陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法
【課題】コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、水系造粒によって均質なコーティングを可能にする粒子径や粒子形状を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法を提供する。
【解決手段】陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物、及び、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を水系造粒することによる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法である。
【解決手段】陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物、及び、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を水系造粒することによる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水等の液体に接触すると強力な膨潤性を示す陰イオン交換樹脂を、特定の基剤を配合することにより、有機溶媒を使用することなく、水系造粒を可能にし、かつ粒子に均質なコーティングを可能にする優れた粒子特性を付与した陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
陰イオン交換樹脂の一つであるコレスチミドは、２−メチルイミダゾールとエピクロロヒドリンの共重合体であり、そのイオン交換樹脂の作用に基づく胆汁酸吸着により、血清総コレステロールの低下作用を有している。現在、その製剤は、スタチン系薬物の製剤とともに高コレステロール血症の治療薬として広く使用され、通常、コレスチミドとして１回１．５ｇの投与量で１日２回朝夕食後、水とともに経口投与される。しかしながら、コレスチミド自体は水を含めた多くの溶媒に不溶で、吸水膨潤するため服用しづらく口腔内で残留して違和感が大きいという課題があった。この様な理由から市販の製剤も様々な工夫が成されているが、現状では未だ十分とはいえず、特に顆粒剤においてその傾向が著しいため、更なる服用感の改善が望まれていた。
【０００３】
顆粒剤において望ましくない原薬の諸特性を隠蔽しようとする場合、原薬粉体を適当な方法で造粒した後、各種コーティング基剤でコーティングする方法が一般的である。粉体の造粒法には大きく分けて、原料粉体を湿潤状態で結合剤等とともに造粒する湿式法と、粉体を直接圧縮してスラッグ状等にしたものを粉砕して製粒する乾式法がある。現状では特別な場合を除いて、湿式法が多用されている。湿式法は原料粉体表層の溶解、結合剤による架橋等を基本的なメカニズムとするため、その造粒性は原料となる粉体の物性に大きく影響される。前述したとおり、コレスチミドは多くの溶媒に不溶であり、また、吸水膨潤性を有しているため、有機溶媒を用いない水系湿式造粒法では造粒され難いという性質を有する。例えば、経口固形製剤の造粒において汎用される結合剤液を注加して水系で練合した場合、その膨潤性により機械的な圧密化を受けないため、練合物を押し出し造粒に付した場合においても造粒され難く、特にコーティング用として適した粒子径及び粒子形状を有する粒子を、歩留まりよく好収率で得るのは極めて困難である。
【０００４】
そこで、特許文献１には、陰イオン交換樹脂の顆粒剤を製造する従来技術として参考例が記載されており、それによれば、陰イオン交換樹脂［特に、特開昭６０−２０９５２３号公報記載の２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体（ＭＣＩ−１９６）］をヒドロキシプロピルセルロースとともに混合し、更にモノステアリン酸グリセリンのエタノール溶液を加えて練合後、押し出し造粒を行う方法が報告されている。しかしながら、これらは有機溶媒を使用する上、通常この様な製造法により得られた造粒物の大きさや形状は不均一でかつ造粒物の表面に凹凸があるため、均質なコーティングを行うことは困難であり、また、造粒物の表面全てを被覆するには多量の基剤を必要とするといった課題を有している。更に、このように、コレスチミドの造粒物を多量の基剤を用いて被覆した場合は、製剤の服用量がより多くなるといった課題も有している。
【０００５】
また、造粒時に結合剤液を用いない技術として、特許文献２には、粉体と粉粒状のポリエチレングリコール等の低融点物質を混合し、この混合物を流動下加熱して、低融点物質が溶融する過程で粉体を付着させて得られる粒状物とその製造法が開示されている。この方法は造粒時に水や有機溶媒等を用いない点では乾式造粒法に分類され、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂に代表される水に対して極めて特殊な性質を有する粉体への有用性は認められる。しかしながら、これらの技術においては、得られた造粒物の粒度が、使用する低融点物質の粒度そのものに影響されるため、造粒物の自由な粒径制御が困難であるという課題を有している。
【０００６】
更に上記技術の他に、特許文献３には、陽イオン交換樹脂をカルボキシメチルセルロースナトリウムや中粘度のヒドロキシメチルセルロース等のゲル化剤等とともに水系で練合し、ペーストを調製し、これを押し出し造粒して得られる陽イオン交換樹脂製剤の技術が記載されている。しかしながら、この技術は、ペースト状に調製された練合物を、長時間かけて乾燥することが必要な製造法を適用して得られる製剤に関するものであり、煩雑で簡便性に欠ける。
【０００７】
このように水に対して極めて膨潤性が高いという特殊な性質を有するコレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂の水系湿式造粒における造粒性を改善し、特にコーティング用の素顆粒として適した粒子状組成物を製造することは非常に難しく、より平易な方法により製造できる技術の開発が望まれていた。
【０００８】
【特許文献１】特開平７−９７３３０号公報
【特許文献２】特開昭５８−２１４３３３号公報
【特許文献３】特開２０００−１０３７３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の課題は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、水系造粒によって均質なコーティングを可能にする粒子径や粒子形状を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この様な実情に鑑み，本発明者らはコレスチミド等の陰イオン交換樹脂の水系での造粒性改善につき鋭意検討したところ、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂に、例えば、経口固形製剤の造粒時に一般的に用いられるヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を配合して水系で練合した場合においては、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂は極度に膨潤してしまって圧密化されず、結果として殆ど造粒されるには至らなかった。
【００１１】
本発明者らは、更に鋭意検討した結果、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂に、常温で固体又は半固体のポリエチレングリコール等の多価アルコールを、特に陰イオン交換樹脂に対して５質量％以上を均一に配合すると、驚くべきことに、水を加えて練合した際にもコレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂の膨潤性は抑えられ、圧密化された状態を維持でき、しかもその練合物は、適度な結合力を有し、押し出し造粒の後、マルメライザー等による整粒時にも粒子の粉化が起こらず、球形化処理が可能であることを見いだした。
また更に検討した結果、多価アルコールの他に、非イオン界面活性剤にも前述の効果があることも併せて見いだした。
したがって、本発明は上記の新たな知見に基づいてなされたものである。
【００１２】
すなわち、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる粒子状組成物、が提供される。ここで、上記の含有態様は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布しているものであることが好ましい。
本発明においては、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％の割合で含有することが好ましい。
【００１３】
また、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することにより得られる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物、が提供される。
更に、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することによる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法、が提供される。
上記した本発明の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物又はその製造法においては、陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンであり、また多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールであり、更に、非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、水系造粒により均質なコーティングが可能な粒子径や粒子形状を備えた陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることが出来るという顕著な効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の粒子状組成物は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなるものである。
まず、本発明の粒子状組成物を構成する各成分について説明する。
本発明における陰イオン交換樹脂とは、正の電荷基を持ち陰イオンを捕捉する医薬品として適用可能なイオン交換体の樹脂のことであり、そのイオン交換機能により血清総コレステロール低下作用、血中リン低下作用等の活性を示し、高コレステロール血症治療剤、高リン血症治療剤等として使用されるものであれば特に限定はない。具体的には、コレスチミド、コレスチラミン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム等が挙げられ、中でもコレスチミド、すなわち（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）が特に好ましい。
コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示され、エピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法によって容易に入手することができる。
【００１６】
【化１】
【００１７】
なお、コレスチミドは、ＪＡＮでは一般名ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ （化学名：２−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）として登録されているが、ＩＮＮでは一般名ｃｏｌｅｓｔｉｌａｎ（化学名：２−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｗｉｔｈ １−ｃｈｌｏｒｏ−２，３−ｅｐｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ）として登録されている。
【００１８】
その他の好ましい陰イオン交換樹脂としては、コレスチラミン、コレスチポール等が挙げられる。なお、コレスチラミンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（ＩＩＩ）で表される。
【００１９】
【化２】
【００２０】
コレスチポールは、（クロロメチル）オキシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−１，２−エタンジアミン重合体である。コレスチラミン及びコレスチポールはシグマ社から市販されている。
【００２１】
塩酸セベラマーの基本構造は下記式（ＩＶ）で表され、米国特許第５４９６５４５号公報に記載の方法、又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２２】
【化３】
【００２３】
塩酸コレセベラムの基本構造は下記式（Ｖ）で表され、米国特許第５６０７６６９号公報に記載の方法、又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２４】
【化４】
【００２５】
なお、その他、特表平９−５０４７８２号、９−５００３６８号、１０−５０１２６４号、１０−５０１８４２号、１１−５０７０９３号、１１−５１２０７４号及び５−５１２３３２号、並びに特開平８−２０８７５０号、９−２０２７３２号、１０−１１４６６１号及び１１−２２８４４９号の各公報等に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明において使用することができ、これらは上記の各公報に記載の製造法により容易に製造することができる。
【００２６】
本発明において用いられる多価アルコールは、上記の陰イオン交換樹脂と水系練合した場合に、陰イオン交換樹脂の膨潤性を抑制し、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有するものであれば特に限定されない。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、糖アルコール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの中でも、上記の観点から、特にポリエチレングリコールが好ましい。
【００２７】
一般にポリエチレングリコールは、その性状として、常温において液体、半固体及び固体のものが存在するが、中でも常温で固体又は半固体のものが好ましく、広範な数平均分子量のポリエチレングリコールにおいて本発明の効果が認められる。本発明で好適に用いられる常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールとしては、その数平均分子量が８００以上であるのが好ましく、１５００〜２００００の範囲であるのがより好ましく、４０００〜２００００の範囲であるのが更に好ましい。数平均分子量が８００未満であり、常温において液体であるポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００、三洋化成工業製）等を単独で用いた場合、水系造粒時に上記の陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制することができず好ましくない。
【００２８】
また、本発明において用いられる非イオン界面活性剤は、上記の陰イオン交換樹脂の膨潤性を抑制し、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有するものであればよく、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、酸化プロピレンと酸化エチレンの共重合物であり、その組成比により種々のものが存在するが、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂に不都合となる程度の膨潤性を付与することなく練合を可能にし、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有する組成比のものであればよい。具体的には、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業製）等が挙げられる。
本発明に用いられる多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤は、本発明の目的を損なわない範囲内において、それぞれの１種又は必要に応じ２種以上を使用することができる。
【００２９】
本発明において「含有してなる」とは、各成分が混じり合っていることを意味しており、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布していることが好ましい。ここで、「均質な状態で分布している」とは、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤の各成分が、陰イオン交換樹脂と「全体からみて均質に配合されている状態にある」ことを指し、言い換えると、必ずしも完全にムラなく分布している必要はなく、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が全体に散在していれば足りるということを意味する。したがって、これら多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤等の添加剤が主薬である陰イオン交換樹脂とは混じり合っている状態になく、局部的に偏在している状態の粒子状組成物（例えば、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤からなる添加剤を陰イオン交換樹脂のコーティング剤として使用された場合）のようなものは除かれる。
【００３０】
また、多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤の配合量は、その総量として、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％であり、好ましくは１０〜１００質量％であり、更に好ましくは１５〜５０質量％であり、もっとも好ましくは２０〜５０質量％である。この理由としては、５質量％未満では、造粒が進行しないことが多いからである。一方、２００質量％を超える場合には製剤の一回の服用量が多くなり、実用上好ましくないからである。
【００３１】
本発明の粒子状組成物には、本発明の目的を損なわない範囲内において、粒子状組成物に通常使用される任意の添加剤を含有することができる。このような添加剤としては、医学的に許容され、添加物として使用される各種添加剤であれば特に制限されない。かかる添加剤としては、例えばポリビニルピロリドンのような結合剤、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、甘味剤、清涼化剤、着香剤、香料、芳香剤、着色剤、発泡剤、安定（化）剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤、賦形剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
次に、本発明に係る陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法を説明する。
すなわち、本発明の製造法では、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を水系造粒することにより、粒子状組成物を得ることができる。
具体的には、本発明における粒子状組成物は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤の混合物に、精製水を加えて練合した後、造粒し、減圧乾燥、通風乾燥、流動層乾燥等により水分を除去して得られる。多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤はその全量又は一部を水溶液として練合時に加えてもよい。また、造粒機によっては、練合と造粒を同一の装置内で連続的に行うことができる。造粒時には製剤的に許容される賦形剤等を添加してもよい。こうして得られた造粒物は、更に、整粒機（例えば、マルメライザー（ダルトン社製））等により球形化処理するのがよい。本発明によって得られた粒子状組成物は、必要に応じて篩過することにより、特定の粒度のものを選択することができる。
【００３３】
本発明における「水系造粒」とは、エタノール等の有機溶媒を用いないで練合（水系練合）し、造粒することを意味するが、均質なコーティングを施すことが可能な粒子径や粒子形状を有する粒子状組成物を製造し得る限りにおいて、少量の有機溶媒（例えば、アルコール等）が入っているものを用いた造粒を含むものとする。
本発明において「均質なコーティングを施すことが可能」とは、陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の粒径にバラツキが少なく、かつ表面の凹凸が少ないものを指し、具体的には平均粒子径が２５０μｍ以上のものであり、好ましくは２５０μｍ〜１４００μｍであるもの、更に好ましくは２５０μｍ〜８５０μｍの範囲にあるものを意味する。つまり、適度な結合力を有さない粒子状組成物は、粒子径が２５０μｍより小さい粒子を多く含む結果、平均粒子径が２５０μｍ未満で粒子状組成物の粒径がばらついたものとなり、それと同時に造粒物の表面は凸凹になる。このような粒子状組成物は、コーティングを施すことが困難であることに加え、コーティング用添加物の使用量が多くなるため経済的にも好ましくない。
【００３４】
本発明の粒子状組成物を製造する工程において「練合する」とは、２種類以上の原料混合物を必要により結合剤等を含んだ液体で濡らし、全体を混和することをいう。その方法に用いる装置としては、一般的に湿潤した粉体を均質に混合できる装置であれば特に限定されない。具体的には、各種ニーダー、各種ミキサー、ボールミル、ライカイ機等が挙げられる。また、「水系練合」とは、エタノール等の有機溶媒を用いない練合を意味するが、本発明において練合時に陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制して練合が可能である限り、少量の有機溶媒（例えば、アルコール等）が入っているものを用いた練合を含むものとする。
【００３５】
本発明における粒子状組成物の造粒法としては、例えば、撹拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒、転動造粒、転動流動造粒等が挙げられる。撹拌造粒は、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック社製）等の装置を用いて行われる。押し出し造粒は、例えばドームグラン（ダルトン社製）等の装置を用いて行われる。流動層造粒は、例えばフローコーター（フロイント産業製）等を用いて行われる。また、転動造粒は、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業製）等の装置を用いて行われる。更に、転動流動造粒には、例えばニューマルメライザー（ダルトン社製）等の装置が用いて行われる。これらの中でも、得られる粒子状組成物の粒度分布幅が小さく、目的とする粒径範囲の粒子状組成物が効率よく得られる観点から、特に押し出し造粒が好ましい。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例により、更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等限定されるものではない。なお、以下で用いたコレスチミドとしては特開昭５９−１１５４３２１号公報に基づいて製造したものを使用した。また、コレスチラミンとしては、市販品（Ａ−４３０ＭＲ、ピュロライト社製）を使用した。
【００３７】
（実施例１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール１５００（マクロゴール１５００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、万能混合攪拌機（５ＤＭＲ、三英製作所製）で練合した。次いで、０．８ｍｍスクリーンを装着したドームグラン（ＤＧ−Ｌ１、ダルトン社製）を用いて練合品を押し出し造粒し、得られた押し出し品（以下、これを「練合・押し出し品」と略記することがある。）を２ｍｍギザプレートを装着したマルメライザー（ＱＪ−２３０ＴＧ、ダルトン社製）で整粒した。更に、流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業・大川原製作所製）を用いて造粒品を乾燥（品温５０℃で３時間保持）し、コレスチミド含有粒子状組成物（以下、これを「乾燥品」と略記することがある。）を得た。
【００３８】
（実施例２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００３９】
（実施例３）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４０】
（実施例４）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール２００００（マクロゴール２００００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水２４６．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４１】
（実施例５）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４２】
（実施例６）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４３】
（実施例７）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）２４ｇを混合し、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４４】
（実施例８）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対してポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）１２０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４５】
（実施例９）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）２４ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４６】
（実施例１０）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含粒子状組成物を得た。
【００４７】
（実施例１１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）２４ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４８】
（実施例１２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒状組成物を得た。
【００４９】
以上の実施例１〜１２で用いた多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤、及びこれらのコレスチミドに対する配合量を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（比較例１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及び乳糖（ＤＭＶ２００Ｍ、ＨＭＳ社製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）１２ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有組成物を得た。
【００５２】
（比較例２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有組成物を得た。
【００５３】
（実施例１３）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水２３８．８ｇを用い、実施例１に記載の方法と同様にして、コレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５４】
（実施例１４）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１９０．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５５】
（実施例１５）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００ 粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）２４ｇを精製水１９０．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５６】
（比較例３）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及び乳糖（ＤＭＶ２００Ｍ、ＨＭＳ社）６０ｇを混合して得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）１２ｇを精製水２３８．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５７】
［試験例１］ 練合・押し出し品の嵩密度測定
実施例１〜１２、比較例１及び比較例２で得られた練合・押し出し品を、５０ｍＬのメスシリンダーに、それぞれ５〜２０ｇとり、嵩密度の測定を行った。ゆるめ密度とは、試料を一定の高さから自由落下させることにより、容器に粗充填した時の見掛け密度のことであり、かため密度とは、粗充填した試料を、タッピング等により一定の体積となるまで密充填した時の見掛け密度のことである。従って、試料の膨潤を抑制できた場合は、ゆるめ密度、かため密度ともに大きい傾向を示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
以上の試験結果より、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１〜１２は、比較例１と比較して、ゆるめ密度及びかため密度ともに、およそ２倍となっており、水系造粒時におけるコレスチミドの膨潤を顕著に抑制することができた。一方、低分子量のポリエチレングリコールを単独で用いた場合（比較例２）には、比較例１と同様にコレスチミドの膨潤を抑制することは出来なかった。
【００６０】
［試験例２］ 乾燥品の嵩密度測定及び粒度分布測定
実施例１〜１２及び比較例１で得られた乾燥品を約５０ｇとり、ロータップ式篩振とう機を用いて粒度分布を測定した。また、実施例１〜１２及び比較例１で得られた乾燥品につき試験例１と同様の方法で嵩密度の測定を行った。これらの結果をそれぞれ以下の表３及び表４に示す。
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤を添加することにより、比較例１と比較して、水系造粒時における結合力を維持したままコーティングに適した所望の粒度分布を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることができた。一方、一般的な添加剤である乳糖及びヒドロキシプロピルセルロースを添加した比較例１では、水系造粒時における結合力を維持出来ず、その結果コーティングに適した所望の粒度分布（平均粒子径が２５０μｍ以上、かつ粒度分布幅が狭いもの）の粒子状組成物を得ることはできなかった。
また、実施例１〜１２で得られた乾燥品の嵩密度は、比較例１のそれに比して、乾燥後も大きく、練合時における膨潤抑制作用により練合品は圧密化され、より緻密で重質な粒子状組成物を得ることができた。
【００６４】
［試験例３］ 練合・押し出し品の嵩密度測定
実施例１３〜１５及び比較例３で得られた練合・押し出し品につき試験例１と同様の方法で嵩密度の測定を行った。その結果を以下の表５に示す。
【００６５】
【表５】
【００６６】
以上の試験結果より、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１３〜１５は、比較例３と比較して、ゆるめ密度及びかため密度ともに、およそ２倍となっており、水系造粒時におけるコレスチミドの膨潤を顕著に抑制することができた。
【００６７】
［試験例４］ 乾燥品の嵩密度測定及び粒度分布測定
実施例１３〜１５及び比較例３で得られたコレスチラミン含有粒状組成物につき、試験例３と同様にして乾燥品の比容積の測定を行った。また、試験例２と同様にして乾燥品の粒度分布の測定を行った。これらの結果をそれぞれ以下の表６及び表７に示す。
【００６８】
【表６】
【００６９】
【表７】
【００７０】
多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤を添加することにより、比較例３と比較して、水系造粒時における結合力を維持したままコーティングに適した所望の粒度分布を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることができた。
【００７１】
［試験例５］ 形状観察
実施例３、実施例６及び、実施例９及び比較例１で得られた組成物、並びに実施例１４及び実施例１５並びに比較例３で得られた組成物を、８５０μｍ〜５００μｍに篩別し、顕微鏡による形状の観察を行った。その結果をそれぞれ図１〜７に示す。
比較例１で得られたコレスチミド含有組成物と比較して、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例３、実施例６及び実施例９においては、いずれも均一なコーティングに適した滑らかな表面を持つ球形の粒子状組成物を得ることができた。
また、比較例３で得られたコレスチラミン含有組成物と比較して、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１４及び実施例１５においては、いずれも均一なコーティングに適した滑らかな表面を持つ球形の粒子状組成物を得ることができた。
【００７２】
［試験例６］ コール酸ナトリウム吸着試験
実施例１〜１２で得られたコレスチミド含有粒子状組成物のコーティング品及び市販のコレスチミド顆粒剤（コレバイン顆粒７０％、三菱ウェルファーマ製）につき、コール酸ナトリウムの吸着試験を行った。実施例１〜１２で得られたコレスチミド粒子状組成物を用いたコーティング品におけるコール酸ナトリウムの吸着量は上記市販品に対する吸着量とほぼ一致した。
なお、上記コレスチミド含有粒子状組成物のコーティング品は、コレスチミド含有粒子状組成物に対して、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ、ダウケミカル社製）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）をメタノールに溶解した溶液（コーティング用添加剤の総量は、コレスチミド含有粒子状組成物に対して６〜１２質量％）を用い、流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業・大川原製作所製）にてコートすることにより得た。
【００７３】
［試験例７］ 口腔内官能試験
実施例１〜１２のコレスチミド含有粒子状組成物を用いたコーティング品及び市販のコレスチミド顆粒剤（コレバイン顆粒７０％、三菱ウェルファーマ製）につき、口腔内官能試験を行った。実施例の粒子状組成物を用いたコーティング品は、口腔内における膨潤性、付着性は市販品と比較し明らかに改善された。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、多価アルコール（但し、液体のポリエチレングリコールを除く）及び／又は非イオン性界面活性剤を配合することにより、水系造粒によっても陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制し、造粒を可能にするばかりでなく、適度な結合性を付与することにより造粒後の粒子として均質なコーティングを可能にする粒子径や粒子形状等の優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を提供するものとして有用である。また、前記試験例に示すように、本発明によって提供される陰イオン交換樹脂の粒子状組成物は、該陰イオン交換樹脂が有するコール酸ナトリウムの吸着という薬理作用を保持しつつ、均質なコーティングが可能になったことより、有機溶媒を用いて製造していた従来の粒子状組成物のもつ口腔内における付着性等を抑制し、服用感の優れたコレスチミド含有粒子状組成物等の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を提供することができる。
【００７５】
また、本発明は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂と、多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤とを、有機溶媒を用いることなく、水系造粒することによりコーティング用として適した粒子径や粒子形状等の優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法を提供したものとして有用である。本発明の製造法によれば、強力な膨潤性を有する陰イオン交換樹脂を水系造粒することが可能になるばかりでなく、比較的形状が均一で、均質なコーティングを可能にする優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を歩留まりよく、好収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】実施例３で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図２】実施例６で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図３】実施例９で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図４】比較例１で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図５】実施例１４で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図６】実施例１５で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図７】比較例３で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水等の液体に接触すると強力な膨潤性を示す陰イオン交換樹脂を、特定の基剤を配合することにより、有機溶媒を使用することなく、水系造粒を可能にし、かつ粒子に均質なコーティングを可能にする優れた粒子特性を付与した陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
陰イオン交換樹脂の一つであるコレスチミドは、２−メチルイミダゾールとエピクロロヒドリンの共重合体であり、そのイオン交換樹脂の作用に基づく胆汁酸吸着により、血清総コレステロールの低下作用を有している。現在、その製剤は、スタチン系薬物の製剤とともに高コレステロール血症の治療薬として広く使用され、通常、コレスチミドとして１回１．５ｇの投与量で１日２回朝夕食後、水とともに経口投与される。しかしながら、コレスチミド自体は水を含めた多くの溶媒に不溶で、吸水膨潤するため服用しづらく口腔内で残留して違和感が大きいという課題があった。この様な理由から市販の製剤も様々な工夫が成されているが、現状では未だ十分とはいえず、特に顆粒剤においてその傾向が著しいため、更なる服用感の改善が望まれていた。
【０００３】
顆粒剤において望ましくない原薬の諸特性を隠蔽しようとする場合、原薬粉体を適当な方法で造粒した後、各種コーティング基剤でコーティングする方法が一般的である。粉体の造粒法には大きく分けて、原料粉体を湿潤状態で結合剤等とともに造粒する湿式法と、粉体を直接圧縮してスラッグ状等にしたものを粉砕して製粒する乾式法がある。現状では特別な場合を除いて、湿式法が多用されている。湿式法は原料粉体表層の溶解、結合剤による架橋等を基本的なメカニズムとするため、その造粒性は原料となる粉体の物性に大きく影響される。前述したとおり、コレスチミドは多くの溶媒に不溶であり、また、吸水膨潤性を有しているため、有機溶媒を用いない水系湿式造粒法では造粒され難いという性質を有する。例えば、経口固形製剤の造粒において汎用される結合剤液を注加して水系で練合した場合、その膨潤性により機械的な圧密化を受けないため、練合物を押し出し造粒に付した場合においても造粒され難く、特にコーティング用として適した粒子径及び粒子形状を有する粒子を、歩留まりよく好収率で得るのは極めて困難である。
【０００４】
そこで、特許文献１には、陰イオン交換樹脂の顆粒剤を製造する従来技術として参考例が記載されており、それによれば、陰イオン交換樹脂［特に、特開昭６０−２０９５２３号公報記載の２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体（ＭＣＩ−１９６）］をヒドロキシプロピルセルロースとともに混合し、更にモノステアリン酸グリセリンのエタノール溶液を加えて練合後、押し出し造粒を行う方法が報告されている。しかしながら、これらは有機溶媒を使用する上、通常この様な製造法により得られた造粒物の大きさや形状は不均一でかつ造粒物の表面に凹凸があるため、均質なコーティングを行うことは困難であり、また、造粒物の表面全てを被覆するには多量の基剤を必要とするといった課題を有している。更に、このように、コレスチミドの造粒物を多量の基剤を用いて被覆した場合は、製剤の服用量がより多くなるといった課題も有している。
【０００５】
また、造粒時に結合剤液を用いない技術として、特許文献２には、粉体と粉粒状のポリエチレングリコール等の低融点物質を混合し、この混合物を流動下加熱して、低融点物質が溶融する過程で粉体を付着させて得られる粒状物とその製造法が開示されている。この方法は造粒時に水や有機溶媒等を用いない点では乾式造粒法に分類され、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂に代表される水に対して極めて特殊な性質を有する粉体への有用性は認められる。しかしながら、これらの技術においては、得られた造粒物の粒度が、使用する低融点物質の粒度そのものに影響されるため、造粒物の自由な粒径制御が困難であるという課題を有している。
【０００６】
更に上記技術の他に、特許文献３には、陽イオン交換樹脂をカルボキシメチルセルロースナトリウムや中粘度のヒドロキシメチルセルロース等のゲル化剤等とともに水系で練合し、ペーストを調製し、これを押し出し造粒して得られる陽イオン交換樹脂製剤の技術が記載されている。しかしながら、この技術は、ペースト状に調製された練合物を、長時間かけて乾燥することが必要な製造法を適用して得られる製剤に関するものであり、煩雑で簡便性に欠ける。
【０００７】
このように水に対して極めて膨潤性が高いという特殊な性質を有するコレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂の水系湿式造粒における造粒性を改善し、特にコーティング用の素顆粒として適した粒子状組成物を製造することは非常に難しく、より平易な方法により製造できる技術の開発が望まれていた。
【０００８】
【特許文献１】特開平７−９７３３０号公報
【特許文献２】特開昭５８−２１４３３３号公報
【特許文献３】特開２０００−１０３７３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の課題は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、水系造粒によって均質なコーティングを可能にする粒子径や粒子形状を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この様な実情に鑑み，本発明者らはコレスチミド等の陰イオン交換樹脂の水系での造粒性改善につき鋭意検討したところ、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂に、例えば、経口固形製剤の造粒時に一般的に用いられるヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を配合して水系で練合した場合においては、コレスチミド等の陰イオン交換樹脂は極度に膨潤してしまって圧密化されず、結果として殆ど造粒されるには至らなかった。
【００１１】
本発明者らは、更に鋭意検討した結果、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂に、常温で固体又は半固体のポリエチレングリコール等の多価アルコールを、特に陰イオン交換樹脂に対して５質量％以上を均一に配合すると、驚くべきことに、水を加えて練合した際にもコレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂の膨潤性は抑えられ、圧密化された状態を維持でき、しかもその練合物は、適度な結合力を有し、押し出し造粒の後、マルメライザー等による整粒時にも粒子の粉化が起こらず、球形化処理が可能であることを見いだした。
また更に検討した結果、多価アルコールの他に、非イオン界面活性剤にも前述の効果があることも併せて見いだした。
したがって、本発明は上記の新たな知見に基づいてなされたものである。
【００１２】
すなわち、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる粒子状組成物、が提供される。ここで、上記の含有態様は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布しているものであることが好ましい。
本発明においては、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％の割合で含有することが好ましい。
【００１３】
また、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することにより得られる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物、が提供される。
更に、本発明によれば、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することによる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法、が提供される。
上記した本発明の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物又はその製造法においては、陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンであり、また多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールであり、更に、非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、水系造粒により均質なコーティングが可能な粒子径や粒子形状を備えた陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることが出来るという顕著な効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の粒子状組成物は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなるものである。
まず、本発明の粒子状組成物を構成する各成分について説明する。
本発明における陰イオン交換樹脂とは、正の電荷基を持ち陰イオンを捕捉する医薬品として適用可能なイオン交換体の樹脂のことであり、そのイオン交換機能により血清総コレステロール低下作用、血中リン低下作用等の活性を示し、高コレステロール血症治療剤、高リン血症治療剤等として使用されるものであれば特に限定はない。具体的には、コレスチミド、コレスチラミン、コレスチポール、塩酸セベラマー、塩酸コレセベラム等が挙げられ、中でもコレスチミド、すなわち（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）が特に好ましい。
コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示され、エピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法によって容易に入手することができる。
【００１６】
【化１】
【００１７】
なお、コレスチミドは、ＪＡＮでは一般名ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ （化学名：２−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）として登録されているが、ＩＮＮでは一般名ｃｏｌｅｓｔｉｌａｎ（化学名：２−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｗｉｔｈ １−ｃｈｌｏｒｏ−２，３−ｅｐｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ）として登録されている。
【００１８】
その他の好ましい陰イオン交換樹脂としては、コレスチラミン、コレスチポール等が挙げられる。なお、コレスチラミンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（ＩＩＩ）で表される。
【００１９】
【化２】
【００２０】
コレスチポールは、（クロロメチル）オキシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−１，２−エタンジアミン重合体である。コレスチラミン及びコレスチポールはシグマ社から市販されている。
【００２１】
塩酸セベラマーの基本構造は下記式（ＩＶ）で表され、米国特許第５４９６５４５号公報に記載の方法、又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２２】
【化３】
【００２３】
塩酸コレセベラムの基本構造は下記式（Ｖ）で表され、米国特許第５６０７６６９号公報に記載の方法、又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【００２４】
【化４】
【００２５】
なお、その他、特表平９−５０４７８２号、９−５００３６８号、１０−５０１２６４号、１０−５０１８４２号、１１−５０７０９３号、１１−５１２０７４号及び５−５１２３３２号、並びに特開平８−２０８７５０号、９−２０２７３２号、１０−１１４６６１号及び１１−２２８４４９号の各公報等に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明において使用することができ、これらは上記の各公報に記載の製造法により容易に製造することができる。
【００２６】
本発明において用いられる多価アルコールは、上記の陰イオン交換樹脂と水系練合した場合に、陰イオン交換樹脂の膨潤性を抑制し、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有するものであれば特に限定されない。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、糖アルコール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの中でも、上記の観点から、特にポリエチレングリコールが好ましい。
【００２７】
一般にポリエチレングリコールは、その性状として、常温において液体、半固体及び固体のものが存在するが、中でも常温で固体又は半固体のものが好ましく、広範な数平均分子量のポリエチレングリコールにおいて本発明の効果が認められる。本発明で好適に用いられる常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールとしては、その数平均分子量が８００以上であるのが好ましく、１５００〜２００００の範囲であるのがより好ましく、４０００〜２００００の範囲であるのが更に好ましい。数平均分子量が８００未満であり、常温において液体であるポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００、三洋化成工業製）等を単独で用いた場合、水系造粒時に上記の陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制することができず好ましくない。
【００２８】
また、本発明において用いられる非イオン界面活性剤は、上記の陰イオン交換樹脂の膨潤性を抑制し、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有するものであればよく、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、酸化プロピレンと酸化エチレンの共重合物であり、その組成比により種々のものが存在するが、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂に不都合となる程度の膨潤性を付与することなく練合を可能にし、かつ陰イオン交換樹脂に対して適度な結合力を与え、その結果、均質なコーティングを施すことを可能にする性質を有する組成比のものであればよい。具体的には、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業製）等が挙げられる。
本発明に用いられる多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤は、本発明の目的を損なわない範囲内において、それぞれの１種又は必要に応じ２種以上を使用することができる。
【００２９】
本発明において「含有してなる」とは、各成分が混じり合っていることを意味しており、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布していることが好ましい。ここで、「均質な状態で分布している」とは、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤の各成分が、陰イオン交換樹脂と「全体からみて均質に配合されている状態にある」ことを指し、言い換えると、必ずしも完全にムラなく分布している必要はなく、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が全体に散在していれば足りるということを意味する。したがって、これら多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤等の添加剤が主薬である陰イオン交換樹脂とは混じり合っている状態になく、局部的に偏在している状態の粒子状組成物（例えば、多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤からなる添加剤を陰イオン交換樹脂のコーティング剤として使用された場合）のようなものは除かれる。
【００３０】
また、多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤の配合量は、その総量として、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％であり、好ましくは１０〜１００質量％であり、更に好ましくは１５〜５０質量％であり、もっとも好ましくは２０〜５０質量％である。この理由としては、５質量％未満では、造粒が進行しないことが多いからである。一方、２００質量％を超える場合には製剤の一回の服用量が多くなり、実用上好ましくないからである。
【００３１】
本発明の粒子状組成物には、本発明の目的を損なわない範囲内において、粒子状組成物に通常使用される任意の添加剤を含有することができる。このような添加剤としては、医学的に許容され、添加物として使用される各種添加剤であれば特に制限されない。かかる添加剤としては、例えばポリビニルピロリドンのような結合剤、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、甘味剤、清涼化剤、着香剤、香料、芳香剤、着色剤、発泡剤、安定（化）剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤、賦形剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
次に、本発明に係る陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法を説明する。
すなわち、本発明の製造法では、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を水系造粒することにより、粒子状組成物を得ることができる。
具体的には、本発明における粒子状組成物は、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤の混合物に、精製水を加えて練合した後、造粒し、減圧乾燥、通風乾燥、流動層乾燥等により水分を除去して得られる。多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤はその全量又は一部を水溶液として練合時に加えてもよい。また、造粒機によっては、練合と造粒を同一の装置内で連続的に行うことができる。造粒時には製剤的に許容される賦形剤等を添加してもよい。こうして得られた造粒物は、更に、整粒機（例えば、マルメライザー（ダルトン社製））等により球形化処理するのがよい。本発明によって得られた粒子状組成物は、必要に応じて篩過することにより、特定の粒度のものを選択することができる。
【００３３】
本発明における「水系造粒」とは、エタノール等の有機溶媒を用いないで練合（水系練合）し、造粒することを意味するが、均質なコーティングを施すことが可能な粒子径や粒子形状を有する粒子状組成物を製造し得る限りにおいて、少量の有機溶媒（例えば、アルコール等）が入っているものを用いた造粒を含むものとする。
本発明において「均質なコーティングを施すことが可能」とは、陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の粒径にバラツキが少なく、かつ表面の凹凸が少ないものを指し、具体的には平均粒子径が２５０μｍ以上のものであり、好ましくは２５０μｍ〜１４００μｍであるもの、更に好ましくは２５０μｍ〜８５０μｍの範囲にあるものを意味する。つまり、適度な結合力を有さない粒子状組成物は、粒子径が２５０μｍより小さい粒子を多く含む結果、平均粒子径が２５０μｍ未満で粒子状組成物の粒径がばらついたものとなり、それと同時に造粒物の表面は凸凹になる。このような粒子状組成物は、コーティングを施すことが困難であることに加え、コーティング用添加物の使用量が多くなるため経済的にも好ましくない。
【００３４】
本発明の粒子状組成物を製造する工程において「練合する」とは、２種類以上の原料混合物を必要により結合剤等を含んだ液体で濡らし、全体を混和することをいう。その方法に用いる装置としては、一般的に湿潤した粉体を均質に混合できる装置であれば特に限定されない。具体的には、各種ニーダー、各種ミキサー、ボールミル、ライカイ機等が挙げられる。また、「水系練合」とは、エタノール等の有機溶媒を用いない練合を意味するが、本発明において練合時に陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制して練合が可能である限り、少量の有機溶媒（例えば、アルコール等）が入っているものを用いた練合を含むものとする。
【００３５】
本発明における粒子状組成物の造粒法としては、例えば、撹拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒、転動造粒、転動流動造粒等が挙げられる。撹拌造粒は、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック社製）等の装置を用いて行われる。押し出し造粒は、例えばドームグラン（ダルトン社製）等の装置を用いて行われる。流動層造粒は、例えばフローコーター（フロイント産業製）等を用いて行われる。また、転動造粒は、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業製）等の装置を用いて行われる。更に、転動流動造粒には、例えばニューマルメライザー（ダルトン社製）等の装置が用いて行われる。これらの中でも、得られる粒子状組成物の粒度分布幅が小さく、目的とする粒径範囲の粒子状組成物が効率よく得られる観点から、特に押し出し造粒が好ましい。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例により、更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等限定されるものではない。なお、以下で用いたコレスチミドとしては特開昭５９−１１５４３２１号公報に基づいて製造したものを使用した。また、コレスチラミンとしては、市販品（Ａ−４３０ＭＲ、ピュロライト社製）を使用した。
【００３７】
（実施例１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール１５００（マクロゴール１５００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、万能混合攪拌機（５ＤＭＲ、三英製作所製）で練合した。次いで、０．８ｍｍスクリーンを装着したドームグラン（ＤＧ−Ｌ１、ダルトン社製）を用いて練合品を押し出し造粒し、得られた押し出し品（以下、これを「練合・押し出し品」と略記することがある。）を２ｍｍギザプレートを装着したマルメライザー（ＱＪ−２３０ＴＧ、ダルトン社製）で整粒した。更に、流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業・大川原製作所製）を用いて造粒品を乾燥（品温５０℃で３時間保持）し、コレスチミド含有粒子状組成物（以下、これを「乾燥品」と略記することがある。）を得た。
【００３８】
（実施例２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００３９】
（実施例３）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４０】
（実施例４）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール２００００（マクロゴール２００００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水２４６．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４１】
（実施例５）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４２】
（実施例６）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４３】
（実施例７）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）２４ｇを混合し、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４４】
（実施例８）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対してポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）１２０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水１９８．２ｇを用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４５】
（実施例９）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）２４ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４６】
（実施例１０）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含粒子状組成物を得た。
【００４７】
（実施例１１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）２４ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒子状組成物を得た。
【００４８】
（実施例１２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１５０．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有粒状組成物を得た。
【００４９】
以上の実施例１〜１２で用いた多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤、及びこれらのコレスチミドに対する配合量を表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】
（比較例１）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）及び乳糖（ＤＭＶ２００Ｍ、ＨＭＳ社製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）１２ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有組成物を得た。
【００５２】
（比較例２）
コレスチミド２５７．８ｇ（固形分２４０ｇ）に対して、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００、三洋化成工業製）６０ｇを精製水１９８．２ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチミド含有組成物を得た。
【００５３】
（実施例１３）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、精製水２３８．８ｇを用い、実施例１に記載の方法と同様にして、コレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５４】
（実施例１４）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）６０ｇを精製水１９０．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５５】
（実施例１５）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００ 粉末、三洋化成工業製）６０ｇを混合して得られた混合物に対して、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、フロイント産業製）２４ｇを精製水１９０．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５６】
（比較例３）
コレスチラミン２６５．２ｇ（固形成分２４０ｇ）及び乳糖（ＤＭＶ２００Ｍ、ＨＭＳ社）６０ｇを混合して得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）１２ｇを精製水２３８．８ｇに溶解した液を用い、実施例１と同様の方法でコレスチラミン含有粒子状組成物を得た。
【００５７】
［試験例１］ 練合・押し出し品の嵩密度測定
実施例１〜１２、比較例１及び比較例２で得られた練合・押し出し品を、５０ｍＬのメスシリンダーに、それぞれ５〜２０ｇとり、嵩密度の測定を行った。ゆるめ密度とは、試料を一定の高さから自由落下させることにより、容器に粗充填した時の見掛け密度のことであり、かため密度とは、粗充填した試料を、タッピング等により一定の体積となるまで密充填した時の見掛け密度のことである。従って、試料の膨潤を抑制できた場合は、ゆるめ密度、かため密度ともに大きい傾向を示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
以上の試験結果より、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１〜１２は、比較例１と比較して、ゆるめ密度及びかため密度ともに、およそ２倍となっており、水系造粒時におけるコレスチミドの膨潤を顕著に抑制することができた。一方、低分子量のポリエチレングリコールを単独で用いた場合（比較例２）には、比較例１と同様にコレスチミドの膨潤を抑制することは出来なかった。
【００６０】
［試験例２］ 乾燥品の嵩密度測定及び粒度分布測定
実施例１〜１２及び比較例１で得られた乾燥品を約５０ｇとり、ロータップ式篩振とう機を用いて粒度分布を測定した。また、実施例１〜１２及び比較例１で得られた乾燥品につき試験例１と同様の方法で嵩密度の測定を行った。これらの結果をそれぞれ以下の表３及び表４に示す。
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤を添加することにより、比較例１と比較して、水系造粒時における結合力を維持したままコーティングに適した所望の粒度分布を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることができた。一方、一般的な添加剤である乳糖及びヒドロキシプロピルセルロースを添加した比較例１では、水系造粒時における結合力を維持出来ず、その結果コーティングに適した所望の粒度分布（平均粒子径が２５０μｍ以上、かつ粒度分布幅が狭いもの）の粒子状組成物を得ることはできなかった。
また、実施例１〜１２で得られた乾燥品の嵩密度は、比較例１のそれに比して、乾燥後も大きく、練合時における膨潤抑制作用により練合品は圧密化され、より緻密で重質な粒子状組成物を得ることができた。
【００６４】
［試験例３］ 練合・押し出し品の嵩密度測定
実施例１３〜１５及び比較例３で得られた練合・押し出し品につき試験例１と同様の方法で嵩密度の測定を行った。その結果を以下の表５に示す。
【００６５】
【表５】
【００６６】
以上の試験結果より、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１３〜１５は、比較例３と比較して、ゆるめ密度及びかため密度ともに、およそ２倍となっており、水系造粒時におけるコレスチミドの膨潤を顕著に抑制することができた。
【００６７】
［試験例４］ 乾燥品の嵩密度測定及び粒度分布測定
実施例１３〜１５及び比較例３で得られたコレスチラミン含有粒状組成物につき、試験例３と同様にして乾燥品の比容積の測定を行った。また、試験例２と同様にして乾燥品の粒度分布の測定を行った。これらの結果をそれぞれ以下の表６及び表７に示す。
【００６８】
【表６】
【００６９】
【表７】
【００７０】
多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤を添加することにより、比較例３と比較して、水系造粒時における結合力を維持したままコーティングに適した所望の粒度分布を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を得ることができた。
【００７１】
［試験例５］ 形状観察
実施例３、実施例６及び、実施例９及び比較例１で得られた組成物、並びに実施例１４及び実施例１５並びに比較例３で得られた組成物を、８５０μｍ〜５００μｍに篩別し、顕微鏡による形状の観察を行った。その結果をそれぞれ図１〜７に示す。
比較例１で得られたコレスチミド含有組成物と比較して、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例３、実施例６及び実施例９においては、いずれも均一なコーティングに適した滑らかな表面を持つ球形の粒子状組成物を得ることができた。
また、比較例３で得られたコレスチラミン含有組成物と比較して、多価アルコール又は／及び非イオン性界面活性剤を添加した実施例１４及び実施例１５においては、いずれも均一なコーティングに適した滑らかな表面を持つ球形の粒子状組成物を得ることができた。
【００７２】
［試験例６］ コール酸ナトリウム吸着試験
実施例１〜１２で得られたコレスチミド含有粒子状組成物のコーティング品及び市販のコレスチミド顆粒剤（コレバイン顆粒７０％、三菱ウェルファーマ製）につき、コール酸ナトリウムの吸着試験を行った。実施例１〜１２で得られたコレスチミド粒子状組成物を用いたコーティング品におけるコール酸ナトリウムの吸着量は上記市販品に対する吸着量とほぼ一致した。
なお、上記コレスチミド含有粒子状組成物のコーティング品は、コレスチミド含有粒子状組成物に対して、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ、ダウケミカル社製）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）をメタノールに溶解した溶液（コーティング用添加剤の総量は、コレスチミド含有粒子状組成物に対して６〜１２質量％）を用い、流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業・大川原製作所製）にてコートすることにより得た。
【００７３】
［試験例７］ 口腔内官能試験
実施例１〜１２のコレスチミド含有粒子状組成物を用いたコーティング品及び市販のコレスチミド顆粒剤（コレバイン顆粒７０％、三菱ウェルファーマ製）につき、口腔内官能試験を行った。実施例の粒子状組成物を用いたコーティング品は、口腔内における膨潤性、付着性は市販品と比較し明らかに改善された。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂を、その使用が制限されていたり、望ましくないとされている有機溶媒を使用することなく、多価アルコール（但し、液体のポリエチレングリコールを除く）及び／又は非イオン性界面活性剤を配合することにより、水系造粒によっても陰イオン交換樹脂の膨潤を抑制し、造粒を可能にするばかりでなく、適度な結合性を付与することにより造粒後の粒子として均質なコーティングを可能にする粒子径や粒子形状等の優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を提供するものとして有用である。また、前記試験例に示すように、本発明によって提供される陰イオン交換樹脂の粒子状組成物は、該陰イオン交換樹脂が有するコール酸ナトリウムの吸着という薬理作用を保持しつつ、均質なコーティングが可能になったことより、有機溶媒を用いて製造していた従来の粒子状組成物のもつ口腔内における付着性等を抑制し、服用感の優れたコレスチミド含有粒子状組成物等の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を提供することができる。
【００７５】
また、本発明は、コレスチミド、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂と、多価アルコール及び／又は非イオン性界面活性剤とを、有機溶媒を用いることなく、水系造粒することによりコーティング用として適した粒子径や粒子形状等の優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法を提供したものとして有用である。本発明の製造法によれば、強力な膨潤性を有する陰イオン交換樹脂を水系造粒することが可能になるばかりでなく、比較的形状が均一で、均質なコーティングを可能にする優れた粒子特性を有する陰イオン交換樹脂の粒子状組成物を歩留まりよく、好収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】実施例３で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図２】実施例６で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図３】実施例９で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図４】比較例１で得られたコレスチミド含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図５】実施例１４で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図６】実施例１５で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【図７】比較例３で得られたコレスチラミン含有粒子状組成物の顕微鏡による形状写真を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる粒子状組成物。
【請求項２】
含有態様が、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布しているものである請求項１記載の粒子状組成物。
【請求項３】
多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％の割合で含有する請求項１又は２記載の粒子状組成物。
【請求項４】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項１記載の粒子状組成物。
【請求項５】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
【請求項６】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
【請求項７】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することにより得られる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項８】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項７記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項９】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項７又は８記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項１０】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項７乃至９のいずれか１項に記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項１１】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することによる、陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１２】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項１１記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１３】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項１１又は１２記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１４】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を含有してなる粒子状組成物。
【請求項２】
含有態様が、陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤が均質な状態で分布しているものである請求項１記載の粒子状組成物。
【請求項３】
多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、陰イオン交換樹脂に対して５〜２００質量％の割合で含有する請求項１又は２記載の粒子状組成物。
【請求項４】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項１記載の粒子状組成物。
【請求項５】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
【請求項６】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
【請求項７】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することにより得られる陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項８】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項７記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項９】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項７又は８記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項１０】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項７乃至９のいずれか１項に記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物。
【請求項１１】
陰イオン交換樹脂と多価アルコール及び／又は非イオン界面活性剤を、水系造粒することによる、陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１２】
陰イオン交換樹脂がコレスチミド又はコレスチラミンである請求項１１記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１３】
多価アルコールが常温で固体又は半固体のポリエチレングリコールである請求項１１又は１２記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【請求項１４】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の陰イオン交換樹脂の粒子状組成物の製造法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−１２４６９５（Ｐ２００６−１２４６９５Ａ）
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２８７３５９（Ｐ２００５−２８７３５９）
【出願日】平成１７年９月３０日（２００５．９．３０）
【出願人】（５０４３６９２７０）ゼファーマ株式会社 (1)
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月３０日（２００５．９．３０）
【出願人】（５０４３６９２７０）ゼファーマ株式会社 (1)
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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