電位型イオンチャネルモジュレータとして有用なキナゾリン
本発明は、電位型ナトリウムチャネルの阻害物質として有用な以下の式の化合物に関する。本発明は、該化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種の障害の処置に該組成物を使用する方法も提供する。これらの化合物およびその製薬的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または症状を処置または軽減するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１】
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体
（式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺは、−Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【化２】
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化３】
より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化４】
より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかが−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、
【化５】
によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、
【化６】
より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル一塩酸塩；
カルバミン酸［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］３−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］４−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル）。
【請求項２】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’が水素である、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＸＹが：
【化７】
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＸＹが：
【化８】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＸＹが：
【化９】
【化１０】
、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、
【化１１】
、ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルジミン）２またはＰＯ３−（メグラミン）２より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＸＹが：
【化１２】
【化１３】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが０〜２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がキナゾリン環の６または７位に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロ、
【化１４】
あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が独立して、
【化１５】
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｘが１であり、Ｒ３が、
【化１６】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、
【化１７】
より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｙが０〜４であり、Ｒ５が独立して、ハロゲン、
【化１８】
、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が独立して、
【化１９】
、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙが１であり、Ｒ５がハロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、
【化２０】
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルより選択される場合により置換された基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｚが０である、請求項２３または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化２１】
を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＡの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＢの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化２２】
を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が水素またはハロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＹＺがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が以下の表２
表２
【化２３】
【化２４】
より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４０】
急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または症状の重症度を処置または軽減するための方法であって、前記患者に有効量の請求項３９に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
前記 疾患、症状、または障害を電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記 疾患、症状、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患、症状、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患、症状、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１】
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体
（式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺは、−Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【化２】
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化３】
より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化４】
より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかが−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、
【化５】
によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、
【化６】
より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル一塩酸塩；
カルバミン酸［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］３−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］４−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル）。
【請求項２】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’が水素である、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＸＹが：
【化７】
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＸＹが：
【化８】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＸＹが：
【化９】
【化１０】
、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、
【化１１】
、ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルジミン）２またはＰＯ３−（メグラミン）２より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＸＹが：
【化１２】
【化１３】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが０〜２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がキナゾリン環の６または７位に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロ、
【化１４】
あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が独立して、
【化１５】
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｘが１であり、Ｒ３が、
【化１６】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、
【化１７】
より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｙが０〜４であり、Ｒ５が独立して、ハロゲン、
【化１８】
、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が独立して、
【化１９】
、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙが１であり、Ｒ５がハロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、
【化２０】
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルより選択される場合により置換された基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｚが０である、請求項２３または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化２１】
を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＡの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＢの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化２２】
を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が水素またはハロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＹＺがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が以下の表２
表２
【化２３】
【化２４】
より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４０】
急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または症状の重症度を処置または軽減するための方法であって、前記患者に有効量の請求項３９に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
前記 疾患、症状、または障害を電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記 疾患、症状、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患、症状、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患、症状、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される、請求項４１に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１５８９２（Ｐ２００９−５１５８９２Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０２３４（Ｐ２００８−５４０２３４）
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８９８９
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８９８９
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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