難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤
【課題】難水溶性薬物、特に（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩またはその水和物の溶出性を改善した製剤の提供。
【解決手段】少なくとも１）難水溶性薬物、２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコールを、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍となるように配合して製剤とする。
【解決手段】少なくとも１）難水溶性薬物、２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコールを、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍となるように配合して製剤とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤、詳しくは少なくとも難水溶性薬物、崩壊剤および糖アルコールを含有する経口投与製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投与製剤は、服用回数が多い場合、コンプライアンスは低下することが示されている（非特許文献１）。そこで、１日１回の服用ですむＯＡＤ（Ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）製剤が開発されている。ＯＡＤ製剤とするには、薬効を持続させるために、薬物の溶出性を抑制した徐放性製剤とすることが必須である。
【０００３】
１日の服用回数が数回におよぶ薬物として、例えば抗生物質である（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・１水和物（以下、塩酸セフカペンピボキシルという）が挙げられる。塩酸セフカペンピボキシルは、グラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広い抗菌スペクトラムを有する。特許文献１には塩酸セフカペンピボキシルを含む化合物が記載されている。また、特許文献１には、塩酸セフカペンピボキシルを含有する徐放性製剤が記載されている。
【０００４】
しかしながら、塩酸セフカペンピボキシルのような難水溶性薬物をＯＡＤ製剤とするために、単に通常の手段で徐放性製剤を調製しても、製剤中から薬物がほとんど溶出しない可能性がある。このために、薬物が体内でほとんど吸収されず、バイオアベイラビリティーが低下する恐れもある。特に、製剤中に高含量の難水溶性薬物を配合した場合、その傾向が強い。これを改良するために、徐放性基剤を被覆する前の製剤（以下、素製剤という）からの薬物の溶出性を高める必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−８９号公報
【特許文献２】特開平４−３００８２１号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】月刊薬事、４１巻、２９頁、１９９９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、塩酸セフカペンピボキシルの場合、上記いずれの文献にも溶出性を高めた素製剤の記載はない。したがって、難水溶性薬物の溶出性を高めた素製剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記事情に鑑み、本発明者らは素製剤中に崩壊剤および糖アルコールを配合し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合を最適化することによって、難水溶性薬物の溶出性が改善されることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
【０００９】
（１）少なくとも以下の成分
１）難水溶性薬物として（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩またはその水和物、
２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および
３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコール
を含有し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤。
【００１０】
（２）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンから選択される１または２以上の崩壊剤である（１）に記載の製剤。
【００１１】
（３）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．３倍〜１．２倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（４）糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜４倍である（１）または（２）に記載の製剤。
（５）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜１．２倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（６）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
【００１２】
（７）崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（８）顆粒剤である（１）から（７）のいずれかに記載の製剤。
（９）（８）記載の製剤に徐放性基剤または腸溶性基剤を被覆した徐放性製剤。
（１０）１日１回服用する製剤である（９）に記載の製剤。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムおよび糖アルコールであるキシリトールの重量比と塩酸セフカペンピボキシルの溶出試験開始６０、１２０分後の溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図２】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるＤ−マンニトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図３】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるマルチトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図４】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるエリスリトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図５】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるトレハロースの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図６】崩壊剤であるカルボキシメチルセルロースカルシウムおよび糖アルコールであるキシリトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（％）およびその重量比を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明における難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、該水溶解度は３７℃において、好ましくは１０００μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１００μｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下である。具体的には、好ましくは７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゼンスルホンアミドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸カルシウム二水和物、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の活性エステル、特に好ましくは（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物）である。
【００１５】
難水溶性薬物の含量は、所望の薬理効果を得ることができ、しかも製剤を形成できる割合であればよいが、好ましくは、通常、製剤全量に対して２０〜８０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３０〜６０（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは３０〜５５（Ｗ／Ｗ）％である。難水溶性薬物の含量が高すぎると経時変化を受けやすく、また溶出性も低下する恐れがある。逆に低すぎると所望の薬理効果が得られない。
【００１６】
本発明で使用する崩壊剤としては、通常、水中で固形の製剤を崩壊させるものであればよく、好ましくは薬添規または食添に収載されている固形状の崩壊剤を使用でき、セルロース類、デンプン類およびポリビニル類が好ましい。具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンであり、より好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）である。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
崩壊剤の含量は、製剤中の難水溶性薬物の含量などによっても異なるが、好ましくは、通常、製剤全量に対して５（Ｗ／Ｗ）％以上、より好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは７．５〜４５（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは１０〜４０または２０〜３０（Ｗ／Ｗ）％である。崩壊剤の配合割合が高すぎると製剤がすぐに崩壊し、十分な溶出性が確保できない。逆に低すぎると製剤が崩壊せず、薬物がほとんど溶出しない。
【００１８】
本発明で使用する糖アルコールとしては、通常、水に溶解する糖アルコールであればよく、好ましくは薬添規または食添に収載されている固形状の糖アルコールを使用できる。より好ましくは、水に対する溶解度が２５℃で１５（Ｗ／Ｖ）％以上、さらに好ましくは３０（Ｗ／Ｖ）％以上、特に好ましくは５０（Ｗ／Ｖ）％以上である糖アルコールであり、例えば、単糖類、二糖類の糖アルコールである。
【００１９】
具体的には、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトール、トレハロース、Ｄ−ソルビトールおよびラクチトール等が使用できる。特に、好ましくは、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトール、トレハロースである。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２０】
糖アルコールの含量は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、好ましくは、通常、製剤全量に対して５（Ｗ／Ｗ）％以上、より好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは７．５〜４５（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは１０〜４０（Ｗ／Ｗ）％である。糖アルコールの配合割合が高すぎると経時変化を受けやすく、また製剤も調製できない。逆に低すぎると十分な薬物の溶出性が得られない。さらに、上記糖アルコールは、賦形剤として添加されていてもよい。
【００２１】
糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は、通常、難水溶性薬物の製剤からの溶出性が増大する割合であればよいが、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜５倍、より好ましくは０．２５〜４．５倍、特に好ましくは０．３〜４倍である。崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜１．５倍、より好ましくは０．２５〜１．２５倍、特に好ましくは０．３〜１．２倍ある。糖アルコールがキシリトールであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤（好ましくはＣＭＣ−Ｃａ）の配合割合が重量比で０．５〜５倍、より好ましくは０．６〜４．５倍、特に好ましくは０．８〜４倍、さらに好ましくは２．５〜３．５倍．である。崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．６〜１．４倍、より好ましくは０．７〜１．３倍、特に好ましくは０．８〜１．２倍である。溶出性や製剤の加工性などを考慮し、崩壊剤と糖アルコールの組合せで好ましいものの１つは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、この場合、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は重量比で２〜４倍、より好ましくは２．２５〜３．７５倍、特に好ましくは２．５〜３．５倍、最も好ましくは約３倍である。別に好ましい形態は、崩壊剤がＣＭＣ−Ｃａ、糖アルコールがキシリトールであり、この場合、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は重量比で２〜４倍、より好ましくは２．２５〜３．７５倍、特に好ましくは２．５〜３．５倍、最も好ましくは約３倍である。崩壊剤の含量が多すぎると、造粒性が悪くなり、素製剤がポーラス（ｐｏｒｏｕｓ）な状態になる。その結果、コーティングに耐え得る強度が得られなくなる。
【００２２】
本発明の製剤は、さらに任意に結合剤、造粒助剤、賦形剤、安定化剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。
【００２３】
結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等が例示されるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤の含量は、好ましくは、通常、製剤全量に対して０．５〜１５（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは１．０〜１０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは１．５〜５（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２４】
造粒助剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えば硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール等のワックス類、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール類が例示されるが、好ましくは硬化ヒマシ油である。造粒助剤の含量は、好ましくは、通常、製剤全量に対して５〜２５（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは３〜２０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２〜１０（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２５】
賦形剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えば乳糖、白糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、合成ケイ酸アルミニウム等が例示されるが、好ましくは乳糖、白糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンである。賦形剤の含量は、主薬含量、目的とする製剤の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、製剤全量に対して４０〜９０（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは４５〜８５（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは５０〜８０（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２６】
安定化剤としては、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アミノ酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、より好ましくは酸化マグネシウム、亜硫酸水素ナトリウムが例示される。安定化剤の含量は、主薬含量、目的とする製剤の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、製剤全量に対して０．１〜２０．０（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは０．５〜１０．０（Ｗ／Ｗ）％、である。
【００２７】
本発明の製剤の形態としては、特に限定されないが、好ましくは顆粒剤、散剤、細粒剤および錠剤等の固形製剤であり、特に好ましくは顆粒剤である。
【００２８】
本発明の顆粒剤を製造する場合、特に限定されないが、好ましくは以下のような方法で製造する。すなわち、難水溶性薬物、糖アルコール、崩壊剤および所望により賦形剤、安定化剤などを混合し、その混合粉末に所望により結合剤を含有した水溶液を添加し、練合する。その後、押し出し造粒機にて造粒し、粒剤を乾燥する。乾燥後、整粒、分級し顆粒剤を製造すればよい。さらに、分級後顆粒剤の形状を整えるために、マルメライザー等で顆粒剤を球形化する場合もある。また、顆粒剤を製造する方法として、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、攪拌流動層造粒法でも調製することが可能である。
【００２９】
本発明の製剤は、顆粒剤に調製後、それらをさらに錠剤化、またはカプセル充填等することも可能である。この際、錠剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。また、カプセル剤の場合、硬カプセル剤や軟カプセル剤に充填しうる。
【００３０】
本発明の製剤を水に添加すると、製剤中から薬物が速やかに溶出する。好ましくは第１４改正日本薬局方のパドル法（パドル攪拌速度５０ｒｐｍ、試験温度３７℃、第１４改正日本薬局方第２液［ｐＨ６．８］）において、３７℃における溶出試験開始１２０分後の溶出率が好ましくは６０％以上、より好ましくは溶出率が７０％以上、特に好ましくは溶出率が８０％以上となる。また崩壊剤にＣＭＣ−Ｃａ、糖アルコールにキシリトールを使用した場合などには、６０分後の溶出率が好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、特に好ましくは９０％以上になる。また１２０分後の溶出率が好ましくは９０％以上になる。
【００３１】
本製剤は、基本的には薬物、糖アルコールおよび崩壊剤から構成されるが、薬物と糖アルコールまたは薬物と崩壊剤が複合体を形成している場合もありうる。
【００３２】
発明の顆粒剤、錠剤またはカプセル剤等は成形後、徐放性基剤や腸溶性基剤をコーティングし、徐放性あるいは腸溶性製剤にすることもできる。徐放性基剤の例としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、ステアリン酸、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化油、ステアリルアルコール、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、パラフィン、グリセリンモノステアレート等がある。また、腸溶性フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、酢酸フタル酸セルロース、精製セラック等がある。
【００３３】
上記の徐放性基剤や腸溶性基剤のコーティングは、所望により素顆粒に下掛層を形成した後、行ってもよい。該下掛層の成分としては、例えばＨＰＭＣやタルクなどが例示される。
【００３４】
また、徐放性基剤や腸溶性基剤をコーティングする装置としては、工業的に用いられているものであればよいが、例えば、パンコーティング装置、流動層型コーティング装置、ワースター型コーティング装置、遠心流動層型コーティング装置、攪拌転動流動層型コーティング装置等が挙げられる。
【００３５】
上記徐放性あるいは腸溶性製剤の服用回数は、特に限られないが好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回である。
【００３６】
本発明は、好ましくは、製剤中に少なくとも難水溶性薬物、崩壊剤および糖アルコールを含有し、崩壊剤および糖アルコールの配合割合を最適化して、例えば３７℃における前記溶出試験開始１２０分後の薬物溶出率が６０％以上となるようにした製剤を提供するものである。また、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜５倍、好ましくは０．２５〜４．５倍、さらに好ましくは０．３〜４倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善する方法も提供するものである。さらに、該溶出性改善方法を包含する前記の難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤の製造方法も提供する。
【実施例】
【００３７】
（実施例１〜３、比較例１〜２）
以下に示す製造方法に準じて、表１に示す組成の各顆粒剤を製造した。
【００３８】
（実施例１製剤の製造方法）
薬物は特開昭６２−８９号に記載の前記塩酸セフカペンピボキシルを粉砕して用いた。崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣ）、糖アルコールはキシリトールを、造粒助剤は硬化ヒマシ油を、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣ−Ｌ）を用いた。
【００３９】
塩酸セフカペンピボキシル、Ｌ−ＨＰＣ、キシリトールおよび硬化ヒマシ油を乳鉢中で混合した後、３（Ｗ／Ｖ）％のＨＰＣ−Ｌ水溶液を加え、練合した。練合した混合物を押し出し造粒機［メッシュφ０．６ｍｍ、機械名ドームグラン（不二パウダル製）］にて造粒し、５０℃、３０分間乾燥した。その後、１４メッシュの篩にて整粒、２０〜４２メッシュの篩にて分級し、顆粒剤を調製した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
（溶出試験）
上記製剤について、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って溶出試験を行った。溶出試験の条件の詳細は次の通りである。なお、試験液中への製剤投入量は、約２７０ｍｇ（塩酸セフカペンピボキシル１００ｍｇ力価量）であった。
［溶出試験条件］
試験法：日局 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：第２液（ｐＨ約６．８）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０（分）
試験液採取量：２ｍＬ
溶出試験法：本品の表示量に対応する顆粒を精密に量り、これを試料として試験液に３７℃に保った局方崩壊試験液第２液９００ｍＬを用い、溶出試験第２法により，毎分５０回転で試験を行う。溶出試験開始後、経時的にカートリッジ式綿栓を取り付けたホールピペットで溶出液２ｍＬを吸引採取し、この液に試験液８ｍＬを加えて試料溶液とする。溶出液採取後は同量の試験液を試験ビーカー内に補充する。別に、塩酸セフカペンピボキシル標準品約０．０１５ｇを精密に量り、少量のメタノールを加えて溶かし、試験液を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１０ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。波長２４５ｎｍと３８０ｎｍの吸光度差を吸光度とし、試料溶液及び標準溶液について吸光度ＡＴ及びＡＳを求める。
【００４２】
【数１】
【００４３】
その結果、実施例２の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が１．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００４４】
（実施例４〜６、比較例３〜４）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムおよび糖アルコールであるキシリトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図１に示す。その結果、実施例６の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が３．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００４７】
（実施例７〜９、比較例５〜６）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるＤ−マンニトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表３に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図２に示す。その結果、実施例７の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は６０％以上であった。
【００５０】
（実施例１０〜１２、比較例７〜８）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるマルチトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表４に示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図３に示す。その結果、実施例１１の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が１．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００５３】
（実施例１３〜１５、比較例９〜１０）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるエリスリトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表５に示す。
【００５４】
【表５】
【００５５】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図４に示す。その結果、実施例１３の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は７０％以上であった。
【００５６】
（実施例１６〜１８、比較例１１〜１２）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるトレハロースの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表６に示す。
【００５７】
【表６】
【００５８】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図５に示す。その結果、実施例１３の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００５９】
（実施例１９）
以下の成分からなる徐放性顆粒剤を製造した。まず実施例１の方法に準じて素顆粒を調製した後、下掛層を形成し、次に腸溶層を被覆した。
【００６０】
【表７】
【００６１】
また溶出試験（ｐＨ６．８）開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤（ＣＭＣ Ｃａ）、糖アルコール（キシリトール）の配合割合の関係を図６に示す。その結果、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍以上で８０％以上の溶出率を示し、１〜３倍でほぼ９０％以上の溶出率を示した。また本製剤はｐＨ１．２の酸性条件下では、試験開始後２時間を経過しても薬物の溶出はほとんどみられなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤を提供する。本製剤を含有する徐放性製剤は、薬効が持続して薬物の服用回数が低減し、患者のコンプライアンスが向上する。さらに、本発明製剤中に配合した薬物の経時安定性は高く、長期保存も可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤、詳しくは少なくとも難水溶性薬物、崩壊剤および糖アルコールを含有する経口投与製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投与製剤は、服用回数が多い場合、コンプライアンスは低下することが示されている（非特許文献１）。そこで、１日１回の服用ですむＯＡＤ（Ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）製剤が開発されている。ＯＡＤ製剤とするには、薬効を持続させるために、薬物の溶出性を抑制した徐放性製剤とすることが必須である。
【０００３】
１日の服用回数が数回におよぶ薬物として、例えば抗生物質である（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・１水和物（以下、塩酸セフカペンピボキシルという）が挙げられる。塩酸セフカペンピボキシルは、グラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広い抗菌スペクトラムを有する。特許文献１には塩酸セフカペンピボキシルを含む化合物が記載されている。また、特許文献１には、塩酸セフカペンピボキシルを含有する徐放性製剤が記載されている。
【０００４】
しかしながら、塩酸セフカペンピボキシルのような難水溶性薬物をＯＡＤ製剤とするために、単に通常の手段で徐放性製剤を調製しても、製剤中から薬物がほとんど溶出しない可能性がある。このために、薬物が体内でほとんど吸収されず、バイオアベイラビリティーが低下する恐れもある。特に、製剤中に高含量の難水溶性薬物を配合した場合、その傾向が強い。これを改良するために、徐放性基剤を被覆する前の製剤（以下、素製剤という）からの薬物の溶出性を高める必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−８９号公報
【特許文献２】特開平４−３００８２１号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】月刊薬事、４１巻、２９頁、１９９９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、塩酸セフカペンピボキシルの場合、上記いずれの文献にも溶出性を高めた素製剤の記載はない。したがって、難水溶性薬物の溶出性を高めた素製剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記事情に鑑み、本発明者らは素製剤中に崩壊剤および糖アルコールを配合し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合を最適化することによって、難水溶性薬物の溶出性が改善されることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
【０００９】
（１）少なくとも以下の成分
１）難水溶性薬物として（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩またはその水和物、
２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および
３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコール
を含有し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤。
【００１０】
（２）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンから選択される１または２以上の崩壊剤である（１）に記載の製剤。
【００１１】
（３）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．３倍〜１．２倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（４）糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜４倍である（１）または（２）に記載の製剤。
（５）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜１．２倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（６）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
【００１２】
（７）崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製剤。
（８）顆粒剤である（１）から（７）のいずれかに記載の製剤。
（９）（８）記載の製剤に徐放性基剤または腸溶性基剤を被覆した徐放性製剤。
（１０）１日１回服用する製剤である（９）に記載の製剤。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムおよび糖アルコールであるキシリトールの重量比と塩酸セフカペンピボキシルの溶出試験開始６０、１２０分後の溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図２】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるＤ−マンニトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図３】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるマルチトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図４】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるエリスリトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図５】崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるトレハロースの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（ｍｇ）およびその重量比を表す。
【図６】崩壊剤であるカルボキシメチルセルロースカルシウムおよび糖アルコールであるキシリトールの重量比と溶出試験開始６０、１２０分後における塩酸セフカペンピボキシルの溶出率の関係を示す。縦軸は塩酸セフカペンピボキシルの溶出率（％）、横軸は崩壊剤、糖アルコールの配合量（％）およびその重量比を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明における難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、該水溶解度は３７℃において、好ましくは１０００μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１００μｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下である。具体的には、好ましくは７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゼンスルホンアミドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸カルシウム二水和物、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の活性エステル、特に好ましくは（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物）である。
【００１５】
難水溶性薬物の含量は、所望の薬理効果を得ることができ、しかも製剤を形成できる割合であればよいが、好ましくは、通常、製剤全量に対して２０〜８０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３０〜６０（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは３０〜５５（Ｗ／Ｗ）％である。難水溶性薬物の含量が高すぎると経時変化を受けやすく、また溶出性も低下する恐れがある。逆に低すぎると所望の薬理効果が得られない。
【００１６】
本発明で使用する崩壊剤としては、通常、水中で固形の製剤を崩壊させるものであればよく、好ましくは薬添規または食添に収載されている固形状の崩壊剤を使用でき、セルロース類、デンプン類およびポリビニル類が好ましい。具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンであり、より好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）である。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
崩壊剤の含量は、製剤中の難水溶性薬物の含量などによっても異なるが、好ましくは、通常、製剤全量に対して５（Ｗ／Ｗ）％以上、より好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは７．５〜４５（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは１０〜４０または２０〜３０（Ｗ／Ｗ）％である。崩壊剤の配合割合が高すぎると製剤がすぐに崩壊し、十分な溶出性が確保できない。逆に低すぎると製剤が崩壊せず、薬物がほとんど溶出しない。
【００１８】
本発明で使用する糖アルコールとしては、通常、水に溶解する糖アルコールであればよく、好ましくは薬添規または食添に収載されている固形状の糖アルコールを使用できる。より好ましくは、水に対する溶解度が２５℃で１５（Ｗ／Ｖ）％以上、さらに好ましくは３０（Ｗ／Ｖ）％以上、特に好ましくは５０（Ｗ／Ｖ）％以上である糖アルコールであり、例えば、単糖類、二糖類の糖アルコールである。
【００１９】
具体的には、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトール、トレハロース、Ｄ−ソルビトールおよびラクチトール等が使用できる。特に、好ましくは、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトール、トレハロースである。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２０】
糖アルコールの含量は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、好ましくは、通常、製剤全量に対して５（Ｗ／Ｗ）％以上、より好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは７．５〜４５（Ｗ／Ｗ）％、特に好ましくは１０〜４０（Ｗ／Ｗ）％である。糖アルコールの配合割合が高すぎると経時変化を受けやすく、また製剤も調製できない。逆に低すぎると十分な薬物の溶出性が得られない。さらに、上記糖アルコールは、賦形剤として添加されていてもよい。
【００２１】
糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は、通常、難水溶性薬物の製剤からの溶出性が増大する割合であればよいが、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜５倍、より好ましくは０．２５〜４．５倍、特に好ましくは０．３〜４倍である。崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜１．５倍、より好ましくは０．２５〜１．２５倍、特に好ましくは０．３〜１．２倍ある。糖アルコールがキシリトールであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤（好ましくはＣＭＣ−Ｃａ）の配合割合が重量比で０．５〜５倍、より好ましくは０．６〜４．５倍、特に好ましくは０．８〜４倍、さらに好ましくは２．５〜３．５倍．である。崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであるならば、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．６〜１．４倍、より好ましくは０．７〜１．３倍、特に好ましくは０．８〜１．２倍である。溶出性や製剤の加工性などを考慮し、崩壊剤と糖アルコールの組合せで好ましいものの１つは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、この場合、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は重量比で２〜４倍、より好ましくは２．２５〜３．７５倍、特に好ましくは２．５〜３．５倍、最も好ましくは約３倍である。別に好ましい形態は、崩壊剤がＣＭＣ−Ｃａ、糖アルコールがキシリトールであり、この場合、好ましくは糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合は重量比で２〜４倍、より好ましくは２．２５〜３．７５倍、特に好ましくは２．５〜３．５倍、最も好ましくは約３倍である。崩壊剤の含量が多すぎると、造粒性が悪くなり、素製剤がポーラス（ｐｏｒｏｕｓ）な状態になる。その結果、コーティングに耐え得る強度が得られなくなる。
【００２２】
本発明の製剤は、さらに任意に結合剤、造粒助剤、賦形剤、安定化剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。
【００２３】
結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン等が例示されるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤の含量は、好ましくは、通常、製剤全量に対して０．５〜１５（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは１．０〜１０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは１．５〜５（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２４】
造粒助剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えば硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール等のワックス類、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール類が例示されるが、好ましくは硬化ヒマシ油である。造粒助剤の含量は、好ましくは、通常、製剤全量に対して５〜２５（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは３〜２０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２〜１０（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２５】
賦形剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能であり、例えば乳糖、白糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、合成ケイ酸アルミニウム等が例示されるが、好ましくは乳糖、白糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンである。賦形剤の含量は、主薬含量、目的とする製剤の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、製剤全量に対して４０〜９０（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは４５〜８５（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは５０〜８０（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２６】
安定化剤としては、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アミノ酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、より好ましくは酸化マグネシウム、亜硫酸水素ナトリウムが例示される。安定化剤の含量は、主薬含量、目的とする製剤の大きさ等を考慮して適宜設定すればよいが、通常、製剤全量に対して０．１〜２０．０（Ｗ／Ｗ）％、好ましくは０．５〜１０．０（Ｗ／Ｗ）％、である。
【００２７】
本発明の製剤の形態としては、特に限定されないが、好ましくは顆粒剤、散剤、細粒剤および錠剤等の固形製剤であり、特に好ましくは顆粒剤である。
【００２８】
本発明の顆粒剤を製造する場合、特に限定されないが、好ましくは以下のような方法で製造する。すなわち、難水溶性薬物、糖アルコール、崩壊剤および所望により賦形剤、安定化剤などを混合し、その混合粉末に所望により結合剤を含有した水溶液を添加し、練合する。その後、押し出し造粒機にて造粒し、粒剤を乾燥する。乾燥後、整粒、分級し顆粒剤を製造すればよい。さらに、分級後顆粒剤の形状を整えるために、マルメライザー等で顆粒剤を球形化する場合もある。また、顆粒剤を製造する方法として、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、攪拌流動層造粒法でも調製することが可能である。
【００２９】
本発明の製剤は、顆粒剤に調製後、それらをさらに錠剤化、またはカプセル充填等することも可能である。この際、錠剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。また、カプセル剤の場合、硬カプセル剤や軟カプセル剤に充填しうる。
【００３０】
本発明の製剤を水に添加すると、製剤中から薬物が速やかに溶出する。好ましくは第１４改正日本薬局方のパドル法（パドル攪拌速度５０ｒｐｍ、試験温度３７℃、第１４改正日本薬局方第２液［ｐＨ６．８］）において、３７℃における溶出試験開始１２０分後の溶出率が好ましくは６０％以上、より好ましくは溶出率が７０％以上、特に好ましくは溶出率が８０％以上となる。また崩壊剤にＣＭＣ−Ｃａ、糖アルコールにキシリトールを使用した場合などには、６０分後の溶出率が好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、特に好ましくは９０％以上になる。また１２０分後の溶出率が好ましくは９０％以上になる。
【００３１】
本製剤は、基本的には薬物、糖アルコールおよび崩壊剤から構成されるが、薬物と糖アルコールまたは薬物と崩壊剤が複合体を形成している場合もありうる。
【００３２】
発明の顆粒剤、錠剤またはカプセル剤等は成形後、徐放性基剤や腸溶性基剤をコーティングし、徐放性あるいは腸溶性製剤にすることもできる。徐放性基剤の例としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、ステアリン酸、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化油、ステアリルアルコール、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、パラフィン、グリセリンモノステアレート等がある。また、腸溶性フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、酢酸フタル酸セルロース、精製セラック等がある。
【００３３】
上記の徐放性基剤や腸溶性基剤のコーティングは、所望により素顆粒に下掛層を形成した後、行ってもよい。該下掛層の成分としては、例えばＨＰＭＣやタルクなどが例示される。
【００３４】
また、徐放性基剤や腸溶性基剤をコーティングする装置としては、工業的に用いられているものであればよいが、例えば、パンコーティング装置、流動層型コーティング装置、ワースター型コーティング装置、遠心流動層型コーティング装置、攪拌転動流動層型コーティング装置等が挙げられる。
【００３５】
上記徐放性あるいは腸溶性製剤の服用回数は、特に限られないが好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回である。
【００３６】
本発明は、好ましくは、製剤中に少なくとも難水溶性薬物、崩壊剤および糖アルコールを含有し、崩壊剤および糖アルコールの配合割合を最適化して、例えば３７℃における前記溶出試験開始１２０分後の薬物溶出率が６０％以上となるようにした製剤を提供するものである。また、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２〜５倍、好ましくは０．２５〜４．５倍、さらに好ましくは０．３〜４倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善する方法も提供するものである。さらに、該溶出性改善方法を包含する前記の難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤の製造方法も提供する。
【実施例】
【００３７】
（実施例１〜３、比較例１〜２）
以下に示す製造方法に準じて、表１に示す組成の各顆粒剤を製造した。
【００３８】
（実施例１製剤の製造方法）
薬物は特開昭６２−８９号に記載の前記塩酸セフカペンピボキシルを粉砕して用いた。崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣ）、糖アルコールはキシリトールを、造粒助剤は硬化ヒマシ油を、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣ−Ｌ）を用いた。
【００３９】
塩酸セフカペンピボキシル、Ｌ−ＨＰＣ、キシリトールおよび硬化ヒマシ油を乳鉢中で混合した後、３（Ｗ／Ｖ）％のＨＰＣ−Ｌ水溶液を加え、練合した。練合した混合物を押し出し造粒機［メッシュφ０．６ｍｍ、機械名ドームグラン（不二パウダル製）］にて造粒し、５０℃、３０分間乾燥した。その後、１４メッシュの篩にて整粒、２０〜４２メッシュの篩にて分級し、顆粒剤を調製した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
（溶出試験）
上記製剤について、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って溶出試験を行った。溶出試験の条件の詳細は次の通りである。なお、試験液中への製剤投入量は、約２７０ｍｇ（塩酸セフカペンピボキシル１００ｍｇ力価量）であった。
［溶出試験条件］
試験法：日局 第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：第２液（ｐＨ約６．８）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０（分）
試験液採取量：２ｍＬ
溶出試験法：本品の表示量に対応する顆粒を精密に量り、これを試料として試験液に３７℃に保った局方崩壊試験液第２液９００ｍＬを用い、溶出試験第２法により，毎分５０回転で試験を行う。溶出試験開始後、経時的にカートリッジ式綿栓を取り付けたホールピペットで溶出液２ｍＬを吸引採取し、この液に試験液８ｍＬを加えて試料溶液とする。溶出液採取後は同量の試験液を試験ビーカー内に補充する。別に、塩酸セフカペンピボキシル標準品約０．０１５ｇを精密に量り、少量のメタノールを加えて溶かし、試験液を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１０ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とする。波長２４５ｎｍと３８０ｎｍの吸光度差を吸光度とし、試料溶液及び標準溶液について吸光度ＡＴ及びＡＳを求める。
【００４２】
【数１】
【００４３】
その結果、実施例２の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が１．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００４４】
（実施例４〜６、比較例３〜４）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムおよび糖アルコールであるキシリトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表２に示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図１に示す。その結果、実施例６の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が３．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００４７】
（実施例７〜９、比較例５〜６）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるＤ−マンニトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表３に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図２に示す。その結果、実施例７の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は６０％以上であった。
【００５０】
（実施例１０〜１２、比較例７〜８）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるマルチトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表４に示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図３に示す。その結果、実施例１１の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が１．０倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始６０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００５３】
（実施例１３〜１５、比較例９〜１０）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるエリスリトールの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表５に示す。
【００５４】
【表５】
【００５５】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図４に示す。その結果、実施例１３の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は７０％以上であった。
【００５６】
（実施例１６〜１８、比較例１１〜１２）
前記実施例と同様の方法により、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび糖アルコールであるトレハロースの含量が異なる塩酸セフカペンピボキシル含有顆粒剤を製造した。その組成を表６に示す。
【００５７】
【表６】
【００５８】
溶出試験開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤、糖アルコールの配合割合の関係を図５に示す。その結果、実施例１３の糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍の場合、最も溶出性が増大し、溶出試験開始１２０分後の溶出率は８０％以上であった。
【００５９】
（実施例１９）
以下の成分からなる徐放性顆粒剤を製造した。まず実施例１の方法に準じて素顆粒を調製した後、下掛層を形成し、次に腸溶層を被覆した。
【００６０】
【表７】
【００６１】
また溶出試験（ｐＨ６．８）開始６０分後、１２０分後の溶出率と崩壊剤（ＣＭＣ Ｃａ）、糖アルコール（キシリトール）の配合割合の関係を図６に示す。その結果、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が０．３３倍以上で８０％以上の溶出率を示し、１〜３倍でほぼ９０％以上の溶出率を示した。また本製剤はｐＨ１．２の酸性条件下では、試験開始後２時間を経過しても薬物の溶出はほとんどみられなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤を提供する。本製剤を含有する徐放性製剤は、薬効が持続して薬物の服用回数が低減し、患者のコンプライアンスが向上する。さらに、本発明製剤中に配合した薬物の経時安定性は高く、長期保存も可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の成分
１）難水溶性薬物として（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩またはその水和物、
２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および
３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコール
を含有し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤。
【請求項２】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンから選択される１または２以上の崩壊剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．３倍〜１．２倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜４倍である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜１．２倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項８】
顆粒剤である請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の製剤に徐放性基剤または腸溶性基剤を被覆した徐放性製剤。
【請求項１０】
１日１回服用する製剤である請求項９に記載の製剤。
【請求項１】
少なくとも以下の成分
１）難水溶性薬物として（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩またはその水和物、
２）セルロース類、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプン、およびポリビニル類から選択される１または２以上の崩壊剤、および
３）キシリト−ル、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、およびラクチトールからなる群から選択される１または２以上の糖アルコール
を含有し、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．２倍〜５倍であることを特徴とする難水溶性薬物の溶出性を改善した製剤。
【請求項２】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルファ化デンプンおよびポリビニルピロリドンから選択される１または２以上の崩壊剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．３倍〜１．２倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜４倍である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で０．８倍〜１．２倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、糖アルコールがキシリトールであり、糖アルコールに対する崩壊剤の配合割合が重量比で２．５倍〜３．５倍であることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
【請求項８】
顆粒剤である請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の製剤に徐放性基剤または腸溶性基剤を被覆した徐放性製剤。
【請求項１０】
１日１回服用する製剤である請求項９に記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−９０１７５（Ｐ２０１０−９０１７５Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３６４９（Ｐ２０１０−１３６４９）
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【分割の表示】特願２００４−５０５０９８（Ｐ２００４−５０５０９８）の分割
【原出願日】平成１５年５月２１日（２００３．５．２１）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２５日（２０１０．１．２５）
【分割の表示】特願２００４−５０５０９８（Ｐ２００４−５０５０９８）の分割
【原出願日】平成１５年５月２１日（２００３．５．２１）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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