールが例示される。なかでも、糖アルコールもしくはスクラロースが好ましく、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトールもしくはスクラロースがより好ましい。本発明の水性組成物において、難消化性糖質は１種単独で用いてもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明の水性組成物における難消化性糖質の含有量は、０．１〜５０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．５〜３０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、１〜２０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３８】
また、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散１００重量部に対して、０．１〜２５０００重量部が好ましく、０．８〜１５０００重量部がより好ましく、１．５〜１００００重量部がさらに好ましい。
【００３９】
また、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散の原生薬換算１００重量部に対して、０．０２〜５０００重量部が好ましく、０．１〜３０００重量部がより好ましく、０．２〜２０００重量部がさらに好ましい。
【００４０】
またさらに、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散の指標成分であるバイカリン１００重量部に対して、３〜５００００００重量部が好ましく、１５〜３００００００重量部がより好ましく、３０〜２００００００量部がさらに好ましい。
【００４１】
本発明の水性組成物のｐＨ(２５℃)は、２〜８が好ましく、２．５〜７がより好ましく、３〜６がさらに好ましい。よって、本発明の水性組成物には、前記ｐＨを維持するために、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの塩類、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含むｐＨ調整剤を配合することができる。
【００４２】
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分及び(Ｂ)成分に、さらに(Ｃ)成分を含有することができるが、本発明の効果を損なわない範囲で、これら以外に、前記ｐＨ調整剤やその他の成分、添加剤を製剤原料として含有してもよい。その他の成分としては、防風通聖散以外の他の漢方処方及び生薬、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等が例示される。添加剤としては、増粘剤、(Ｃ)成分以外の糖類、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、(Ｂ)成分以外の防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、(Ｃ)成分以外の甘味料、清涼化剤、可溶剤、溶解剤等が例示される。また、前記(Ａ)成分と同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知の高血圧症改善作用を有する成分や公知の肥満症改善作用を有する成分等を配合して調製することもできる。なお、これらの含有量は特に限定されない。
【００４３】
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分及び(Ｂ)成分を含有する水性組成物であれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨを好ましくは２〜８に、より好ましくは２．５〜７に、さらに好ましくは３〜６に調整し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整をすることにより製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び殺菌処理をし、容器に充填することもできる。充填するための容器は、プラスチック素材、ガラス素材、及び金属素材など当該分野で一般的な容器に使用することができる素材を用いたものであればよく、これらは目的、用途に応じて適宜選択して用いることができる。
【００４４】
本発明の水性組成物は、目的に応じて例えば内服の形態として用いることができる。製剤形態として、具体的には液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はリモナーデ剤が例示される。
【００４５】
本発明の水性組成物は、分散持続性が改善されているため、１回のみきりタイプの包装形態だけでなく、複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用するマルチドーズの水性組成物としても有用である。
【００４６】
また、本発明の水性組成物は、食品、医薬品、医薬部外品等として各種形態に調製することができる。なお、ここでいう食品には、健康食品、栄養補助食品(バランス栄養食、サプリメント等）、保健機能食品(栄養機能食品、特定保健用食品)等を含み、例えば、(Ａ)成分を含有する食品は、高血圧症及び肥満症の症状改善作用を有する保健機能食品や健康食品として、例えば、高血圧症及び肥満症の予防及び／又は改善のために用いられるものである旨の表示を付して提供することが可能になると考えられる。ここで、保健機能食品とは、厚生労働省の定める保健機能食品を意味し、栄養機能食品及び特定保健用食品を含む。
【００４７】
本発明の水性組成物の摂取量は、その形態、摂取方法、摂取目的及び当該組成物の摂取対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、摂取は、所望の摂取量範囲内において、１日内において単回で又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に摂取されてもよい。なお、「摂取」とは、「摂取」及び／又は「投与」のことを意味する。
【００４８】
本発明の水性組成物の摂取対象者としては、好ましくは高血圧の随伴症状又は肥満症状を有するヒトであるが、ヒト以外の動物等であってもよい。
【００４９】
本発明はまた、(Ａ)防風通聖散と、(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種とを配合することにより、前記(Ａ)成分の沈殿物の生成が抑制され、分散持続性が向上し、さらには、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性が向上することから、
（１） 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法、
（２） 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法、ならびに
（３） (Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法
を提供する。
【００５０】
前記（１）〜（３）の方法において、組成物(水性組成物など)中に前記(Ａ)成分と(Ｂ)成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されず、(Ａ)成分、(Ｂ)成分としては、本発明の水性組成物に配合可能なものであればよく、その添加量も本発明の水性組成物に配合可能な量であればよい。また、本発明の水性組成物に配合可能な他の成分が含まれていても構わない。
【００５１】
なお、本明細書において、沈殿物の生成が抑制されているか否かは、後述の実施例(試験例１又は２)に記載の方法によって判定することが可能である。分散持続性が向上しているか否かは、後述の実施例(試験例３)に記載の方法によって判定することが可能である。ＳＯＤ活性が増強しているか否かは、後述の実施例(試験例４)に記載の方法によって判定することが可能である。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００５３】
実施例１〜９及び比較例１〜１２
表１〜７に示す実施例１〜９及び比較例１〜１２の水性組成物をそれぞれ調製した。具体的には、表１〜７に示す量の防風通聖散エキス（アルプス薬品工業株式会社製、乾燥エキス粉末）、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキス(いずれも日本粉末薬品株式会社製、乾燥エキス粉末)に、それぞれ精製水３０ｍＬ及び表１〜７に示す量のクエン酸一水和物を加え、殺菌のための酸熱処理として８０℃２０分加熱を行った。その後、酸熱処理を行った液を常温(約２５℃)まで冷ました後に、安息香酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社製)、パラオキシ安息香酸メチル(株式会社エーピーアイ コーポレーション製)、パラオキシ安息香酸プロピル(吉冨ファインケミカル株式会社製)、及び／又はグルコン酸クロルヘキシンジン液(和光純薬工業株式会社製)、さらに(Ｃ)成分を配合する場合は、Ｄ−ソルビトール(日研化成株式会社製)、エリスリトール(日研化成株式会社製)、キシリトール(中央化成株式会社製)、及び／又はスクラロース(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)をそれぞれ加えた後に、適量のクエン酸一水和物でｐＨ調整を行い、さらに精製水を加えて全量を９０ｍＬとして水性組成物を得た。得られた組成物は攪拌しながら遠沈管に１０ｍＬずつ分注し、試験用サンプルとした。
【００５４】
得られた組成物について、以下の試験例１〜３に従って特性を評価した。結果を表１〜７に示す。なお、得られた組成物について、調製直後の液状態を目視で確認し、溶液ｐＨ(２５℃)を測定し、さらには、ＲＥ５５０型粘度計(東機産業社製、ローター：１°３４’×Ｒ２４)を用いて２５℃３分の条件下で測定した粘度の結果を合わせて示す。また、バイカリン成分の含有量は第十五改正日本薬局方の医薬品各条(生薬等)においてオウゴン末の定量法として規定されているバイカリンの定量方法により測定した。
【００５５】
試験例１(沈殿抑制Ｉ)
実施例１、２、８、９及び比較例１〜１２の各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置した後に、各遠沈管内の沈殿物の容積（以下「沈殿容積」と言うこともある）を目視により測定した。各水性組成物の沈殿容積を下記式(１)にあてはめて沈殿物生成抑制率(％)を算出した。ここで、沈殿物生成抑制率が高いほど沈殿物の生成を抑制する効果が高いことを示し、マイナスの値が算出された場合には沈殿物の生成が抑制されずに増加していることを意味する。なお、「静置」とは振とうを与えないで放置することを言い、また、「対応する比較例」とは、(Ｂ)成分を含有せず、かつ、(Ｂ)成分以外の組成は同じである水性組成物のことを意味する。即ち、実施例１及び比較例２に対しては比較例１、実施例２、８、９に対しては比較例３、比較例５及び６に対しては比較例４、比較例８及び９に対しては比較例７、比較例１１及び１２に対しては比較例１０が、それぞれ対応する。
式(１) 沈殿物生成抑制率(％)＝[１−{沈殿容積(ｍＬ)／対応する比較例の沈殿容積(ｍＬ)}]×１００
【００５６】
試験例２(沈殿抑制ＩＩ)
実施例１、実施例３〜７及び比較例１の各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置したサンプルについて、各遠沈管を５回転倒混和した後に、卓上小型遠心機ｍｏｄｅｌ ２４１０(久保田製作所社製)を用いて、４０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後に、試験例１と同様にして、各遠沈管内の沈殿物の容積を目視により測定して沈殿物生成抑制率(％)を算出した。なお、「対応する比較例」としては、実施例１、３〜７に対しては比較例１が対応する。
【００５７】
試験例３(分散持続性)
各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置した後、各遠沈管を５回転倒混和し、すぐに６５５ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー モデル６８０(バイオ・ラッド社製)により測定した。また、転倒混和後３０分及び６０分経過後の上層部(全体液高を１とした場合に液面上部から９分の２に相当する部分)から１００μＬのサンプルを採取し、同様にして６５５ｎｍにおける吸光度を測定した。それぞれの時間について、得られた吸光度から式(２)により透過率を算出し、さらに得られた透過率から式(３)により分散性向上率を算出した。ここで、分散性向上率が高いほど分散持続性が向上していることを示す。なお、「対応する比較例」は試験例１及び２の「対応する比較例」と同様である。
式(２) 透過率Ｔｓ(％)＝１／１０Ａ×１００
Ａ＝６５５ｎｍにおける吸光度(Ａｂｓ)
式(３) 分散性向上率(％)＝{１−(透過率／対応する比較例の透過率)}×１００
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】
結果、表１より、防風通聖散を配合した水性組成物に安息香酸ナトリウムを配合した実施例１、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した実施例２は、それぞれ、安息香酸ナトリウムを配合しない比較例１、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合しない比較例３に比べて、水性組成物中の沈殿物の容積が著しく少なく、沈殿物の生成が抑制されることが確認された。これに対して、防風通聖散を配合した水性組成物に、防腐剤として汎用されているグルコン酸クロルヘキシンジンを配合した比較例２では、安息香酸ナトリウムを配合した実施例１に比べ、沈殿物の生成抑制効果は弱く、グルコン酸クロルヘキシンジンを配合しない比較例１と同程度であることが確認された。従って、防風通聖散を配合した水性組成物中での沈殿物の生成抑制作用は、他の防腐剤では認められず、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩に特異的であることが明らかとなった。
【００６６】
また、表２〜４より、防風通聖散と同様に汎用されている漢方処方である葛根湯、酸棗仁湯、又は補中益気湯を配合した水性組成物と、これらの水性組成物にさらに安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した水性組成物をそれぞれ対比したところ、水性組成物中の沈殿物の容積は葛根湯含有組成物と補中益気湯含有組成物においては、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルの配合有無に関わらず同程度であり、酸棗仁湯含有組成物は、むしろ安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合することにより沈殿物の生成が増加していた(葛根湯：比較例４〜６、酸棗仁湯：比較例７〜９、補中益気湯：比較例１０〜１２)。よって、防風通聖散を配合した水性組成物中でのパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩による沈殿物の生成抑制作用は他の漢方では認められず、防風通聖散に特異的であることが明らかとなった。
【００６７】
更に、表１〜４より、防風通聖散エキス、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキスを配合した水性組成物と、これらの水性組成物に安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピル、又はグルコン酸クロルヘキシジンをさらに配合した水性組成物について転倒混和直後の透過率を対比したところ、実施例とそれぞれ対応する比較例の透過率は同程度であることが確認された。また、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキスを配合した水性組成物については、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルの配合有無に関わらず転倒混和後３０分及び６０分における透過率も同程度であることが確認された。これにより、転倒混和により懸濁された葛根湯、酸棗仁湯、又は補中益気湯を含有する水性組成物中の成分の沈降速度に安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合は影響を与えないことが明らかとなった。一方、防風通聖散エキスを配合した水性組成物と、この水性組成物に安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した水性組成物の転倒混和後３０分及び６０分の透過率を比較した場合、後者の水性組成物の透過率が著しく低くなることが確認された。この結果から、転倒混和により懸濁された防風通聖散を含有する水性組成物中の成分の沈降速度が安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合により遅くなる、即ち、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合により、水性組成物中での防風通聖散の分散性が持続されることが明らかとなった。またこの効果は他の漢方には認められなかったことから、防風通聖散に特異的であることが明らかとなった。加えて、防風通聖散エキスとグルコン酸クロルヘキシジンを配合した水性組成物においては、グルコン酸クロルヘキシジンの配合有無に関わらず転倒混和後３０分及び６０分における透過率も同程度であることが確認された。従って、水性組成物中での防風通聖散の分散持続の効果は、他の防腐剤では認められず、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩に特異的であることが明らかとなった。
【００６８】
またさらに、表５〜６より、防風通聖散と、安息香酸ナトリウムとを水性組成物に配合することにより、防風通聖散を配合した水性組成物中の成分の沈殿物生成抑制率が上昇したが、更に難消化性糖質であるソルビトール、エリスリトール、キシリトール、又はスクラロースをそれぞれ配合することにより沈殿物生成抑制率の更なる上昇が認められた。また、表５〜７より、防風通聖散と、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルとを水性組成物に配合することにより、防風通聖散を配合した水性組成物中の成分の分散持続性が向上したが、更に難消化性糖質であるソルビトール、エリスリトール、キシリトール、又はスクラロースをそれぞれ配合することにより更なる向上が認められた。
【００６９】
試験例４(ＳＯＤ活性：実施例１０及び比較例１３)
表８に示す防風通聖散エキス(アルプス薬品工業株式会社製、乾燥エキス粉末)及びパラオキシ安息香酸メチル(株式会社エーピーアイ コーポレーション製)に、精製水を加え全量を１００ｍＬとして、比較例１３及び実施例１０の水性組成物をそれぞれ調製し、ＳＯＤ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−ＷＳＴ(同人化学研究所社製)を用いて、各水性組成物の活性酸素消去酵素活性(以下「ＳＯＤ活性」と言うこともある)を測定した。測定方法は、キットの取扱説明書に順じた。結果を図１に示す。
【００７０】
【表８】
【００７１】
図１より、パラオキシ安息香酸メチルを配合することによって、防風通聖散の有するＳＯＤ活性が増強することが確認された。
【００７２】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００７３】
製剤例１：ドリンク剤 ３０ｍＬ／本、１本／１日
防風通聖散軟エキス ３０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル ２ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソブチル ２ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ３０００ｍｇ
キシリトール １００ｍｇ
マンニトール １０ｍｇ
白糖 ５００ｍｇ
果糖 １０００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム ５ｍｇ
硝酸チアミン ５ｍｇ
無水クエン酸 １０ｍｇ
クエン酸ナトリウム １０ｍｇ
酒石酸 ８０ｍｇ
塩酸 １０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４００ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ １００ｍｇ
ＤＬ−アラニン ２５ｍｇ
エタノール １５０μＬ
ｌ−メントール １０ｍｇ
精製水 適量
計 ３０ｍＬ
【００７４】
製剤例２：ドリンク剤 ２００ｍＬ／本、３本／１日
防風通聖散エキス（粉末） ５０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソプロピル １０ｍｇ
エリスリトール ２０００ｍｇ
スクラロース ３ｍｇ
マルチトール ２０ｍｇ
アスパルテーム ５ｍｇ
黒糖 １５００ｍｇ
カラメル ２０ｍｇ
ヒプロメロース １００ｍｇ
オロチン酸コリン ５ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム １０ｍｇ
タウリン ２０ｍｇ
イノシトール １０ｍｇ
クエン酸ナトリウム １０ｍｇ
乳酸 １００ｍｇ
リン酸 ２００ｍｇ
Ｌ−グルタミン酸 １０ｍｇ
エタノール １０００μＬ
精製水 適量
計 ６００ｍＬ
【００７５】
製剤例３：ドリンク剤 ２０ｍＬ／本、１本／１日
防風通聖散軟エキス １０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ６０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ２ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ５０００ｍｇ
スクラロース １０ｍｇ
アセスルファムカリウム １ｍｇ
ラクチトール １０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２００ｍｇ
ニコチン酸アミド ３０ｍｇ
塩化カルニチン ５０ｍｇ
グリセリン ２０ｍｇ
酒石酸 １００ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート １０ｍｇ
ＤＬ−アラニン １０ｍｇ
Ｌ−グルタミン酸 ２５ｍｇ
エタノール １００μＬ
ペパーミントエッセンス 微量
精製水 適量
計 ２０ｍＬ
【００７６】
製剤例４：ドリンク剤 ２０ｍＬ／本、３本／１日
防風通聖散エキス（粉末） ４０００ｍｇ
安息香酸 ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸ベンジル ５ｍｇ
エリスリトール １０ｍｇ
キシリトール ５０ｍｇ
マンニトール １００ｍｇ
ラクチトール １００ｍｇ
還元水飴 １００ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２０ｍｇ
無水カフェイン ５０ｍｇ
イノシトール ２０ｍｇ
グリセリン １０００ｍｇ
無水クエン酸 ２００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ２２０ｍｇ
塩酸 ２０ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ ２００ｍｇ
ｌ−メントール １０ｍｇ
エタノール １００μＬ
バレンシアオレンジオイル 微量
精製水 適量
計 ６０ｍＬ
【００７７】
製剤例５：ドリンク剤 ５０ｍＬ／本、２本／１日
防風通聖散軟エキス ２０００ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソプロピル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソブチル ５ｍｇ
Ｄ−ソルビトール １０ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
スクラロース １００ｍｇ
アセスルファムカリウム ２０ｍｇ
マルチトール ３０００ｍｇ
アスパルテーム １６ｍｇ
白糖 １０００ｍｇ
ヒプロメロース ２０ｍｇ
ポピドン ５０ｍｇ
タウリン １０００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５０ｍｇ
ＤＬ−リンゴ酸 １００ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０ｍｇ
ｌ−メントール ５ｍｇ
エタノール ２５０μＬ
ペパーミントエッセンス 微量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【００７８】
製剤例６：シロップ剤 １００ｍＬ／本、１０ｍＬ／１日
防風通聖散エキス（粉末） ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
Ｄ−ソルビトール ３０ｇ
白糖 ２０ｇ
グリセリン １２ｇ
エタノール ３．５ｇ
リン酸水素ナトリウム ０．３ｇ
クエン酸 ０．３ｇ
レモン油 微量
ケイヒ油 微量
着色剤 微量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【００７９】
製剤例７：懸濁シロップ剤 ５０ｍＬ／本、１０ｍＬ／１日
防風通聖散エキス（粉末） １．５ｇ
安息香酸ナトリウム ０．５ｇ
エリスリトール １０ｇ
黒糖 ２ｇ
白糖 ３ｇ
ビーガム ０．４ｇ
カルボキシセルロースナトリウム ０．５ｇ
シリコン樹脂 ０．０８ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム ０．０３ｇ
クエン酸 適量
黒糖フレーバー 微量
カラメル色素 微量
精製水 適量
計 ５０ｍＬ
【００８０】
製剤例８：ドリンク剤 １００ｍＬ／本、１本／日
当帰 １．２ｇ
芍薬 １．２ｇ
川キュウ １．２ｇ
山梔子 １．２ｇ
連翹 １．２ｇ
薄荷葉 １．２ｇ
生姜 ０．３ｇ
荊芥 １．２ｇ
防風 １．２ｇ
麻黄 １．２ｇ
大黄 １．５ｇ
芒硝 １．５ｇ
白朮 ２ｇ
桔梗 ２ｇ
黄ゴン ２ｇ
甘草 ２ｇ
石膏 ２ｇ
滑石 ３ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
ハチミツ １ｇ
白糖 ４ｇ
リン酸水素ナトリウム ０．５ｇ
カラメル 微量
ハッカ油 微量
バニラフレーバー 微量
無水クエン酸 適量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の水性組成物は、防風通聖散の沈殿物の生成を抑制し、また例えば振とうすることにより速やかに再分散して、その後分散性が持続されるため、特に飲用に優れている。更に本発明の組成物は、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強するため、高血圧及び肥満症の患者にとって有益である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、防風通聖散を含有する組成物に関する。より詳しくは、防風通聖散に加えて、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する水性組成物、ならびに、該水性組成物中での防風通聖散の、沈殿物の生成抑制方法、分散持続性向上方法に関する。更に、防風通聖散と共にパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、防風通聖散を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
防風通聖散は、高血圧の随伴症状(動悸、肩こり、のぼせ)、むくみ、便秘肥満症等の症状の改善に有効であることが知られており、体力充実して、腹部に皮下脂肪が多く、便秘がちな人に投与されている。また、防風通聖散は、経口製剤のうち、錠剤、顆粒もしくは細粒等の固形製剤として使用されている。
【０００３】
一般的に、固形製剤は崩壊に時間を要し、服薬後薬効が発現するまでに時間がかかるという難点がある。また、固形製剤は水と共に服用する場合が多く、場所や時間を選ばずに服用できるとは言いがたい。また、防風通聖散を固形製剤として服用する場合、服用する錠剤のサイズが大きい、もしくは錠剤の数が多い、又は、粉末・顆粒等の服用量が多いため、特に小児や高齢者等の服用が困難となる場合がある。
【０００４】
一方、液剤は前記のような問題がなく、また服用感も優れており容易に摂取することができる。さらに、液剤は味を甘味剤等により変化させることで薬効成分の苦味等の不快な味を容易にマスキングすることができ、服用しやすくすることができる。しかしながら、例えば、生薬エキスを配合した液剤では、その成分の一部が析出して濁りが生じたり、あるいは沈殿物が生じたりすることが知られている。また、長期間の保存により沈殿した粒子同士が凝集してケーキングを起こし、沈殿層の再分散が困難になることも知られている。
【０００５】
これに対して、例えば、懸濁液中に懸濁化剤としてデンプン又はデンプン誘導体を配合したところに非イオン性界面活性剤を添加することにより、固形成分粒子の凝集や沈殿を抑制することが報告されている(特許文献１参照)。しかしながら、かかる方法では、デンプン又はデンプン誘導体を水性媒体に分散させて均一なゲルを形成させた後に、更に非イオン性界面活性剤を配合して混合後、別途調製した固形成分の分散液を加えて混合することにより水性懸濁液を得るものであり、簡便な方法とは言えない。また、デンプン又はデンプン誘導体、非イオン性界面活性剤を含むことにより、味等の官能に影響が出る恐れがある。さらに、非イオン性界面活性剤を含むことにより、製造時に泡立ちが生じ、製造が困難となる可能性がある。従って、更なる有用な手段の開発が求められている。
【０００６】
一方、安息香酸ナトリウムは、難溶性物質であるカフェインと水溶液中で複合体を形成することにより、カフェインの溶解度を上昇させることが知られている(非特許文献１参照)。しかし、カフェイン以外の他の薬物の溶解度に与える影響や、生薬成分等の水溶液中における分散性及び凝集性に対する影響については知られていない。また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル及びその塩については、水溶液中における他の物質の溶解度や分散性及び凝集性に与える影響は不明である。
【０００７】
活性酸素消去酵素(以下「ＳＯＤ」と言うこともある)は、生体内で生成した活性酸素種であるスーパーオキシド(Ｏ２−)をＨ２Ｏ２とＯ２に不均化する酵素であり、これにより生体内のＯ２−は低いレベルに保たれている。ＳＯＤ活性は肥満度指数(ＢＭＩ)の増加に従って低下すること及び活性酸素が生活習慣病のいろいろな病態に関わっていることが知られている(非特許文献２参照)。従って、ＳＯＤ活性を増強させることは高血圧及び肥満症等の患者にとって有益であると考えられる。しかしながら、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩がＳＯＤ活性に与える影響は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０５１３８４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】粉体工学便覧、ｐ．３９６（１９８６）、粉体工学会編
【非特許文献２】人間ドック、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、ｐ．６９４−７０８（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、防風通聖散を含有する水性組成物であって、沈殿物の生成が抑制された水性組成物、ならびに、該水性組成物における防風通聖散の沈殿物の生成抑制方法、分散持続性向上方法を提供することにある。また、防風通聖散を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性の増強方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、防風通聖散を含有する水性組成物に、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、沈殿物の生成が抑制され、含有成分の分散持続性に優れた水性組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。また、防風通聖散と共にパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種とを併用することにより活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させることをも見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
〔１〕 (Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物、
〔２〕 (Ｂ)成分が、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、前記〔１〕に記載の水性組成物、
〔３〕 更に、(Ｃ)難消化性糖質を含有してなる、前記〔１〕又は〔２〕に記載の水性組成物、
〔４〕 (Ｃ)成分が、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、及びスクラロースからなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、前記〔３〕に記載の水性組成物、
〔５〕 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法、
〔６〕 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法、ならびに
〔７〕 (Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の水性組成物は、沈殿物の生成が抑制され、含有成分の分散持続性に優れたものであり、本発明により、前記優れた効果を奏する、防風通聖散を含有する水性組成物を提供することができる。よって、本発明の水性組成物は、水性組成物中の防風通聖散を充填容器に残すことなく、全量服用することも可能になるため、防風通聖散の作用効果を十分に得ることができる。また、防風通聖散が均一に分散した水性組成物が得られることにより、投与量もしくは服用量を任意に設定することができるため、小児から成人までの広範囲な年齢の患者への投与又は服用が可能になると共に、疾患症状が軽症から重症までの広範囲な症状の患者に対応することができる。また、本発明によれば、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性も増強された、優れた防風通聖散含有組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１０、比較例１３の組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の水性組成物は、(Ａ)防風通聖散と、(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有することを特徴とする。なお、本明細書において、「水性組成物」とは、水を含有する組成物のことである。本発明の水性組成物における水の含有量は、１０〜９９．８Ｗ／Ｖ％が好ましく、１５〜９９．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００１６】
また、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’×Ｒ２４）で測定した２５℃における粘度は、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓが好ましく、０．０５〜１００ｍＰａ・ｓがより好ましく、０．１〜１０ｍＰａ・ｓが更に好ましい。
【００１７】
(Ａ)防風通聖散
本発明で用いられる防風通聖散とは、漢方処方の一つであり、内服投与によって使用され得るものであって、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組み合わせやその配合比率についても通常用いられるものであればよい。防風通聖散の原料生薬としては、例えば、改訂 一般用漢方処方の手引き(財団法人 日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行、２００９年)に記載されている防風通聖散の成分及び分量などが例示され、具体的には、当帰１．２〜１．５重量部、芍薬１．２〜１．５重量部、川キュウ１．２〜１．５重量部、山梔子１．２〜１．５重量部、連翹１．２〜１．５重量部、薄荷葉１．２〜１．５重量部、生姜０．３〜０．５重量部、荊芥１．２〜１．５重量部、防風１．２〜１．５重量部、麻黄１．２〜１．５重量部、大黄１．５重量部、芒硝１．５重量部、白朮２重量部、桔梗２重量部、黄ゴン２重量部、甘草２重量部、石膏２重量部、及び滑石３重量部含有するものが例示される。
【００１８】
防風通聖散には、防風通聖散の漢方処方(生薬混合物)や漢方処方の刻み品、防風通聖散の漢方処方から得られる防風通聖散エキス等が包含されるが、防風通聖散の有効成分等の含量及び性状等の品質が一定した水性組成物が効率に得られるという観点から、防風通聖散エキスが好ましい。なお、防風通聖散エキスは、防風通聖散料エキスとも呼称されることがある。また、エキスとしてはチンキ、流エキス、軟エキス、乾燥エキス等を使用することができる。
【００１９】
防風通聖散エキスの調製方法は、公知の方法であれば特に限定はない。例えば、第十五改正日本薬局方の製剤総則中に示されたエキス剤の製法による調製方法があり、防風通聖散の原料生薬に浸出剤を加えて加熱して得られた浸出液を固液分離により得て調製する方法が挙げられる。また、防風通聖散の原料生薬を浸出剤に浸漬する方法又はパーコレーション法に準じた方法により得られた浸出液を用いて調製する方法も例示される。
【００２０】
浸出剤としては、水、エタノール、水とエタノールの混合液等が挙げられる。また、エキスの浸出をより効果的に行うために、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸等)、有機酸(酢酸、スルホン酸等)等の酸、又はアルカリ(アンモニア水、苛性ソーダ、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダ等)を前記浸出剤に適宜添加することができる。
【００２１】
浸出温度としては、加熱して浸出する方法の場合、浸出剤の沸点付近が好ましく、例えば、水を浸出剤とする場合は９０〜１００℃が好ましい。また、浸出剤に浸漬する方法又はパーコレーション法に準じた方法により浸出する方法の場合、常温又は加熱下(５０〜１００℃)が好ましい。
【００２２】
得られた浸出液は、そのまま防風通聖散チンキ又は防風通聖散流エキスに、あるいは公知の方法に従って濃縮して防風通聖散軟エキスにすることができる。また、該浸出液又は濃縮物を、噴霧乾燥法、減圧乾燥法、又は凍結乾燥法等を用いて乾燥して防風通聖散乾燥エキス(粉末)にすることができる。なお、乾燥エキス粉末を調製する際に、適当な賦形剤、例えばトウモロコシでんぷん、結晶セルロースなどを配合することができる。本発明では、防風通聖散エキスとして、防風通聖散チンキ、防風通聖散流エキス、防風通聖散軟エキス、及び防風通聖散乾燥エキス(粉末)を好適に使用することができる。
【００２３】
防風通聖散エキスとしては、前記方法に従って調製したものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。
【００２４】
本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、使用する防風通聖散の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、０．０５〜９０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１〜８０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２〜６０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００２５】
また、防風通聖散が防風通聖散エキスである場合、本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、例えば原生薬換算で表すと、好ましくは０．０００１〜５０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０００１〜１０ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．０００１〜５ｇ／ｍＬである。なお、本明細書において「原生薬換算」とは、防風通聖散エキスの量を、当該防風通聖散エキスを調製するのに必要な原生薬(生薬混合物)の量として表したものを意味する。
【００２６】
さらに、本発明の水性組成物における防風通聖散の含有量は、例えば防風通聖散の指標成分であるバイカリン成分で表すと、水性組成物中に、好ましくは０．００００５〜１０Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％である。防風通聖散の含有量は、前記濃度範囲内となるバイカリン成分を含有することができるのであればよい。なお、バイカリン成分の含有量は、第十五改正日本薬局方の医薬品各条(生薬等)においてオウゴン末の定量方法に示されているバイカリンの定量方法により測定することができる。
【００２７】
(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種
本発明では、前記(Ａ)成分に(Ｂ)成分を配合することで、(Ａ)成分の沈殿物の生成が抑制されたり、分散持続性が向上したり、ＳＯＤ活性が向上したりする等の優れた効果が奏される。
【００２８】
パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩は、食品、医薬品、医薬部外品に使用することが可能なものであれば特に制限はない。パラオキシ安息香酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４の化合物が挙げられる。
【００２９】
具体的には、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムが例示される。なかでも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムが好ましい。これらは、単独で又は２種以上任意に組み合わせて使用することができる。
【００３０】
本発明の水性組成物における、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５〜０．３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。なお、「パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量」とは、本発明の水性組成物に含有される(Ｂ)成分の含有量のことであり、(Ｂ)成分が複数ある場合には合計含有量を意味する。
【００３１】
また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散１００重量部に対して、０．００１〜２５０重量部が好ましく、０．００８〜２５０重量部がより好ましく、０．０１５〜２５０重量部がさらに好ましい。
【００３２】
また、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散の原生薬換算１００重量部に対して、０．０００１〜５０重量部が好ましく、０．００１〜５０重量部がより好ましく、０．００３〜５０重量部がさらに好ましい。
【００３３】
またさらに、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量は、防風通聖散の指標成分であるバイカリン１００重量部に対して、０．０５〜１５０００重量部が好ましく、０．３〜１５０００重量部がより好ましく、０．５〜１５０００重量部がさらに好ましい。
【００３４】
(Ｃ)難消化性糖質
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分、(Ｂ)成分に加えて、(Ｃ)難消化性糖質をさらに含有することができる。
【００３５】
難消化性糖質とは、エネルギー換算係数が３ｋｃａｌ／ｇ以下の糖質であり、医薬品や医薬部外品、食品に使用することが可能なものであれば特に制限はない。なお、エネルギー換算係数は、難消化性糖質の発酵分解の難易度に応じて設定される。
【００３６】
具体的には、エリスリトール、スクラロース、ソルボース、マンニトール、ガラクトピラノシル（β１−３）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−６）グルコピラノース、ラクチュロース、イソマルチトール、パラチニット、マルチトール、ラクチトール、ガラクトピラノシル（β１−６）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１−３）ガラクトピラノシル（β１−４）グルコピラノース、ガラクトシルスクロース、ガラクトシルラクトース、キシロトリオース、ケストース、ラフィノース、マルトトリイトール、キシロビオース、ゲンチオトリオース、ゲンチオビオース、スタキオース、ニストース、ゲンチオテトラオース、フラクトフラノシルニストース、α−サイクロデキストリン、β−サイクロデキストリン、マルトシルβ−サイクロデキストリン、ソルビトール、テアンデオリゴ、マルトテトライール、及びキシリトールが例示される。なかでも、糖アルコールもしくはスクラロースが好ましく、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトールもしくはスクラロースがより好ましい。本発明の水性組成物において、難消化性糖質は１種単独で用いてもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明の水性組成物における難消化性糖質の含有量は、０．１〜５０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．５〜３０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、１〜２０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３８】
また、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散１００重量部に対して、０．１〜２５０００重量部が好ましく、０．８〜１５０００重量部がより好ましく、１．５〜１００００重量部がさらに好ましい。
【００３９】
また、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散の原生薬換算１００重量部に対して、０．０２〜５０００重量部が好ましく、０．１〜３０００重量部がより好ましく、０．２〜２０００重量部がさらに好ましい。
【００４０】
またさらに、難消化性糖質の含有量は、防風通聖散の指標成分であるバイカリン１００重量部に対して、３〜５００００００重量部が好ましく、１５〜３００００００重量部がより好ましく、３０〜２００００００量部がさらに好ましい。
【００４１】
本発明の水性組成物のｐＨ(２５℃)は、２〜８が好ましく、２．５〜７がより好ましく、３〜６がさらに好ましい。よって、本発明の水性組成物には、前記ｐＨを維持するために、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの塩類、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含むｐＨ調整剤を配合することができる。
【００４２】
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分及び(Ｂ)成分に、さらに(Ｃ)成分を含有することができるが、本発明の効果を損なわない範囲で、これら以外に、前記ｐＨ調整剤やその他の成分、添加剤を製剤原料として含有してもよい。その他の成分としては、防風通聖散以外の他の漢方処方及び生薬、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等が例示される。添加剤としては、増粘剤、(Ｃ)成分以外の糖類、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、(Ｂ)成分以外の防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、(Ｃ)成分以外の甘味料、清涼化剤、可溶剤、溶解剤等が例示される。また、前記(Ａ)成分と同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知の高血圧症改善作用を有する成分や公知の肥満症改善作用を有する成分等を配合して調製することもできる。なお、これらの含有量は特に限定されない。
【００４３】
本発明の水性組成物は、前記(Ａ)成分及び(Ｂ)成分を含有する水性組成物であれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨを好ましくは２〜８に、より好ましくは２．５〜７に、さらに好ましくは３〜６に調整し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整をすることにより製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び殺菌処理をし、容器に充填することもできる。充填するための容器は、プラスチック素材、ガラス素材、及び金属素材など当該分野で一般的な容器に使用することができる素材を用いたものであればよく、これらは目的、用途に応じて適宜選択して用いることができる。
【００４４】
本発明の水性組成物は、目的に応じて例えば内服の形態として用いることができる。製剤形態として、具体的には液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はリモナーデ剤が例示される。
【００４５】
本発明の水性組成物は、分散持続性が改善されているため、１回のみきりタイプの包装形態だけでなく、複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用するマルチドーズの水性組成物としても有用である。
【００４６】
また、本発明の水性組成物は、食品、医薬品、医薬部外品等として各種形態に調製することができる。なお、ここでいう食品には、健康食品、栄養補助食品(バランス栄養食、サプリメント等）、保健機能食品(栄養機能食品、特定保健用食品)等を含み、例えば、(Ａ)成分を含有する食品は、高血圧症及び肥満症の症状改善作用を有する保健機能食品や健康食品として、例えば、高血圧症及び肥満症の予防及び／又は改善のために用いられるものである旨の表示を付して提供することが可能になると考えられる。ここで、保健機能食品とは、厚生労働省の定める保健機能食品を意味し、栄養機能食品及び特定保健用食品を含む。
【００４７】
本発明の水性組成物の摂取量は、その形態、摂取方法、摂取目的及び当該組成物の摂取対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。また、摂取は、所望の摂取量範囲内において、１日内において単回で又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に摂取されてもよい。なお、「摂取」とは、「摂取」及び／又は「投与」のことを意味する。
【００４８】
本発明の水性組成物の摂取対象者としては、好ましくは高血圧の随伴症状又は肥満症状を有するヒトであるが、ヒト以外の動物等であってもよい。
【００４９】
本発明はまた、(Ａ)防風通聖散と、(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種とを配合することにより、前記(Ａ)成分の沈殿物の生成が抑制され、分散持続性が向上し、さらには、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性が向上することから、
（１） 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法、
（２） 水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法、ならびに
（３） (Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法
を提供する。
【００５０】
前記（１）〜（３）の方法において、組成物(水性組成物など)中に前記(Ａ)成分と(Ｂ)成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されず、(Ａ)成分、(Ｂ)成分としては、本発明の水性組成物に配合可能なものであればよく、その添加量も本発明の水性組成物に配合可能な量であればよい。また、本発明の水性組成物に配合可能な他の成分が含まれていても構わない。
【００５１】
なお、本明細書において、沈殿物の生成が抑制されているか否かは、後述の実施例(試験例１又は２)に記載の方法によって判定することが可能である。分散持続性が向上しているか否かは、後述の実施例(試験例３)に記載の方法によって判定することが可能である。ＳＯＤ活性が増強しているか否かは、後述の実施例(試験例４)に記載の方法によって判定することが可能である。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００５３】
実施例１〜９及び比較例１〜１２
表１〜７に示す実施例１〜９及び比較例１〜１２の水性組成物をそれぞれ調製した。具体的には、表１〜７に示す量の防風通聖散エキス（アルプス薬品工業株式会社製、乾燥エキス粉末）、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキス(いずれも日本粉末薬品株式会社製、乾燥エキス粉末)に、それぞれ精製水３０ｍＬ及び表１〜７に示す量のクエン酸一水和物を加え、殺菌のための酸熱処理として８０℃２０分加熱を行った。その後、酸熱処理を行った液を常温(約２５℃)まで冷ました後に、安息香酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社製)、パラオキシ安息香酸メチル(株式会社エーピーアイ コーポレーション製)、パラオキシ安息香酸プロピル(吉冨ファインケミカル株式会社製)、及び／又はグルコン酸クロルヘキシンジン液(和光純薬工業株式会社製)、さらに(Ｃ)成分を配合する場合は、Ｄ−ソルビトール(日研化成株式会社製)、エリスリトール(日研化成株式会社製)、キシリトール(中央化成株式会社製)、及び／又はスクラロース(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)をそれぞれ加えた後に、適量のクエン酸一水和物でｐＨ調整を行い、さらに精製水を加えて全量を９０ｍＬとして水性組成物を得た。得られた組成物は攪拌しながら遠沈管に１０ｍＬずつ分注し、試験用サンプルとした。
【００５４】
得られた組成物について、以下の試験例１〜３に従って特性を評価した。結果を表１〜７に示す。なお、得られた組成物について、調製直後の液状態を目視で確認し、溶液ｐＨ(２５℃)を測定し、さらには、ＲＥ５５０型粘度計(東機産業社製、ローター：１°３４’×Ｒ２４)を用いて２５℃３分の条件下で測定した粘度の結果を合わせて示す。また、バイカリン成分の含有量は第十五改正日本薬局方の医薬品各条(生薬等)においてオウゴン末の定量法として規定されているバイカリンの定量方法により測定した。
【００５５】
試験例１(沈殿抑制Ｉ)
実施例１、２、８、９及び比較例１〜１２の各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置した後に、各遠沈管内の沈殿物の容積（以下「沈殿容積」と言うこともある）を目視により測定した。各水性組成物の沈殿容積を下記式(１)にあてはめて沈殿物生成抑制率(％)を算出した。ここで、沈殿物生成抑制率が高いほど沈殿物の生成を抑制する効果が高いことを示し、マイナスの値が算出された場合には沈殿物の生成が抑制されずに増加していることを意味する。なお、「静置」とは振とうを与えないで放置することを言い、また、「対応する比較例」とは、(Ｂ)成分を含有せず、かつ、(Ｂ)成分以外の組成は同じである水性組成物のことを意味する。即ち、実施例１及び比較例２に対しては比較例１、実施例２、８、９に対しては比較例３、比較例５及び６に対しては比較例４、比較例８及び９に対しては比較例７、比較例１１及び１２に対しては比較例１０が、それぞれ対応する。
式(１) 沈殿物生成抑制率(％)＝[１−{沈殿容積(ｍＬ)／対応する比較例の沈殿容積(ｍＬ)}]×１００
【００５６】
試験例２(沈殿抑制ＩＩ)
実施例１、実施例３〜７及び比較例１の各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置したサンプルについて、各遠沈管を５回転倒混和した後に、卓上小型遠心機ｍｏｄｅｌ ２４１０(久保田製作所社製)を用いて、４０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後に、試験例１と同様にして、各遠沈管内の沈殿物の容積を目視により測定して沈殿物生成抑制率(％)を算出した。なお、「対応する比較例」としては、実施例１、３〜７に対しては比較例１が対応する。
【００５７】
試験例３(分散持続性)
各水性組成物の試験用サンプルを４℃において７日間静置した後、各遠沈管を５回転倒混和し、すぐに６５５ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー モデル６８０(バイオ・ラッド社製)により測定した。また、転倒混和後３０分及び６０分経過後の上層部(全体液高を１とした場合に液面上部から９分の２に相当する部分)から１００μＬのサンプルを採取し、同様にして６５５ｎｍにおける吸光度を測定した。それぞれの時間について、得られた吸光度から式(２)により透過率を算出し、さらに得られた透過率から式(３)により分散性向上率を算出した。ここで、分散性向上率が高いほど分散持続性が向上していることを示す。なお、「対応する比較例」は試験例１及び２の「対応する比較例」と同様である。
式(２) 透過率Ｔｓ(％)＝１／１０Ａ×１００
Ａ＝６５５ｎｍにおける吸光度(Ａｂｓ)
式(３) 分散性向上率(％)＝{１−(透過率／対応する比較例の透過率)}×１００
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】
結果、表１より、防風通聖散を配合した水性組成物に安息香酸ナトリウムを配合した実施例１、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した実施例２は、それぞれ、安息香酸ナトリウムを配合しない比較例１、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合しない比較例３に比べて、水性組成物中の沈殿物の容積が著しく少なく、沈殿物の生成が抑制されることが確認された。これに対して、防風通聖散を配合した水性組成物に、防腐剤として汎用されているグルコン酸クロルヘキシンジンを配合した比較例２では、安息香酸ナトリウムを配合した実施例１に比べ、沈殿物の生成抑制効果は弱く、グルコン酸クロルヘキシンジンを配合しない比較例１と同程度であることが確認された。従って、防風通聖散を配合した水性組成物中での沈殿物の生成抑制作用は、他の防腐剤では認められず、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩に特異的であることが明らかとなった。
【００６６】
また、表２〜４より、防風通聖散と同様に汎用されている漢方処方である葛根湯、酸棗仁湯、又は補中益気湯を配合した水性組成物と、これらの水性組成物にさらに安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した水性組成物をそれぞれ対比したところ、水性組成物中の沈殿物の容積は葛根湯含有組成物と補中益気湯含有組成物においては、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルの配合有無に関わらず同程度であり、酸棗仁湯含有組成物は、むしろ安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合することにより沈殿物の生成が増加していた(葛根湯：比較例４〜６、酸棗仁湯：比較例７〜９、補中益気湯：比較例１０〜１２)。よって、防風通聖散を配合した水性組成物中でのパラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩による沈殿物の生成抑制作用は他の漢方では認められず、防風通聖散に特異的であることが明らかとなった。
【００６７】
更に、表１〜４より、防風通聖散エキス、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキスを配合した水性組成物と、これらの水性組成物に安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピル、又はグルコン酸クロルヘキシジンをさらに配合した水性組成物について転倒混和直後の透過率を対比したところ、実施例とそれぞれ対応する比較例の透過率は同程度であることが確認された。また、葛根湯エキス、酸棗仁湯エキス、又は補中益気湯エキスを配合した水性組成物については、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルの配合有無に関わらず転倒混和後３０分及び６０分における透過率も同程度であることが確認された。これにより、転倒混和により懸濁された葛根湯、酸棗仁湯、又は補中益気湯を含有する水性組成物中の成分の沈降速度に安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合は影響を与えないことが明らかとなった。一方、防風通聖散エキスを配合した水性組成物と、この水性組成物に安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルを配合した水性組成物の転倒混和後３０分及び６０分の透過率を比較した場合、後者の水性組成物の透過率が著しく低くなることが確認された。この結果から、転倒混和により懸濁された防風通聖散を含有する水性組成物中の成分の沈降速度が安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合により遅くなる、即ち、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、及びパラオキシ安息香酸プロピルの配合により、水性組成物中での防風通聖散の分散性が持続されることが明らかとなった。またこの効果は他の漢方には認められなかったことから、防風通聖散に特異的であることが明らかとなった。加えて、防風通聖散エキスとグルコン酸クロルヘキシジンを配合した水性組成物においては、グルコン酸クロルヘキシジンの配合有無に関わらず転倒混和後３０分及び６０分における透過率も同程度であることが確認された。従って、水性組成物中での防風通聖散の分散持続の効果は、他の防腐剤では認められず、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及び／又はそれらの塩に特異的であることが明らかとなった。
【００６８】
またさらに、表５〜６より、防風通聖散と、安息香酸ナトリウムとを水性組成物に配合することにより、防風通聖散を配合した水性組成物中の成分の沈殿物生成抑制率が上昇したが、更に難消化性糖質であるソルビトール、エリスリトール、キシリトール、又はスクラロースをそれぞれ配合することにより沈殿物生成抑制率の更なる上昇が認められた。また、表５〜７より、防風通聖散と、安息香酸ナトリウム、又はパラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルとを水性組成物に配合することにより、防風通聖散を配合した水性組成物中の成分の分散持続性が向上したが、更に難消化性糖質であるソルビトール、エリスリトール、キシリトール、又はスクラロースをそれぞれ配合することにより更なる向上が認められた。
【００６９】
試験例４(ＳＯＤ活性：実施例１０及び比較例１３)
表８に示す防風通聖散エキス(アルプス薬品工業株式会社製、乾燥エキス粉末)及びパラオキシ安息香酸メチル(株式会社エーピーアイ コーポレーション製)に、精製水を加え全量を１００ｍＬとして、比較例１３及び実施例１０の水性組成物をそれぞれ調製し、ＳＯＤ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−ＷＳＴ(同人化学研究所社製)を用いて、各水性組成物の活性酸素消去酵素活性(以下「ＳＯＤ活性」と言うこともある)を測定した。測定方法は、キットの取扱説明書に順じた。結果を図１に示す。
【００７０】
【表８】
【００７１】
図１より、パラオキシ安息香酸メチルを配合することによって、防風通聖散の有するＳＯＤ活性が増強することが確認された。
【００７２】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００７３】
製剤例１：ドリンク剤 ３０ｍＬ／本、１本／１日
防風通聖散軟エキス ３０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル ２ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソブチル ２ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ３０００ｍｇ
キシリトール １００ｍｇ
マンニトール １０ｍｇ
白糖 ５００ｍｇ
果糖 １０００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム ５ｍｇ
硝酸チアミン ５ｍｇ
無水クエン酸 １０ｍｇ
クエン酸ナトリウム １０ｍｇ
酒石酸 ８０ｍｇ
塩酸 １０ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４００ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ １００ｍｇ
ＤＬ−アラニン ２５ｍｇ
エタノール １５０μＬ
ｌ−メントール １０ｍｇ
精製水 適量
計 ３０ｍＬ
【００７４】
製剤例２：ドリンク剤 ２００ｍＬ／本、３本／１日
防風通聖散エキス（粉末） ５０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソプロピル １０ｍｇ
エリスリトール ２０００ｍｇ
スクラロース ３ｍｇ
マルチトール ２０ｍｇ
アスパルテーム ５ｍｇ
黒糖 １５００ｍｇ
カラメル ２０ｍｇ
ヒプロメロース １００ｍｇ
オロチン酸コリン ５ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム １０ｍｇ
タウリン ２０ｍｇ
イノシトール １０ｍｇ
クエン酸ナトリウム １０ｍｇ
乳酸 １００ｍｇ
リン酸 ２００ｍｇ
Ｌ−グルタミン酸 １０ｍｇ
エタノール １０００μＬ
精製水 適量
計 ６００ｍＬ
【００７５】
製剤例３：ドリンク剤 ２０ｍＬ／本、１本／１日
防風通聖散軟エキス １０００ｍｇ
安息香酸ナトリウム ６０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ２ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ５０００ｍｇ
スクラロース １０ｍｇ
アセスルファムカリウム １ｍｇ
ラクチトール １０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２００ｍｇ
ニコチン酸アミド ３０ｍｇ
塩化カルニチン ５０ｍｇ
グリセリン ２０ｍｇ
酒石酸 １００ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート １０ｍｇ
ＤＬ−アラニン １０ｍｇ
Ｌ−グルタミン酸 ２５ｍｇ
エタノール １００μＬ
ペパーミントエッセンス 微量
精製水 適量
計 ２０ｍＬ
【００７６】
製剤例４：ドリンク剤 ２０ｍＬ／本、３本／１日
防風通聖散エキス（粉末） ４０００ｍｇ
安息香酸 ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸ベンジル ５ｍｇ
エリスリトール １０ｍｇ
キシリトール ５０ｍｇ
マンニトール １００ｍｇ
ラクチトール １００ｍｇ
還元水飴 １００ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２０ｍｇ
無水カフェイン ５０ｍｇ
イノシトール ２０ｍｇ
グリセリン １０００ｍｇ
無水クエン酸 ２００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ２２０ｍｇ
塩酸 ２０ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル４０ ２００ｍｇ
ｌ−メントール １０ｍｇ
エタノール １００μＬ
バレンシアオレンジオイル 微量
精製水 適量
計 ６０ｍＬ
【００７７】
製剤例５：ドリンク剤 ５０ｍＬ／本、２本／１日
防風通聖散軟エキス ２０００ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチルナトリウム ５ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソプロピル １０ｍｇ
パラオキシ安息香酸イソブチル ５ｍｇ
Ｄ−ソルビトール １０ｍｇ
エリスリトール １００ｍｇ
スクラロース １００ｍｇ
アセスルファムカリウム ２０ｍｇ
マルチトール ３０００ｍｇ
アスパルテーム １６ｍｇ
白糖 １０００ｍｇ
ヒプロメロース ２０ｍｇ
ポピドン ５０ｍｇ
タウリン １０００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５０ｍｇ
ＤＬ−リンゴ酸 １００ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０ｍｇ
ｌ−メントール ５ｍｇ
エタノール ２５０μＬ
ペパーミントエッセンス 微量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【００７８】
製剤例６：シロップ剤 １００ｍＬ／本、１０ｍＬ／１日
防風通聖散エキス（粉末） ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
Ｄ−ソルビトール ３０ｇ
白糖 ２０ｇ
グリセリン １２ｇ
エタノール ３．５ｇ
リン酸水素ナトリウム ０．３ｇ
クエン酸 ０．３ｇ
レモン油 微量
ケイヒ油 微量
着色剤 微量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【００７９】
製剤例７：懸濁シロップ剤 ５０ｍＬ／本、１０ｍＬ／１日
防風通聖散エキス（粉末） １．５ｇ
安息香酸ナトリウム ０．５ｇ
エリスリトール １０ｇ
黒糖 ２ｇ
白糖 ３ｇ
ビーガム ０．４ｇ
カルボキシセルロースナトリウム ０．５ｇ
シリコン樹脂 ０．０８ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム ０．０３ｇ
クエン酸 適量
黒糖フレーバー 微量
カラメル色素 微量
精製水 適量
計 ５０ｍＬ
【００８０】
製剤例８：ドリンク剤 １００ｍＬ／本、１本／日
当帰 １．２ｇ
芍薬 １．２ｇ
川キュウ １．２ｇ
山梔子 １．２ｇ
連翹 １．２ｇ
薄荷葉 １．２ｇ
生姜 ０．３ｇ
荊芥 １．２ｇ
防風 １．２ｇ
麻黄 １．２ｇ
大黄 １．５ｇ
芒硝 １．５ｇ
白朮 ２ｇ
桔梗 ２ｇ
黄ゴン ２ｇ
甘草 ２ｇ
石膏 ２ｇ
滑石 ３ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
ハチミツ １ｇ
白糖 ４ｇ
リン酸水素ナトリウム ０．５ｇ
カラメル 微量
ハッカ油 微量
バニラフレーバー 微量
無水クエン酸 適量
精製水 適量
計 １００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の水性組成物は、防風通聖散の沈殿物の生成を抑制し、また例えば振とうすることにより速やかに再分散して、その後分散性が持続されるため、特に飲用に優れている。更に本発明の組成物は、活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強するため、高血圧及び肥満症の患者にとって有益である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物。
【請求項２】
(Ｂ)成分が、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
更に、(Ｃ)難消化性糖質を含有してなる、請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項４】
(Ｃ)成分が、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、及びスクラロースからなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、請求項３に記載の水性組成物。
【請求項５】
水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法。
【請求項６】
水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法。
【請求項７】
(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法。
【請求項１】
(Ａ)防風通聖散、並びに(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有してなる水性組成物。
【請求項２】
(Ｂ)成分が、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
更に、(Ｃ)難消化性糖質を含有してなる、請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項４】
(Ｃ)成分が、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、及びスクラロースからなる群より選択される少なくとも一種を含んでなる、請求項３に記載の水性組成物。
【請求項５】
水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の沈殿物の生成を抑制する方法。
【請求項６】
水性組成物中に、(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を配合することにより、水性組成物中における前記(Ａ)成分の分散持続性を改善する方法。
【請求項７】
(Ａ)防風通聖散と共に(Ｂ)パラオキシ安息香酸アルキルエステル、安息香酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有させることにより、前記(Ａ)成分を含有する組成物の活性酸素消去酵素(ＳＯＤ)活性を増強させる方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−１５３６２３（Ｐ２０１２−１５３６２３Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１９７６（Ｐ２０１１−１１９７６）
【出願日】平成２３年１月２４日（２０１１．１．２４）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２４日（２０１１．１．２４）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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